Médicament à base de calcium et de vitamine D Drug based on calcium and vitamin D
La présente invention concerne un nouveau médicament à base de calcium, notamment carbonate de calcium, et de vitamine D, ainsi que son utilisation dans le cadre du traitement et de la prévention de l'ostéoporose. L'ostéoporose est une maladie caractérisée par une fragilité excessive du squelette, due à une diminution de la masse osseuse et à l'altération de la microarchitecture osseuse. C'est une maladie fréquente chez les femmes io après la ménopause car la masse osseuse diminue avec l'âge et avec la carence en hormones féminines (oestrogènes). Elle touche moins souvent les hommes que les femmes et exceptionnellement les enfants. Il existe aujourd'hui un marché important de la supplémentation en calcium dont les indications principales sont les carences calciques 15 notamment en période de croissance, de grossesse et d'allaitement et les traitements d'appoint des ostéoporoses. De nombreux produits sont disponibles et on distingue deux grands types de produits : les produits associant de la vitamine D au calcium et les produits ne contenant que du calcium. 20 La plupart des comprimés sont dosés entre 400 UI et 800 UI de vitamine D pour 500 mg ou 1 000 mg de calcium. La posologie est de 2 comprimés par jour pour 500 mg et 1 comprimé par jour pour 1 000 mg de calcium. Dans l'indication de l'ostéoporose le traitement est à prendre à vie. 25 De nombreuses études cliniques réalisées récemment démontrent un réel intérêt dans la supplémentation conjointe de calcium et de vitamine D. Des protocoles hospitaliers sont mis en place pour détecter les déficits en vitamine D chez les femmes ménopausées. Les coûts liés aux traitements hospitaliers des fractures dues à 30 l'ostéoporose ont considérablement augmenté ces dernières années. Les conséquences de ces fractures dans une population âgée se traduisent très souvent par une hospitalisation et une rééducation longue et coûteuse pour la collectivité et sont devenues un véritable problème de santé publique. En raison de l'âge des patients, ces hospitalisations et immobilisations peuvent mettre en jeu le pronostic vital à l'occasion d'épisodes thrombo- emboliques en particulier. Le vieillissement de la population conduit donc aujourd'hui les autorités de santé à promouvoir la supplémentation en calcium et vitamine D. Cette supplémentation calcium et vitamine D n'est plus considérée comme un traitement de confort, mais comme un véritable traitement préventif des conséquences possibles de l'ostéoporose. Tous les comprimés du marché, malgré un effort considérable d'aromatisation (menthe, citron, fruits rouges), présentent un inconvénient majeur lié au goût crayeux du calcium restant en bouche après absorption. Cet inconvénient est à l'origine de la très mauvaise observance du traitement par les patients. Cette mauvaise observance, dans le cas des comprimés associant vitamine D et calcium, engendre une supplémentation trop faible en vitamine D pour être réellement efficace. De plus il est prouvé que des faibles doses de vitamine D prises de 20 façon sporadique peuvent s'avérer dangereuses car perturbatrices du mécanisme de rétrocontrôle de la parathormone. La présente invention a pour but de fournir un nouveau traitement de supplémentation conjointe de vitamine D et de calcium tout en minimisant les problèmes entraînant la non observance des traitements. 25 La présente invention concerne un médicament pour son utilisation pour la prévention et le traitement de l'ostéoporose, caractérisé en ce qu'il comprend deux compositions pharmaceutiques séparées (A) et (B), la composition pharmaceutique (A) étant à base de vitamine D et la composition pharmaceutique (B) étant à base de calcium, pour une 30 administration séparée dans le temps, la composition pharmaceutique (A) étant administrée avant la composition pharmaceutique (B). The present invention relates to a novel calcium-based drug, especially calcium carbonate, and vitamin D, as well as its use in the treatment and prevention of osteoporosis. Osteoporosis is a disease characterized by excessive fragility of the skeleton, due to a decrease in bone mass and alteration of bone microarchitecture. It is a common disease among women after menopause because bone mass decreases with age and with the deficiency of female hormones (estrogen). It affects men less often than women and exceptionally children. Today, there is an important market for calcium supplementation, the main indications of which are calcium deficiencies, particularly during periods of growth, pregnancy and breastfeeding, and adjunctive treatments for osteoporosis. Many products are available and there are two main types of products: products combining vitamin D with calcium and products containing only calcium. Most tablets are dosed between 400 IU and 800 IU vitamin D for 500 mg or 1000 mg of calcium. The dosage is 2 tablets per day for 500 mg and 1 tablet per day for 1000 mg of calcium. In the indication of osteoporosis treatment is to be taken for life. Numerous recent clinical studies demonstrate a real interest in joint calcium and vitamin D supplementation. Hospital protocols are in place to detect vitamin D deficiency in postmenopausal women. Hospital treatment costs for fractures due to osteoporosis have increased considerably in recent years. The consequences of these fractures in an elderly population often result in long and costly hospitalization and re-education for the community and have become a real public health problem. Due to the age of the patients, these hospitalizations and immobilizations can be life-threatening in thromboembolic episodes in particular. The aging of the population is leading health authorities today to promote calcium and vitamin D supplementation. This calcium and vitamin D supplementation is no longer considered as a comfort treatment, but as a real preventive treatment of the possible consequences. osteoporosis. All the tablets on the market, despite a considerable effort of aromatisation (mint, lemon, red fruits), have a major drawback related to the chalky taste of calcium remaining in the mouth after absorption. This disadvantage is at the origin of the very bad observance of the treatment by the patients. This poor compliance, in the case of tablets combining vitamin D and calcium, causes too little vitamin D supplementation to be really effective. In addition, it has been shown that low doses of vitamin D taken sporadically can be dangerous as disruptive to the feedback mechanism of parathyroid hormone. The object of the present invention is to provide a new combination vitamin D and calcium supplementation treatment while minimizing the problems resulting in the non-observance of the treatments. The present invention relates to a medicament for its use for the prevention and treatment of osteoporosis, characterized in that it comprises two separate pharmaceutical compositions (A) and (B), the pharmaceutical composition (A) being based on Vitamin D and the pharmaceutical composition (B) being calcium-based, for a separate administration in time, the pharmaceutical composition (A) being administered before the pharmaceutical composition (B).
Le médicament de la présente invention comprend donc deux principes actifs séparés physiquement sous deux formes pharmaceutiques différentes. Ainsi ces deux formes pharmaceutiques sont administrées l'une après l'autre de telle sorte que les effets des deux principes actifs vitamine D et calcium se recouvrent. En effet, l'avantage principal de ce médicament est lié à l'administration d'un seul produit, par exemple une spécialité pharmaceutique unique, permettant un apport réel et efficace à la fois de vitamine D et de calcium et évitant les inconvénients liés à la non-observance du traitement par le patient. Le médicament de l'invention permet d'assurer la quantité de vitamine D ingérée par le patient. Le calcium est notamment sous forme de sel et est choisi parmi les sels carbonate, ascorbate, gluconate et chlorure. De préférence, le calcium est 15 sous forme carbonate de calcium. Dans le médicament selon la présente invention, la composition pharmaceutique (B) est de préférence un comprimé à croquer à base de carbonate de calcium comprenant de la poudre de cacao. Le comprimé de l'invention est de préférence un comprimé enrobé 20 comprenant de la poudre de cacao à titre d'agent de masquage du goût et d'agent de compression. Un comprimé particulièrement préféré est celui décrit dans la demande internationale WO95/24890. Selon un mode de réalisation avantageux, le médicament selon la 25 présente invention est caractérisé en ce que ledit comprimé susmentionné comprend de la poudre de cacao à une teneur comprise de 14% à 30% en poids par rapport au poids total du comprimé. Le comprimé à croquer susmentionné peut également comprendre un édulcorant, de préférence de l'aspartam. 30 De préférence, les comprimés de l'invention sont pelliculés, en associant un édulcorant dans leur formulation, ce qui entraîne une salivation au moment de la prise et permet donc une meilleure absorption et réduit au maximum les inconvénients du calcium. Ce pelliculage permet aussi un meilleur aspect des comprimés souvent présentés en tube et évite la formation de poussière de calcium dans le 5 packaging. Un comprimé particulièrement préféré selon l'invention présente la composition suivante : The drug of the present invention therefore comprises two active ingredients physically separated into two different pharmaceutical forms. Thus these two pharmaceutical forms are administered one after the other so that the effects of the two active ingredients vitamin D and calcium overlap. Indeed, the main advantage of this drug is related to the administration of a single product, for example a single pharmaceutical specialty, allowing a real and effective intake of both vitamin D and calcium and avoiding the disadvantages associated with non-observance of the treatment by the patient. The drug of the invention ensures the amount of vitamin D ingested by the patient. Calcium is in particular in salt form and is chosen from carbonate, ascorbate, gluconate and chloride salts. Preferably, the calcium is in calcium carbonate form. In the medicament according to the present invention, the pharmaceutical composition (B) is preferably a chewable tablet based on calcium carbonate comprising cocoa powder. The tablet of the invention is preferably a coated tablet comprising cocoa powder as a taste-masking agent and a compressing agent. A particularly preferred tablet is that described in international application WO95 / 24890. According to an advantageous embodiment, the medicament according to the present invention is characterized in that said abovementioned tablet comprises cocoa powder at a content ranging from 14% to 30% by weight relative to the total weight of the tablet. The aforementioned chewable tablet may also comprise a sweetener, preferably aspartame. Preferably, the tablets of the invention are film-coated, by associating a sweetener in their formulation, which results in salivation at the time of setting and thus allows better absorption and minimizes the disadvantages of calcium. This film coating also allows a better appearance of the tablets often presented in tube and avoids the formation of calcium dust in the packaging. A particularly preferred tablet according to the invention has the following composition:
io 15 io 15
Dans le médicament selon la présente invention, la composition pharmaceutique (A) est de préférence sous forme d'une ampoule buvable de 20 vitamine D, notamment de vitamine D3 (cholécalciférol). Selon un mode de réalisation préféré, la composition pharmaceutique (A) susmentionnée comprend de 60 000 UI à 200 000 UI de vitamine D, et de préférence de vitamine D3. La composition pharmaceutique (A) peut être une composition liquide 25 présentée en ampoules, flacons, capsules molles, ou tout autre contenant permettant de conditionner ou de délivrer une préparation pharmaceutique liquide buvable dont le principe actif principal est de la vitamine D, par exemple le cholécalciférol (vitamine D3). La présente invention concerne également un kit comprenant : 30 ù un contenant de vitamine D buvable, de préférence vitamine D3, ledit contenant étant notamment un flacon, une ampoule ou une capsule molle, et ù des comprimés à croquer à base de calcium. Carbonate de calcium 1 250 mg Poudre de cacao 250 mg Sorbitol 200 mg Polyvidone 30 mg Aspartam 2 mg Arôme noisette 14 mg Talc 10 mg Stéarate de magnésium 4 mq Total 1 760 mg De préférence, les comprimés du kit selon la présente invention sont des comprimés à croquer à base de carbonate de calcium comprenant de la poudre de cacao tels que définis ci-dessus. Selon un mode de réalisation particulier, les comprimés comprennent de la poudre de cacao à une teneur comprise de 14% à 30% en poids par rapport au poids total des comprimés. De préférence, lesdits comprimés comprennent chacun au moins 70% en poids de carbonate de calcium. De préférence, le comprimé de l'invention comprend 1 250 mg de CaCO3 (pour une masse totale de 1 760 mg de comprimé). Selon un mode de réalisation préféré, dans le kit selon la présente invention, le contenant de vitamine D buvable, notamment ampoule buvable de vitamine D, comprend de 60 000 UI à 200 000 UI de vitamine D. La présente invention concerne également le kit tel que défini ci- dessus, pour son utilisation pour le traitement et la prévention de l'ostéoporose. Le kit de l'invention permet d'associer les avantages d'une supplémentation conjointe de vitamine D, notamment D3, et de calcium tout en minimisant les problèmes entraînant la non observance des traitements. In the medicament according to the present invention, the pharmaceutical composition (A) is preferably in the form of a vitamin D oral ampoule, especially vitamin D3 (cholecalciferol). According to a preferred embodiment, the aforementioned pharmaceutical composition (A) comprises from 60,000 IU to 200,000 IU of vitamin D, and preferably of vitamin D3. The pharmaceutical composition (A) may be a liquid composition presented in ampoules, flasks, soft capsules, or any other container for packaging or delivering an oral liquid pharmaceutical preparation whose main active ingredient is vitamin D, for example the cholecalciferol (vitamin D3). The present invention also relates to a kit comprising: - an oral vitamin D container, preferably vitamin D3, said container being in particular a vial, ampoule or soft capsule, and calcium chewable tablets. Calcium carbonate 1 250 mg Cocoa powder 250 mg Sorbitol 200 mg Polyvidone 30 mg Aspartame 2 mg Hazelnut flavor 14 mg Talc 10 mg Magnesium stearate 4 mq Total 1,760 mg Preferably the tablets of the kit according to the present invention are tablets chewable based on calcium carbonate comprising cocoa powder as defined above. According to one particular embodiment, the tablets comprise cocoa powder containing from 14% to 30% by weight relative to the total weight of the tablets. Preferably, said tablets each comprise at least 70% by weight of calcium carbonate. Preferably, the tablet of the invention comprises 1250 mg of CaCO3 (for a total mass of 1760 mg of tablet). According to a preferred embodiment, in the kit according to the present invention, the container of oral vitamin D, in particular vitamin D oral ampoule, comprises from 60,000 IU to 200,000 IU of vitamin D. The present invention also relates to the kit such as as defined above, for its use in the treatment and prevention of osteoporosis. The kit of the invention allows to combine the benefits of a joint supplementation of vitamin D, especially D3, and calcium while minimizing the problems resulting in non-compliance treatments.
De préférence, le kit de l'invention est constitué de 180 comprimés, notamment de comprimés de Calprimum , et d'une ampoule buvable de vitamine D, de préférence D3, dosée entre 60 000 UI et 200 000 UI. Par exemple, une ampoule de 80 000 UI représente une supplémentation équivalente à 880 UI/jour, ce qui est considéré selon les données scientifiques actuelles comme la dose requise pour une supplémentation optimale. L'ampoule de Vitamine D est à prendre en une prise unique en début de trimestre et les comprimés de calcium sont absorbés à raison de 2 comprimés par jour pendant les 3 mois du trimestre. Preferably, the kit of the invention consists of 180 tablets, including tablets of Calprimum, and a vitamin D oral ampoule, preferably D3, dosed between 60,000 IU and 200,000 IU. For example, an 80,000 IU ampoule represents a supplementation equivalent to 880 IU / day, which is considered according to current scientific data as the dose required for optimal supplementation. The ampoule of Vitamin D is to be taken in a single dose at the beginning of the trimester and the calcium tablets are absorbed at the rate of 2 tablets per day during the 3 months of the trimester.
L'intérêt de la supplémentation en vitamine D en une seule dose trimestrielle permet d'éviter que les taux sériques de vitamine D aient un risque de tomber en dessous de la limite de rétrocontrôle de la parathormone. En effet, la vitamine D et la parathormone sont étroitement liées dans la régulation du taux de calcium sanguin. Une carence en vitamine D entraîne une diminution de l'absorption du calcium intestinal et provoque une augmentation de sécrétion de la parathormone qui va favoriser la sortie du calcium osseux pour maintenir le taux de calcium sanguin. En résumé, une carence en vitamine D provoque donc une augmentation de la parathormone ce qui favorise la fragilité osseuse. io Les données scientifiques prouvent que la vitamine D absorbée en une forte dose va se fixer dans les tissus adipeux et sera libérée progressivement dans le but de maintenir un taux sérique optimal permettant une bonne absorption du calcium intestinal sans avoir besoin du calcium osseux (via l'augmentation de parathormone) pour maintenir la calcémie.The benefit of vitamin D supplementation in a single quarterly dose prevents serum vitamin D levels from being at risk of falling below the parathyroid hormone retrocontrol limit. Indeed, vitamin D and parathyroid hormone are closely linked in the regulation of blood calcium levels. Vitamin D deficiency causes a decrease in intestinal calcium absorption and causes an increase in parathyroid hormone secretion that will promote the release of bone calcium to maintain blood calcium levels. In summary, a vitamin D deficiency causes an increase in parathyroid hormone which promotes bone fragility. The scientific data prove that the vitamin D absorbed in a high dose will be fixed in the adipose tissues and will be released gradually in order to maintain an optimal serum level allowing good intestinal calcium absorption without the need of bone calcium (via the increase of parathyroid hormone) to maintain calcemia.
15 Le maintien de la calcémie (taux de calcium sanguin) est très important physiologiquement car le calcium intervient dans de nombreux mécanismes indispensables au maintien de la bonne santé, notamment la minéralisation osseuse, la coagulation, la contraction musculaire, la transmission nerveuse ou les activités enzymatiques.The maintenance of serum calcium (calcium blood level) is very important physiologically because calcium is involved in many mechanisms essential to the maintenance of good health, including bone mineralization, coagulation, muscle contraction, nerve transmission or activities. enzyme.
20 Ce produit est donc le gage que pendant toute la durée du traitement le calcium amené par la supplémentation est absorbé de façon optimale et surtout, même en cas de non observance du traitement en calcium, la parathormone ne sera pas stimulée de façon anarchique, ce qui perturbe les mécanismes de rétrocontrôle, aboutissant à terme à des fragilités osseuses.This product is therefore the guarantee that throughout the duration of the treatment the calcium brought by the supplementation is absorbed optimally and above all, even in case of non-compliance with the calcium treatment, the parathyroid hormone will not be stimulated anarchically, this which disrupts feedback mechanisms, eventually leading to bone fragility.
25 Contrairement au médicament sous forme de kit de la présente invention, l'utilisation des produits existants du marché engendre un risque de sous-dosage en vitamine D en cas de mauvaise observance avérée du traitement. Le médicament de la présente invention permet également de 30 minimiser les inconvénients rencontrés par l'ensemble des traitements disponibles sur le marché : - on peut s'assurer que la prise de vitamine D est réalisée quelle que soit l'observance du traitement par la suite ; - on obtient une augmentation du confort de la supplémentation en calcium grâce aux seuls comprimés de calcium offrant un goût agréable ; - ce produit est un produit premium d'une qualité pharmaceutique et cosmétique parfaite permettant d'offrir un produit dont l'image est moins vieillotte que les produits actuellement sur le marché ; - et ce produit est présenté sous forme d'un pack de traitement innovant permettant de se différencier de l'ensemble des acteurs de la classe io thérapeutique. A ce jour, il n'existe pas de pack des deux produits, calcium et vitamine D, qui pourtant constitue une réelle innovation thérapeutique. Le médicament de l'invention peut donc être présenté sous forme de kit ou Combi Pack et apporte ainsi une facilité de prescription dans un domaine 15 thérapeutique où le vieillissement de la population et ses conséquences (comme l'ostéoporose par exemple) deviennent un véritable problème de santé publique. Le médicament de l'invention sous forme de Combi Pack constitue un traitement préventif. Ainsi, le patient n'est pas "malade" et le traitement 20 devra être pris pendant toute la vie. Ainsi, on comprend bien que le patient ne prendra son traitement que s'il n'est pas trop contraignant. Il est donc réellement innovant de proposer une solution alternative aux traitements conventionnels qui dans le même temps augmente l'observance, 25 augmente l'efficacité et diminue les effets secondaires. La présente invention concerne également une méthode de prévention de l'ostéoporose par administration du médicament selon la présente invention. Plus exactement, la méthode de prévention selon la présente invention 30 consiste à : - administrer à un patient une dose de vitamine D, de préférence de vitamine D3, à un instant donné (JO) notamment sous forme d'une ampoule buvable à une quantité comprise de 60 000 UI à 200 000 UI, et - ensuite à administrer audit patient des comprimés de calcium, de préférence les comprimés tels que définis ci-dessus comprenant de la poudre de cacao, à raison de 2 comprimés par jour pendant 90 jours à compter de JO, - puis à J90 réitérer les deux étapes précédentes. Le traitement préventif de l'invention présente donc une périodicité io trimestrielle. Le "Combi-Pack" selon la présente invention peut être présenté comme suit : un packaging adapté permettant d'accueillir dans une même boîte ou contenant, une ampoule buvable, un flacon, une capsule molle d'une contenance de 2 à 10 mi (plus spécifiquement 2 ml) ainsi que 1 à 9 tubes, 15 flacons, blisters ou tout autre contenant permettant d'accueillir le nombre de comprimés nécessaires au traitement par exemple 90 ou 180 comprimés de carbonate, ascorbate, gluconate, chlorure de Calcium, ou tout autre sel de calcium, par exemple le carbonate de calcium, et permettant d'administrer une quantité de calcium comprise de 250 mg à 2 g de calcium, par exemple 20 500 mg ou 1 g. 15 20 In contrast to the kit drug of the present invention, the use of existing products on the market creates a risk of underdosing of vitamin D in the event of proven poor compliance with the treatment. The medicament of the present invention also makes it possible to minimize the disadvantages encountered by all the treatments available on the market: it can be ascertained that the intake of vitamin D is carried out irrespective of the observance of the treatment thereafter ; - an increase in the comfort of calcium supplementation is obtained thanks to the only calcium tablets with a pleasant taste; - this product is a premium product with a perfect pharmaceutical and cosmetic quality that makes it possible to offer a product whose image is less old-fashioned than the products currently on the market; and this product is presented in the form of an innovative treatment pack making it possible to differentiate itself from all the players in the therapeutic class. To date, there is no pack of the two products, calcium and vitamin D, which is a real therapeutic innovation. The medicament of the invention may therefore be presented in the form of a kit or a Combi Pack and thus provides an ease of prescription in a therapeutic field where the aging of the population and its consequences (such as osteoporosis for example) become a real problem. public health. The medicament of the invention in the form of a Combi Pack constitutes a preventive treatment. Thus, the patient is not "sick" and the treatment will have to be taken throughout life. Thus, we understand that the patient will take his treatment if it is not too restrictive. It is therefore truly innovative to propose an alternative solution to conventional treatments which at the same time increases compliance, increases efficacy and reduces side effects. The present invention also relates to a method of preventing osteoporosis by administering the medicament according to the present invention. More precisely, the prevention method according to the present invention consists in: administering to a patient a dose of vitamin D, preferably vitamin D3, at a given instant (OJ), in particular in the form of a drinkable ampoule at a quantity from 60,000 IU to 200,000 IU, and then to administer to said patient calcium tablets, preferably tablets as defined above comprising cocoa powder, at a rate of 2 tablets per day for 90 days at counting from OJ, - then to J90 repeat the two previous steps. The preventive treatment of the invention therefore has a quarterly periodicity. The "Combi-Pack" according to the present invention may be presented as follows: a suitable packaging for accommodating in a same box or container, a drinkable ampoule, a bottle, a soft capsule with a capacity of 2 to 10 ml ( more specifically 2 ml) as well as 1 to 9 tubes, 15 vials, blisters or any other container making it possible to accommodate the number of tablets necessary for the treatment, for example 90 or 180 tablets of carbonate, ascorbate, gluconate, calcium chloride, or any another calcium salt, for example calcium carbonate, and for administering a calcium amount of from 250 mg to 2 g of calcium, for example 500 mg or 1 g. 15 20