FR2940970A1 - Nouveaux peptides anti-age et composition cosmetique et/ou pharmaceutique les contenant - Google Patents
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Abstract
La présente invention se rapporte à des composés peptidiques de formule générale (I) En outre, la présente invention concerne, d'une part, une composition cosmétique ou pharmaceutique, comprenant au moins un peptide de formule générale (I), dans un milieu cosmétiquement ou dermatologiquement acceptable et, d'autre part, son utilisation pour prévenir ou traiter les signes cutanés du vieillissement et protéger la peau contre les agressions dues aux rayonnements UV. L'invention porte enfin sur un procédé de traitement cosmétique destiné à prévenir et/ou à lutter contre signes cutanés du vieillissement et protéger la peau contre les agressions dues aux rayonnements UV.
Description
-2- La présente invention se rapporte à des composés peptidiques de formule générale (I) R,-(AA)n- XI û Ser û Thr û Pro û X2 û (AA)t, û R2 ainsi que leurs utilisations en cosmétique et/ou pharmaceutique afin de prévenir et corriger les effets du vieillissement et des agressions UV de la peau et des phanères.
La fonction première de l'épiderme, est de constituer une barrière entre l'environnement extérieur et le milieu intérieur. C'est la couche la plus externe de l'épiderme, le stratum corneum, qui assure cette fonction. Il est composé de kératinocytes au stade ultime de leur différenciation, les cornéocytes, scellés les uns aux autre par un épais ciment intercellulaire, à la fois souple et imperméable. Cette barrière physique qu'est la peau permet au corps humain de se protéger de nombreux types d'agressions. Ces agressions peuvent avoir diverses origines intrinsèques, telles que le vieillissement chronologique ou encore des modifications biochimiques qui ont lieu lors d'états de fatigue, de stress, de changements hormonaux comme lors de la grossesse.... D'autres agressions elles, ont une origine extrinsèque telle que la pollution. le soleil, les maladies....En réponse à ces agressions, l'aspect de la peau est modifié et l'on voit apparaître alors des rides et ridules, des tâches d'hyper ou d'hypopigmentation, une sécheresse voire une déshydratation de la peau, un amincissement de l'épiderme, une élastose, des imperfections, des tâches de vieillesse.... Ces modifications sont dues à l'altération des fonctions de renouvellement cellulaire, de cohésion cellulaire, de synthèse de collagène, d'élastine et d'autres protéines et conduisent finalement à une diminution des qualités de barrière protectrice de la peau et à un aspect peu esthétique de celle-ci. Tous ces changements affectent non seulement la peau, mais également les phanères tel que les ongles et cheveux. Par exemple, les cheveux deviennent ternes, ou grisonnant, ou encore tombent de manière précoce...
Afin de remédier à ces inconvénients, de nombreuses compositions cosmétiques ont été proposées ces dernières années. Ces compositions incluaient l'utilisation, seul ou en combinaison, d'agents hydratants, apaisants, anti-inflammatoires, anti-radicaux libres, anti-séborrhéiques, cicatrisants, éclaircissants, kératolytiques... Cependant, aucune de ces compositions ne permet à l'heure actuelle, de prévenir ou de corriger les effets du vieillissement d'origine intrinsèque ou extrinsèque de la peau. 2940970 -3- De manière surprenante, la Demanderesse a découvert que des composés peptidiques de formule générale suivante R1-(AA)n- X1 ù Ser ù Thr ù Pro ù X, ù (AA)p ù R2_ avaient un effet anti-vieillissement sur la peau par une action globale sur divers symptômes caractéristiques de ce dernier. Aucun document de l'art antérieur ne décrit de tels 5 composés peptidiques afin d'obtenir un effet anti-vieillissement. En outre, ces composés peptidiques sont caractérisés par le fait qu'ils sont des agents activateurs du gène Clock impliqués dans la régulation du cycle circadien. Par conséquent. la présente invention a pour objet des composés peptidiques activateurs de Clock ainsi que leur utilisation dans des compositions cosmétiques et pharmaceutiques afin de prévenir ou 10 corriger les signes dus au vieillissement et aux agressions UV de la peau et des phanères.
L'horloge circadienne est contrôlée par une boucle négative de régulation impliquant un ensemble de gènes, notamment les gènes Per-1 (Period), Clock (Circadian 15 Locomotor Output Cycles Kaput) et BMAL-1 (Brain and Muscle ARNt-like Protein). Il a été démontré que le vieillissement s'accompagne d'une modification des rythmes biologiques, avec une diminution de l'amplitude et une tendance à l'avance de phase (Weinert D., Chronobiol. lm. 2000 ; 17 :261-83). En outre, il a été montré que l'horloge circadienne était altérée par ce même vieillissement. 20 Jusqu'à présent, dans l'art antérieur, de nombreuses applications ont déjà été proposées quant à l'utilisation des nucléotides etlou de protéines issues des gènes Clock, Per-1 ou BMAL-l. On peut citer par exemple le brevet US 6 291 429 qui décrit l'utilisation du produit du gène Clock pour la resynchronisation du cycle du sommeil ou de processus physiologiques ou endocriniens, la resynchronisation du corps après un 25 décalage horaire.... Cependant, aucun document de l'art antérieur ne décrit l'utilisation de peptides spécifiques activateurs de Clock pour prévenir ou corriger les signes du vieillissement ou encore les conséquences d'agressions UV.
La présente invention a pour premier objet des composés peptidiques de formule (I) 30 suivante R1-(AA)n- XI ùSer ù Thr ù Pro ù X2 ù (AA)pù R2 Dans laquelle, XI représente une thréonine, une sérine, ou est égal à zéro, 2940970 -4- X2 représente une isoleucine, une leucine, une proline, une valine. une alanine, une glycine. ou est égal à zéro, AA représente un acide aminé quelconque, ou un de ses dérivés. et n et p sont des nombres entiers compris entre 0 et 4, 5 Ri représente la fonction amine primaire de l'acide aminé N-terminal. libre ou substituée par un groupement protecteur pouvant être choisi parmi un groupement acétyle, un groupement benzoyle, un groupement tosyle ou un groupement benzyloxycarbonyle. R2 représente le groupe hydroxyle de la fonction carboxyle de l'acide aminé C- 10 terminal, substituée par un groupement protecteur pouvant être choisi parmi une chaîne alkyle de Ci à C20, ou un groupement NH2, NHY ou NYY avec Y représentant une chaîne alkyle de Ci à C4, ladite séquence de formule générale (I) étant constituée de 3 à 13 résidus d'acides aminés, 15 ladite séquence de formule générale (I) pouvant comprendre des substitutions des acides aminés X, et X2 par d'autres acides aminés chimiquement équivalents.
La présente invention a pour second objet une composition cosmétique ou dermopharmaceutique comprenant des composés peptidiques de formule générale (I). La présente invention a pour troisième objet l'utilisation d'une composition cosmétique ou dermopharmaceutique comprenant des composés peptidiques de formule générale (I).
25 Enfin, la présente invention a pour quatrième objet un procédé de traitement cosmétique à l'aide d'une composition comprenant des composés peptidiques de formule générale (I).
Le premier objet de l'invention se rapporte à un composé peptidique de formule 30 générale (I) suivante : Dans laquelle, Ri-(AA)n- Xi ùSer ù Thr ù Pro ù X2 ù (AA)pù R2 Dans laquelle, Xi représente une thréonine, une sérine, ou est égal à zéro. 20 2940970 -5- X2 représente une isoleucine, une leucine, une proline, une valine, une alanine, une glycine, ou est égal à zéro, AA représente un acide aminé quelconque, ou un de ses dérivés, et n et p sont des nombres entiers compris entre 0 et 4, 5 R1 représente la fonction amine primaire de l'acide aminé N-terminal, libre ou substituée par un groupement protecteur pouvant être choisi parmi un groupement acétyle, un groupement benzoyle, un groupement tosyle ou un groupement benzyloxycarbonyle, R2 représente le groupe hydroxyle de la fonction carboxyle de l'acide aminé C- 10 terminal, substituée par un groupement protecteur pouvant être choisi parmi une chaîne alkyle de C1 à C20, ou un groupement NH2, NHY ou NYY avec Y représentant une chaîne alkyle de C1 à C4, ladite séquence de formule générale (1) étant constituée de 3 à 13 résidus d'acides aminés, 15 ladite séquence de formule générale (I) pouvant comprendre des substitutions des acides aminés X1 et X2 par d'autres acides aminés chimiquement équivalents.
Le composé peptidique selon l'invention est caractérisé en ce qu'il est utilisé en tant que principe actif activateur de Clock. On entend par peptide activateur de Clock , 20 tout peptide ou dérivé biologiquement actif capable d'augmenter l'activité de Clock, soit par augmentation de la synthèse protéique de Clock (par modulation directe ou indirecte de l'expression génique de Clock) soit par d'autres processus biologiques tels que la stabilisation de la protéine Clock ou encore la stabilisation des transcrits d'ARN messager. 25 Dans un mode de réalisation particulier, le composé peptidique est protégé par une acylation ou une acétylation de l'extrémité amino-terminale.
Préférentiellement, le composé peptidique présente l'une des séquences suivantes : 30 (SEQ ID n°1) Tyr û Val - Ser û Thr û Pro û Tyrû Asnû NH2 (SEQ ID n°2) Val - Ser û Thr û Pro ûGlu û NH2 (SEQ ID n°3) Ser û Thr û Pro û NH2 (SEQ ID n°4) Leu -His û Ser û Thr û Pro û NH2 (SEQ ID n°5) Arg -His û Ser û Thr û Pro ûGlu û NH2 2940970 -6- (SEQ ID n°6) His ù Ser ù Thr ù Pro ùGlu - NH2
Dans un mode de réalisation particulier, la séquence du composé peptidique est la séquence SEQ ID n°3, c'est-à-dire Ser - Thr ùPro ù NH2. 5 Dans un autre mode de réalisation, la séquence du composé peptidique est la séquence SEQ ID n°4, c'est-à-dire Leu -His ù Ser ù Thr ù Pro ù NH2, L'invention concerne aussi des formes homologues de ces séquences. Le terme homologue désigne, selon l'invention, toute séquence peptidique identique à au moins 50%, ou de préférence au moins 80%, et encore plus préférentiellement à au 10 moins 90% de ladite séquence peptidique, choisie parmi les séquences SEQ ID n° 1 à SEQ ID n° 6. Par séquence peptidique identique à au moins X% , on entend désigner un pourcentage d'identité entre les résidus d'acides aminés des deux séquences à comparer, obtenu après l'alignement optimal des deux séquences. L'alignement optimal est obtenu à l'aide d'algorithmes d'homologies locales tels que 15 ceux utilisés par les logiciels informatiques BLAST P ou T BLAST N disponibles sur le site NCBI. Le terme homologue peut également désigner un peptide qui diffère de la séquence d'un peptide de séquence SEQ ID n° 1 à SEQ ID n° 6 par la substitution d'acides aminés chimiquement équivalents, c'est-à-dire par la substitution d'un résidu 20 par un autre possédant les mêmes caractéristiques. Ainsi, les substitutions classiques se font entre Ala, Val, Leu et lle ; entre Ser et Thr ; entre les résidus acides Asp et Glu ; entre Asn et Gln ; et entre les résidus basiques Lys et Arg ; ou entre les résidus aromatiques Phe et Tyr.
25 Le terme peptide désigne un enchaînement de deux ou plusieurs acides aminés liés entre eux par des liaisons peptidiques ou par des liaisons peptidiques modifiées. Par peptide , il faut entendre le peptide naturel ou synthétique de l'invention tel que décrit ci-dessus, ou au moins l'un de ses fragments, qu'il soit obtenu par protéolyse ou de manière synthétique, ou encore tout peptide naturel ou synthétique dont la 30 séquence est totalement ou partiellement constituée par la séquence du peptide précédemment décrit.
De façon à améliorer la résistance à la dégradation, il peut être nécessaire d'utiliser une forme protégée du peptide selon l'invention. La forme de protection doit 2940970 -7- évidemment être une forme biologiquement compatible et doit être compatible avec une utilisation dans le domaine des cosmétiques ou de la pharmacie. De nombreuses formes de protection biologiquement compatibles peuvent être envisagées. Elles sont bien connues de l'homme du métier comme, par exemple. 5 l'acylation ou l'acétylation des extrémités amino et/ou carboxy-terminale. Ainsi. l'invention concerne une composition telle que définie précédemment, caractérisée par le fait que le peptide de séquence SEQ ID n°1 à SEQ ID n°6 est sous forme protégée de façon simple ou double. De préférence, on utilise, pour la protection de la fonction hydroxyle de l'extrémité carboxy-terminale, une amidation par un groupement NYY 10 avec Y représentant une chaîne alkyle de CI à C4, ou l'estérification par un groupement alkyle. Il est également possible de protéger les deux extrémités du peptide.
Le peptide de formule générale (I) selon l'invention peut être obtenu soit par synthèse chimique classique (en phase solide ou en phase homogène liquide), soit par 15 synthèse enzymatique (Kullman et al., J. Biol. Chem. 1980, 225, 8234), à partir d'acides aminés constitutifs ou de leurs dérivés. Le peptide selon l'invention peut être d'origine naturelle ou synthétique. Préférentiellement selon l'invention, le peptide est obtenu par synthèse chimique. Enfin, le principe actif peut être un peptide unique, un mélange de peptides ou de 20 dérivés peptidiques etlou constitués de dérivés d'acides aminés.
Le composé peptidique selon l'invention peut être utilisé à titre de médicament.
Le second objet de la présente invention se rapporte à des compositions cosmétiques 25 comprenant ledit composé peptidique de formule générale (I). De manière préférée, les compositions selon l'invention se présentent sous une forme adaptée à l'application par voie topique comprenant un milieu cosmétiquement ou dermatologiquement acceptable. Par cosmétiquement ou dermatologiquement acceptable , on entend des milieux qui conviennent à une utilisation en contact avec la peau ou les phanères 30 humains, sans risque de toxicité, d'incompatibilité, d'instabilité, de réponse allergique et autres. Préférentiellement, ledit composé peptidique est présent dans la composition à une concentration comprise entre 0,0005 et 500 ppm environ, et préférentiellement à une concentration comprise entre 0,01 et 5 ppm. Dans les compositions selon l'invention, le composé peptidique est préalablement solubilisé dans un ou plusieurs 2940970 -8- solvants cosmétiquement ou dermatologiquement acceptables, comme l'eau. le glycérol, l'éthanol, le propylène glycol, le butylène glycol, le dipropylène glycol, les diglycols éthoxylés ou propoxylés, les polyols cycliques, la vaseline, une huile végétale ou tout mélange de ces solvants. 5 Selon encore un autre mode de réalisation avantageux, le principe actif selon l'invention est préalablement solubilisé dans un vecteur cosmétique ou pharmaceutique comme les liposomes ou adsorbé sur des polymères organiques poudreux, des supports minéraux comme les talcs et bentonites, et plus généralement solubilisé dans, ou fixé sur, tout vecteur physiologiquement acceptable. 10 Les compositions destinées à être appliquées sur la peau peuvent se présenter sous forme de solution aqueuse ou hydro- alcoolique, d'émulsion eau dans huile ou huile dans eau. de microémulsion, de gel aqueux ou anhydre, de sérum, ou encore de dispersion de vésicules, de patch, de crème, de spray, d'onguent. de pommade. de lotions, de colloïde, de solution, de suspension ou autres. Les compositions peuvent 15 aussi être appliquées sur les phanères sous forme de shampoing, de teinture ou de mascara à appliquer au pinceau ou au peigne, en particulier sur les cils, les sourcils ou les cheveux, ou encore de soins pour les ongles tels que les vernis.
Dans un mode de réalisation particulier, la composition selon l'invention contient en 20 outre, au moins un autre principe actif favorisant l'action dudit principe actif peptidique. On peut citer, de manière non limitative, les classes d'ingrédients suivantes : d'autres agents actifs peptidiques, des extraits de végétaux, des agents cicatrisants, anti-âge, anti-rides, apaisants, anti-radicalaire, anti-UV, des agents stimulant la synthèse de macromolécules dermiques ou le métabolisme énergétique, des 25 agents hydratants, anti-bactériens, anti-fongiques, anti-inflammatoires, anesthésiques. des agents modulants la différenciation, la pigmentation ou la dépigmentation cutanée, des agents stimulants la pousse des ongles ou des cheveux.... Préférentiellement, on utilisera un agent anti-radicalaire ou antioxydant, ou un agent stimulant la synthèse de macromolécules dermiques, ou encore un agent stimulant le métabolisme énergétique. 30 En outre, des additifs tels que des agents épaississants, émulsifiants, humectants, émollients, des parfums, des antioxydants, des agents filmogènes, chélatants, séquestrants, conditionnants....peuvent être ajoutés à la composition. 2940970 -9- Dans tous les cas, l'homme de métier veillera à ce que ces adjuvants ainsi que leurs proportions soient choisis de telle manière à ne pas nuire aux propriétés avantageuses recherchées de la composition selon l'invention. Ces adjuvants peuvent, par exemple. correspondre à 0,01 à 20 % du poids total de la composition. Lorsque la composition de 5 l'invention est une émulsion, la phase grasse peut représenter de 5 à 80 % en poids et de préférence de 5 à 50 % en poids par rapport au poids total de la composition. Les émulsionnants et co-émulsionnants utilisés dans la composition seront choisis parmi ceux classiquement utilisés dans le domaine considéré. Par exemple, ils peuvent être utilisés en une proportion allant de 0,3 à 30 % en poids, par rapport au poids total de la 10 composition.
Un troisième objet de la présente invention se rapporte à l'utilisation d'une composition selon ladite invention pour la prévenir ou traiter les signes cutanés du vieillissement. Les signes cutanés du vieillissement incluent, mais ne se limitent pas 15 à, toutes les manifestations visibles sur la peau causés par le vieillissement. On entend notamment, les rides, ridules, crevasses, pores élargis, imperfections, perte de fermeté. décoloration, tâches de vieillesse. kératoses, perte de collagène, et autres changements du derme et de l'épiderme....Par signes cutanés du vieillissement . on entend également toutes modifications de l'aspect extérieur de la peau et des phanères dues au 20 vieillissement comme, par exemple, les rugosités superficielles de la couche cornée, les rides et ridules, mais également toute modification interne de la peau qui ne se traduit pas systématiquement par un aspect extérieur modifié comme, par exemple. l'amincissement du derme ou toute autre dégradation interne de la peau consécutive à une exposition aux rayonnements ultraviolets (UV). 25 Un quatrième objet de la présente invention se rapporte à l'utilisation d'une composition selon ladite invention pour la protection de la peau contre les agressions dues aux rayonnements UV.
30 Un autre objet de l'invention concerne l'utilisation d'une quantité efficace de principe actif peptidique selon l'invention, pour la préparation d'une composition pharmaceutique destinée à prévenir ou à lutter contre les pathologies liées aux processus d'oxydation. 2940970 -10- Un dernier objet de la présente invention se rapporte à un procédé de traitement cosmétique caractérisé en ce que l'on applique topiquement sur la peau ou les phanères à traiter une composition contenant une quantité efficace de principe actif peptidique pour prévenir ou traiter les signes cutanés du vieillissement ou protéger la peau contre 5 les agressions dues aux rayonnements UV. Par ailleurs, ce procédé de traitement cosmétique est caractérisé en ce que la composition est appliquée avant le coucher de façon à respecter le rythme circadien de la peau pour obtenir un effet rajeunissant sur la peau. En effet, durant la nuit, la peau privilégie des fonctions de renouvellement ainsi que des processus métaboliques de synthèse. Par conséquent, l'application de la 10 composition telle que revendiquée, en respectant le rythme biologique de la peau permet d'obtenir un effet rajeunissant, stimulant le renouvellement cellulaire, et régénérant.
Les exemples suivants décrivent et démontrent l'efficacité de composés peptidiques 15 tels que décrits selon l'invention. Les formulations cosmétiques citées sont représentatives de l'invention mais sont données uniquement à titre d'illustration et ne doivent pas être interprétés comme des limitations de la présente invention.
Exemple 1 : Mise en évidence de l'effet activateur du peptide SEO ID n°3 sur 20 l'expression de la protéine Clock sur des fibroblastes en culture. Une étude de l'effet activateur du peptide SEQ ID n°3, a été réalisée en évaluant l'expression des protéines Clock en western blot sur des fibroblastes en culture. La technique de western blot est une méthode semi-quantitative qui permet d'apprécier le taux de protéines Clock dans les cellules. 25 Protocole Des fibroblastes en cultures sont cultivés dans des boîtes de diamètres 100 mm à 37°C dans une atmosphère humidifiée contenant 5% de CO2 pendant 18 h en présence ou non du peptide SEQ ID n°3, dilué 1% (à partir d'une solution 10-4M). 30 Les cellules sont rincées puis détachées du support à l'aide d'un tampon d'extraction (20mM TRIS, 150mM NaCl, 10mM EDTA, 0.2% Triton X10) en présence d'un cocktail d'inhibiteurs de protéases (Sigma). Les protéines ainsi extraites, sont centrifugées à 4°C à 10000 rpm pendant 10 minutes avant d'être dosées par le kit de dosages des protéines BCA (Pierce). Les .lysats cellulaires sont mélangés à un 2940970 -11- tampon de dénaturation et soumis à une électrophorèse SDS-PAGE. Le gel utilisé est un Nupage 4-12% (invitrogen). Les protéines sont ensuite transférées sur une membrane de nitrocellulose (Pal corporation). Les membranes sont saturées dans du PBS-lait 5%, 0.1% tween 20 2 heures à température ambiante, puis incubées à 4°C 5 toute la nuit avec un anticorps primaire anti-Clock au 1/1000è' (ABcam) suivie d'une incubation avec un anticorps secondaire Iggy-peroxydase dilué au 1/5000è' La révélation est effectuée par un substrat chimio- luminescent. L'évaluation quantitative des protéines presentes dans les cellules est effectuée grâce au logiciel chemiimager (Alpha innotech Corporation USA). La quantité des protéines est 10 exprimée en pourcentage d'intensité lumineuse comparée à la condition contrôle qui n'a pas eu le traitement.
Résultats : Les résultats obtenus montrent que le traitement par le peptide SEQ ID n°3. dilué 15 1% augmente de façon significative la protéine Clock dans les fibroblastes en culture. En effet les résultats sont résumés dans le tableau ci-dessous. Intensité (%) Expérience 1 Contrôle non traités 100 % 1% traitement 154% L'expérience a été réalisée plusieurs fois et démontre par le test statistique du t 20 Student que l'augmentation de l'expression de la protéine Clock est significative (p = 0,0445).
Conclusion : Le peptide SEQ ID n°3 permet, d'augmenter l'expression de la protéine Clock sur 25 des cellules dermiques en culture. Exemple 2 : Mise en évidence de l'effet activateur du peptide SEQ ID n°3 sur l'expression de la protéine Clock, sur des biopsies de peau au cours du vieillissement 2940970 -12- Une étude de l'effet activateur du peptide SEQ ID n°3, a été réalisée en évaluant l'expression de la protéine Clock sur des modèles de peaux, vieillis artificiellement en culture. L'analyse s'est effectuée après 62 h et 134 h de culture.
5 Protocole Des études ex vivo par immunomarquage ont permis de mettre en évidence l'expression de la protéine Clock, sur des échantillons de peau vieillis en culture. Des échantillons de peau humaine, sont mis en culture à l'interface air/liquide, pendant 62 h et 134 h. Le peptide SEQ ID n°1 dilué à 1% (à partir d'une solution 104M).est 10 appliqué de façon topique sur ces échantillons à raison de 2 fois par jour pendant le temps de l'expérience. Des échantillons de peau non traitées par le peptide SEQ ID n°3 servent de contrôle. Les échantillons de peaux sont fixés au formaldéhyde 10% et inclus dans la paraffine. Des coupes de 3 m sont réalisées au microtome. L'immunomarquage est 15 effectué après un déparaffinage et un démasquage des sites antigéniques. L'immunomarquage s'effectue pour la protéine Clock, par un anticorps (ABcam) dilué au 1/250ème et un anticorps secondaire au 1/50ème couplé à un fluorochrome. Les lames sont alors montées dans un milieu adéquat et observé au microscope à épifluorescence (Nikon Eclipse E600). 20 Résultats : Les résultats obtenus montrent que le marquage de la protéine Clock (essentiellement épidermique) est augmenté après 62 heures de culture, par rapport aux lames témoins non traités. Cette augmentation perdure dans le temps puisqu'au 25 bout de 134 heures, le marquage de la protéine Clock est fortement augmenté par rapport aux peaux témoins non traitées. Le tableau ci-dessous donne une évaluation visuelle du marquage. Non traité Traité par peptide SEQ ID n°3 dilué à 1% Marquage protéine + ++ Clock 62H Marquage protéine - ++ Clock 134H 2940970 -13- Conclusion : L'application du composé peptidique SEQ ID n°3 permet d'augmenter l'expression de la protéine Clock sur des biopsies de peau traitées et vieillies artificiellement en culture. 5 Exemple 3 : Mise en évidence de l'effet anti-vieillissement du peptide SEO ID n°3 sur des fibroblastes en culture. Une étude de l'effet anti-vieillissement du peptide SEQ ID n°3, a été réalisée en évaluant l'expression de la protéine béta-galactosidase sur des fibroblastes en culture 10 à effet court et long terme. En effet, l'activité de la béta-galactosidase est connue pour être présente dans les cellules sénescentes alors qu'on ne trouve pas d'activité béta-galactosidase dans les cellules pré-sénescentes, quiescentes ou immortelles.
Protocole 15 Des fibroblastes en cultures dans des labteck 8 puits sont maintenus 2 semaines (effet court terme) ou 7 semaines (effet long terme) en présence ou non du peptide SEQ ID n°3, dilué 1% (à partir d'une solution 10-4M). Le traitement est effectué une fois par jour. Les cellules non traitées mais maintenues en culture pendant 2 ou 7 semaines selon les besoins de l'expérience servent de contrôle. Le jour du marquage, 20 les cellules sont rincées, fixées dans un mélange (2% glutaraldéhyde û 2% formaldéhyde) 3 minutes. Les cellules sont rincées et on applique 3000 de (5-bromo-4-chloro-3 indolyl b-D-galactosidase) appelé communément X-gal (substrat de la béta-galactosidase).L'incubation s'effectue 24 h dans l'incubateur à CO2, puis les cellules sont rincées et la labteck est rapidement montée dans un milieu adéquate. 25 L'observation s'effectue au microscope à transmission. Le principe est simple, lorsque les cellules sont sénescentes et contiennent la béta-galactosidase, le substrat X-gal est clivé en un produit bleu insoluble.
Résultats : 30 L'activité béta-galactosidase est mesurée dans les cellules témoins non traitées par une coloration de celles-ci en bleues. L'activité béta-galactosidase est fortement réduite dans les cellules traitées par le peptide SEQ ID n°3. Cet effet est observé à la fois dans les cellules traitées à court terme (2 semaines d'expérience) mais également à long terme lorsque les cellules sont traitées pendant 7 semaines consécutives. 2940970 -14- Conclusion : L'administration du peptide SEQ ID n°3 permet de mettre en évidence un effet anti-vieillissement sur des fibroblastes en culture vieillis artificiellement pendant 2 ou 7 semaines. 5 Exemple 4 : Mise en évidence de l'effet protecteur du peptide SEQ ID n°3 sur des biopsies de peau soumises à des rayonnements ultraviolets( UVB) Une étude de l'effet protecteur du peptide SEQ ID n°3, a été réalisée en évaluant en immunohistologie, au moyen d'une coloration de coupes de peau, les dommages 10 causés par les UVB.
Protocole Des échantillons de peau humaine, sont mis en culture à l'interface air/liquide. Le peptide SEQ ID n°3 dilué à 1% (à partir d'une solution 104M).est appliqué de façon 15 topique sur ces échantillons pendant 24 h, les échantillons sont soumis à une irradiation de 100mJ/cm2, puis le peptide à la même dilution est appliqué de nouveau pendant 24 h. Des échantillons de peau irradiées mais non traitées servent de contrôle. Les échantillons de peaux sont fixés au formaldéhyde 4% et inclus dans la paraffine. Des coupes de 3 !lm sont réalisées au microtome. Une coloration des tissus 20 est faite par l'hématoxyline (qui colore les noyaux en bleu-noir) et l'éosine qui est spécifique de la coloration des cytoplasmes. Cette coloration permet de mettre en évidence des cellules apoptotiques appelées sunburn cells. Les sunburn cells sont caractérisées par une forme ronde, un noyau très condensé et un cytoplasme éosinophile (rose). Les lames sont alors montées dans un milieu adéquat et observé 25 au microscope.
Résultats : Les résultats obtenus montrent que les peaux non traitées avec le peptide SEQ ID n°3 sont fortement endommagées, vacuolées et un grand nombre de sunburn cells 30 sont détectées au niveau basal et supra- basal. Les peaux traitées avec le peptide SEQ ID n°3 ont une structure morphologique bien conservée, les dégâts dus aux UV sont peu visibles et seulement un petit nombre de sunburn cells sont observées. 2940970 -15- Conclusion : Le peptide SEQ ID n°3 protège efficacement les peaux irradiées des dommages causés par les UVB. En particulier, le peptide SEQ ID n°3 diminue le nombre de sunburn celas et améliore la structure de la peau. Exemple 5 : Mise en évidence de l'effet protecteur du peptide SEQ ID n°3 sur des biopsies de peau soumises à des rayonnements ultraviolets (UVB) Une étude de l'effet protecteur du peptide SEQ ID n°3, a été réalisée en évaluant en immunohistologie, au moyen d'une coloration de coupes de peau, les dommages 10 causés par les UVB.
Protocole Des échantillons de peau humaine, sont mis en culture à l'interface air/liquide. Le peptide SEQ ID n°3 dilué à 1% (à partir d'une solution 10-4M).est appliqué de façon 15 topique sur ces échantillons pendant 24 h. Les échantillons sont soumis à une irradiation de 100mJ/cm2, puis le peptide à la même dilution est appliqué de nouveau pendant 24 h. Des échantillons de peau irradiées mais non traitées servent de contrôle. Les échantillons de peaux sont fixés au formaldéhyde 4% et inclus dans la paraffine. Des coupes de 4m sont réalisées au microtome. Une coloration des tissus 20 est faite par l'hématoxyline (qui colore les noyaux en bleu-noir) et l'éosine qui est spécifique de la coloration des cytoplasmes. Cette coloration permet de mettre en évidence des cellules apoptotiques appelées sunburn cells. Les sunburns cells sont caractérisées par une forme ronde un noyau très condensé et un cytoplasme éosinophile (rose).Les lames sont alors montées dans un milieu adéquat et observé au 25 microscope.
Résultats : Les résultats obtenus montrent que les peaux non traitées avec le peptide SEQ ID n°3 sont fortement endommagées, les cellules sont vacuolées et un grand nombre de 30 sunburn cells sont détectées au niveau basal et suprabasal. Les peaux traitées avec le peptide SEQ ID n°3 ont une structure morphologique bien conservée, les dégâts dus aux UVB sont peu visibles et seul un petit nombre de sunburn cells sont observées. 5 2940970 -16- Conclusion : Le peptide SEQ ID n°3 protège efficacement les peaux irradiées des dommages causés par les UVB, en diminuant le nombre de sunburns cells et en améliorant la structure de la peau. 5 Exemple 6 : Evaluation de l'effet cytoprotecteur du peptide SEQ ID n°3 sur les cellules cutanées soumises à des rayonnements ultraviolets (UVB) Une étude de l'effet cytoprotecteur du peptide SEQ ID n°3. a été réalisée en évaluant les dommages provoqués au niveau de l'ADN. Ce test est réalisé au moyen 10 du test des comètes ou SCGE pour Single Cell Gel Electrophoresis ; méthode électro-microphorétique qui permet de visualiser et quantifier les cassures doubles et simples brins de l'ADN sur des cellules individuelles.
Protocole : 15 Des fibroblastes humains normaux en culture sont ensemencés dans des boîtes de diamètres 100. Lorsque les cellules ont atteint 70% de confluence, les cellules sont traitées 24 h avec le peptide SEQ ID n°3 dilué à 1% (à partir d'une solution 104M). Les cellules sont soumises à l'irradiation UVB à 60mj/cm2, puis remise 24 h en présence du peptide. Des boites contrôles non traitées par l'actif mais irradiées 20 servent de témoins. Les cellules sont trypsinées et une suspension cellulaire à 100 000 cellules/ml est ensuite réalisée. 500 ul de cette suspension sont mélangés à une solution de low melting agarose 0,75% refroidi à 42°C, 250 ul du mélange est déposée sur une lame de microscope préalablement préparée (sur laquelle une fine couche d'agarose 1% a été déposée). Après refroidissement des lames, les cellules 25 sont lysées à froid pendant 90 minutes puis l'ADN est dénaturé dans un tampon alcalin pendant 20 minutes. L'ADN est alors soumis à une électrophorèse (250 mA pendant 30minutes) et mis en évidence par l'iodure de propidium. Les lames sont ensuite observées au microscope à épifluorescence.
30 L'ADN altéré, s'étire vers l'anode proportionnellement aux nombres de cassures. Un grand dommage d'ADN s'observera sous forme d'une comète. Plus l'ADN est altéré plus la queue de la comète est grande. Au contraire, une cellule qui n'aura pas subi d'altération se retrouvera compactée, ronde ; l'ADN se retrouvera alors en majorité dans la tête de la comète. 2940970 -17- Le pourcentage de dégradation de l'ADN s'effectue par un logiciel analyseur d'image qui permet de calculer le paramètre du tail moment . Le tail moment représente le produit de la longueur de la comète par le pourcentage d'ADN de sa partie distale.
Résultats : Le tableau ci-dessous résume les résultats obtenus des tails moment mesurés sur des fibroblastes irradiées et traités avec le peptide SEQ ID n°3 ou non traités (fibroblastes contrôles). Conditions Mesure du Tait % du Tail Moment d'études Moment par rapport aux UVB Contrôles UVB 33482 100% UVB + peptide 20243 60% SEQ ID n°3 Les résultats obtenus montrent que les cellules soumises à une irradiation UVB. en l'absence du peptide SEQ ID n°3 (contrôle) présente un Tail Moment important. traduisant d'importants dommages de l'ADN. Au contraire, dans les cellules 15 irradiées et traitées par le peptide SEQ ID n°3 on enregistre un Tail moment plus petit. On constate une amélioration de 40%, c'est à dire que les dommages de l'ADN sont diminués de 40% (résultat significatif par mesure statistique faite au moyen du test de t Student).
20 Conclusion : Le peptide SEQ ID n°3 joue un rôle important dans la protection de l'ADN des cellules cutanées soumises à une irradiation UVB.
Exemple 7 : Préparation de compositions Crème protection solaire: 5 10 25 -18- Noms commerciaux Noms INCI massique PHASE A Eau déminéralisée Aqua (Water) qsp Pemulen TRI Acrylates/C 10-30 Alkyl 0.40 Acrylate Crosspolymer Glycerine Glycerin 3.00 Nipastat Sodium Sodium Methylparaben (and) 0.15 Sodium Ethylparaben (and) Sodium Butyl paraben (and) Sodium Propylparaben (and) Sodium Isobutylparaben PHASE B Parsol MCX Ethylhexyl Methoxycinnamate 7.50 Eusolex 4360 Benzophenone-3 3.00 Parsol 1789 Butyl 2,00 Methoxydibenzoylmethane Myritol 318 Caprylic/Capric Triglyceride 4,00 Emulgade SEV Hydrogenated Faim Glycerides 5,00 (and) Ceteareth-20 (and) Ceteareth-12 (and) Cetearyl Alcohol Propylparaben Propylparaben 0,15 Nacol 16-98 Cetyl Alcohol 1.00 PHASE C "lEA Triethanolamine 0,20 PHASE D Peptide SEQ ID n°3 3 ppm 2940970 -19- Noms commerciaux Noms INCI massique Parfum Parfum (Fragrance) qsp Colorant qsp Les constituants de la phase A et de la phase B sont chauffés séparément entre 70°C et 75°C. La phase B est émulsionnée dans la phase A sous agitation. La phase C est ajoutée, à 45°C, en augmentant l'agitation. La phase D est ensuite additionnée 5 lorsque la température se situe en dessous de 40°C. Le refroidissement est poursuivi jusqu'à 25°C sous vive agitation.
Claims (17)
- REVENDICATIONS1. Composé peptidique de formule générale suivante (I) : R1-(AA)n- X1ùSer ù Thr ù Pro ù X2 ù (AA)p ù R2 Dans laquelle, X1 représente une thréonine, une sérine, ou est égal à zéro, X2 représente une isoleucine, une leucine, une proline, une valine, une alanine, une glycine, ou est égal à zéro, AA représente un acide aminé quelconque, ou un de ses dérivés, et n et p sont des nombres entiers compris entre 0 et 4, R1 représente la fonction amine primaire de l'acide aminé N-terminal, libre ou substituée par un groupement protecteur pouvant être choisi parmi un groupement acétyle, un groupement benzoyle, un groupement tosyle ou un groupement benzyloxycarbonyle, R2 représente le groupe hydroxyle de la fonction carboxyle de l'acide aminé C-terminal, substituée par un groupement protecteur pouvant être choisi parmi une chaîne alkyle de C1 à C70, ou un groupement NH2, NHY ou NYY avec Y représentant une chaîne alkyle de C1 à C4, ladite séquence de formule générale (1) étant constituée de 3 à 13 résidus d'acides aminés, ladite séquence de formule générale (I) pouvant comprendre des substitutions des acides aminés X1 et X2 par d'autres acides aminés chimiquement équivalents.
- 2. Composé peptidique selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est protégé par une acétylation de l'extrémité amino-terminale.
- 3. Composé peptidique selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisé en ce qu'il correspond à une des formules suivantes : (SEQ ID n°1) Tyr ù Val - Ser ù Thr ù Pro ù Tyrù Asnù NH2 (SEQ ID n°2) Val - Ser ù Thr ù Pro ùGlu ù NH2 (SEQ ID n°3) Ser ù Thr ù Pro ù NH2 (SEQ ID n°4) Leu -His ù Ser ù Thr ù Pro ù NH2 (SEQ ID n°5) Arg -His ù Ser ù Thr ù Pro ùGlu ù NH2 (SEQ ID n°6) His ù Ser ù Thr ù Pro ùGlu - NH2 2940970 -21-
- 4. Composé peptidique selon la revendication précédente, caractérisé en ce qu'il correspond à la séquence (SEQ ID n°3).
- 5. Composé peptidique selon la revendication 3, caractérisé en ce qu'il 5 correspond à la séquence (SEQ ID n°4).
- 6. Composé peptidique selon l'une des revendications précédentes caractérisé en ce qu'il est utilisé à titre de médicament. 10
- 7. Composition cosmétique comprenant à titre de principe actif ledit composé peptidique selon l'une des revendications 1 à 5.
- 8. Composition cosmétique selon la revendication 7, caractérisée en ce qu'elle se présente sous une forme adaptée à l'application par voie topique comprenant un 15 milieu cosmétiquement acceptable.
- 9. Composition selon l'une des revendications 7 ou 8, caractérisée en ce que ledit composé peptidique est présent dans la composition à une concentration comprise entre 0,0005 et 500 ppm environ, et préférentiellement à une concentration comprise 20 entre 0,01 et 5 ppm.
- 10. Composition selon l'une quelconque des revendications 7 à 9, caractérisée en ce que ledit composé peptidique est solubilisé dans un ou plusieurs solvants, comme l'eau, le glycérol, l'éthanol, le propylène glycol, le butylène glycol, le dipropylène 25 glycol, les diglycols éthoxylés ou propoxylés, les polyols cycliques, la vaseline, une huile végétale ou tout mélange de ces solvants.
- 11. Composition selon l'une quelconque des revendications 7 à 10, caractérisée en ce qu'elle contient en outre, au moins un autre principe actif favorisant l'action dudit 30 principe actif peptidique.
- 12. Composition selon la revendication 11, caractérisée en ce que ledit principe actif est un agent anti-radicalaire ou antioxydant, ou un agent stimulant la synthèse 2940970 -22- de macromolécules dermiques, ou encore un agent stimulant le métabolisme énergétique.
- 13. Utilisation d'une composition selon l'une quelconque des revendications 7 à 5 12, caractérisée en ce que ladite composition permet de prévenir ou de traiter les signes cutanés du vieillissement.
- 14. Utilisation d'une composition selon la revendication précédente, caractérisée en ce que ladite composition permet de protéger la peau contre les agressions dues 10 aux rayonnements UV.
- 15. Utilisation d'une quantité efficace de principe actif peptidique, tel que défini dans l'une des revendications 1 à 6, pour la préparation d'une composition pharmaceutique destinée à prévenir ou à lutter contre les pathologies liées aux 15 processus d'oxydation.
- 16. Procédé de traitement cosmétique caractérisé en ce que l'on applique topiquement sur la peau ou les phanères à traiter une composition contenant une quantité efficace de principe actif peptidique, tel que défini dans l'une des 20 revendications 1 à 5, pour prévenir ou traiter les signes cutanés du vieillissement ou protéger la peau contre les agressions dues aux rayonnements UV.
- 17. Procédé de traitement cosmétique, tel que défini dans la revendication précédente, caractérisé en ce que la composition est appliquée avant le coucher de 25 façon à respecter le rythme circadien de la peau pour obtenir un effet rajeunissant sur la peau.
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