FR2942226A1

FR2942226A1 - New polymorphic form, crystalline dimethyl sulfoxide solvate and crystalline 1,4-dioxane hemisolvate of 6-oxo-6,7,8,9,10,11-hexahydrocyclohepta(c)chromen-3-yl sulfamate, are steroid sulfatase inhibitors, useful e.g. to treat cancer

Info

Publication number: FR2942226A1
Application number: FR0900656A
Authority: FR
Inventors: Delphine Delahaye; Christian Diolez; Alain Rolland; Francis Diancourt; Anne Brochard; Nathalie Mondoly; Bertrand Poirot; Gerard Coquerel; Damien Martins; Ophelie Houssin; Marie Noelle Petit
Original assignee: Ipsen Pharma SAS
Current assignee: Ipsen Pharma SAS
Priority date: 2009-02-13
Filing date: 2009-02-13
Publication date: 2010-08-20
Anticipated expiration: 2029-02-13
Also published as: FR2942226B1

Abstract

Polymorph of 6-oxo-6,7,8,9,10,11-hexahydrocyclohepta[c]chromen-3-yl sulfamate (I) having a X-ray powder diffraction as given in the specification, crystalline dimethyl sulfoxide solvate of (I) and crystalline 1, 4-dioxane hemisolvate of (I), are new. An independent claim is included for the preparation of the compounds. ACTIVITY : Cytostatic. MECHANISM OF ACTION : Steroid sulfatase inhibitor.

Description

Nouveau polymorphe cristallin du 6-oxo-6,7,8,9,10,11- hexahydrocyclohepta[c]chromen-3-yl sulfamate La présente demande concerne un nouveau polymorphe du composé 6-oxo-6,7,8,9,10,11-hexahydrocyclohepta[c]chromen-3-yl sulfamate (ou sulfamic acid 6,7,8,9,10,11-hexahydro-6-oxobenzo[b]cyclohepta[d]pyran-3-yl ester ou composé 1) appelé ultérieurement composé 1 de forme III, son utilisation comme principe actif, et plus particulièrement comme principe actif pour le traitement de certains cancers ainsi que la préparation de cette nouvelle forme polymorphique, par exemple en passant par un autre polymorphe appelé ultérieurement composé 1 de forme II. Le composé 1 de structure : H2N est décrit et revendiqué dans le brevet EP 880514. De nos jours, une attention croissante est portée à ce composé pour son activité inhibitrice des sulphatases et les applications thérapeutiques qu'elle implique, comme le décrivent L.W. Woo, et al. dans Chemistry & Biology, 2000, 7, 773-91. L'inhibition de la stéroïde-sulfatase, l'enzyme responsable de l'hydrolyse des stéroïdes sulfates, représente par exemple un nouveau traitement prometteur chez les patientes post-ménopausées atteintes d'un cancer du sein hormono-dépendant (Clin. Cancer Res 2006 ; 12(5)). La forme succinctement décrite par Woo, appelée ultérieurement composé 1 de forme I, donne des bandes d'absorption caractéristiques en infrarouge. Pour un développement clinique de cette molécule, des facteurs clés sont la stabilité 20 thermique et la biodisponibilité de la forme cristalline choisie. La stabilité thermique constitue donc un enjeu majeur. La présente invention s'inscrit dans ce cadre. Le problème technique est donc de parvenir à une forme cristalline stable du composé 1. La capacité d'un composé à exister sous plus d'une forme cristalline se définit par le 25 terme de polymorphisme et ses différentes formes cristallines sont connues comme 2942226 -2- The present invention relates to a novel polymorph of 6-oxo-6,7,8,9,10,11-hexahydrocyclohepta [c] chromen-3-yl sulfamate. , 10,11-hexahydrocyclohepta [c] chromen-3-yl sulfamate (or sulfamic acid 6,7,8,9,10,11-hexahydro-6-oxobenzo [b] cyclohepta [d] pyran-3-yl ester or compound 1), subsequently called compound 1 of form III, its use as active principle, and more particularly as an active ingredient for the treatment of certain cancers, as well as the preparation of this new polymorphic form, for example by passing through another polymorph called later composed 1 of form II. Compound 1 of structure: H2N is described and claimed in patent EP 880514. Nowadays, increasing attention is paid to this compound for its sulphatase inhibitory activity and the therapeutic applications that it involves, as described by LW Woo, et al. in Chemistry & Biology, 2000, 7, 773-91. Inhibition of steroid sulfatase, the enzyme responsible for the hydrolysis of steroid sulphates, is, for example, a promising new treatment in post-menopausal patients with hormone-dependent breast cancer (Clin Cancer Res 2006). 12 (5)). The form briefly described by Woo, hereinafter referred to as compound I of Form I, gives characteristic infrared absorption bands. For clinical development of this molecule, key factors are the thermal stability and bioavailability of the chosen crystalline form. Thermal stability is therefore a major issue. The present invention falls within this framework. The technical problem is therefore to achieve a stable crystalline form of the compound 1. The ability of a compound to exist in more than one crystalline form is defined by the term polymorphism and its different crystalline forms are known as 2942226 -2 -

des "variétés polymorphiques" ou "polymorphes". Le polymorphisme peut influencer de nombreuses propriétés de l'état solide d'un principe actif. Différents polymorphes d'une substance peuvent différer considérablement de l'un à l'autre, par leurs propriétés physiques qui peuvent influencer directement leur solubilité par exemple. Le 5 polymorphisme a été démontré pour de nombreux composés organiques. polymorphic or polymorphic varieties. Polymorphism can influence many properties of the solid state of an active ingredient. Different polymorphs of a substance can differ considerably from one to the other, by their physical properties which can directly influence their solubility for example. Polymorphism has been demonstrated for many organic compounds.

De façon très inattendue, la demanderesse a trouvé que les cristaux de forme I obtenus dans des conditions industrielles présentent des hétérogénéités qui permettent la germination et la croissance d'une autre forme cristalline lors du chauffage du composé : la forme III, stable à haute température. La présente invention 10 a pour objet cette nouvelle forme III du composé 1. Very unexpectedly, the applicant has found that the form I crystals obtained under industrial conditions have heterogeneities that allow the germination and growth of another crystalline form during heating of the compound: form III, stable at high temperature . The subject of the present invention is this new form III of compound 1.

L'invention présente de nombreux avantages, en particulier celui d'être thermodynamiquement stable à des températures supérieures à 145° C. The invention has many advantages, particularly that of being thermodynamically stable at temperatures above 145 ° C.

Il existe plusieurs voies de synthèse du composé 1 de forme III, selon l'invention, dont l'une passe par l'intermédiaire d'une autre nouvelle forme cristalline du composé 1, 15 appelée forme II. There are several routes of synthesis of the Form III compound 1 according to the invention, one of which passes through another new crystalline form of the compound 1, called Form II.

Description des figures : Description of the figures:

Figure 1 : Diffractogramme RX expérimental sur poudre du solvate de DMSO du composé 1 donnant la forme polymorphique III dans l'eau FIG. 1: Experimental X-ray diffractogram on DMSO solvate powder of compound 1 giving the polymorphic form III in water

Figure 2 : Diffractogramme RX calculé de la forme polymorphique III du composé 1 Figure 3 : Diffractogramme RX expérimental sur poudre de la forme polymorphique III du composé 1 FIG. 2: Calculated X-ray diffractogram of the polymorphic form III of the compound 1 FIG. 3: Experimental X-ray diffractogram on the powder of the polymorphic form III of the compound 1

Figure 4 : Thermogramme DSC de la forme polymorphique III du composé 1 Figure 5 : Spectre IR de la forme polymorphique III du composé 1 FIG. 4: DSC thermogram of the polymorphic form III of the compound 1 FIG. 5: IR spectrum of the polymorphic form III of the compound 1

Figure 6 : Spectre RMN du solide de la forme polymorphique III du composé 1 Figure 7 : Diffractogramme RX calculé de l'hémisolvate de 1,4-dioxane du composé 1 Figure 6: NMR spectrum of the solid of the polymorphic form III of the compound 1 FIG. 7: Calculated RX diffractogram of the 1,4-dioxane hemisolvate of the compound 1

Figure 8 : Diffractogramme RX expérimental sur poudre de l'hémisolvate de 1,4-dioxane du composé 1 FIG. 8: Experimental X-ray diffractogram on powder of the 1,4-dioxane hemisolvate of compound 1

Figure 9 : Thermogramme TG-DSC de l'hémisolvate de 1,4-dioxane du composé 1 Figure 10 : Diffractogramme RX expérimental sur poudre de la forme polymorphique II du composé 1 Figure 11 : Thermogramme DSC de la forme polymorphique Il du composé 1 Figure 12 : Spectre IR de la forme polymorphique II du composé 1 Figure 13 : Spectre RMN du solide de la forme polymorphique Il du composé 1 Ainsi, la présente invention a pour objet un composé polymorphe du 6-oxo-6,7,8,9,10,11-hexahydrocyclohepta[c]chromen-3-yl sulfamate, présentant par diffraction des rayons X sur poudre les pics caractéristiques exprimés en angle (°2 thêta) à 0,1°2 thêta : 8,6 ; 11,3 ; 28,6 ; composé de forme III, qui présente préférentiellement les pics caractéristiques exprimés en angle (°2 thêta) à 0,1°2 thêta : 8,6 ; 11,3 ; 12,0 ; 16,6 ; 20,9 ; 23,0 ; 28,6. L'invention a plus particulièrement pour objet un composé de forme III tel que défini précédemment qui présente par diffraction des rayons X sur monocristal les paramètres de mailles suivants : Structure de la maille Monoclinique Groupe d'espace Cc (n°9) Paramètre de maille a 11,327(1)Â Paramètre de maille b 20,489(2)Â Paramètre de maille c 7,870(1)/ Paramètre de maille 131,55(1)° Volume de maille 1366,9(2)Â3 Nombre de molécules 4 par maille : Z Densité calculée 1,53 g.cm-3 les coordonnées réduites (x104) et les paramètres équivalents d'agitation isotrope (Â2 x 103) suivants : -4- X y z U(eq) S(1) 14534(1) -1891(1) 11571(1) 41(1) 0 1 9079 2 -569 1 5756 3 39 1 0 2 13824 2 -1450 1 12407 3 48 1 0 3 6862 3 -250 1 2510 3 MIBSM 0 4 13672 3 -1754 1 9246 3 62 1 0 5 14551 3 N 1 16289 3 -1661 2 12982 5 C 1 12910 3 -904 1 11114 4 : 36 1 0(2) 11424(3) -995(1) 9041(4) 37(1) 0(3) 10541(3) -449(1) 7814(4) 31(1) 0(4) 11093(3) 187(1) 8587(4) 32(1) 0(5) 12593(3) 249(1) 10745(4) 40(1) 0(6) 13504(3) -284(1) 11996(4) 42(1) 0(7) 8111(3) -78(1) 4284(4) 39(1) 0(8) 8699(3) 589(1) 4976(4) 37(1) 0(9) 10098(3) 718(1) 7049(4) 34(1) C(10) 10637(3) 1421(1) 7790(5) 43(1) C(11) 9541(4) 1809(1) 7904(5) 46(1) 0(12) 8072(4) 2076(1) 5641(5) 56(1) 0(13) 6921(4) 1568(2) 3890(5) 55(1) 0(14) 7630(4) 1111(1) 3226(5) 48(1) et les paramètres d'agitation anisotrope (Â2 x 103) suivants : U11 U22 U33 U23 U13 U12 S(1) 38(1) 29(1) 45(1) -3(1) 24(1) 4(1) 0(1) 34(1) 28(1) 42(1) -2(1) 19(1) -2(1) 0(2) 53(1) 48(1) 43(1) 12(1) 32(1) 20(1) 0(3) 40(1) 48(1) 43(1) -10(1) 10(1) -4(1) 0(4) 56(1) 72(1) 41(1) -11(1) 24(1) 18(1) 0(5) 84(2) 36(1) 109(2) 8(1) 68(2) 7(1) N(1) 43(2) 58(2) 54(2) -4(1) 28(1) -4(1) C(1) 35(1) 38(1) 37(1) 4(1) 25(1) 8(1) C(2) 40(1) 29(1) 43(1) -4(1) 28(1) -1(1) C(3) 26(1) 31(1) 31(1) -3(1) 18(1) -2(1) C(4) 34(1) 29(1) 36(1) -4(1) 25(1) 0(1) C(5) 36(1) 36(1) 40(1) -10(1) 22(1) -5(1) C(6) 33(1) 46(1) 35(1) -5(1) 18(1) 4(1) -5- C(7) 35(1) 39(1) 34(1) -2(1) 19(1) 4(1) 0(8) 41(1) 33(1) 36(1) 2(1) 25(1) 4(1) 0(9) 36(1) 29(1) 39(1) -3(1) 25(1) 0(1) C(10) 42(2) 31(1) 54(2) -3(1) 31(1) -1(1) C(11) 49(2) 34(1) 54(2) -7(1) 34(1) -2(1) C(12) 59(2) 43(1) 61(2) 5(1) 38(2) 17(1) 0(13) 48(2) 51(2) 48(2) 7(1) 24(2) 16(1) 0(14) 52(2) 43(1) 35(1) 4(1) 24(1) 7(1) L'invention a préférentiellement pour objet un composé tel que défini précédemment qui présente en DSC à 5° C.min-' un pic endothermique de fusion de 180° C 2° C. De manière préférentielle le composé selon l'invention, tel que défini précédemment, présente par spectroscopie infrarouge les pics caractéristiques exprimés en cm.' à 5 cm-' suivants : 3406 ; 3217 ; 1678 ; 1011 ; 563 ; et très préférentiellement les pics caractéristiques exprimés en cm-' à 5 cm-' suivants : 3406 ; 3217 ; 3082 ; 2924 ; 1678 ; 1385 ; 1269 ; 1134 ; 1011 ; 934 ; 845 601 ; 563 ; 536. Selon une variante, l'invention a pour objet un composé tel que défini ci-dessus, à titre de médicament. L'invention a également pour objet une composition pharmaceutique comprenant à titre de principe actif, un composé tel que défini précédemment, en association avec au moins un support pharmaceutiquement acceptable. Egalement, l'invention a pour objet le solvate de DMSO cristallin du composé 1, présentant par diffraction RX sur poudre les pics caractéristiques exprimés en angle (°2 thêta) à 0,1°2 thêta : 6,6 ; 10,9 ; 13,1 ; 14,3 ; 15,7 ; 16,7 ; 17,4 ; 18,3 ; 19,6 20,8;21,9;22,6;23,0;24,7;24,9;25,2;25,5;25,8;26,6;26,9;27,2;28,3. De plus, l'invention a aussi pour objet l'hémisolvate de 1,4-dioxane cristallin du composé 1, présentant par diffraction RX sur poudre les pics caractéristiques exprimés en angle (°2 thêta) à 0,1°2 thêta : 9,8 ; 10,0 ; 10,8 ; 13,6 ; 13,9 ; 14,1 ; 15,9 ; 16,1 18,0 ; 18,3 ; 19,0 ; 19,6 ; 20,0 ; 20,1 ; 20,2 ; 20,6 ; 21,4 ; 21,7 ; 21,8 ; 22,0 ; 22,2 22,3 ; 23,4 ; 23,9 ; 24,3 ; 24,4 ; 24,9 ; 25,3 ; 25,4 ; 26,2 ; 27,0 ; 27,1 ; 27,3 ; 27,5 28,2 ; 28,4 ; 28,5 ; 28,7 ; 29,1 ; 29,4. En outre, l'invention est aussi le composé polymorphe du composé 1, composé de 25 forme Il, présentant par diffraction RX sur poudre les pics caractéristiques exprimés en angle (°2 thêta) à 0,1°2 thêta : 9,4 ; 10,7 ; 12,8 ; 18,2 ; 18,9 ; 19,7 ; 20,4 ; 23,2 ; et préférentiellement les pics caractéristiques exprimés en angle (°2 thêta) à 0,1°2 thêta : 9,4 ; 10,7 ; 12,2 ; 12,8 ; 15,1 ; 18,2 ; 18,9 ; 19,7 ; 20,4 ; 21,1 ; 22,0 23,2. FIG. 9: TG-DSC thermogram of 1,4-dioxane hemisolvate of compound 1 FIG. 10: Experimental powder X-ray diffractogram of polymorphic form II of compound 1 FIG. 11: DSC thermogram of polymorphic form II of compound 1 FIG. 12: IR spectrum of the polymorphic form II of the compound 1 Figure 13: NMR spectrum of the solid of the polymorphic form II of the compound 1 Thus, the subject of the present invention is a polymorphic compound of 6-oxo-6,7,8,9 , 10,11-hexahydrocyclohepta [c] chromen-3-yl sulfamate, exhibiting by X-ray powder diffraction the characteristic peaks expressed as angle (θ 2 theta) at 0.1 ° 2 theta: 8.6; 11.3; 28.6; compound of Form III, which preferably has the characteristic peaks expressed at angle (θ 2 theta) at 0.1 ° 2 theta: 8.6; 11.3; 12.0; 16.6; 20.9; 23.0; 28.6. The subject of the invention is more particularly a compound of form III as defined previously which exhibits, by single crystal X-ray diffraction, the following mesh parameters: Structure of the Monoclinic Mesh Space Group Cc (No. 9) Mesh parameter a 11,327 (1) Ā Parameter of mesh b 20,489 (2) Â Parameter of mesh c 7,870 (1) / Parameter of mesh 131,55 (1) ° Volume of mesh 1366,9 (2) Â3 Number of molecules 4 by mesh Calculated Density 1.53 g.cm-3 reduced coordinates (x104) and equivalent isotropic stirring equivalents (λ 2 × 10 3): -4- X yz U (eq) S (1) 14534 (1) -1891 (1) 11571 (1) 41 (1) 0 1 9079 2 -569 1 5756 3 39 1 0 2 13824 2 -1450 1 12407 3 48 1 0 3 6862 3 -250 1 2510 3 MIBSM 0 4 13672 3 - 1754 1 9246 3 62 1 0 5 14551 3 N 1 16289 3 -1661 2 12982 5 C 1 12910 3 -904 1 11114 4: 36 1 0 (2) 11424 (3) -995 (1) 9041 (4) 37 ( 1) 0 (3) 10541 (3) -449 (1) 7814 (4) 31 (1) 0 (4) 11093 (3) 187 (1) 8587 (4) 32 (1) 0 (5) 12593 (3) ) 249 (1) 10745 (4) 4 0 (1) 0 (6) 13504 (3) -284 (1) 11996 (4) 42 (1) 0 (7) 8111 (3) -78 (1) 4284 (4) 39 (1) 0 (8) 8699 (3) 589 (1) 4976 (4) 37 (1) 0 (9) 10098 (3) 718 (1) 7049 (4) 34 (1) C (10) 10637 (3) 1421 (1) 7790 (1) 5) 43 (1) C (11) 9541 (4) 1809 (1) 7904 (5) 46 (1) O (12) 8072 (4) 2076 (1) 5641 (5) 56 (1) O (13) 6921 (4) 1568 (2) 3890 (5) 55 (1) 0 (14) 7630 (4) 1111 (1) 3226 (5) 48 (1) and the following anisotropic agitation parameters (λ 2 × 10 3): U11 U22 U33 U23 U13 U12 S (1) 38 (1) 29 (1) 45 (1) -3 (1) 24 (1) 4 (1) 0 (1) 34 (1) 28 (1) 42 (1) ) -2 (1) 19 (1) -2 (1) 0 (2) 53 (1) 48 (1) 43 (1) 12 (1) 32 (1) 20 (1) 0 (3) 40 (1) ) 48 (1) 43 (1) -10 (1) 10 (1) -4 (1) 0 (4) 56 (1) 72 (1) 41 (1) -11 (1) 24 (1) 18 ( 1) 0 (5) 84 (2) 36 (1) 109 (2) 8 (1) 68 (2) 7 (1) N (1) 43 (2) 58 (2) 54 (2) -4 (1) ) 28 (1) -4 (1) C (1) 35 (1) 38 (1) 37 (1) 4 (1) 25 (1) 8 (1) C (2) 40 (1) 29 (1) 43 (1) -4 (1) 28 (1) -1 (1) C (3) 26 (1) 31 (1) 31 (1) -3 (1) 18 (1) -2 (1) C ( 4) 34 (1) 29 (1) 36 (1) -4 (1) 25 (1) 0 (1) C (5) 36 (1) 36 (1) 40 (1) -10 (1) 22 (1) 1) -5 (1) C (6) 33 (1) 46 (1) 35 (1) -5 (1) 18 (1) 4 (1) -5- C (7) 35 (1) 39 (1) ) 34 (1) -2 (1) 19 (1) 4 (1) 0 (8) 41 (1) 33 (1) 36 (1) 2 (1) 25 (1) 4 (1) 0 (9) 36 (1) 29 (1) 39 (1) -3 (1) 25 (1) 0 (1) C (10) 42 (2) 31 (1) 54 (2) -3 (1) 31 (1) -1 (1) C (11) 49 (2) 34 (1) 54 (2) -7 (1) 34 (1) -2 (1) C (12) 59 (2) 43 (1) 61 (2) 5 (1) 38 (2) 17 (1) 0 (13) 48 (2) 51 (2) 48 (2) 7 (1) 24 (2) 16 (1) 0 (14) 52 (2) 43 (1) 35 (1) 4 (1) 24 (1) 7 (1) The invention preferably has as its object a compound as defined above which has, in DSC at 5 ° C., an endothermic melting peak of 180 ° C. 2 ° C. Preferably, the compound according to the invention, as defined above, has by infrared spectroscopy the characteristic peaks expressed in cm. at 5 cm -1, 3406; 3217; 1678; 1011; 563; and most preferably the characteristic peaks expressed in cm -1 to 5 cm -1: 3406; 3217; 3082; 2924; 1678; 1385; 1269; 1134; 1011; 934; 845,601; 563; 536. According to one variant, the subject of the invention is a compound as defined above, as a medicament. The subject of the invention is also a pharmaceutical composition comprising, as active principle, a compound as defined above, in association with at least one pharmaceutically acceptable carrier. Also, the subject of the invention is the crystalline DMSO solvate of compound 1, exhibiting, by powder X-ray diffraction, the characteristic peaks expressed at an angle (θ 2 theta) at 0.1 ° 2 theta: 6.6; 10.9; 13.1; 14.3; 15.7; 16.7; 17.4; 18.3; 19.6 20.8, 21.9, 22.6, 23.0, 24.7, 24.9, 25.2, 25.5, 25.8, 26.6, 26.9, 27.2; ; 28.3. In addition, the subject of the invention is also the crystalline 1,4-dioxane hemisolvate of compound 1, exhibiting, by powder X-ray diffraction, the characteristic peaks expressed at angle (° 2 theta) at 0.1 ° 2 theta: 9 , 8; 10.0; 10.8; 13.6; 13.9; 14.1; 15.9; 16.1 18.0; 18.3; 19.0; 19.6; 20.0; 20.1; 20.2; 20.6; 21.4; 21.7; 21.8; 22.0; 22.2 22.3; 23.4; 23.9; 24.3; 24.4; 24.9; 25.3; 25.4; 26.2; 27.0; 27.1; 27.3; 27.5 28.2; 28.4; 28.5; 28.7; 29.1; 29.4. In addition, the invention is also the polymorphic compound of Compound 1, Form II, having X-ray powder diffraction characteristic peaks expressed at angle (° 2 theta) at 0.1 ° 2 theta: 9.4; 10.7; 12.8; 18.2; 18.9; 19.7; 20.4; 23.2; and preferentially the characteristic peaks expressed in angle (θ 2 theta) at 0.1 ° 2 theta: 9.4; 10.7; 12.2; 12.8; 15.1; 18.2; 18.9; 19.7; 20.4; 21.1; 22.0 23.2.

Préférentiellement, ce composé de forme II présente en DSC à 5° C.min-' un pic endothermique de fusion à 165° C 5° C ; plus préférentiellement, il présente par spectroscopie infrarouge les pics caractéristiques exprimés en cm-' à 5 cm-' : 3356 3321 ; 3186 ; 1504 ; 872 ; 787 ; et encore plus préférentiellement les pics caractéristiques exprimés en cm-' à 5 cm-' : 3356 ; 3321 ; 3186 ; 3078 ; 2932 2851 ; 1693 ; 1609 ; 1504 ; 1462 ; 1377 ; 1265 ; 1192 ; 1123 ; 937 ; 872 ; 837 ; 787 ; 594. Le composé selon l'invention, tel que décrit précédemment, est obtenu à partir du composé 1 par une étape supplémentaire qui peut être : - une désolvatation du solvate de DMSO dans l'eau, 15 - une atomisation dans l'éthanol, - un réempâtage dans le cumène au reflux, - un traitement thermique puis une micronisation, puis un deuxième traitement thermique, ou bien - un traitement thermique de la forme Il. 20 Ainsi, selon une variante, l'invention a pour objet le procédé de préparation d'un composé de forme III tel que défini précédemment à partir du composé 1, selon l'une des méthodes suivantes : - a) par agitation et précipitation dans le DMSO afin de conduire au solvate de DMSO cristallin tel que défini précédemment, composé qui est ensuite désolvaté dans l'eau ; 25 - b) par atomisation dans l'éthanol ; - c) par réempâtage dans le cumène au reflux ; - d) par traitement thermique à une température comprise entre 155° C et 165° C pendant 10 à 20 minutes, suivi d'une micronisation, puis d'un deuxième traitement thermique à une température comprise entre 155° C et 165° C pendant 10 à 30 20 minutes, 2942226 -7- - e) par traitement d'un composé de forme Il tel que défini précédemment, et obtenu : - soit par atomisation du composé 1 dans le 1,4-dioxane, soit par agitation et précipitation du composé 1 dans le 1,4-dioxane afin de conduire à l'hémisolvate de 1,4-dioxane cristallin tel que défini 5 précédemment, composé qui est ensuite désolvaté par chauffage de 20 à 80° C à 5° C.min-' sous courant de gaz inerte, traitement qui consiste en un traitement thermique à une température comprise entre 155° C et 165° C pendant 6 à 10 minutes. Préférentiellement, le procédé selon l'invention passe par la désolvatation dans l'eau 10 du solvate de DMSO cristallin tel que défini précédemment. Préférentiellement également, le procédé selon l'invention passe par l'atomisation dans l'éthanol. Très préférentiellement, le procédé selon l'invention passe par le réempâtage dans le cumène au reflux. Preferably, this compound of Form II exhibits at DSC at 5 ° C. an endotherm of melting at 165 ° C. and 5 ° C. more preferably, it presents by infrared spectroscopy the characteristic peaks expressed in cm.sup.-5 cm.sup.-: 3356 3321; 3186; 1504; 872; 787; and even more preferably, the characteristic peaks expressed in cm.sup.2 to 5 cm.sup.3: 3356; 3321; 3186; 3078; 2932 2851; 1693; 1609; 1504; 1462; 1377; 1265; 1192; 1123; 937; 872; 837; 787; 594. The compound according to the invention, as described above, is obtained from compound 1 by an additional step which may be: a desolvation of the DMSO solvate in water, an atomization in ethanol, - Recoating in cumene at reflux, - a heat treatment and then a micronization, then a second heat treatment, or - a heat treatment of the form II. Thus, according to one variant, the subject of the invention is the process for preparing a compound of form III as defined above starting from compound 1, according to one of the following methods: a) by stirring and precipitation in DMSO in order to lead to the crystalline DMSO solvate as defined above, which compound is then desolvated in water; B) by atomization in ethanol; - c) by recoating in cumene at reflux; d) by heat treatment at a temperature of between 155 ° C. and 165 ° C. for 10 to 20 minutes, followed by micronization followed by a second heat treatment at a temperature of between 155 ° C. and 165 ° C. 10 to 30 minutes, e) by treatment of a compound of form II as defined above, and obtained: either by atomization of compound 1 in 1,4-dioxane, or by stirring and precipitation of compound 1 in 1,4-dioxane to yield crystalline 1,4-dioxane hemisolvate as defined above, which compound is then desolvated by heating at 20 to 80 ° C to 5 ° C. under an inert gas stream, which treatment consists of a heat treatment at a temperature between 155 ° C and 165 ° C for 6 to 10 minutes. Preferably, the process according to the invention is carried out by the desolvation in water of the crystalline DMSO solvate as defined above. Preferably also, the method according to the invention passes through the atomization in ethanol. Very preferably, the process according to the invention is carried out by recoating in cumene under reflux.

Encore plus préférentiellement, le procédé selon l'invention passe par le traitement thermique à une température comprise entre 155° C et 165° C pendant 10 à 20 minutes, suivi d'une micronisation, puis d'un deuxième traitement thermique à une température comprise entre 155° C et 165° C pendant 10 à 20 minutes ; et de manière préférentielle, les traitements thermiques sont faits à 160° C 1° C pendant 15 minutes. Encore plus préférentiellement également, le procédé selon l'invention passe par le traitement thermique d'un composé de forme Il tel que défini précédemment, à une température comprise entre 155° C et 165° C pendant 6 à 10 minutes ; et préférentiellement le traitement thermique se fait à 160° C t 1° C pendant 7,5 minutes ; de manière préférentielle également, le composé de forme II tel que défini précédemment, est obtenu par l'atomisation du composé 1 dans le 1,4-dioxane ; ou bien, le composé de forme II tel que défini précédemment, est obtenu par la désolvatation d'un hémisolvate de 1,4-dioxane cristallin tel que défini précédemment. 2942226 -8- Selon une variante, l'invention a pour objet le procédé de préparation d'un solvate de DMSO cristallin tel que défini précédemment, à partir du composé 1, par agitation et précipitation dans le DMSO. Selon une variante, l'invention a pour objet le procédé de préparation d'un hémisolvate 5 de 1,4-dioxane cristallin tel que défini précédemment, à partir du composé 1, par agitation et précipitation dans le 1,4-dioxane. La forme II mentionnée ci-dessus peut être obtenue quant à elle selon deux voies de synthèse : directement, par atomisation dans le 1,4-dioxane 10 - par désolvatation de l'hémisolvate de 1-4-dioxane du composé 1 préalablement obtenu par précipitation dans le 1,4-dioxane. Aussi, selon une autre variante, l'invention a pour objet le procédé de préparation d'un composé de forme Il tel que défini précédemment, à partir du composé 1, selon l'une des méthodes suivantes : 15 - atomisation dans le 1,4-dioxane ; - agitation et précipitation dans le 1,4-dioxane afin de conduire à un hémisolvate de 1,4-dioxane cristallin tel que défini précédemment, composé qui subit ensuite une désolvatation par chauffage de 20 à 80° C à 5° C.min-' sous courant de gaz inerte. Préférentiellement, le procédé de préparation d'un composé de forme Il tel que défini 20 précédemment, passe par la désolvatation d'un hémisolvate de 1,4-dioxane cristallin tel que défini précédemment. Préférentiellement également, le procédé de préparation d'un composé de forme Il tel que défini précédemment, passe par l'atomisation dans le 1,4-dioxane. Alternativement, l'objet de l'invention est l'utilisation d'un composé de forme III tel que 25 défini précédemment pour fabriquer un médicament destiné à traiter les cancers ; préférentiellement les cancers hormono-dépendants et préférentiellement également, un cancer choisi parmi les cancers du sein, de la prostate, de l'endomètre ou de l'ovaire. La partie expérimentale suivante est présentée pour illustrer les procédures ci-dessus 30 et ne doit en aucun cas être considérée comme une limite à la portée de l'invention. Even more preferentially, the process according to the invention passes through the heat treatment at a temperature of between 155 ° C. and 165 ° C. for 10 to 20 minutes, followed by micronization and then a second heat treatment at a temperature comprised between between 155 ° C and 165 ° C for 10 to 20 minutes; and preferably, the heat treatments are made at 160 ° C 1 ° C for 15 minutes. Even more preferably, the process according to the invention involves the heat treatment of a compound of Form II as defined above, at a temperature of between 155 ° C. and 165 ° C. for 6 to 10 minutes; and preferentially the heat treatment is at 160 ° C at 1 ° C for 7.5 minutes; also preferably, the compound of form II as defined above, is obtained by the atomization of compound 1 in 1,4-dioxane; or the compound of form II as defined above is obtained by the desolvation of a crystalline 1,4-dioxane hemisolvate as defined above. According to one variant, the subject of the invention is the process for preparing a crystalline DMSO solvate as defined above, starting from compound 1, by stirring and precipitation in DMSO. According to one variant, the subject of the invention is the process for preparing a crystalline 1,4-dioxane hemisolvate as defined above, starting from compound 1, by stirring and precipitation in 1,4-dioxane. The form II mentioned above can be obtained for it according to two synthesis routes: directly, by atomization in 1,4-dioxane 10 - by desolvation of the 1-4-dioxane hemisolvate of compound 1 previously obtained by precipitation in 1,4-dioxane. Also, according to another variant, the subject of the invention is the process for preparing a compound of form II as defined above, starting from compound 1, according to one of the following methods: atomization in the 1, 4-dioxane; stirring and precipitation in 1,4-dioxane to give a crystalline 1,4-dioxane hemisolvate as defined above, which compound is then subjected to desolvation by heating at 20 ° to 80 ° C. at 5 ° C. under a stream of inert gas. Preferably, the process for preparing a compound of Form II as defined above, passes through the desolvation of a crystalline 1,4-dioxane hemisolvate as defined above. Preferably also, the process for preparing a compound of Form II as defined above, passes through the atomization in 1,4-dioxane. Alternatively, the object of the invention is the use of a compound of form III as defined above for the manufacture of a medicament for treating cancers; preferentially hormone-dependent cancers and preferably also a cancer selected from breast, prostate, endometrial or ovarian cancers. The following experimental part is presented to illustrate the above procedures and should in no way be considered as a limit to the scope of the invention.

A moins qu'ils ne soient définis d'une autre manière, tous les termes techniques et scientifiques utilisés dans la présente demande ont la même signification que celle couramment comprise par un spécialiste ordinaire du domaine auquel appartient l'invention. Par ailleurs, tous les brevets (ou demandes de brevet) ainsi que les autres références bibliographiques sont incorporés par référence. PARTIE EXPERIMENTALE 1. PRÉPARATION DU COMPOSÉ 1 DE FORME III La forme III du composé 1 telle que décrite dans la présente demande est obtenue par une étape de synthèse du composé 1 (exemple 1) suivie d'une étape supplémentaire 10 qui peut être : - une désolvatation du solvate de DMSO dans l'eau : exemple 2, - une atomisation dans l'éthanol : exemple 3, - un réempâtage dans le cumène au reflux : exemple 4, - un traitement thermique puis une micronisation, puis un deuxième traitement 15 thermique : exemple 5, - un traitement thermique de la forme II : exemple 6. 1.1 Synthèse du composé 1 Exemple 1 : La première étape consiste à condenser dans l'acide méthanesulfonique de la 20 2-carbétoxycycloheptanone avec du résorcinol, la réaction est menée à 25° C pendant 4 heures. L'intermédiaire 3-hydroxy-8,9,10,11-tetrahydrocyclohepta[c]chromen-6(7/-1)-one ainsi formé précipite par addition d'éthanol puis d'eau puis est isolé par filtration, séché sous vide à 60° C, on obtient un rendement de 78 %. Dans une deuxième étape, du chlorure de sulfonylisocyanate est transformé, en solution toluènique, en 25 chlorure de sulfamoyle par action de l'acide formique, puis condensé sur l'intermédiaire précédent dissout dans le N,N-diméthylacétamide (DMA). Le milieu réactionnel est traité à l'eau et extrait par du 2-méthyltétrahydrofurane (2-MeTHF). Le produit brut est alors obtenu par filtration du précipité obtenu par addition de méthylcyclohexane dans la phase organique. Enfin, le composé 1 pur est obtenu avec 30 un rendement de 65 % par recristallisation du produit brut par dissolution à chaud dans l'acétone et précipitation par addition de méthylcyclohexane. -10- La forme I du composé 1 est ainsi obtenue, et présentée ci-après. 1.2 Désolvatation du solvate de DMSO dans l'eau Exemple 2a : solvate de DMSO du composé 1 Dans un pilulier, on verse 1 mL de DMSO (Bp = 189° C), puis on ajoute 1 g de composé 1 (exemple 1). La solution est agitée à l'aide d'un barreau aimanté et d'un agitateur magnétique. Le solide passe en solution rapidement. On ajoute de nouveau 1 g de composé 1, toujours sous agitation magnétique. Le solide se dissout en partie, puis une prise en masse est observée. Un échantillon de la prise en masse est analysé encore humide en diffraction des rayons X sur poudre. Cette analyse, présentée ci-après, montre qu'il s'agit du solvate de DMSO du composé 1 (Exemple 2a). Exemple 2 : Le solvate de DMSO du composé 1 (Exemple 2a) est plongé dans l'eau froide et laissé sous agitation pendant cinq minutes à température ambiante. La suspension a ensuite été filtrée et séchée. Le composé 1 de forme III est ainsi obtenu avec un rendement de 50 % et présenté ci-après. 1.3 Atomisation dans l'éthanol Exemple 3 : Le produit obtenu est réalisé avec un spray-dryer Büchi 190. 2 g de composé 1 (exemple 1) ont été dissous dans 200 mL d'éthanol (Bp = 78° C). La température d'entrée de l'air sec a été ajustée à 90° C avec une pression de 3 bars. La température de sortie a été mesurée à 38° C au cours de l'atomisation. Le débit de sortie a été réglé à 700 NI / heure. 570 mg de poudre sèche sont récupérés et analysés en diffraction X sur poudre. Cette analyse montre qu'il s'agit de forme III de composé 1 structuralement pure par comparaison avec le diagramme calculé à partir de la structure résolue sur monocristal. Le composé 1 de forme III est ainsi obtenu avec un rendement de 29 % et présenté ci-après. 2942226 -II- 1.4 Réempâtaqe dans le cumène au reflux Exemple 4 : 10 g de composé 1 (exemple 1) sont mis en suspension dans 100 mL de cumène (Bp = 152° C). Le mélange est porté au reflux sous agitation, puis refroidi à 5 température ambiante. L'analyse de la poudre récupérée et séchée montre qu'il s'agit de la forme III de composé 1. Le composé 1 de forme III est ainsi obtenu avec un rendement de 99 % et présenté ci-après. 1.5 Traitement thermique puis micronisation, puis deuxième traitement 10 thermique Exemple 5 : 150 g de composé 1 sont chauffés en étuve ventilée à 160° C pendant 15 minutes. Le produit ainsi chauffé est ensuite micronisé en utilisant un microniseur à jet d'air comprimé. Les paramètres de micronisation sont pour le premier passage : une 15 pression Venturi de 80 psi, une pression du microniseur de 120 psi et une vitesse d'alimentation de 1,2 kg.h-' et pour le deuxième passage : une pression Venturi de 50 psi, une pression du microniseur de 50 psi et une vitesse d'alimentation de 1,2 kg.h-l. Le rendement de la micronisation est de 69 %. 15 g du produit ainsi obtenu sont chauffés à 160° C pendant 15 minutes en étuve ventilée.Unless otherwise defined, all technical and scientific terms used in this application have the same meaning as commonly understood by an ordinary specialist in the field to which the invention belongs. In addition, all patents (or patent applications) as well as other bibliographic references are incorporated by reference. EXPERIMENTAL PART 1. PREPARATION OF COMPOUND 1 OF FORM III Form III of compound 1 as described in the present application is obtained by a step of synthesizing compound 1 (example 1) followed by an additional step which may be: a desolvation of the DMSO solvate in water: Example 2, an atomization in ethanol: Example 3, a recoating in cumene at reflux: Example 4, a heat treatment and then a micronisation, then a second treatment Example 1: The first step consists in condensing in methanesulfonic acid 2-carbetoxycycloheptanone with resorcinol, the reaction is carried out. at 25 ° C for 4 hours. The intermediate 3-hydroxy-8,9,10,11-tetrahydrocyclohepta [c] chromen-6 (7 / -1) -one thus formed precipitates by adding ethanol and then water and is isolated by filtration, dried under vacuum at 60 ° C, a yield of 78% is obtained. In a second step, sulphonylisocyanate chloride is converted in toluene solution to sulphamoyl chloride by the action of formic acid and then condensed on the previous intermediate dissolved in N, N-dimethylacetamide (DMA). The reaction medium is treated with water and extracted with 2-methyltetrahydrofuran (2-MeTHF). The crude product is then obtained by filtration of the precipitate obtained by adding methylcyclohexane to the organic phase. Finally, the pure compound 1 is obtained in 65% yield by recrystallization of the crude product by hot dissolution in acetone and precipitation by addition of methylcyclohexane. Form I of compound 1 is thus obtained, and presented hereinafter. 1.2 Desolvation of the DMSO Solvate in Water Example 2a: DMSO Solvate of Compound 1 In a pillbox, 1 ml of DMSO (Bp = 189 ° C.) is poured, then 1 g of compound 1 (Example 1) is added. The solution is stirred using a magnetic stir bar and a magnetic stirrer. The solid goes into solution quickly. 1 g of compound 1 is again added, still with magnetic stirring. The solid dissolves in part, then a build-up is observed. A sample of the caking is analyzed still wet in powder X-ray diffraction. This analysis, presented below, shows that it is the DMSO solvate of compound 1 (Example 2a). Example 2: The DMSO solvate of compound 1 (Example 2a) is immersed in cold water and stirred for five minutes at room temperature. The suspension was then filtered and dried. Compound 1 of form III is thus obtained with a yield of 50% and presented below. 1.3 Atomization in Ethanol Example 3: The product obtained is produced with a Buchi 190 spray-dryer. 2 g of compound 1 (Example 1) were dissolved in 200 ml of ethanol (Bp = 78 ° C.). The dry air inlet temperature was adjusted to 90 ° C with a pressure of 3 bar. The outlet temperature was measured at 38 ° C during atomization. The output rate was set at 700 NI / hour. 570 mg of dry powder are recovered and analyzed by powder X-ray diffraction. This analysis shows that it is form III of structurally pure compound 1 in comparison with the diagram calculated from the resolved structure on single crystal. Compound 1 of form III is thus obtained with a yield of 29% and presented below. Example 4: 10 g of compound 1 (Example 1) are suspended in 100 ml of cumene (Bp = 152 ° C.). The mixture is refluxed with stirring and then cooled to room temperature. The analysis of the recovered and dried powder shows that it is the III form of compound 1. The Form III compound 1 is thus obtained with a yield of 99% and presented below. 1.5 Heat treatment then micronisation, then second heat treatment Example 5: 150 g of compound 1 are heated in a ventilated oven at 160 ° C. for 15 minutes. The product thus heated is then micronized using a compressed air jet micronizer. The micronization parameters are for the first pass: a Venturi pressure of 80 psi, a micronizer pressure of 120 psi and a feeding speed of 1.2 kg.h -1, and for the second passage a Venturi pressure of 50 psi, a micronizer pressure of 50 psi and a feed rate of 1.2 kg.hl. The yield of micronization is 69%. 15 g of the product thus obtained are heated at 160 ° C. for 15 minutes in a ventilated oven.

20 Le composé 1 de forme III est ainsi obtenu avec un rendement de 69 % et présenté ci-après. 1.6 Traitement thermique de la forme II 1.6.1 Obtention de la forme II La forme Il du composé 1 peut être obtenue selon deux voies de synthèse : 25 - par désolvatation de l'hémisolvate de 1,4-dioxane du composé 1 préalablement obtenu par précipitation dans le 1,4-dioxane ; directement, par atomisation dans le 1,4-dioxane. -12- Exemple 6a : hémisolvate de 1,4-dioxane du composé 1 Une solution de composé 1 (exemple 1) dans le 1,4-dioxane a été préparée à température ambiante et laissée sous agitation pendant 24 heures. Durant l'agitation, une forte précipitation a été observée. Le solide a ensuite été filtré et analysé par diffraction des rayons X sur poudre. Le produit obtenu à l'issue de cette étape est l'hémisolvate de 1,4-dioxane du composé 1. L'hémisolvate de 1,4-dioxane du composé 1 est ainsi obtenu avec un rendement de 80 % et présenté ci-après. Exemple 6b : composé 1 de forme Il Selon une première voie de synthèse, l'hémisolvate de 1,4-dioxane du composé 1 (exemple 6a) est chauffé de 20 à 80° C à 5° C.min-' sous courant de gaz inerte et donne, par désolvatation la forme II du composé 1 caractérisée par son diagramme de diffraction X. Le composé 1 de forme Il est ainsi obtenu avec un rendement de 99 % et présenté ci-après. Selon une deuxième voie de synthèse, le composé 1 de forme II peut être obtenu de la manière suivante : 1 g de composé 1 (exemple 1) a été dissous dans 100 mL de 1,4-dioxane (Bp = 101° C). La température d'entrée : de l'air sec exempt de poussière a été ajustée à 130° C avec une pression de 3 bars. La température de sortie a été mesurée à 88° C au cours de l'atomisation. Le débit de sortie a été réglé à 700 NI / heure. Le produit obtenu à l'issue de cette étape est la forme Il. Le composé 1 de forme Il est ainsi obtenu avec un rendement de 50 % et présenté ci-après. 1.6.2 Obtention de la forme III Exemple 6 : La poudre sèche récupérée de composé 1 de forme II (exemple 6b), a été placée à l'étuve à 160° C pendant une durée située entre 6 et 10 minutes, de préférence pendant 7,5 minutes. La poudre récupérée après ce traitement, analysée en diffraction X, montre qu'il s'agit de forme III de composé 1 structuralement pure par comparaison avec le diagramme calculé obtenu à partir de la structure résolue sur monocristal. -13- Le composé 1 de forme III est ainsi obtenu avec un rendement de 99 % et présenté ci-après. 2. CARACTÉRISATION DES PHASES SOLIDES OBTENUES 2.1 Matériel utilisé 2.1.1 RX sur poudre et sur monocristal Diffractomètre Siemens D5005, détecteur à scintillations Longueur d'onde : 1,54056 Cu, voltage 40 KV, intensité 40 mA Gamme de mesure : 3° - 30°2 thêta Intervalle : 0,04°2 thêta - Durée de l'intervalle : 4s Fentes fixes: 1,6 mm Filtre K(3 (Ni) Sans référence interne Logiciel EVA (v 12.0) pour le traitement des données Diffractomètre Smart Apex Bruker, détecteur bidimensionnel Logiciel SMART pour la détermination des paramètres et de l'orientation de la matrice du cristal Logiciel SAINT pour l'intégration et traitement des données Logiciel WinGX pour la détermination du groupe d'espace et la résolution de structure 2.1.2 DSC Netzsch DSC 204F1 Capsule en Aluminium et couvercle percé Atmosphère : Hélium -14- Température initiale : 20° C Température finale : 200° C Rampe de température : 5° C.min-' 2.1.3 TG-DSC - Netzsch STA449C Caspule en Aluminium et couvercle percé Atmosphère : Hélium Température initiale : 25° C Température finale : 200° C - Rampe de température : 5° C.min-' 2.1.4 IR Capsule de KBr Spectromètre Bruker type IFS28 Gamme du spectre : 400-4000cm-' 2.1.5 RMN du solide Spectromètre Bruker Avance 500 MHz Sonde MAS (Magic Angle Spinning) 4 mm Logiciel Bruker Xwinnmr VACP (Variable Amplitude Cross-Polarization) avec MAS (11 kHz) et proton decoupling (spinal 64, 65 kHz) Référence externe : Adamantane .2 Caractérisation des exemples 2.2.1 Exemple 1 : forme I du composé 1 Le diffractogramme des rayons X sur poudre de la forme I du composé 1 présente les pics caractéristiques suivants exprimés en angle (°2 thêta) à approximativement 0,1°2 thêta : 7,5 ; 10,9 ; 11,7 ; 13,1 ; 14,6 ; 15,0 ; 15,8 ; 17,0 ; 17,3 ; 17,5 ; 17,7 17,9 ; 19,0 ; 19,9 ; 20,0 ; 21,4 ; 21,8 ; 22,5 ; 23,5 ; 23,9 ; 24,7 ; 24,9 ; 25,5 ; 25,9 26,2 ; 26,4 ; 26,6 ; 27,2 ; 27,4 ; 27,6 ; 27,8 ; 28,2 ; 28,8 ; 29,0 ; 29,4 ; 29,8. 2.2.2 Exemple 2a : solvate de DMSO du composé 1 Le diffractogramme des rayons X sur poudre solvate de DMSO du composé 1 présente les pics caractéristiques suivants exprimés en angle (°2 thêta) à approximativement 0,1°2 thêta : 6,6 ; 10,9 ; 13,1 ; 14,3 ; 15,7 ; 16,7 ; 17,4 18,3 19,6 ; 20,8 ; 21,9 ; 22,6 ; 23,0 ; 24,7 ; 24,9 ; 25,2 ; 25,5 ; 25,8 ; 26,6 ; 26,9 ; 27,2 ; 28,3 (Figure 1). 2.2.3 RX sur monocristal de la forme III Par évaporation lente à température ambiante d'une solution saturée de composé 1 dans un mélange acétone/n-heptane à 50 % v/v, il a été possible d'isoler des monocristaux qui ont permis de résoudre la structure complète de la forme III du composé 1 par diffraction des rayons X. La structure cristalline du composé 1 forme III présente les paramètres de maille 20 suivants : Structure de la maille Monoclinique Groupe d'espace Cc (n°9) Paramètre de maille a 11,327(1)Â Paramètre de maille b 20,489(2)Â Paramètre de maille c 7,870(1)Â Paramètre de maille r3 131,55(1)° Volume de maille 1366,9(2)Â3 Nombre de molécules par maille : Z 4 Densité calculée 1,53 g.cm-3 -15- -16- Les coordonnées réduites (x104) et les paramètres équivalents d'agitation isotrope (A2 x 103) du composé 1 forme III sont les suivants : X y z U(eq) S 1 14534 1 -1891 1 11571 1 41 1 O 1 9079 2 -569 1 5756 3 39 1 O 2 13824 2 -1450 1 12407 3 48 1 O 3 6862 3 -250 1 2510 3 57 1 O 4 13672 3 -1754 1 9246 3 62 1 O 5 14551 3 16289 3 -1661 2 12982 5 12910 3 -904 1 11114 4 36 1 11424 3 -995 1 9041 4 10541 3 -449 1 7814 4 C 4 11093 3 187 1 8587 4 12593 3 249 1 10745 4 40 1 C 6 13504 3 -284 1 11996 4 42 1 8111 3 -78 1 4284 4 39 1 C 8 8699 3 589 1 4976 4 C 9 10098 3 718 1 7049 4 34 1 C 10 10637 3 1421 1 7790 5 43 1 RUMB 9541 4 1809 1 7904 5 46 1 8072 4 2076 1 5641 5 56 1 6921 4 1568 2 3890 5 C 14 7630 4 3226 5 48 1 Les paramètres d'agitation anisotrope (A2 x 103) du composé 1 forme III sont les suivants : U11 U22 U33 U23 U13 U12 S(1) 38(1) 29(1) 45(1) -3(1) 24(1) 4(1) O(1) 34(1) 28(1) 42(1) -2(1) 19(1) -2(1) O(2) 53(1) 48(1) 43(1) 12(1) 32(1) 20(1) O(3) 40(1) 48(1) 43(1) -10(1) 10(1) -4(1) O(4) 56(1) 72(1) 41(1) -11(1) 24(1) 18(1) O(5) 84(2) 36(1) 109(2) 8(1) 68(2) 7(1) N(1) 43(2) 58(2) 54(2) -4(1) 28(1) -4(1) C(1) 35(1) 38(1) 37(1) 4(1) 25(1) 8(1) C(2) 40(1) 29(1) 43(1) -4(1) 28(1) -1(1) 0(3) 26(1) 31(1) 31(1) -3(1) 18(1) -2(1) -17- 0(4) 34(1) 29(1) 36(1) -4(1) 25(1) 0(1) 0(5) 36(1) 36(1) 40(1) -10(1) 22(1) -5(1) 0(6) 33(1) 46(1) 35(1) -5(1) 18(1) 4(1) C(7) 35(1) 39(1) 34(1) -2(1) 19(1) 4(1) C(8) 41(1) 33(1) 36(1) 2(1) 25(1) 4(1) C(9) 36(1) 29(1) 39(1) -3(1) 25(1) 0(1) C(10) 42(2) 31(1) 54(2) -3(1) 31(1) -1(1) C(11) 49(2) 34(1) 54(2) -7(1) 34(1) -2(1) 0(12) 59(2) 43(1) 61(2) 5(1) 38(2) 17(1) 0(13) 48(2) 51(2) 48(2) 7(1) 24(2) 16(1) 0(14) 52(2) 43(1) 35(1) 4(1) 24(1) 7(1) 2.2.4 Exemples 2 à 6 : composé 1 de forme III Les analyses par diffraction RX sur poudre, par diffraction RX sur monocristal, par DSC, par IR et par RMN du solide montrent que l'exemple 2 est identique à l'exemple 3, à l'exemple 4, à l'exemple 5 et à l'exemple 6. 2.2.4.1 RX sur poudre Le diffractogramme des rayons X sur poudre de la forme III du composé 1 présente les pics caractéristiques suivants exprimés en angle (°2 thêta) à approximativement 0,1°2 thêta : 8,6 ; 11,3 ; 12,0 ; 16,7 ; 17,4 ; 17,9 ; 20,9 ; 22,6 ; 23,0 ; 23,4 ; 23,8 ; 25,7 ; 28,6 (Figures 2 et 3). 2.2.4.2 DSC En DSC, le thermogramme de la forme III du composé 1 comprend le pic de fusion de la forme III (onset 180° 2°C) (Figure 4). 2.2.4.3 IR. Le spectre IR de la forme III du composé 1 présente les pics caractéristiques exprimés en cm-' à approximativement 5 cm.' : 3406 ; 3217 ; 3082 ; 2924 ; 1678 ; 138 5; 1269; 1134; 1011 ;934;845;601 ; 563 ; 536 (Figure 5). 2.2.4.4 RMN du solide Le spectre de la forme III obtenu par RMN du solide présente les pics caractéristiques suivants exprimés en ppm à approximativement 0,2 ppm : 162,9 ; 156,4 ; 151,3 ; 126,1 ; 124,7 ; 118,8 ; 117,1 ; 112,9 ; 35 ; 20 (Figure 6). -18- 2.2.5 Exemple 6a : Hémisolvate de 1,4-dioxane du composé 1 2.2.5.1 RX sur monocristal Par évaporation lente à température ambiante d'une solution saturée de composé 1 dans le 1,4-dioxane, il a été possible d'isoler des monocristaux qui ont permis de résoudre la structure complète de l'hémisolvate de 1,4-dioxane du composé 1 par diffraction des rayons X. La structure cristalline de l'hémisolvate de 1,4-dioxane du composé 1 présente les paramètres de maille suivants : Structure de la maille Triclinique Groupe d'espace P-1 (n°2) Paramètre de maille a 9,016(4)Â Paramètre de maille b 9,765(5)Â Paramètre de maille c 10,068(5)Â Paramètre de maille a 67,731(9)° Paramètre de maille a 78,939(8)° Paramètre de maille y 86,504(9)° Volume de maille 805,0(7)Â3 Z, Z' 2,1 Densité calculée 1,46 g.cm-3 Les coordonnées réduites (x104) et les paramètres équivalents d'agitation isotrope 10 (Â2 x 103) de l'hémisolvate de 1,4-dioxane du composé 1 sont les suivants : composé 1 x Y z U(eq) S 475 1 7183 1 1077 1 41 1 763 4 5616 4 989 3 47 1 O 1 -1281 2 11547 2 2861 2 43 1 O 2 6737 2 2827 2 47 1 O 3 -1860 3 13790 3 2773 3 54 1 O 4 -870 2 7799 3 566 2 57 1 O 5 1837 3 8014 3 63 1 MnillIMM 7714 4 3486 3 37 1 C' -582 3 9222 4 2787 3 38 1 Q~ -1256 3 10032 3 3607 3 34 1 C 4 -1856 3 9411 3 5087 3 34 1 -1743 3 7874 4 5739 3 39 1 -19- C 6 -1092 3 7036 4 4965 3 41 1 -1928 3 12484 4 3529 4 41 1 C 8 -2612 3 11855 4 5064 3 38 1 C 9 -2564 3 10376 4 5824 3 C 10 -3269 4 9731 4 7424 3 45 1 -4991 4 9893 4 7686 4 56 1 C12 -5519 4 11392 4 7687 4 59 1 -5070 4 12689 4 6262 4 C 14 -3361 4 12922 4 5733 4 50 1 1,4-dioxane x Y z U(eq) 0 1 B 3697 2 4239 3 922 2 52 1 C 2B -4194 4 15845 4 477 4 C 3B -5035 4 14451 4 1488 4 59 1 Les paramètres de déplacement anisotrope (A2 x 103) de I'hémisolvate de 1,4-dioxane du composé 1 (facteur de déplacement anisotrope : -2 T2 [ h2 a*2 U11 + ... + 2 h k a* b* U12 ]) sont les suivants : composé 1 U11 U22 U33 U23 U13 U12 S 44 1 43 1 32 1 -12 1 -1 1 -4 1 42 2 47 2 01 561 ~'~'~' -61 -41 0 2 64 2 39 2 ~'~~ -6 1 8 1 0 3 66 2 ~'~~~' -8 1 0 4 ~' 67 2 ~~~' -20 1 16 1 05 592 632 612 ~al 91 -281 MM 342 442 ~~~ I 43 2 42 2 26 2 -8 2 -6 1 -6 2 CC' 36 2 30 2 ROM' -9 1 -6 1 C 4 ~ngi~~ -6 2 -4 1 422 /MI 262 -42 01 -22 C 6 43 2 36 2 -4 2 432 ~' 432 -92 -142 -62 'C8 362 392 382 M' -62 -62 C9 362 342 ~ai -92 IMMI -61 C 10 54 2 41 2 36 2 ~'~~~' ~~~~' ,' 10 2 MM Q~ 392 693 ~~ tc ~'~' -20- C(13) 53(2) 56(3) 72(3) -33(2) -21(2) 18(2) C(14) 61(2) 37(2) 53(2) -18(2) -11(2) 0(2) 1,4-dioxane U11 U22 U33 U23 U13 U12 O(1B) 47(1) 56(2) 44(2) -12(1) 1(1) -11(1) C(2B) 57(2) 48(2) 49(2) -19(2) -11(2) -9(2) C(3B) 65(2) 65(3) 39(2) -11(2) -7(2) -15(2) Les coordonnées des hydrogènes (x104) et les paramètres de déplacement équivalent isotropiques (Â2 x 103) de l'hémisolvate de 1,4-dioxane du composé 1 sont les suivants : composé 1 x Y z U(eq) H(1N) 1690(40) 5240(40) 1000(30) 47(11) H(2N) 60(40) 5060(40) 1390(40) 54(12) H(2) -183 9683 1798 46 H(5) -2123 7407 6730 46 H(6) -1030 6015 5430 49 H(10A) -2839 10225 7939 55 H(10B) -3023 8691 7822 55 H(11A) -5381 9711 6934 67 H(11 B) -5416 9141 8618 67 H(12A) -5123 11569 8439 71 H(12B) -6612 11361 7953 71 H(13A) -5500 13581 6377 69 H (13B) -5506 12541 5516 69 H(14A) -3170 13922 5018 60 H(14B) -2896 12835 6554 60 1,4dioxane x Y z U(eq) H(2B1) -4849 16689 390 61 H(2B2) -3331 15974 865 61 H(3B1) -4365 13614 1606 70 H(3B2) -5381 14507 2440 70 2.2.5.2 RX sur poudre Le diffractogramme des rayons X sur poudre de l'hémisolvate de 1,4-dioxane du composé 1 présente les pics caractéristiques suivants exprimés en angle (°2 thêta) à approximativement 0,1°2 thêta :9,8 ; 10,0 ; 10,8 ; 13,6 ; 13,9 ; 14,1 ; 15,9 ; 16,1 18,0 ; 18,3 ; 19,0 ; 19,6 ; 20,0 ; 20,1 ; 20,2 ; 20,6 ; 21,4 ; 21,7 ; 21,8 ; 22,0 ; 22,2 22,3 ; 23,4 ; 23,9 ; 24,3 ; 24,4 ; 24,9 ; 25,3 ; 25,4 ; 26,2 ; 27,0 ; 27,1 ; 27,3 ; 27,5 28,2 ; 28,4 ; 28,5 ; 28,7 ; 29,1 ; 29,4 (Figures 7 et 8). .2.5.2 TG-DSC En TG-DSC, le thermogramme de l'hémisolvate de 1,4-dioxane du composé 1 montre que le solvate relargue le 1,4-dioxane à partir de 75° C pour donner la forme Il du composé 1 (Figure 9). 2.2.6 Exemple 6b : composé 1 de forme II 2.2.6.1 RX sur poudre Le diffractogramme des rayons X sur poudre de la forme Il du composé 1 présente les pics caractéristiques suivants exprimés en angle (°2 thêta) à approximativement 0,1°2 thêta : 9,4 ; 10,7 ; 12,2 ; 12,8 ; 14,3 ; 15,1 ; 15,9 ; 16,9 ; 18,2 ; 18,9 ; 19,4 19,7 ; 20,4 ; 21,1 ; 21,4 ; 21,8 ; 22,0 ; 22,7 ; 23,0 ; 23,2 ; 23,7 ; 23,9 ; 24,4 ; 24,8 25,5 ; 26,8 ; 27,1 ; 27,4 ; 28,1 ; 28,3 ; 29,5 (Figure 10). 2.2.6.2 DSC En DSC, le thermogramme de la forme II du composé 1 comprend un phénomène endothermique qui correspond à la fusion métastable de la forme II à 165° C 5° C, puis la recristallisation en d'autres formes, suivie d'autres phénomènes de fusion (Figure 11). 2.2.6.3 IR Le spectre IR de la forme Il du composé 1 présente les pics caractéristiques exprimés en cm-1 à approximativement 5 cm-' : 3356 ; 3321 ; 3186 ; 3078 ; 2932 ; 2851 1693 ; 1609 ; 1504 ; 1462 ; 1377 ; 1265 ; 1192 ; 1123 ; 937 ; 872 ; 837 ; 787 ; 594 (Figure 12). 2.2.6.4 RMN du solide Le spectre de la forme Il obtenu par RMN du solide présente les pics caractéristiques suivants exprimés en ppm à approximativement 0,2 ppm : 163,0 ; 154,5 ; 153,5 25 151,6 ; 128,6 ; 118,5 ; 111,4 ; 108,2 ; 35 ; 25 (Figure 13). 3. PROPRIÉTÉS PHYSICO-CHIMIQUES ET BIOLOGIQUES La demanderesse a effectué des expériences de conversion entre les différentes formes polymorphiques du composé 1 qui ont montré que la forme III est la forme stable à haute température (T> 145° C). Cette propriété importante permet par un -21 - - 22 - chauffage sous vide d'éliminer des traces de solvant (Polymorphism in the Pharmaceutical Industry, Wiley 2006, Ed Hilfiker ; Wiley, ISBN: 978-3-527-31146-0). Par retour à la température ambiante, la forme III du composé 1 reste inchangée ce qui constitue, là aussi, un avantage primordial dans l'industrie pharmaceutique.5 Compound 1 of Form III is thus obtained in a yield of 69% and presented hereinafter. 1.6 Heat treatment of Form II 1.6.1 Preparation of Form II Form II of compound 1 can be obtained according to two synthetic routes: by desolvation of the 1,4-dioxane semisoluvate of compound 1 previously obtained by precipitation in 1,4-dioxane; directly, by atomization in 1,4-dioxane. Example 6a: 1,4-dioxane hemisolvate of compound 1 A solution of compound 1 (Example 1) in 1,4-dioxane was prepared at room temperature and stirred for 24 hours. During the stirring, a strong precipitation was observed. The solid was then filtered and analyzed by X-ray powder diffraction. The product obtained at the end of this step is the 1,4-dioxane hemisolvate of compound 1. The 1,4-dioxane hemisolvate of compound 1 is thus obtained in a yield of 80% and presented below. . Example 6b: compound 1 of Form II According to a first synthetic route, the 1,4-dioxane hemisolvate of compound 1 (Example 6a) is heated from 20 to 80 ° C. at 5 ° C. inert gas and gives, by desolvation the Form II of the compound 1 characterized by its X-ray diffraction pattern. The compound 1 of Form II is thus obtained with a yield of 99% and presented below. According to a second synthetic route, compound 1 of Form II can be obtained in the following manner: 1 g of compound 1 (Example 1) was dissolved in 100 ml of 1,4-dioxane (Bp = 101 ° C.). Inlet temperature: Dust-free dry air was adjusted to 130 ° C with a pressure of 3 bar. The outlet temperature was measured at 88 ° C during atomization. The output rate was set at 700 NI / hour. The product obtained at the end of this step is the form II. Compound 1 of form II is thus obtained with a yield of 50% and presented below. 1.6.2 Obtaining Form III Example 6: The dry powder recovered from compound 1 of Form II (Example 6b) was placed in an oven at 160 ° C. for a period of between 6 and 10 minutes, preferably during 7.5 minutes. The powder recovered after this treatment, analyzed by X-ray diffraction, shows that it is form III of structurally pure compound 1 as compared with the calculated diagram obtained from the resolved single-crystal structure. Compound 1 of form III is thus obtained with a yield of 99% and presented below. 2. CHARACTERIZATION OF THE SOLID PHASES OBTAINED 2.1 Material used 2.1.1 RX on powder and single crystal Siemens D5005 diffractometer, scintillation detector Wavelength: 1.54056 Cu, voltage 40 KV, current 40 mA Measuring range: 3 ° - 30 ° 2 theta Interval: 0.04 ° 2 theta - Interval duration: 4s Fixed slots: 1.6 mm K filter (3 (Ni) Without internal reference EVA software (v 12.0) for data processing Smart Diffractometer Apex Bruker, two-dimensional detector SMART software for determining the parameters and orientation of the crystal matrix SAINT software for data integration and processing WinGX software for determining the space group and the structure resolution 2.1.2 DSC Netzsch DSC 204F1 Aluminum capsule and drilled lid Atmosphere: Helium -14- Initial temperature: 20 ° C Final temperature: 200 ° C Temperature ramp: 5 ° C.min- '2.1.3 TG-DSC - Netzsch STA449C Caspule in Aluminum and perforated cover Atmosphere: Helium Initial temperature: 25 ° C Final temperature: 200 ° C - Temperature ramp: 5 ° C.min- '2.1.4 IR KBr capsule Bruker spectrometer type IFS28 Spectrum range: 400-4000cm-' 2.1 .5 Solid state NMR Bruker Avance 500 MHz Spectrometer 4 mm Magic Angle Spinning Probe Bruker Xwinnmr VACP (Variable Amplitude Cross-Polarization) software with MAS (11 kHz) and proton decoupling (spinal 64, 65 kHz) External part number: Adamantane .2 Characterization of Examples 2.2.1 Example 1: Form I of Compound 1 The X-ray powder diffractogram of Form I of Compound 1 exhibited the following characteristic peaks expressed as angle (° 2 theta) at approximately 0.1 ° 2 theta: 7.5; 10.9; 11.7; 13.1; 14.6; 15.0; 15.8; 17.0; 17.3; 17.5; 17.7 17.9; 19.0; 19.9; 20.0; 21.4; 21.8; 22.5; 23.5; 23.9; 24.7; 24.9; 25.5; 25.9 26.2; 26.4; 26.6; 27.2; 27.4; 27.6; 27.8; 28.2; 28.8; 29.0; 29.4; 29.8. 2.2.2 Example 2a: DMSO solvate of compound 1 The DMSO solvate powder X-ray diffractogram of compound 1 exhibits the following characteristic peaks expressed as angle (θ 2 theta) at approximately 0.1 ° 2 theta: 6.6 ; 10.9; 13.1; 14.3; 15.7; 16.7; 17.4 18.3 19.6; 20.8; 21.9; 22.6; 23.0; 24.7; 24.9; 25.2; 25.5; 25.8; 26.6; 26.9; 27.2; 28.3 (Figure 1). 2.2.3 Single-crystal RX of Form III By slow evaporation at room temperature of a saturated solution of compound 1 in a mixture of acetone / n-heptane at 50% v / v, it was possible to isolate single crystals which have It has been possible to solve the complete structure of form III of compound 1 by X-ray diffraction. The crystal structure of compound 1, Form III, has the following mesh parameters: Structure of the Monoclinic Mesh Space Group Cc (No. 9) Parameter of mesh at 11.327 (1) Â Parameter of mesh b 20,489 (2) Â Parameter of mesh c 7,870 (1) Â Parameter of mesh r3 131,55 (1) ° Volume of mesh 1366,9 (2) Â3 Number of mesh molecules per mesh: Z 4 Calculated density 1.53 g.cm-3 The reduced coordinates (x104) and the equivalent isotropic shaking parameters (A2 x 103) of the compound 1 form III are as follows: X yz U (eq) S 1 14534 1 -1891 1 11571 1 41 1 O 1 9079 2 -569 1 5756 3 39 1 O 2 13824 2 -1450 1 12407 3 48 1 O 3 686 2 3 -250 1 2510 3 57 1 O 4 13672 3 -1754 1 9246 3 62 1 O 5 14551 3 16289 3 -1661 2 12982 5 12910 3 -904 1 11114 4 36 1 11424 3 -995 1 9041 4 10541 3 - 449 1 7814 4 C 4 11093 3 187 1 8587 4 12593 3 249 1 10745 4 40 1 C 6 13504 3 -284 1 11996 4 42 1 8111 3 -78 1 4284 4 39 1 C 8 8699 3 589 1 4976 4 C 9 10098 3 718 1 7049 4 34 1 C 10 10637 3 1421 1 7790 5 43 1 RUMB 9541 4 1809 1 7904 5 46 1 8072 4 2076 1 5641 5 56 1 6921 4 1568 2 3890 5 C 14 7630 4 3226 5 48 1 Anisotropic stirring parameters (A2 x 103) of the compound 1 form III are as follows: U11 U22 U33 U23 U13 U12 S (1) 38 (1) 29 (1) 45 (1) -3 (1) 24 (1) 4 (1) O (1) 34 (1) 28 (1) 42 (1) -2 (1) 19 (1) -2 (1) O (2) 53 (1) 48 (1) 43 (1) 12 (1) 32 (1) 20 (1) O (3) 40 (1) 48 (1) 43 (1) -10 (1) 10 (1) -4 (1) O (4) 56 (1) 72 (1) 41 (1) -11 (1) 24 (1) 18 (1) O (5) 84 (2) 36 (1) 109 (2) 8 (1) 68 (2) 7 (1) N (1) 43 (2) 58 (2) 54 (2) -4 (1) 28 (1) -4 (1) C (1) 35 (1) 38 (1) 37 (1) 4 (1) 25 (1) 8 (1) C (2) 40 (1) 29 (1) 43 (1) -4 (1) 28 (1) -1 (1) 0 (3) 26 (1) 31 (1) 31 (1) -3 (1) 18 (1) -2 (1) -17- 0 (4) 34 (1) ) 29 (1) 36 (1) -4 (1) 25 (1) 0 (1) 0 (5) 36 (1) 36 (1) 40 (1) -10 (1) 22 (1) -5 ( 1) 0 (6) 33 (1) 46 (1) 35 (1) -5 (1) 18 (1) 4 (1) C (7) 35 (1) 39 (1) 34 (1) -2 ( 1) 19 (1) 4 (1) C (8) 41 (1) 33 (1) 36 (1) 2 (1) 25 (1) 4 (1) C (9) 36 (1) 29 (1) 39 (1) -3 (1) 25 (1) 0 (1) C (10) 42 (2) 31 (1) 54 (2) -3 (1) 31 (1) -1 (1) C (11) ) 49 (2) 34 (1) 54 (2) -7 (1) 34 (1) -2 (1) 0 (12) 59 (2) 43 (1) 61 (2) 5 (1) 38 (2) ) 17 (1) 0 (13) 48 (2) 51 (2) 48 (2) 7 (1) 24 (2) 16 (1) 0 (14) 52 (2) 43 (1) 35 (1) 4 (1) 24 (1) 7 (1) 2.2.4 Examples 2 to 6: compound 1 of Form III X-ray diffraction analyzes on powder, single crystal X-ray diffraction, DSC, IR and solid NMR show that Example 2 is identical to Example 3, Example 4, Example 5 and Example 6. 2.2.4.1 RX on powder The X-ray powder diffractogram of Form III of compound 1 has the following characteristic peaks expressed as angle (θ 2 theta) at approximately 0.1 ° 2 theta: 8.6; 11.3; 12.0; 16.7; 17.4; 17.9; 20.9; 22.6; 23.0; 23.4; 23.8; 25.7; 28.6 (Figures 2 and 3). 2.2.4.2 DSC In DSC, the thermogram of Form III of Compound 1 includes the melting peak of Form III (onset 180 ° 2 ° C) (Figure 4). 2.2.4.3 IR. The IR spectrum of Form III of Compound 1 exhibits the characteristic peaks expressed in cm -1 at approximately 5 cm. : 3406; 3217; 3082; 2924; 1678; 138 5; 1269; 1134; 1011, 934, 845, 601; 563; 536 (Figure 5). 2.2.4.4 Solid-state NMR The form III spectrum obtained by solid NMR shows the following characteristic peaks in ppm at approximately 0.2 ppm: 162.9; 156.4; 151.3; 126.1; 124.7; 118.8; 117.1; 112.9; 35; 20 (Figure 6). 2.2.5 Example 6a: 1,4-dioxane hemisolvate of compound 1 2.2.5.1 Single crystal RX By slow evaporation at room temperature of a saturated solution of compound 1 in 1,4-dioxane, it was It is possible to isolate single crystals which have made it possible to solve the complete structure of the 1,4-dioxane hemisolvate of compound 1 by X-ray diffraction. The crystalline structure of the 1,4-dioxane hemisolvate of compound 1 exhibits the following mesh parameters: Structure of the triclinic mesh Space group P-1 (n ° 2) Parameter of mesh at 9,016 (4) Â Parameter of mesh b 9,765 (5) Â Parameter of mesh c 10,068 (5) Â Mesh parameter at 67.731 (9) ° Mesh parameter at 78.939 (8) ° Mesh parameter y 86.504 (9) ° Mesh volume 805.0 (7) Â3 Z, Z '2.1 Calculated density 1.46 g The reduced coordinates (x104) and equivalent isotropic shaking parameters (λ 2 × 10 3) of the 1,4-dioxane hemisolvate of compound 1 are as follows. : compound 1 x Y z U (eq) S 475 1 7183 1 1077 1 41 1 763 4 5616 4 989 3 47 1 O 1 -1281 2 11547 2 2861 2 43 1 O 2 6737 2 2827 2 47 1 O 3 -1860 3 13790 3 2773 3 54 1 O 4 -870 2 7799 3 566 2 57 1 O 5 1837 3 8014 3 63 1 MnillIMM 7714 4 3486 3 37 1 C '-582 3 9222 4 2787 3 38 1 Q ~ -1256 3 10032 3 3607 3 34 1 C 4 -1856 3 9411 3 5087 3 34 1 -1743 3 7874 4 5739 3 39 1 -19- C 6 -1092 3 7036 4 4965 3 41 1 -1928 3 12484 4 3529 4 41 1 C 8 -2612 3 11855 4 5064 3 38 1 C 9 -2564 3 10376 4 5824 3 C 10 -3269 4 9731 4 7424 3 45 1 -4991 4 9893 4 7686 4 56 1 C12 -5519 4 11392 4 7687 4 59 1 -5070 4 12689 4 6262 4 C 14 -3361 4 12922 4 5733 4 50 1 1,4-dioxane x Y z U (eq) 0 1 B 3697 2 4239 3 922 2 52 1 C 2B -4194 4 15845 4 477 4 C 3B The parameters of anisotropic displacement (A2 x 103) of the 1,4-dioxane hemisolvate of compound 1 (anisotropic displacement factor: -2 T 2 [h 2 a * 2 U 11 +]. . + 2 hka * b * U12]) are as follows: compound 1 U11 U22 U33 U23 U13 U12 S 44 1 43 1 32 1 -12 1 -1 1 -4 1 42 2 47 2 01 561 ~ '~' ~ '-61 -41 0 2 64 2 39 2 ~' ~~ -6 1 8 1 0 3 66 2 ~ '~~~ '-8 1 0 4 ~' 67 2 ~~~ '-20 1 16 1 05 592 632 612 ~ al 91 -281 MM 342 442 ~~~ I 43 2 42 2 26 2 -8 2 -6 1 -6 2 ## EQU1 ## -142 -62 'C8 362 392 382 M' -62 -62 C9 362 342 ~ ai -92 IMMI -61 C 10 54 2 41 2 36 2 ~ '~~~' ~~~~ ',' 10 2 MM Q ~ 392 693 ~~ ~~~~~ C (13) 53 (2) 56 (3) 72 (3) -33 (2) -21 (2) 18 (2) C (14) 61 (2) ) 37 (2) 53 (2) -18 (2) -11 (2) O (2) 1,4-dioxane U11 U22 U33 U23 U13 U12 O (1B) 47 (1) 56 (2) 44 (2) -12 (1) 1 (1) -11 (1) C (2B) 57 (2) 48 (2) 49 (2) -19 (2) -11 (2) -9 (2) C (3B) 65 (2) 65 (3) 39 (2) -11 (2) -7 (2) -15 (2) The hydrogen coordinates (x104) and the isotropic equivalent displacement parameters (λ 2 x 103) of the hemispatial 1,4-dioxane of compound 1 are as follows: compound 1 x Y z U (eq) H (1N) 1690 (40) 5240 (40) 1000 (30) 47 (11) H (2N) 60 (40) 5060 (40) 1390 (40) 54 (12) H (2) -183 9683 1798 46 H (5) -2123 7407 6730 46 H (6) -1030 6015 5430 49 H (10A) -2839 10225 7939 55 H (10B) -3023 8691 7822 55 H (11A) -5381 9711 6934 67 H (11 B) -5416 9141 8618 67 H (12A) -5123 11569 8439 71 H (12B) -6612 11361 7953 71 H (13A) -5500 13581 6377 69 H (13B) -5506 12541 5516 69 H (14A) -3170 13922 5018 60 H (14B) -2896 12835 6554 60 1,4dioxane x Y z U (eq) H (2B1) -4849 16689 390 61 H (2B2) -3331 15974 865 61 H (3B1) -4365 13614 1606 70H (3B2) -5381 14507 2440 70 2.2.5.2 RX on Powder The X-ray powder diffractogram of 1,4-dioxane hemisolvate of Compound 1 exhibits the following characteristic peaks expressed as an angle (° 2 theta) at approximately 0.1 °. 2 theta: 9.8; 10.0; 10.8; 13.6; 13.9; 14.1; 15.9; 16.1 18.0; 18.3; 19.0; 19.6; 20.0; 20.1; 20.2; 20.6; 21.4; 21.7; 21.8; 22.0; 22.2 22.3; 23.4; 23.9; 24.3; 24.4; 24.9; 25.3; 25.4; 26.2; 27.0; 27.1; 27.3; 27.5 28.2; 28.4; 28.5; 28.7; 29.1; 29.4 (Figures 7 and 8). .2.5.2 TG-DSC In TG-DSC, the thermogram of 1,4-dioxane hemisolvate of compound 1 shows that the solvate releases 1,4-dioxane from 75 ° C to form II compound 1 (Figure 9). 2.2.6 Example 6b: Compound 1 of Form II 2.2.6.1 RX on Powder The X-ray powder diffractogram of Form II of Compound 1 exhibits the following characteristic peaks expressed as angle (° 2 theta) at approximately 0.1 ° 2 theta: 9.4; 10.7; 12.2; 12.8; 14.3; 15.1; 15.9; 16.9; 18.2; 18.9; 19.4 19.7; 20.4; 21.1; 21.4; 21.8; 22.0; 22.7; 23.0; 23.2; 23.7; 23.9; 24.4; 24.8-25.5; 26.8; 27.1; 27.4; 28.1; 28.3; 29.5 (Figure 10). 2.2.6.2 DSC In DSC, the thermogram of form II of compound 1 comprises an endothermic phenomenon which corresponds to the metastable fusion of form II at 165 ° C 5 ° C, followed by recrystallization to other forms, followed by other melting phenomena (Figure 11). 2.2.6.3 IR The IR spectrum of Form II of Compound 1 shows the characteristic peaks expressed in cm -1 at approximately 5 cm -1: 3356; 3321; 3186; 3078; 2932; 2851, 1693; 1609; 1504; 1462; 1377; 1265; 1192; 1123; 937; 872; 837; 787; 594 (Figure 12). 2.2.6.4 Solid-state NMR The spectrum of Form II obtained by solid NMR shows the following characteristic peaks expressed in ppm at approximately 0.2 ppm: 163.0; 154.5; 153.5 to 251.51; 128.6; 118.5; 111.4; 108.2; 35; 25 (Figure 13). 3. PHYSICO-CHEMICAL AND BIOLOGICAL PROPERTIES The Applicant has carried out conversion experiments between the different polymorphic forms of compound 1 which have shown that Form III is the stable form at high temperature (T> 145 ° C.). This important property allows by vacuum heating to remove traces of solvent (Polymorphism in the Pharmaceutical Industry, Wiley 2006, Ed Hilfiker, Wiley, ISBN: 978-3-527-31146-0). By returning to room temperature, the form III of compound 1 remains unchanged which is, again, a primary advantage in the pharmaceutical industry.

Claims

REVENDICATIONS1. A polymorphic compound of 6-oxo-6,7,8,9,10,11-hexahydrocyclohepta [c] chromen-3-yl sulfamate, exhibiting, by powder X-ray diffraction, the characteristic peaks expressed as angle (θ 2 theta) at o, 1 ° 2 theta: 8.6; 11.3; 28.6.

2. Compound according to claim 1 characterized in that it has diffraction X-ray powder on the characteristic peaks expressed in angle (° 2 theta) 0.1 ° 2 theta: 8.6; 11.3; 12.0; 16.6; 20.9; 23.0; 28.6.

3. Compound according to one of claims 1 or 2 characterized in that it presents by X-ray diffraction on monocrystal the following mesh parameters: Structure of the Monoclinic mesh Space Group Cc (No. 9) Mesh parameter a 11,327 (1) Â Mesh parameter b 20,489 (2) Â Mesh parameter c 7,870 (1) Â Mesh parameter 131,55 (1) ° Mesh volume 1366,9 (2) Â3 Number of molecules 4 per mesh Calculated Density 1.53 g.cm-3 reduced coordinates (x104) and equivalent isotropic stirring equivalents (λ 2 × 103): X yz U (eq) S1 14534 1 -1891 1 11571 1 41 1 O 1 9079 2 -569 1 5756 3 39 1 O 2 13824 2 -1450 1 12407 3 48 1 O 3 6862 3 -250 1 2510 3 O (4) 13672 (3) 9246 (3) 62 (1) O 5 14551 3 12277 5 73 1 N 1 16289 3 -1661 2 12982 5 C 1 12910 3 -904 1 11114 4 36 1 C 2 11424 3 -995 1 9041 4 37 1 C 3 10541 3 -449 1 7814 4 31 1 C 4 11093 3 187 1 8587 4 32 1-24- C 5 12593 3 249 1 10745 4 40 1 C 6 13504 3 -284 1 11996 4 42 1 8111 3 -78 1 4284 4 39 1 C 8 8699 3 589 1 4976 4 C 9 10098 3 718 1 7049 4 34 1 C 10 10637 3 1421 1 7790 5 43 1 C 11 9541 4 1809 1 7904 5 46 1 C 12 8072 4 2076 1 5641 5 56 1 C 13 6921 4 1568 2 3890 5 55 1 J C (14) 7630 (4) 1111 (1) 3226 (5) 48 (1) and the following anisotropic stirring parameters (λ 2 × 103): U11 U22 U33 U23 U13 U12 S (1) 38 (1) 29 (1) 45 (1) -3 (1) 24 (1) 4 (1) 0 (1) 34 (1) 28 (1) 42 (1) -2 (1) ) 19 (1) -2 (1) 0 (2) 53 (1) 48 (1) 43 (1) 12 (1) 32 (1) 20 (1) 0 (3) 40 (1) 48 (1) 43 (1) -10 (1) 10 (1) -4 (1) 0 (4) 56 (1) 72 (1) 41 (1) -11 (1) 24 (1) 18 (1) 0 (5) ) 84 (2) 36 (1) 109 (2) 8 (1) 68 (2) 7 (1) N (1) 43 (2) 58 (2) 54 (2) -4 (1) 28 (1) -4 (1) CO) 35 (1) 38 (1) 37 (1) 4 (1) 25 (1) 8 (1) C (2) 40 (1) 29 (1) 43 (1) -4 (1) 1) 28 (1) -1 (1) 0 (3) 26 (1) 31 (1) 31 (1) -3 (1) 18 (1) -2 (1) C (4) 34 (1) 29 (1) 36 (1) -4 (1) 25 (1) 0 (1) C (5) 36 (1) 36 (1) 40 (1) -10 (1) 22 (1) -5 (1) C (6) 33 (1) 46 (1) 35 (1) -5 (1) 18 (1) 4 (1) O (7) 35 (1) 39 (1) 34 (1) -2 (1) 19 (1) 4 (1) C (8) 41 (1) 33 (1) 36 (1) 2 (1) 25 (1) 4 (1) C (9) 36 (1) 29 (1) 39 (1) 1) -3 (1) 25 (1) O (1) C (10) 42 (2) 31 (1) 54 (2) -3 (1) 31 (1) -1 (1) ) C (11) 49 (2) 34 (1) 54 (2) -7 (1) 34 (1) -2 (1) C (12) 59 (2) 43 (1) 61 (2) 5 (1) ) 38 (2) ~ 17 (1) C (13) 48 (2) 51 (2) 48 (2) 7 (1) 24 (2) 16 (1) 0 (14) 52 (2) 43 (1) 35 (1) 4 (1) 24 (1) 7 (1)

4. Compound according to one of claims 1 to 3 characterized in that it has a DSC at 5 ° C.min- 'an endothermic melting peak of 180 ° C 2 ° C.-

5. Compound according to one of claims 1 to 4 characterized in that it has by infrared spectroscopy characteristic peaks expressed in cm-1 to 5 cm-1 3406; 3217; 1678; 1011; 563.

6. Compound according to claim 5 characterized in that it has infrared spectroscopy characteristic peaks expressed in cm-1 to 5 cm -1 3406; 3217; 3082; 2924; 1678; 1385; 1269; 1134; 1011; 934; 845; 601,563; 536.

7. As a medicament, a compound according to one of claims 1 to 6.

8. Pharmaceutical composition comprising as active ingredient, a compound according to one of claims 1 to 6, in combination with at least one pharmaceutically acceptable carrier.

9. crystalline DMSO solvate of 6-oxo-6,7,8,9,10,11-hexahydrocyclohepta [c] chromen-3-yl sulfamate, exhibiting by X-ray powder diffraction the characteristic peaks expressed in angle (° 2 theta) ) at 0.1 ° 2 theta: 6.6, 10.9; 13.1; 14.3; 15.7; 16.7; 17.4; 18.3; 19.6; 20.8; 21.9; 22.6; 23.0; 24.7; 24.9; 25.2; 25.5; 25.8; 26.6; 26.9; 27.2; 28.3.

10. Crystalline 1,4-dioxane hemisolvate of 6-oxo-6,7,8,9,10,11-hexahydrocyclohepta [c] chromen-3-yl sulfamate, having X-ray powder diffraction characteristic peaks expressed in angle (° 2 theta) at o, 1 ° 2 theta: 9.8 10.0; 10.8; 13.6; 13.9; 14.1; 15.9; 16.1; 18.0; 18.3; 19.0; 19.6; 20.0; 20.1 20.2, 20.6, 21.4, 21.7, 21.8, 22.0, 22.2, 22.3, 23.4, 23.9, 24.3, 24.4; ; 24.9; 25.3; 25.4; 26.2; 27.0; 27.1; 27.3; 27.5; 28.2; 28.4; 28.5; 28.7; 29.1; 29.4.

11. A polymorphic compound of 6-oxo-6,7,8,9,10,11-hexahydrocyclohepta [c] chromen-3-yl sulfamate, exhibiting, by powder X-ray diffraction, the characteristic peaks expressed at angle (° 2 theta) at 0.1 ° 2 theta: 9.4; 10.7; 12.8; 18.2; 18.9; 19.7; 20.4; 23.2.

12. Compound according to claim 11, characterized in that it presents, by X-ray powder diffraction, the characteristic peaks expressed at angle (θ 2 theta) at 0.1 ° 2 theta: 9.4; 10.7; 12.2; 12.8; 15.1; 18.2; 18.9; 19.7; 20.4; 21.1; 22.0; 23.2.

13. A compound according to one of claims 11 or 12, characterized in that it has a DSC at 5 ° C.min- 'an endothermic melting point at 165 ° C. 5 ° C.

14. Compound according to one of claims 11 to 13 characterized in that it has by infrared spectroscopy the characteristic peaks expressed in cm- '5 cm-': 3356; 3321; 3186; 1504; 872; 787.

15. A compound according to claim 14, characterized in that it exhibits, by infrared spectroscopy, the characteristic peaks expressed in cm. at 5 cm -1: 3356; 3321; 3186; 3078; 2932; 2851; 1693; 1609; 1504; 1462; 1377; 1265; 1192; 1123; 937; 872; 837; 787; 594.

16. Process for preparing a compound according to one of claims 1 to 6 from compound 1, characterized in that it is treated according to one of the following methods: a) by stirring and precipitation in DMSO to yield a compound according to claim 9, which compound is then desolvated in water; - b) by atomization in ethanol; - c) by recoating in cumene at reflux; 15 - d) by heat treatment at a temperature between 155 ° C and 165 ° C for 10 to 20 minutes, followed by micronization, then a second heat treatment at a temperature between 155 ° C and 165 ° C for 10 to 20 minutes, e) by treatment of a compound according to one of claims 11 to 15, and obtained: either by atomization of 6-oxo-6,7,8,9,10,11-hexahydrocyclohepta [c] chromen-3-yl sulfamate in 1,4-dioxane, either by stirring and precipitation of 6-oxo-6,7,8,9,10,11-hexahydrocyclohepta [c] chromen-3-yl sulfamate in 1,4-dioxane to yield a compound according to claim 10, which compound is then desolvated by heating at 20 ° to 80 ° C. to 5 ° C. under a stream of inert gas, which process comprises heat treatment at a temperature between 155 ° C and 165 ° C for 6 to 10 minutes.

17. Process according to claim 16, characterized in that the compound is obtained by desolvation in water of a compound according to claim 9.

18. The method of claim 16 characterized in that the compound is obtained by atomization in ethanol.

19. The method of claim 16 characterized in that the compound is obtained by recoating in cumene under reflux.

20. The method of claim 16 characterized in that the compound is obtained by heat treatment at a temperature between 155 ° C and 165 ° C for 10 to 20 minutes, followed by a micronization, then a second heat treatment. a temperature of between 155 ° C and 165 ° C for 10 to 20 minutes.

21. The method of claim 20 characterized in that the heat treatments are made at 160 ° C 1 ° C for 15 minutes.

22. The method of claim 16 characterized in that the compound is obtained by the heat treatment of a compound according to one of claims 11 to 15 at a temperature between 155 ° C and 165 ° C for 6 to 10 minutes.

23. The method of claim 22 characterized in that the heat treatment is at 160 ° C 1 ° C for 7.5 minutes.

24. The method of claim 22 characterized in that the compound according to one of claims 11 to 15 is obtained by the atomization of 6-oxo-6,7,8,9,10,11-hexahydrocyclohepta [c] chromen -3-yl sulfamate in 1,4-dioxane.

25. The method of claim 22 characterized in that the compound according to one of claims 11 to 15 is obtained by the desolvation of a compound according to claim 10.

26. A process for preparing a compound according to claim 9 from 6-oxo-6,7,8,9,10,11-hexahydrocyclohepta [c] chromen-3-yl sulfamate characterized in that it is treated by stirring and precipitation in DMSO.

27. Process for the preparation of a compound according to claim 10 starting from 6-oxo-6,7,8,9,10,11,11-hexahydrocyclohepta [c] chromen-3-yl sulfamate characterized in that it is treated by stirring and precipitation in 1,4-dioxane.

28. Process for the preparation of a compound according to one of claims 11 to 15 from 6-oxo-6,7,8,9,10,10,11-hexahydrocyclohepta [c] chromen-3-yl sulfamate characterized in it is treated according to one of the following methods: - atomization in 1,4-dioxane; - stirring and precipitation in 1,4-dioxane to yield a compound according to claim 10, which compound is then desolvated by heating at 20 to 80 ° C at 5 ° C under a stream of inert gas.

29. The method of claim 28 characterized in that the compound is obtained by desolvation of a compound according to claim 10.

30. The method of claim 28 characterized in that the compound is obtained by atomization in 1,4-dioxane.

31. Use of a compound according to one of claims 1 to 6 for manufacturing a medicament for treating cancers.

32. Use according to claim 31 for manufacturing a medicament for treating hormone-dependent cancers.

33. Use according to claim 31 for the manufacture of a medicament for treating breast, prostate, endometrial or ovarian cancers. - 28 -