FR2927815A1 - Implantable medical device e.g. intravascular stent, for e.g. vascular stenosis treatment of human, has protection layer protecting medicine and comprising film forming agent and hydrophobic agent controlling disintegration speed of layer - Google Patents

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Abstract

The device has a ceramic coating layer, and a hemispherical microreservoir (30) e.g. microcavity, receiving a water-soluble active agent/medicine (36) that is in the form of solid, where the agent comprises a nitric oxide precursor agent such as L-arginine or L-lysine. A solid external biodegradable and biocompatible retention/protection layer (38) protects the active agent/medicine till an implantation site of a subject e.g. human. The layer comprises a biodegradable and biocompatible film forming agent and a biocompatible hydrophobic agent that controls a disintegration speed of the layer. The biodegradable and biocompatible film forming agent comprises polyalkyleneglycol constituted of polyethyleneglycol, polyvinylpyrrolidone and mixtures of polyalkyleneglycol and polyvinylpyrrolidone. The hydrophobic agent comprises dexamethasone or its derivatives such as dexamethasone acetate or dexamethasone phosphate.

Description

Hexacath Cas 9 FRO 11102/2008 L'invention concerne un dispositif médical implantable comprenant un agent précurseur de NO, tel que la L-arginine ou L-lysine, et une couche de protection et/ou de rétention de celle-ci. Plus précisément, ce dispositif médical implantable comprend un agent actif ou médicament comprenant un agent précurseur de NO , tel que la L-arginine ou la L-lysine, et est caractérisé en ce qu'il comprend des moyens de réception d'un agent actif ou médicament, sous forme solide; et en ce qu'il comprend au moins une couche de protection/rétention permettant de réaliser la protection de l'agent actif ou médicament jusqu'à son site d'implantation, ladite couche comprenant un agent filmogène biocompatible et biorésorbable, et au moins un agent hydrophobe, de préférence biocompatible, permettant de contrôler la vitesse de désagrégation de la couche de protection ou de rétention au site d'implantation. The invention relates to an implantable medical device comprising an NO precursor agent, such as L-arginine or L-lysine, and a protective layer and / or retention thereof. More specifically, this implantable medical device comprises an active agent or drug comprising an NO precursor agent, such as L-arginine or L-lysine, and is characterized in that it comprises means for receiving an active agent or drug, in solid form; and in that it comprises at least one protection / retention layer making it possible to protect the active agent or drug up to its implantation site, said layer comprising a biocompatible and bioresorbable film-forming agent, and at least one hydrophobic agent, preferably biocompatible, for controlling the rate of disintegration of the protective layer or retention at the implantation site.

On entend dans le cadre de la présente invention dans la description et les revendications la signification des termes suivants: - Sent : Un stent est une prothèse tubulaire, placée à l'intérieur d'une cavité anatomique afin de préserver sa lumière interne, il peut se présenter sous la forme d'un tube métallique expansible muni d'ouvertures, dans la paroi tubulaire, de différents types de formes et tailles. - agent filmogène : un agent capable de former un film; - agent filmogène biocompatible et biodégradable: un agent filmogène capable de former un film qui ne génère pas de réactions 25 tissulaires et d'autre part qui puisse être résorbé et éliminé progressivement par l'organisme; - agent hydrophobe : un agent faiblement soluble en milieu aqueux, cet agent hydrophobe permet ainsi de régler degré de solubilité d'un film ou d'une couche biocompatible et biodégradable en milieu Hexacath Cas 9 FRO 2 1110212008 aqueux et notamment dans le sang ou le plasma. Dans le cadre de la présente invention, l'agent hydrophobe permet de contrôler la vitesse de désagrégation de la couche de protection ou de rétention. - agent hydrophobe biocompatible signifie que l'agent hydrophobe ne génère pas de réactions tissulaires. - On entend par biodégradable dans le cadre de la présente invention, le fait que la couche de protection/rétention disparaît au site d'implantation quel qu'en soit le mécanisme d'action. Sans limitation, cette couche de protection/rétention se délite en étant physiquement désagrégée par le milieu environnant et notamment par la vitesse de circulation du sang dans les vaisseaux sanguins et aussi en raison d'une dissolution résultant du milieu aqueux ou environnant. On entend par médicament ou agent thérapeutiquement actif hydrosoluble toute substance ayant une activité physiologique ou thérapeutique et soluble en milieu aqueux, plasmatique et/ou sanguin. L'invention assure une meilleure protection de l'agent actif ou du médicament jusqu'au site d'implantation. Within the scope of the present invention is meant in the description and the claims the meaning of the following terms: Sent: A stent is a tubular prosthesis, placed inside an anatomical cavity in order to preserve its internal lumen, it can be in the form of an expandable metal tube provided with openings in the tubular wall of different types of shapes and sizes. film-forming agent: an agent capable of forming a film; biocompatible and biodegradable film-forming agent: a film-forming agent capable of forming a film which does not generate tissue reactions and, on the other hand, which can be resorbed and gradually eliminated by the body; hydrophobic agent: a weakly soluble agent in an aqueous medium, this hydrophobic agent thus makes it possible to regulate the degree of solubility of a biocompatible and biodegradable film or layer in aqueous Hexacath Cas 9 FRO 2 1110212008 medium and in particular in the blood or plasma. In the context of the present invention, the hydrophobic agent makes it possible to control the rate of disintegration of the protective or retention layer. biocompatible hydrophobic agent means that the hydrophobic agent does not generate tissue reactions. In the context of the present invention, the term "biodegradable" means that the protective / retention layer disappears at the implantation site whatever the mechanism of action. Without limitation, this protective / retention layer is disintegrated by being physically disintegrated by the surrounding environment and in particular by the speed of blood circulation in the blood vessels and also because of a dissolution resulting from the aqueous medium or environment. The term "water-soluble drug or therapeutically active agent" means any substance having a physiological or therapeutic activity that is soluble in an aqueous, plasma and / or blood medium. The invention provides better protection of the active agent or drug to the implantation site.

ETAT DE LA TECHNIQUE Il est connu par le document US 5,861,168 une méthode pour réduire la probabilité de resténose résultant d'une lésion vasculaire comprenant un agent précurseur de NO tel que la L-arginine ou la L-lysine sous forme de solution aqueuse pouvant être délivrée par un cathéter 5 (revendications 1, 3 et 4). P est encore connu par le brevet US 6,994,867 une composition pour inhiber [a resténose qui comprend un oligomere de t arginine arginine un analogue, lié par une liaison ibile é une matrice de polymère voit les ievendications). STATE OF THE ART It is known from US Pat. No. 5,861,168 a method for reducing the probability of restenosis resulting from a vascular lesion comprising an NO precursor agent such as L-arginine or L-lysine in the form of an aqueous solution that can be delivered by a catheter 5 (claims 1, 3 and 4). P is still known from US Pat. No. 6,994,867 a composition for inhibiting restenosis which comprises an arginine arginine oligomer an analog, linked by an β-linkage to a polymer matrix (see the claims).

Hexacath Cas 9 FRO 3 11/02/2008 BUTS DE L'INVENTION Hexacath Case 9 FRO 3 11/02/2008 AIM OF THE INVENTION

La présente invention a pour but principal de résoudre le nouveau problème technique consistant en la fourniture d'une solution technique qui permette d'administrer un agent actif ou un médicament, comprenant un agent précurseur de NO, tel que la L-arginine ou L-lysine, sous forme ou phase solide, tout en étant protégé sur son parcours jusqu'au site d'administration, et, avantageusement, selon une solution technique qui contrôle précisément la quantité de agent actif ou médicament embarqué, sans avoir à lier le précurseur de NO avec une matrice de polymère. La présente invention a encore pour but principal de résoudre ce nouveau problème technique selon une solution technique qui permette l'administration de cet agent actif ou de ce médicament selon une voie d'administration habituelle, avec si possible une solution permettant de déterminer la quantité et/ou la période de temps de libération de l'agent actif ou médicament, et notamment compatible avec l'emploi d'un dispositif médical implantable, en particulier un stent. La présente Invention a encore pour but principal de résoudre les nouveaux problèmes techniques précités, selon une solution technique qui permette de réaliser un traitement de la resténose, et notamment de la resténose vasculaire, et en particulier au niveau cardiaque. L'ensemble de ces problèmes techniques est résolu pour la première fois par la présente invention, d'une manière sûre et fiable, utilisable à l'échelle industrielle et médicale. The main object of the present invention is to solve the new technical problem of providing a technical solution which allows the administration of an active agent or a drug, comprising an NO precursor agent, such as L-arginine or L-arginine. lysine, in form or solid phase, while being protected on its way to the site of administration, and advantageously, according to a technical solution that precisely controls the amount of active agent or drug embedded, without having to bind the precursor of NO with a polymer matrix. The main purpose of the present invention is also to solve this new technical problem according to a technical solution which allows the administration of this active agent or of this medicament according to a usual route of administration, with, if possible, a solution making it possible to determine the quantity and or the period of time of release of the active agent or drug, and in particular compatible with the use of an implantable medical device, in particular a stent. The main purpose of the present invention is to solve the above-mentioned new technical problems, according to a technical solution that makes it possible to perform a treatment of restenosis, and in particular of vascular restenosis, and in particular at the cardiac level. All of these technical problems are solved for the first time by the present invention, in a safe and reliable manner, usable on an industrial and medical scale.

Hexacath Cas 9 FR0 4 11 /0212008 DESCRIPTION DETAILLEE DE L'INVENTION Hexacath Case 9 FR0 4 11/0212008 DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

Selon un premier aspect, l'invention concerne un dispositif médical implantable comprenant un agent actif ou médicament comprenant un agent précurseur de NO, tel que la L-arginine ou L-lysine, et est caractérisé en ce qu'il comprend des moyens de réception dudit agent actif ou médicament , sous forme ou phase solide; et en ce qu'il comprend au moins une couche de protection et/ou de rétention biocompatible et biorésorbable, sous forme solide, permettant de réaliser la protection dudit agent actif ou médicament jusqu'à son site d'implantation, ladite couche comprenant au moins un agent filmogène biocompatible et biorésorbable, et au moins un agent hydrophobe, de préférence biocompatible, permettant de contrôler la vitesse de désagrégation de la couche de protection ou de rétention. According to a first aspect, the invention relates to an implantable medical device comprising an active agent or drug comprising an NO precursor agent, such as L-arginine or L-lysine, and is characterized in that it comprises receiving means said active agent or drug, in solid form or phase; and in that it comprises at least one biocompatible and bioresorbable protection and / or retention layer, in solid form, making it possible to protect said active agent or drug up to its implantation site, said layer comprising at least a biocompatible and bioresorbable film-forming agent, and at least one hydrophobic agent, preferably biocompatible, for controlling the disintegration rate of the protective or retention layer.

Comme agent précurseur de NO, on pourra utiliser tous ceux cités dans le brevet US 5,861,168 et en particulier la L-arginine ou L-lysine. Selon une autre caractéristique optionnelle, l'agent filmogène biocompatible et biodégradable est choisi parmi un polyalkylèneglycol, une Polyvinylpyrrolidone, et leurs mélanges en toutes proportions. As the NO precursor agent, all those mentioned in US Pat. No. 5,861,168 and in particular L-arginine or L-lysine may be used. According to another optional feature, the biocompatible and biodegradable film-forming agent is chosen from a polyalkylene glycol, a polyvinylpyrrolidone, and mixtures thereof in all proportions.

Selon encore une autre caractéristique optionnelle, le polyalkylèneglycol comprend ou est constitué du polyéthylèneglycol. Selon une caractéristique optionnelle, l'agent hydrophobe biocompatible comprend la dexaméthasone ou un dérivé de la dexaméthasone. According to yet another optional feature, the polyalkylene glycol comprises or consists of polyethylene glycol. According to an optional feature, the biocompatible hydrophobic agent comprises dexamethasone or a derivative of dexamethasone.

Selon encore une autre caractéristique particulière, le dérivé de dexaméthasone comprend la dexaméthasone, la dexaméthasone phosphate, la dexaméthasone acétate, un sel disodique de la dexaméthasone phosphate au de la r Y:a méthasone acétate Hexacath Cas 9 FRO 5 11/02/2008 Selon une autre caractéristique optionnelle, le rapport relatif en poids entre l'agent filmogène et l'agent hydrophobe varie de 99 % à 1 % d'agent filmogène pour 1 % à 99 % en poids d'agent hydrophobe. Selon encore urie autre caractéristique optionnelle, le dispositif médical implantable comprend une surface externe et lesdits moyens pour recevoir ledit agent ou médicament sont au moins en partie localisés sur au moins une partie de la surface externe et en particulier peuvent comprendre une sculpture de surface du dispositif médical. La sculpture de surface peut comprendre dans un mode de réalisation particulier des formations de réservoirs définissant un volume de réservoir prédéterminé pour ledit agent actif ou médicament seul ou au total des volumes individuels de formation de réservoir. Selon une caractéristique particulière, lesdites formations de réservoirs peuvent être choisies parmi le groupe comprenant des incisions, 15 des canaux, des rainures, des puits ou cavités. Selon une autre caractéristique particulière, lesdites formations de réservoirs peuvent être de taille micrométrique, notamment dans le domaine compris entre environ 1 pm et environ 600 pm, en taille moyenne. 20 Selon un mode de réalisation particulier, le dispositif médical comprend un stent ayant une surface interne et une surface externe, lesdits moyens pour recevoir ledit agent actif ou médicament sont au moins en partie localisés sur au moins une partie de ladite surface externe et comprennent une sculpture de surface du stent. 25 Un exemple d'un dispositif médical implantable, qui peut être un stent, qui comprend une sculpture de surface, est divulgué dans le document EP 1 180 903 BI incorporé par référence et auquel l'homme de l'art peut prendre toute information utile. According to yet another particular characteristic, the dexamethasone derivative comprises dexamethasone, dexamethasone phosphate, dexamethasone acetate, a disodium salt of dexamethasone phosphate, and a hexamethylsiloxane acetate. Hexacethasone acetate 9 FRO 5 11/02/2008 another optional feature, the relative ratio by weight between the film-forming agent and the hydrophobic agent ranges from 99% to 1% of film-forming agent for 1% to 99% by weight of hydrophobic agent. According to yet another optional feature, the implantable medical device comprises an outer surface and said means for receiving said agent or drug are at least partly located on at least a portion of the outer surface and in particular may comprise a surface sculpture of the device medical. The surface sculpture may comprise in a particular embodiment reservoir formations defining a predetermined reservoir volume for said active agent or drug alone or total individual reservoir formation volumes. According to one particular feature, said reservoir formations may be selected from the group consisting of incisions, channels, grooves, wells or cavities. According to another particular characteristic, said reservoir formations may be of micrometric size, especially in the range between about 1 μm and about 600 μm, in average size. According to a particular embodiment, the medical device comprises a stent having an inner surface and an outer surface, said means for receiving said active agent or drug are at least partly located on at least a portion of said outer surface and comprise a surface sculpture of the stent. An example of an implantable medical device, which may be a stent, which includes a surface sculpture, is disclosed in EP 1 180 903 BI incorporated by reference and to which those skilled in the art can take any useful information. .

Hexacath Cas 9 FRO 6 11/02/2008 Ce document montre la réalisation de la formation de réservoirs sur la surface du dispositif médical implantable tel qu'un stent, qui peut être sous la forme d'incisions, sous la forme de canaux ou de rainures, et qui peuvent avoir un périmètre fermé sur les parois latérales et un sommet ouvert pour fournir des réservoirs pour l'agent actif ou médicament appliqué sélectivement sur les formations, Toutes les formations décrites ainsi que la méthode de formation peuvent être utilisées dans le cadre de la présente invention. D'autre part, selon un mode de réalisation particulier, il peut être utilisé dans le cadre de l'invention tout dispositif médical implantable notamment tout stent de l'art antérieur, et notamment ceux décrits dans EP 1 180 903 ou dans EP 1 277 449, documents également inclus par référence. Ce dernier document montre la prévision d'évidements réalisés sur la surface interne du stent. Hexacath Case 9 FRO 6 11/02/2008 This document shows the realization of the formation of reservoirs on the surface of the implantable medical device such as a stent, which can be in the form of incisions, in the form of channels or grooves, and which may have a closed perimeter on the sidewalls and an open top to provide reservoirs for the active agent or drug selectively applied to the formations, all formations described as well as the training method may be used in connection of the present invention. On the other hand, according to a particular embodiment, it may be used in the context of the invention any implantable medical device including any stent of the prior art, and in particular those described in EP 1 180 903 or in EP 1 277 449, documents also included by reference. This last document shows the prediction of recesses made on the internal surface of the stent.

Un autre exemple d'un procédé pour la production de stent pour angioplastie avec une sculpture de surface est décrit dans EP 0 850 604 BI qui est également incorporé par référence. Selon un autre mode de réalisation particulier de l'invention, il peut être utilisé un dispositif médical implantable comme un stent, tel que décrit dans le document antérieur du déposant Hexacath EP 1 884 864. Selon une autre caractéristique particulière, le dispositif médical implantable, tel qu'un stent, peut être pourvu d'une sculpture de surface plus spécifique, comprenant la formation sur la surface externe du dispositif médical implantable au moins en partie de microréservoirs, tels que micropuits ou microcavités, ayant dans un mode de réalisation particulier une forme hémisphérique, ou ovoïde, ou un contour ellipsoïdal, dans lequel le fond des microréservoirs peut être de forme quelconque et notamment de forme non concave. Another example of a method for producing stent for angioplasty with a surface sculpture is described in EP 0 850 604 BI which is also incorporated by reference. According to another particular embodiment of the invention, it is possible to use an implantable medical device such as a stent, as described in the applicant's previous document Hexacath EP 1 884 864. According to another particular characteristic, the implantable medical device, such as a stent, may be provided with a more specific surface sculpture, comprising forming on the outer surface of the implantable medical device at least in part microreservoirs, such as microwells or microcavities, having in a particular embodiment a hemispherical or ovoid shape, or an ellipsoidal contour, in which the bottom of the microreservoirs may be of any shape and in particular of non-concave shape.

Hexacath Cas 9 FR0 7 Il/02/2008 Il est à noter que la taille, la forme et le nombre des réservoirs, micropuits ou microcavités détermine d'une part la quantité d'agent actif ou médicament embarqué et la période de temps de libération de celui-ci. La méthode de fabrication des microréservoirs est bien connue de l'homme de l'art et peut résulter des documents de l'art antérieur précédents révélant une sculpture de surface d'un stent. Toute nouvelle sculpture de surface est bien évidemment incluse dans le cadre de l'invention. Selon encore une autre caractéristique optionnelle, le dispositif médical implantable comprend de 0,1 à 100 pg de composant dexaméthasone par mm2 de surface extérieure totale de la couche de protection/rétention. Selon encore une autre caractéristique optionnelle, le stent comprend un substrat et au moins une couche de revêtement céramique avec éventuellement au moins une couche d'adhésion métallique non poreuse intermédiaire. Selon encore une autre caractéristique optionnelle, le stent comprend sur sa surface une multitude de microréservoirs, l'agent actif ou médicament étant déposé à l'intérieur desdits microréservoirs. Hexacath Case 9 EN0 7 Il / 02/2008 It should be noted that the size, shape and number of reservoirs, microwells or microcavities determine, on the one hand, the amount of active agent or drug on board and the period of release time. of it. The method of manufacturing microreservoirs is well known to those skilled in the art and may result from previous prior art documents revealing a surface sculpture of a stent. Any new surface sculpture is of course included within the scope of the invention. According to yet another optional feature, the implantable medical device comprises from 0.1 to 100 μg of dexamethasone component per mm 2 of total outer surface of the protective / retention layer. According to yet another optional feature, the stent comprises a substrate and at least one ceramic coating layer with optionally at least one intermediate non-porous metal adhesion layer. According to yet another optional feature, the stent comprises on its surface a multitude of microreservoirs, the active agent or drug being deposited inside said microreservoirs.

Selon encore une autre caractéristique optionnelle, une couche de protection et/ou de rétention biocompatible et biodégradable est déposée en surface externe, sous forme ou phase solide dans lesdits microréservoirs, au-dessus dudit agent actif ou médicament afin d'en assurer sa protection jusqu'à son site d'implantation. According to yet another optional feature, a biocompatible and biodegradable protection and / or retention layer is deposited on the outer surface, in solid form or phase in said microreservoirs, above said active agent or drug in order to ensure its protection up to 'at its location.

Selon encore une autre caractéristique optionnelle, le dispositif médical implantable comprend ou est constitué d'un stent; d'un implant par exemple un implant dentaire, d'une prothèse par exemple une prothèse orthopédique; un fil ou un cordon chirurgical, etc. According to yet another optional feature, the implantable medical device comprises or consists of a stent; an implant for example a dental implant, a prosthesis for example an orthopedic prosthesis; surgical wire or cord, etc.

Hexacath Cas 9 FRO 8 11102/2008 Selon encore une autre caractéristique optionnelle, le dispositif médical implantable comprend un substrat et au moins une couche de revêtement céramique avec éventuellement au moins une couche d'adhésion métallique non poreuse intermédiaire. According to yet another optional feature, the implantable medical device comprises a substrate and at least one ceramic coating layer with optionally at least one intermediate non-porous metal adhesion layer.

Selon encore une autre caractéristique optionnelle, les formations de réservoirs précités, tels que des microcavités ou des micropuits, peuvent avoir des dimensions variant dans de larges limites selon l'épaisseur du dispositif médical implantable, en particulier un stent ou un fil ou cordon chirurgical qui présente(nt) une épaisseur beaucoup plus faible qu'un implant ou une prothèse. Généralement, la dimension des formations de réservoirs, tels que microcavités ou micropuits, peut varier entre environ 1 pm et environ 600 pm, en particulier entre environ 10pm et environ 150 pm, la profondeur sera calculée de manière à ne pas fragiliser le dispositif médical implantable au cours de son utilisation. According to yet another optional feature, the above-mentioned reservoir formations, such as microcavities or microwells, may have dimensions varying within wide limits depending on the thickness of the implantable medical device, in particular a stent or surgical wire or cord which has a much lower thickness than an implant or prosthesis. Generally, the size of the reservoir formations, such as microcavities or microwells, may vary between about 1 μm and about 600 μm, particularly between about 10 μm and about 150 μm, the depth will be calculated so as not to weaken the implantable medical device. during its use.

La forme des réservoirs, tels que des microcavités et micropuits, peut être quelconque, être hémisphérique de type ovoïde en présentant un fond arrondi, ou être cylindrique avec un fond plat. The shape of the reservoirs, such as microcavities and microwells, can be arbitrary, be ovoid hemispherical with a rounded bottom, or be cylindrical with a flat bottom.

D'autres caractéristiques techniques de la Couche orotectionfrétention sont données ci-après : Other technical characteristics of the Orotection Retention Layer are given below:

La couche de protection / rétention biocompatible et biodégradable constitue un système de film, sous forme ou phase solide, contrôlant la protection / rétention de l'agent actif ou médicament comprenant un agent précurseur de NO, tel que la L-arginine ou L-lysine, dans le cadre de dispositifs médicaux implantables, parmi lesquels on peut citer implants tels que des implants coronaires et notamment des stents, qui peuvent être microsti uctLIres. The biocompatible and biodegradable protective / retention layer is a film system, in solid form or phase, controlling the protection / retention of the active agent or drug comprising an NO precursor agent, such as L-arginine or L-lysine in the context of implantable medical devices, among which may be mentioned implants such as coronary implants and in particular stents, which may be microsthenic.

Hexacath Cas 9 FRO 9 11/02/2008 D'autres caractéristiques techniques de la Couche de protection/rétention sont données ci-après : La couche de protection/rétention constitue un système de film contrôlant la protection/rétention d'agent(s) actif(s) ou médicament(s) hydrosoluble(s) dans le cadre de dispositifs médicaux implantables, parmi lesquels on peut citer des implants tels que des implants coronaires et notamment des stents, qui peuvent être microstructurés. En outre, lors du processus d'implantation de ces dispositifs médicaux implantables, par exemple un stent, un implant ou une prothèse, et en particulier pendant la phase de montée vers le site d'implantation, cette couche de protection/ rétention permet de protéger et d'éviter la perte d'agent actif embarqué avec ledit dispositif implantable. Hexacath Case 9 FRO 9 11/02/2008 Further protection / retention layer technical characteristics are given below: The protection / retention layer is a film system controlling the protection / retention of agent (s) active agent (s) or drug (s) water soluble (s) in the context of implantable medical devices, among which may be mentioned implants such as coronary implants and including stents, which may be microstructured. In addition, during the implantation process of these implantable medical devices, for example a stent, an implant or a prosthesis, and in particular during the phase of ascending to the implantation site, this protection / retention layer makes it possible to protect and to avoid the loss of active agent embedded with said implantable device.

Selon une caractéristique particulière éventuelle, on pourra utiliser un dispositif implantable dît à microsculptures, notamment un stent à microsculptures. On entend par microsculptures , la fabrication de microsculptures telles que des cavités, puits ou rainures en surface, notamment surface extérieure, du dispositif médical implantable, permettant d'embarquer un volume ou une masse contrôlée de médicament(s). Un tel dispositif médical implantable peut être réalisé en divers matériaux dits biocompatibles bien connus de l'homme de l'art, par exemple en acier inoxydable 316L, en nitinol , qui peut être recouvert d'une ou plusieurs couches améliorant les propriétés mécaniques comme décrit dans le document antérieur du déposant WO 2006/067031. According to a particular characteristic, an implantable microsculpture device may be used, in particular a microsculpture stent. By microsculptures is meant the manufacture of microsculptures such as cavities, wells or grooves on the surface, in particular the outer surface, of the implantable medical device, for loading a volume or a controlled mass of medication (s). Such an implantable medical device may be made of various so-called biocompatible materials well known to those skilled in the art, for example stainless steel 316L, nitinol, which may be covered with one or more layers improving the mechanical properties as described in Applicant's previous document WO 2006/067031.

Les éléments constitutifs de couche de rétention Hexacath Cas 9 FR0 10 11/02/2008 La couche de rétention est constituée d'un ou de plusieurs agents filmogènes biocompatibles et biodégradables et d'un agent hydrophobe, de préférence biocompatible, permettant de retarder la désagrégation de la couche de rétention. Agents filmogènes : The retention layer elements consist of one or more biocompatible and biodegradable film-forming agents and a hydrophobic agent, preferably biocompatible, to delay the disintegration. of the retention layer. Film-forming agents:

L'agent filmogène biocompatible et biodégradable peut être choisi parmi un polyalkylèneglycol , une Polyvinylpyrrolidone, et leurs mélanges 10 en toutes proportions. Le polyalkylèneglycol peut être le polyéthylèneglycol, en particulier le polyéthylène glycol 8000 L'agent filmogène biocompatible et biodégradable présente une concentration dans le film formant la couche de protection/rétention 15 supérieure à 1 % en poids s'il est le seul agent filmogène constitutif de la couche de rétention. L'utilisation de tout autre polymère biocompatible et biodégradable de la famille des glycols est possible de même que toute combinaison de ces polymères glycoliques pouvant donner en résultat final un copolymère. 20 Un polymère biocompatible et biodégradable tel que la Polyvinyle Pyrrolidone PVP (Numéro CAS : 9003-39-8) peut également être utilisé comme agent filmogène de la couche de protection/rétention. De plus, une combinaison d'agent filmogène à base de polymère glycolique et de PVP peut également être utilisée. 25 The biocompatible and biodegradable film-forming agent may be selected from a polyalkylene glycol, a polyvinylpyrrolidone, and mixtures thereof in any proportion. The polyalkylene glycol may be polyethylene glycol, in particular polyethylene glycol 8000. The biocompatible and biodegradable film forming agent has a concentration in the film forming the protective / retention layer of greater than 1% by weight if it is the only film forming agent of the retention layer. The use of any other biocompatible and biodegradable polymer of the family of glycols is possible as well as any combination of these glycol polymers that can give a final result a copolymer. A biocompatible and biodegradable polymer such as Polyvinyl Pyrrolidone PVP (CAS Number: 9003-39-8) can also be used as a film forming agent of the protective / retention layer. In addition, a combination of film-forming agent based on glycolic polymer and PVP can also be used. 25

Aeents permettant de retarder la désagrégation de la couche de protection/ rétention :5 Hexacath Cas 9 FR0 1111 /02/2008 Pour retarder la désagrégation, en particulier le délitement et/ou la désagrégation, de la couche de protection/rétention du agent actif ou médicament, on utilisera un agent hydrophobe, de préférence biocompatible, ou un mélange d'agents dont un au moins est hydrophobe. Comme agent hydrophobe, on utilisera en particulier la dexaméthasone ou un dérivé de celle-ci, qui est très faiblement soluble en milieu aqueux. La déxaméthasone est un agent permettant de retarder de manière efficace la désagrégation de la couche de rétention. Aeents making it possible to delay the disintegration of the protective / retention layer: Hexacath Cas 9 FR0 1111/02/2008 To delay the disintegration, in particular the disintegration and / or disintegration, of the protective / retention layer of the active agent or drug, use a hydrophobic agent, preferably biocompatible, or a mixture of agents of which at least one is hydrophobic. As the hydrophobic agent, dexamethasone or a derivative thereof, which is very sparingly soluble in an aqueous medium, will be used in particular. Dexamethasone is an agent for effectively delaying the disintegration of the retention layer.

L'agent dexaméthasone est biocompatible. En outre, tous les dérivés de la déxaméthasone ayant une hydrophobicité relative, tels que par exemple le sel disodique de la déxaméthasone phosphate (N° CAS 2392-39-4) ou la déxaméthasone acétate (N° CAS 1177-87-3) peuvent être utilisés comme agent permettant de retarder la désagrégation de la couche de protection/rétention. L'homme de l'art comprendra que les candidats éligibles comme agent permettant de retarder la désagrégation de la couche de protection/rétention doivent donner un caractère hydrophobe relatif à la couche de protection/rétention et posséder de préférence une innocuité reconnue dans ce type d'application et un caractère de préférence biocompatible prouvé de longue date. The dexamethasone agent is biocompatible. In addition, all derivatives of dexamethasone having a relative hydrophobicity, such as for example the disodium salt of dexamethasone phosphate (CAS No. 2392-39-4) or dexamethasone acetate (CAS No. 1177-87-3) can be used as an agent for delaying the disintegration of the protective / retention layer. Those skilled in the art will understand that the candidates eligible as an agent for delaying the disintegration of the protective / retention layer must give a hydrophobic character relative to the protective / retention layer and preferably have a recognized safety in this type of protection. application and a biocompatible character preferably proven longstanding.

e de déposition : Le dépôt de la couche de protection/rétention à la surface du dispositif médical implantable pourra avoir lieu par toute technique connue de l'homme de l'art, comme par exemple par vaporisation, nébulisation ou pulvérisation telle que la technique dite 'A. air spray , par vVaporisation, Hexacath Cas 9 FRO 12 11/02/2008 nébulisation ou pulvérisation ultrasonique ou par tout autre système pouvant déposer des films par nébulisation, pulvérisation de solutions. Le dépôt de la couche de protection/rétention peut être également effectué par la technique dite de jetting . Cette technique dite de jetting , bien connue de l'homme de l'art, est directement issue des techniques de déposition ou d'impression par jet d'encre ou Ink-jet deposition . On peut encore réaliser la couche de protection/rétention par une technique dite d'immersion ou de plongée ou en anglais technique de dipping . Il est inutile de décrire plus en détail toutes ces techniques car toutes ces techniques sont bien connues de l'homme de l'art. deposition: The deposition of the protective layer / retention on the surface of the implantable medical device may take place by any technique known to those skilled in the art, such as for example by spraying, nebulization or spraying such as the so-called technique 'AT. air spray, by vVaporisation, Hexacath Cas 9 FRO 12 11/02/2008 nebulization or ultrasonic spray or any other system that can deposit films by nebulization, spraying solutions. The deposition of the protective / retention layer can also be carried out by the so-called jetting technique. This so-called jetting technique, well known to those skilled in the art, is directly derived from the techniques of deposition or printing by inkjet or ink-jet deposition. The protective / retention layer can still be made by a so-called dipping or dipping technique. It is unnecessary to describe in more detail all these techniques because all these techniques are well known to those skilled in the art.

Composition de la Couche de protection/rétention : Les caractéristiques physico-chimiques de cette couche ou de ce film contrôlent sa désagrégation dans le temps lorsque que le film est soumis à des conditions aqueuses, plasmatiques et/ou sanguines. Composition of the Protection / Retention Layer: The physicochemical characteristics of this layer or of this film control its disintegration over time when the film is subjected to aqueous, plasma and / or blood conditions.

Listes des éléments constitutifs, rôles et compositions de la couche de rétention-élution : Lists of constituent elements, roles and compositions of the retention-elution layer:

Pour ce faire, on donne ci-après le meilleur mode actuel de réalisation de la couche de protection/rétention. Il est apparent pour l'homme de l'art que d'autres agents filmogènes ou d'autres agents permettant de retarder fa vitesse de désagrégation de la couche de rétention peuvent être utikisés de manière équivalente. To do this, we give below the best current embodiment of the protective layer / retention. It is apparent to those skilled in the art that other film-forming agents or other agents to delay the rate of disintegration of the retention layer can be used in an equivalent manner.

Hexacath Cas 9 FR0 13 il /02/2008 composant Rôle principal Rôle Composition dans le secondaire film PEG 8000 Agent agent de > 1% poids% filmogène biodisponibilité Dexaméthasone Agent Pas d'activité à 99%poids permettant de en raison 0,1 à 100 retarder la d'une quantité microg/mm2 vitesse de trop faible de surface de désagrégation la couche de de la couche de protection/ rétention rétention Eau Solvants Modification 0-15% volumique de la tension de surface du film déposé Méthanol 40-100% volumique Ethanol 0-20% volumique Isopropanol 0-40% volumique Butanol et/ou , 0-40% volumique isobutanol • Performances, temps de tenue du film de rétention : de 1 à 45 minutes. • Epaisseur du film de protection/rétention : 0.1 à 20 I.Lm. Selon un mode de réalisation particulier, on peut prévoir de 40 à 70 % en poids d'agent hydrophobe et de 60 à 30% en poids d'agent filmogène dans la couche de protection/ rétention. Hexacath Case 9 FR0 13 il / 02/2008 Component Main Role Role Composition in secondary film PEG 8000 Agent agent> 1% weight% film-forming bioavailability Dexamethasone Agent No activity at 99% weight allowing from 0.1 to 100 retarding the microg / mm2 rate too low the surface of disintegration layer of the protective layer / retention retention Water Solvents Modification 0-15% volumic of the surface tension of the deposited film Methanol 40-100% volumic Ethanol 0-20% by volume Isopropanol 0-40% by volume Butanol and / or 0-40% by volume Isobutanol • Performance, retention time of the retention film: from 1 to 45 minutes. • Thickness of the protective film / retention: 0.1 to 20 I.Lm. According to one particular embodiment, it is possible to provide from 40 to 70% by weight of hydrophobic agent and from 60 to 30% by weight of film-forming agent in the protective / retention layer.

10 Epaisseur de la Couche de protection/rétention et son nombre possible de sous-couche : 10 Thickness of the Protection / Retention Layer and its possible number of underlays:

Il est en général souhaitable que l'épaisseur totale de la couche de protection/rétention ne soit pas trop importante. En effet, une épaisseur 15 trop importante pourrait modifier le profil et diminuer la navigabilité du dispositif médical implantable, tel qu'un stent. Il est généralement Hexacath Cas 9 FR0 14 11/02/2008 souhaitable que l'épaisseur totale de la couche de protection/rétention ne dépasse pas les 20 micromètres (microns). Le cas le plus simple est que la couche de protection/rétention soit composée d'une unique couche d'épaisseur et de composition données. Cependant, en fonction des besoins, on peut envisager le cas où la couche de protection/rétention soit composée de plusieurs sous-couches de protection /rétention d'épaisseurs et de compostions variables. L'épaisseur totale de la couche de protection/rétention est alors la somme des épaisseurs des différentes sous-couches qui la constituent. Répartition et concentration en agent permettant de retarder la désagrégation de la couche de protection/ rétention : It is generally desirable that the total thickness of the protective / retention layer is not too great. Indeed, a thickness too large could change the profile and decrease the navigability of the implantable medical device, such as a stent. It is generally desirable that the total thickness of the protective / retention layer does not exceed 20 microns (microns). The simplest case is that the protective layer / retention is composed of a single layer of thickness and composition data. However, depending on the needs, one can consider the case where the protective layer / retention is composed of several layers of protection / retention of thicknesses and variable compositions. The total thickness of the protective / retention layer is then the sum of the thicknesses of the different sub-layers that constitute it. Distribution and concentration of agent for delaying the disintegration of the protective / retention layer:

La concentration totale en agent permettant de retarder la 15 désagrégation de la couche de protection/rétention est fixée par la masse totale en cet agent par rapport à la masse totale de la couche de protection/rétention. L'agent permettant de retarder la désagrégation de la couche de protection/rétention peut être réparti de manière homogène ou uniforme 20 sur toute l'épaisseur de la couche de protection/rétention. Dans ce cas, la force de rétention ou la vitesse de désagrégation ou de disparition (diminution de l'épaisseur) de la couche de protection/rétention est constante sur toute l'épaisseur de la couche de protection/rétention. Pour certains besoins, est possible d'obtenir une force de 25 protection/rétention variable en fonction de l'épaisseur de la couche de rétention. On parle d'obtenir un gradient de la force de protection,' rétention. Pour réaliser ce gradient de la force de protection/rétention, la concentration de l'agent permettant de retarder la t.I.-sagn=igdtioll ou dissoiutioil de la couche de protection/rétention varie en 1.0 Hexacath Cas 9 FRO 15 Il/02/2008 fonction de l'épaisseur de la couche de protection/rétention. Ainsi, dans une couche de protection/rétention dite monocouche, un gradient de la concentration de l'agent permettant de retarder la désagrégation de la couche de protection/rétention sur toute l'épaisseur permettra d'obtenir un gradient de la force de rétention dans la dite couche. Un résultat similaire peut être obtenu, en combinant plusieurs sous-couches de rétention de compositions et d'épaisseurs différentes. Le gradient de la force de rétention sera la résultante des forces de rétention des différentes sous-couches individuelles. 10 En outre, il est préférable que la force de protection/rétention diminue avec le temps d'utilisation de la couche de rétention avec un objectif de force de protection/rétention nulle au moment du positionnement et de déploiement du stent sur le lieu de l'intervention. The total concentration of agent for delaying the disintegration of the protective / retention layer is set by the total mass of this agent relative to the total weight of the protective / retention layer. The agent for delaying the disintegration of the protective / retention layer can be homogeneously or evenly distributed over the entire thickness of the protective / retention layer. In this case, the retention force or the rate of disintegration or disappearance (decrease in thickness) of the protective / retention layer is constant over the entire thickness of the protective / retention layer. For some purposes, it is possible to obtain a variable protection / retention force depending on the thickness of the retention layer. We are talking about obtaining a gradient of the protective force, retention. To achieve this gradient of the protection / retention force, the concentration of the agent to retard the stability of the protective / retention layer varies in 1.0 Hexacath Case 9 FRO 15 II / 02/2008 function the thickness of the protective / retention layer. Thus, in a so-called monolayer protection / retention layer, a gradient of the concentration of the agent which makes it possible to delay the disintegration of the protective / retention layer over the entire thickness will make it possible to obtain a gradient of the retention force in said layer. A similar result can be obtained by combining several retention sub-layers of different compositions and thicknesses. The gradient of the retention force will be the resultant of the retention forces of the different individual sub-layers. Furthermore, it is preferable that the protection / retention force decreases with the retention layer usage time with a zero protection / retention force objective at the time of placement and deployment of the stent at the locus of the stent. 'intervention.

15 Rôles des solvants : 15 Roles of solvents:

Les solvants utilisés n'entrent pas dans la composition de la couche de protection/rétention puisqu'ils sont totalement évaporés pour obtenir la couche sèche dite à l'état ou phase solide, de protection/rétention. Toutefois, l'emploi d'un mélange de solvants permet de modifier pratiquement à volonté les paramètres de dépôt de la couche de protection/rétention comme l'homogénéité, la répartition, l'épaisseur, le temps de séchage... The solvents used do not enter into the composition of the protective / retention layer since they are totally evaporated to obtain the so-called dry layer in the solid state or state of protection / retention. However, the use of a mixture of solvents makes it possible to modify practically at will the deposition parameters of the protective / retention layer such as homogeneity, distribution, thickness, drying time, etc.

25 METHODE DE TRAITEMENT 25 METHOD OF TREATMENT

Selon un deuxième aspect, la présente invention vise aussi une méthode de traitement d'un sujet, être humain ou animal, en ayant besoin comprenant la prévision d'un dispositif médical implantable tel que défini Hexacath Cas 9 FR0 16Il/02/2008 dans la présente description et les revendications, et l'implantation de ce dispositif médical implantable à l'endroit approprié du dit sujet, afin de réaliser le traitement approprié. Ce traitement approprié peut être un traitement médical avec un agent actif ou un médicament dont il est souhaité une action locale au lieu d'implantation. Cet agent actif ou ce médicament peut être utilisé pour réaliser la prévention ou la réparation d'un dommage causé à un tissu ou à un os, pour réaliser la régulation de la cicatrisation d'une blessure, pour prévenir ou minimiser le risque de resténose, pour inhiber ou au contraire favoriser une angiogenèse. L'homme de l'art comprendra aisément que l'invention peut être utilisée pour réaliser divers traitements chez un sujet. D'autres buts, caractéristiques et avantages de l'invention apparaîtront clairement à la lumière de la description explicative qui va suivre faisant référence à plusieurs exemples ou modes de réalisation de l'invention donnés simplement à titre d'illustration et qui ne sauraient en aucune façon limiter la portée de l'invention. Dans les exemples, tous les pourcentages sont donnés en poids, la température est en degrés Celsius, la pression est la pression atmosphérique, sauf indication contraire. According to a second aspect, the present invention also aims at a method of treating a subject, human or animal, in need, including the provision of an implantable medical device as defined by Hexacath Case 9 FR0 16Il / 02/2008 in the present description and claims, and the implantation of this implantable medical device at the appropriate place of said subject, to achieve the appropriate treatment. This appropriate treatment may be a medical treatment with an active agent or a drug which is desired a local action at the place of implantation. This active agent or this drug can be used to prevent or repair damage to tissue or bone, to regulate the healing of an injury, to prevent or minimize the risk of restenosis, to inhibit or otherwise promote angiogenesis. Those skilled in the art will readily understand that the invention can be used to perform various treatments in a subject. Other objects, features and advantages of the invention will become apparent in the light of the explanatory description which follows, referring to several examples or embodiments of the invention given merely by way of illustration and which can not in any way be understood. limit the scope of the invention. In the examples, all the percentages are given by weight, the temperature is in degrees Celsius, the pressure is the atmospheric pressure, unless otherwise indicated.

Description des figures - la figure 1 représente un premier mode de réalisation d'un dispositif médical implantable, et en particulier ici un stent, ayant une surface 25 externe comprenant une sculpture de surface -la figure 2 représente une vue élargie selon la zone de la flèche II de la Figure 1, d'une partie incurvée du dispositif médical implantable, en particulier ici un stent, du dessus de la surface externe, pour mieux voir la sculpt e de surface ; Hexacath Cas 9 FRO 17 11/02/2008 - la figure 3 représente une vue encore agrandie d'une coupe transversale selon la ligne de coupe III-III de la figure 2 d'une microsculpture, ici un microréservoir 30, tel que un micropuits ou une microcavité, pour montrer le dépôt solide de médicament(s) et la couche solide externe de protection/rétention, à l'intérieur de ladite microsculpture, ici un micropuits ou une microcavité. DESCRIPTION OF THE FIGURES FIG. 1 represents a first embodiment of an implantable medical device, and in particular here a stent, having an external surface comprising a surface sculpture-FIG. 2 represents an enlarged view according to the area of the arrow II of Figure 1, a curved portion of the implantable medical device, particularly here a stent, from above the outer surface, to better see the surface sculpture; Hexacath Case 9 FRO 17 11/02/2008 - Figure 3 shows an enlarged view of a cross-section along line III-III of Figure 2 of a microsculpture, here a microreservoir 30, such as a microwell or a microcavity, to show the solid deposit of drug (s) and the outer solid layer of protection / retention, within said microsculpture, here a microwell or microcavity.

Exemples de l'invention Exemple 1: 10 Préparation d'un dispositif médical implantable, en particulier un stent, avant une surface externe comprenant une sculpture de surface Examples of the invention Example 1: Preparation of an implantable medical device, in particular a stent, before an outer surface comprising a surface sculpture

En référence à la figure 1, on a pris un dispositif médical 15 implantable 10, par exemple ici un stent 20, réalisé ici en acier inoxydable 316L ou un acier inoxydable 316L revêtu d'au moins une couche de transition, notamment d'oxynitrure de titane, comme décrit dans le brevet précédent de HEXACATH EP 1 684 654. Le dispositif 10, tel qu'un stent 20, comprenant une surface externe 20 31, destinée à venir en contact avec les tissus internes d'un sujet, en particulier un vaisseau sanguin, et une surface interne 33, a été soumis à la formation d'une sculpture de surface pour qu'il comprenne des formations de réservoirs 30 définissant un volume de réservoir prédéfini pour y déposer un agent actif ou médicament sous une phase ou à l'état 25 solide, comme décrit ci-après à l'exemple 2. La formation de ladite sculpture de surface e été prévue en particulier dans cet exemple sous ia forme de multiples réservoirs 30 de miel-Caille ayant Ici une forme de micropeits eu raicrncavités avec une Hexacath Cas 9 FRO 18 11102/2008 ou plusieurs parois latérales 32 et une paroi de fonds 34, ici de forme sensiblement hémisphérique, ainsi qu'une ouverture supérieure 37. Le mode d'obtention de ce type de microsculptures de la surface par des techniques dites de Micro Patterning , de Electrochemical Machining ou de PhotoElectrochemical Machining est bien connu de l'homme de l'art. Les différentes étapes qui ont permis l'obtention de ce type de microsculptures de stent de cet exemple 1 sont les suivantes : Etape 1: La plateforme de départ est un stent, de préférence un stent de la marque Helistent en acier inoxydable 316L de la société Hexacath, France. Etape 2: Préparation aux microsculptures Une laque de protection de type cataphorétique est déposée de manière contrôlée sur le stent. With reference to FIG. 1, an implantable medical device 10, for example a stent 20, made here of 316L stainless steel or a 316L stainless steel coated with at least one transition layer, in particular oxynitride, has been taken. titanium, as described in the previous patent of HEXACATH EP 1 684 654. The device 10, such as a stent 20, comprising an outer surface 31, intended to come into contact with the internal tissues of a subject, in particular a blood vessel, and an inner surface 33, has been subjected to the formation of a surface sculpture to include reservoir formations 30 defining a predefined reservoir volume for depositing an active agent or drug under a phase or the solid state, as hereinafter described in Example 2. The formation of said surface sculpture has been provided in particular in this example in the form of multiple honey-quail tanks here having a micropartic shape. It has been modified with a Hexacath Cas 9 FRO 18 11102/2008 or several side walls 32 and a bottom wall 34, here of substantially hemispherical shape, as well as an upper opening 37. The method for obtaining this type of microsculptures from the Surface by so-called Micro Patterning techniques, Electrochemical Machining or PhotoElectrochemical Machining is well known to those skilled in the art. The various steps that made it possible to obtain this type of stent microsculptures of this example 1 are the following: Step 1: The starting platform is a stent, preferably a stent of the brand Helistent 316L stainless steel company Hexacath, France. Step 2: Preparation for microsculptures A cataphoretic type protective lacquer is deposited in a controlled manner on the stent.

Par une technique d'ablation par laser, bien connue de l'homme de l'art, un réseau d'empreintes hémisphériques est créé sur la surface externe du stent sur la laque de protection. Etape 3 : Création du réseau de microréservoirs tels que microcavités ou micropuits. Par une technique d'usinage électrochimique en milieu acide, les microréservoirs, tels que microcavités ou micropuits sont créés. La dimension de ces microréservoirs est directement liée au temps d'usinage électrochimique. Par exemple, un stent d'une longueur de 16 mm et plus particulièrement, un stent de la marque Helistent / de la société Hexacath pourra compter un nombre de 2900 1% de microréservoirs hémisphériques d'un diamètre déterminé correspondant à un volume contrôlé souhaité. Dans cette exemple de réalisation, le diamètre moyen des microréservoirs é 'sphérques 30 est d'environ 65 pm, la profondeur est Hexacath Cas 9 FR0 19 11/0212008 d'environ 32 pm en moyenne; et le volume total de l'ensemble des microcavités hémisphériques est d'environ 0.2 pl, On comprend que la formation de ces réservoirs permet de déposer dans les mieroréServoirs au moins une couche sous forme ou à l'état solide d'un ou plusieurs agent(s) actif(s) ou médicament(s), comme donné par exemple à l'Exemple 2 ci-après à titre d'illustration. By a laser ablation technique, well known to those skilled in the art, a network of hemispherical impressions is created on the outer surface of the stent on the protective lacquer. Step 3: Creation of the microreservoirs network such as microcavities or microwells. By an electrochemical machining technique in an acid medium, the microreservoirs, such as microcavities or microwells, are created. The size of these microreservoirs is directly related to the electrochemical machining time. For example, a stent with a length of 16 mm and more particularly, a stent of the brand Helistent / Hexacath society can count a 2900 1% of microsphere microreservoirs of a determined diameter corresponding to a desired controlled volume. In this exemplary embodiment, the mean diameter of the spherical microreservoirs 30 is about 65 microns, the depth is about 32 microns on average; and the total volume of all the hemispherical microcavities is approximately 0.2 μl. It is understood that the formation of these reservoirs makes it possible to deposit at least one layer in the solid state or in the solid state of one or more agents (s) active (s) or drug (s), as given for example in Example 2 below for illustrative purposes.

Exemple 2 Dépôt d'un agent actif ou médicament sous forme ou état solide 10 tel pue de la L-arginine sur un stent à microsculptures Example 2 Deposition of an active agent or drug in solid form or state such a stink of L-arginine on a microsculpture stent

Il a été réalisé le dépôt d'un agent actif ou médicament, sous forme ou à l'état solide (36), tel que de la L-arginine, sur un stent à microsculptures, tel que décrit à l'exemple 1 ci-dessus, par exemple par la 15 mise en oeuvre des différentes étapes techniques suivantes : Etape 1 : Nettoyage des stents à microsculptures, décrits dans l'exemple 1 de réalisation, en milieu lessiviel assisté par ultrasons avec finition air chaud ou solvant organique en phase vapeur. Etape 2 : Activation de surface par plasma basse pression avec une 20 atmosphère réactive oxydante. Par exemple, cette activation de la surface peut être effectuée à l'aide d'une machine, modèle Femto 3 de la marque Diener Electronique disponible dans le commerce. Un exemple de conditions d'activation par plasma basse pression est un traitement de 10 minutes en plasma avec comme gaz de l'oxygène à une pression de 0.50 25 mbar et une puissance de 75 watts. Etape 3, remplissage des mieroréservoirs en agent actif. Différentes techniques telles que le dipprng (trempage ou immersion) ou fe sprayage (air spray, ultrasonique spray ou autre technique de ,iapoiisatioli ou nébulisation de solution) ou le Ink-jetting peuvent être Hexacath Cas 9 FRO 20 11/02/2008 utilisées pour effectuer spécifiquement le remplissage des microréservoirs du stent, Des conditions techniques satisfaisant au remplissage des microréservoirs 30, ici des microcavités, sont la pulvérisation par air-spray d'une solution aqueuse avec 15% en volume d'alcool isopropylique contenant 20% en poids de L-arginine. Ainsi, la solution aqueuse la L-arginine est vaporisée sur le dispositif 10 tel qu'un stent 20, tel qu'obtenu à l'exemple 1 avec les réservoirs de microtaille 30, pour former une couche de dépôt solide 36 de l'agent actif ou médicament comprenant la L-arginine sur les surfaces internes 32-34 des microréservoirs qui présentent ici la forme de micropuits ou de microcavités hémisphériques. La quantité en L-arginine déposée dans les microréservoirs 30, ici des micropuits ou microcavités, est bien contrôlée par le volume total de ceux-ci, ainsi que par la proportion de la L-arginine dans la solution servant au dépôt solide de celui-ci. Deposition of an active agent or drug, in solid form or form (36), such as L-arginine, on a microsculpture stent, as described in Example 1 hereinafter above, for example by the implementation of the following different technical steps: Step 1: Cleaning of microsculpture stents, described in Example 1, in an ultrasonic-assisted detergent medium with a hot air finish or an organic solvent in the vapor phase . Step 2: Low pressure plasma surface activation with an oxidizing reactive atmosphere. For example, this activation of the surface can be carried out using a machine, model Femto 3 of the brand Diener Electronics available commercially. An example of low pressure plasma activation conditions is a 10 minute plasma treatment with oxygen gas at a pressure of 0.50 mbar and a power of 75 watts. Step 3, filling the two tanks with active agent. Various techniques such as dipprng (dipping or immersion) or fe sprayage (air spray, ultrasonic spray or other technique of iapoiisatioli or nebulization solution) or ink-jetting can be Hexacath Case 9 FRO 20 11/02/2008 used for Specifically, the filling conditions of microreservoirs 30, in this case microcavities, are the spraying by air-spray of an aqueous solution with 15% by volume of isopropyl alcohol containing 20% by weight of water. L-arginine. Thus, the aqueous L-arginine solution is vaporized on the device 10 such as a stent 20, as obtained in Example 1 with the microtrain tanks 30, to form a solid deposition layer 36 of the agent active agent or drug comprising L-arginine on the internal surfaces 32-34 of microreservoirs which here have the shape of microwells or hemispherical microcavities. The quantity of L-arginine deposited in the microreservoirs 30, here microwells or microcavities, is well controlled by the total volume thereof, as well as by the proportion of L-arginine in the solution for the solid deposit thereof. this.

Exemple 3: Prévision et déposition d'une couche solide externe de protection/rétention de préférence biocompatible biodégradable Example 3 Prediction and Deposition of an External Solid Biocompatible Protective / Retaining Biodegradable Layer

Sur le dispositif médical implantable 10, tel qu'obtenu à l'Exemple 2, pourvu de médicament comprenant ici la L-arginine, il a été déposé en outre une couche externe biocompatible et biodégradable 38 de la manière suivante : Une couche solide externe de protection:rétention 38 est formée en préparant tout d'abord une solutlon 50 en poids d'agents filroge es comprenant le polyéthylène ycor 8000 dIspon1ble sur [e marché; 50 % en Hexacath Cas 9 FRO 21 /02/2008 poids de dexaméthasone, comme agent hydrophobe; le tout solubilisé dans un mélange de solvants comprenant par exemple 40 - 100 % en volume de méthanol et de 0 à 40 % en volume de butanol. Selon premier un mode de réalisation spécifique, cette solution est vaporisée à l'air sur le dispositif médical implantable 10, ici un stent intravasculaire 20, comprenant le médicament comprenant la L-arginine, tel qu'obtenu à l'exemple 2 pour obtenir une couche externe solide de protection/rétention d'une épaisseur comprise entre 0,1 et 20 pm. il a été déposé une couche de protection/rétention de composition et d'épaisseur donnée(s), par exemple par la technique précitée de nébulisation/pulvérisation. En outre, cette couche de rétention a été obtenue par un système standard de nébulisation/pulvérisation par air disponible dans le commerce. Préférentiellement, le modèle utilisé est un air- brush BADGER, modèle 150" (N° série WE-150-4 PK) avec des dimensions de buses M et L. Ce Badger 150" était couplé à un compresseur à air à membrane de type WE-Atlantis modèle TF 368, 220 volts et 135 Watts. En raison de la vaporisation essentiellement instantanée de la solution et de la très faible solubilité de l'agent actif ou médicament, dans ce cas la L-arginine, il n'y a aucune désagrégation sensible de l'agent actif ou médicament lors de la formation de la couche de protection/rétention externe solide. Selon un second mode de réalisation spécifique, cette solution peut être déposée sélectivement sur les microréservoirs 30 comprenant le médicament comprenant la L-arginine, tel qu'obtenu à l'exemple 2, du dispositif médical implantable 10, ici un stent intravasculaire 20, pour obtenir une couche externe solide de protection/rétention 38 d'une épaisseur comprise entre 0,1 et 20 pm. il a été déposé une couche de Hexacath Cas 9 FR0 22 2927815 11/02/2008 protection/rétention de composition et d'épaisseur donnée(s), par exemple par la technique précitée de Ink-.3etting ou de jet d'encre . En outre, cette couche de rétention, a été obtenue à l'aide d'un module de génération de microgouttes basé sur le agent des technologies 5 drop on Demand connu de l'homme de l'art, Préférentiellement, un nombre donné de microgouttes de 60 gm (micromètres) de diamètre présentant un volume de 0.1 nL (nanolitre) ont été déposées sélectivement sur les microcavités 30 comprenant le médicament comprenant la L-arginine, tel qu'obtenu à l'exemple 2, du dispositif 10 médical implantable 10, ici un stent intravasculaire 20, pour obtenir une couche externe solide de protection/rétention 38 d'une épaisseur comprise entre 0,1 et 20 dam. En raison de l'évaporation essentiellement instantanée de la solution et de la très faible solubilité de l'agent actif ou médicament, dans 15 ce cas la L-arginine, il n'y a aucune désagrégation sensible de l'agent actif ou médicament lors de la formation de la couche de protection/rétention externe solide. On the implantable medical device 10, as obtained in Example 2, provided with medicament here comprising L-arginine, it was further deposited a biocompatible and biodegradable outer layer 38 in the following manner: An outer solid layer of Protection: Retention 38 is formed by first preparing a 50 weight solute of filaments comprising the commercially available polyethylene 8000; 50% Hexacath Case 9 FRO 21/02/2008 weight of dexamethasone, as hydrophobic agent; solubilized in a solvent mixture comprising for example 40 - 100% by volume of methanol and 0 to 40% by volume of butanol. According to a first specific embodiment, this solution is vaporized in air on the implantable medical device 10, here an intravascular stent 20, comprising the drug comprising L-arginine, as obtained in Example 2 to obtain a solid outer layer of protection / retention with a thickness of between 0.1 and 20 μm. it has been deposited a protective layer / retention composition and thickness given (s), for example by the aforementioned technique of nebulization / spraying. In addition, this retention layer was obtained by a standard commercial air nebulization / spray system. Preferably, the model used is a BADGER air-brush, model 150 "(WE-150-4 PK serial number) with nozzle sizes M and L. This Badger 150" was coupled to a membrane air compressor type WE-Atlantis model TF 368, 220 volts and 135 Watts. Due to the essentially instantaneous vaporization of the solution and the very low solubility of the active agent or drug, in this case L-arginine, there is no substantial disintegration of the active agent or drug during the formation of the protective layer / solid external retention. According to a second specific embodiment, this solution can be deposited selectively on microreservoirs 30 comprising the drug comprising L-arginine, as obtained in Example 2, of the implantable medical device 10, here an intravascular stent 20, for to obtain a solid outer layer of protection / retention 38 with a thickness of between 0.1 and 20 μm. a layer of Hexacath has been deposited, for example by the aforementioned Ink-.3etting or ink-jet technique. In addition, this retention layer was obtained using a microdrop generation module based on the drop-on-demand technology agent known to those skilled in the art. Preferably, a given number of microdroplets 60 microns (micrometers) in diameter having a volume of 0.1 nL (nanoliter) were selectively deposited on microcavities comprising the drug comprising L-arginine, as obtained in Example 2, from the implantable medical device 10 here an intravascular stent 20, to obtain a solid outer layer of protection / retention 38 with a thickness of between 0.1 and 20 amps. Due to the essentially instantaneous evaporation of the solution and the very low solubility of the active agent or drug, in this case L-arginine, there is no substantial disintegration of the active agent or drug when of the formation of the protective layer / solid external retention.

Exemple 4 Essais complémentaires de couches de protection/rétention Example 4 Additional Tests for Protective / Retention Layers

Différents exemples de Couches 38 de protection/Rétention ont été réalisés. Ces différents exemples illustrent quelques variations de tenue et donc variations de la force de rétention dans des conditions in-vitro 25 données. Conditions In-vitro données communes à ces différents exemples Various examples of diapers 38 of protection / retention have been made. These various examples illustrate some variations in behavior and therefore variations in the retention force under given in-vitro conditions. In-vitro conditions common to these different examples

Millet t rie travail n°1 : tempon phosphate PBS à un pH de 7.4 [1ilieu de travail n°2 : asma porcin à pH de 7.4 Hexacath Cas 9 FR0 23 11 /02/2008 Volume du milieu de travail : 50 ml Température du milieu de travail : 37°C 0.5°C Régime de convection forcée non laminaire. Millet Work # 1: Tempon Phosphate PBS at pH 7.4 [Workplace # 2: Pig Asma pH 7.4 Hexacath Cas 9 FR0 23 11/02/2008 Workplace Volume: 50 mL working environment: 37 ° C 0.5 ° C Non-laminar forced convection regime.

Dépôt de la couche de protection/rétention sur un dispositif médical implantable Deposition of the protective / retention layer on an implantable medical device

Sur une surface donnée, par exemple un dispositif médical implantable 10 tel qu'un stent 20 réalisé en acier inoxydable de type 316L 10 ou acier inoxydable recouvert d'une couche de céramique biocompatible d'OxyNitrure de Titane, selon le brevet Hexacath antérieur du déposant W02006/067 031, il a été déposé une couche de protection/rétention 38 de composition et d'épaisseur donnée(s), par exemple par la technique précitée de nébulisation/pulvérisation. 15 En outre, les différentes épaisseurs de couches de rétention, des exemples de réalisation cités ci-dessous, ont été obtenues par un système standard de nébulisation/pulvérisation par air disponible dans le commerce. Préférentiellement, le modèle utilisé est un air- brush BADGER, modèle 15OTM (N° série WE-150-4 PK) avec des dimensions de 20 buses M et L. Ce Badger 150Tm était couplé à un compresseur à air à membrane de type WE-Atlantis modèle TF 368, 220 volts et 135 Watts. On a given surface, e.g., an implantable medical device 10 such as a stent 20 made of 316L stainless steel or stainless steel coated with a biocompatible layer of Titanium OxyNitride, according to the Applicant's prior Hexacath patent W02006 / 067 031, it was deposited a protective layer / retention 38 of composition and thickness given (s), for example by the aforementioned technique of nebulization / spraying. In addition, the different retention layer thicknesses, as exemplified below, were obtained by a standard commercial air nebulization / spray system. Preferably, the model used is a BADGER airbrush, model 15OTM (WE-150-4 PK serial number) with dimensions of 20 nozzles M and L. This Badger 150Tm was coupled to a WE type air compressor membrane -Atlantis model TF 368, 220 volts and 135 Watts.

Essai de désagrégation de la couche de protection/rétention Cette couche de protection/rétention a alors été immergée dans un milieu de travail et soumise à une convection forcée. Ces milieux de travail, in-vitro, soumis a une convection forcée permettent de simuler, en Hexacath Cas 9 FR0 24 11/02/2008 partie, les conditions rencontrées in-vivo lors de l'implantation des dispositifs médicaux implantables tels que des stents. Un des paramètres permettant de mesurer la tenue et donc la force de rétention est la mesure de la vitesse de désagrégation de cette couche. 8 La vitesse de désagrégation de la couche de rétention est directement liée à la vitesse d'apparition de la dexaméthasone dans le milieu de travail. La concentration de la Dexaméthasone est donc suivie dans le milieu de travail en fonction du temps. La technique utilisée pour suivre la concentration en dexaméthasone en fonction du temps est la 10 Chromatographie Liquide à Haute Pression ou HPLC. Exemple 4-1 : Protective / retention layer disintegration test This protective / retention layer was then immersed in a working environment and subjected to forced convection. These working environments, in-vitro, subjected to forced convection allow to simulate, in Hexacath case, the conditions encountered in-vivo during the implantation of implantable medical devices such as stents. . One of the parameters for measuring the strength and therefore the retention force is the measurement of the disintegration rate of this layer. The rate of disintegration of the retention layer is directly related to the rate of occurrence of dexamethasone in the workplace. The concentration of Dexamethasone is therefore monitored in the workplace as a function of time. The technique used to monitor the dexamethasone concentration as a function of time is High Pressure Liquid Chromatography or HPLC. Example 4-1:

Milieu de travail : n°1 et n°2 15 Matériau de surface de Vimplant(stent) : acier inoxydable 316L et acier inoxydable 316L recouvert d'OxyNitrure de titane Couche de protection/rétention : monocouche d'épaisseur de 0.1 à 20 microns de 20 préférence environ 12 microns Composition de la couche de protection/rétention : PEG 8000 80% Dexaméthasone 20% Temps de tenue de la Couche de Rétention : de 1 à 45 minutes mais de 25 préférence environ 6 minutes (toutes les configurations) Workplace: # 1 and # 2 15 Vimplant surface material (stent): 316L stainless steel and 316L stainless steel coated with Titanium OxyNitride Protective / Retention layer: Monolayer 0.1 to 20 microns thick Preferably about 12 microns Protective / retention layer composition: PEG 8000 80% Dexamethasone 20% Retention Layer Holding Time: 1 to 45 minutes but preferably about 6 minutes (all configurations)

Exemple 4-2 : Milieu de travail : n°1 et n°2 Matériau de surface de l'implant stent acier inoxydable 316L et acier inoxydable 316L recouvert d"OxyNItrure de titane Canche de protection rétention : monocouche -l'épaisseur de 01 à 20 microns mais de préférence 10 microns 30 Hexacath Cas 9 FR0 25 11 /02/2008 Composition de la couche de rétention : PEG 8000 67% 33%Dexaméthasone Temps de tenue de la Couche de Rétention : de 1 à 45 minutes mais de préférence environ 17 minutes (toutes les configurations) Example 4-2: Workplace: # 1 and # 2 Implant surface material stent 316L stainless steel and 316L stainless steel coated with titanium oxide Titanium Protective Retention: Monolayer - Thickness from 01 to 20 microns but preferably 10 microns Hexacath Cas 9 FR0 25 11/02/2008 Composition of the retention layer: PEG 8000 67% 33% Dexamethasone Holding time of the Retention layer: from 1 to 45 minutes but preferably about 17 minutes (all configurations)

Exemple 4-3 Milieu de travail : n°1 et n°2 Matériau de surface de l'implant (stent) : acier inoxydable 316L et acier inoxydable 316L recouvert d'OxyNitrure de titane Couche de protection/rétention : monocouche d'épaisseur de 0.1 à 20 microns mais de préférence 10 microns Composition de la couche de rétention : PEG 8000 34% - PVP K30-33% -Dexaméthasone 33% Temps de tenue de la Couche de Rétention : de 1 à 45 minutes mais de préférence environ 12 minutes (Toutes les configurations) Exemple 4 -4: Milieu de travail : n°1 et n°2 Matériau de surface de l'implant (stent) : acier inoxydable 316L et acier inoxydable 316L recouvert d'OxyNitrure de titane Couche de protection/rétention : monocouche d'épaisseur de 0.1 à 20 microns mais de préférence 10 microns Composition de la couche de rétention : PEG 8000 50% Dexaméthasone 50% Temps de tenue de la Couche de Rétention : de 1 à 45 minutes mais de préférence environ 40 minutes (Toutes les configurations) 40 Hexacath Cas 9 FRO 26 Il/02/2008 On comprend que grâce à l'invention, il est possible d'obtenir une couche de protection/rétention dont la vitesse de désagrégation est réglable à volonté afin d'assurer une libération contrôlée de l'agent actif ou du médicament qui sera déposé en couche solide 36 sur le dispositif médical implantable 10 (ou 20) avant le dépôt de la couche de protection/rétention 38 elle-même, au site d'implantation. On comprend ainsi que l'invention permet bien de résoudre l'ensemble des problèmes techniques précédemment énoncés de manière simple, sûre et fiable, utilisable à l'échelle industrielle et médicale, ainsi que de mettre en oeuvre une méthode de traitement procurant un effet technique amélioré de manière inattendue par rapport à 1' ETAT DE LA TECHNIQUE antérieure .15 Example 4-3 Workplace: # 1 and # 2 Implant Surface Material (Stent): 316L Stainless Steel and 316L Stainless Steel Coated with Titanium OxyNitride Protective / Retention Layer: Thickness Monolayer 0.1 to 20 microns but preferably 10 microns Retention layer composition: PEG 8000 34% - PVP K30-33% -Dexamethasone 33% Hold time of the Retention layer: 1 to 45 minutes but preferably about 12 minutes (All configurations) Example 4 -4: Work Setting: # 1 and # 2 Implant Surface Material (Stent): 316L Stainless Steel and 316L Stainless Steel Coated with Titanium OxyNitride Protective / Retention Coating : monolayer thickness of 0.1 to 20 microns but preferably 10 microns Composition of the retention layer: PEG 8000 50% Dexamethasone 50% Hold time of the Retention layer: from 1 to 45 minutes but preferably about 40 minutes ( All configurations) 40 Hexacath Cas 9 FRO 26 Il / 02/2008 It is understood that thanks to the invention, it is possible to obtain a protective / retention layer whose rate of disintegration is adjustable at will to ensure a controlled release of the active agent or drug which will be deposited in a solid layer 36 on the implantable medical device 10 (or 20) before the deposition of the protective / retention layer 38 itself, at the implantation site. It is thus understood that the invention makes it possible to solve all the technical problems previously stated in a simple, safe and reliable manner, usable on an industrial and medical scale, as well as to implement a treatment method providing a technical effect. Unexpectedly improved over previous state of the art.

Claims (16)

REVENDICATIONS 1. Dispositif médical implantable (10) comprenant un agent actif ou médicament hydrosoluble (36) comprenant un agent précurseur de NO, tel que la L-arginine ou L-lysine, caractérisé en ce qu'il comprend des moyens (30) de réception dudit agent actif ou médicament, sous forme solide; et au moins une couche (38) de protection/rétention biocompatible et biodégradable permettant de réaliser la protection de l'agent actif ou médicament (36) jusqu'à son site d'implantation, ladite couche de protection biocompatible et biodégradable (38) comprenant au moins un agent filmogène biocompatible et biodégradable, et au moins un agent hydrophobe, de préférence biocompatible, permettant de contrôler la vitesse de désagrégation de la couche de protection/rétention. An implantable medical device (10) comprising a water-soluble active agent or drug (36) comprising an NO precursor agent, such as L-arginine or L-lysine, characterized in that it comprises means (30) for receiving said active agent or drug, in solid form; and at least one biocompatible and biodegradable protection / retention layer (38) for providing protection for the active agent or drug (36) to its implantation site, said biocompatible and biodegradable protective layer (38) comprising at least one biocompatible and biodegradable film-forming agent, and at least one hydrophobic agent, preferably biocompatible, for controlling the rate of disintegration of the protective / retention layer. 2. Dispositif selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'agent filmogène biocompatible et biodégradable est choisi parmi un polyalkylèneglycol, une Polyvinylpyrrolidone, ou leurs mélanges en toutes proportions. 2. Device according to claim 1, characterized in that the biocompatible and biodegradable film-forming agent is chosen from a polyalkylene glycol, a polyvinylpyrrolidone, or mixtures thereof in all proportions. 3. Dispositif selon la revendication 2, caractérisé en ce que le polyalkylèneglycol comprend ou est constitué de polyéthylèneglycol. 3. Device according to claim 2, characterized in that the polyalkylene glycol comprises or consists of polyethylene glycol. 4. Dispositif selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que l'agent hydrophobe comprend de ia dexamethasorte ou un dérivé de !a clexaméthasone.Hexacath Cas 9 FR0 28 11/02/2008 4. Device according to one of claims 1 to 3, characterized in that the hydrophobic agent comprises ia dexamethasorte or a derivative of clexamethasone.Hexacath Cas 9 FR0 28 11/02/2008 5. Dispositif selon la revendication 4, caractérisé en ce que le dérivé de dexaméthasone comprend la dexaméthasone, la dexaméthasone phosphate, la dexaméthasone acétate. 5. Device according to claim 4, characterized in that the dexamethasone derivative comprises dexamethasone, dexamethasone phosphate, dexamethasone acetate. 6. Dispositif selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que le rapport relatif en poids entre l'agent filmogène biocompatible et biodégradable et l'agent hydrophobe varie de 99 % à 1 % d'agent filmogène pour 1 % à 99 % en poids d'agent hydrophobe. 10 6. Device according to one of claims 1 to 5, characterized in that the relative ratio by weight between the biocompatible and biodegradable film-forming agent and the hydrophobic agent ranges from 99% to 1% of film-forming agent for 1% to 99% by weight of hydrophobic agent. 10 7. Dispositif selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que la couche de protection/rétention comprend de 0,1 à 100 pg de dexaméthasone par mm2 de surface de couche de protection/rétention. 7. Device according to one of claims 1 to 6, characterized in that the protective layer / retention comprises from 0.1 to 100 μg of dexamethasone per mm 2 of protective / retention layer surface. 8. Dispositif selon l'une des revendications 1 à 7, caractérisé en ce 15 que le dispositif médical implantable (10) comprend une surface interne (33) et une surface externe (31), et lesdits moyens (30) pour recevoir l'agent actif ou médicament sont au moins en partie localisés sur au moins une partie de la surface externe (31) qui comprend une sculpture de surface. 8. Device according to one of claims 1 to 7, characterized in that the implantable medical device (10) comprises an inner surface (33) and an outer surface (31), and said means (30) for receiving the active agent or drug are at least partly located on at least a portion of the outer surface (31) which comprises a surface sculpture. 9. Dispositif selon la revendication 8, caractérisé en ce que la sculpture de surface comprend la formation des réservoirs définissant un volume de réservoir prédéterminé pour l'agent actif ou médicament, seul ou au total du volume individuel de formation des réservoirs. 9. Device according to claim 8, characterized in that the surface sculpture comprises the formation of reservoirs defining a predetermined reservoir volume for the active agent or drug, alone or in total of the individual reservoir formation volume. 10. Dispositif selon fa revendication 9, caractérisé en ce que les formations de réservoirs peuvent être choisies parmi le groupe comprenant des incisions canaux. puits ou s.Hexacath Cas 9 FRO 29 11 /02/2008 10. Device according to claim 9, characterized in that the reservoir formations may be selected from the group comprising channel incisions. well or s.Hexacath Case 9 FRO 29 11/02/2008 11. Dispositif selon la revendication 9 ou 10, caractérisé en ce que les formations de réservoirs sont de taille micrométrique, notamment comprise entre environ 1 pm et environ 600 pm, en particulier entre 10 et 150 pm, en taille moyenne. 11. Device according to claim 9 or 10, characterized in that the reservoir formations are of micrometric size, in particular between about 1 pm and about 600 pm, in particular between 10 and 150 pm, in average size. 12. Dispositif selon l'une les revendications 1 à 11, caractérisé en ce que le dispositif médical implantable (10) comprend ou est constitué d'un stent (20); d'une prothèse telle que prothèse orthopédique; d'un implant, tel qu'un implant dentaire; ou d'un fil ou cordon chirurgical. 12. Device according to one of claims 1 to 11, characterized in that the implantable medical device (10) comprises or consists of a stent (20); a prosthesis such as orthopedic prosthesis; an implant, such as a dental implant; or a surgical cord or cord. 13. Dispositif selon l'une les revendications 1 à 12, caractérisé en ce que le dispositif médical implantable (10) comprend un substrat et au moins une couche de revêtement céramique avec éventuellement au moins une couche d'adhésion métallique non poreuse intermédiaire. 13. Device according to one of claims 1 to 12, characterized in that the implantable medical device (10) comprises a substrate and at least one ceramic coating layer with optionally at least one intermediate nonporous metal adhesion layer. 14. Dispositif selon l'une des revendications 1 à 13, caractérisé en ce que le dispositif médical implantable (10), tel qu'un stent (20), comprend sur sa surface externe (31) une multitude de microréservoirs, tels que microcavités ou micropuits (30), ledit agent actif ou médicament étant déposé à l'intérieur desdites microréservoirs. 14. Device according to one of claims 1 to 13, characterized in that the implantable medical device (10), such as a stent (20) comprises on its outer surface (31) a multitude of microreservoirs, such as microcavities or microwells (30), said active agent or drug being deposited within said microreservoirs. 15. Dispositif selon l'une les revendications 9 à 14, caractérisé en ce que ladite couche de protection/rétention (38) est déposée en surface externe, dans lesdits réservoirs (30), tels que microcavités ou micropuits, 25 au-dessus du dépôt solide dudit médicament ou agent actif (36), afin d'en assurer sa protection jusqu'à son site d'implantation. 10 15Hexacath Cas 9 FRO 30 11/02/2008 15. Device according to one of claims 9 to 14, characterized in that said protective layer / retention (38) is deposited on the outer surface in said reservoirs (30), such as microcavities or microwells, above the solid deposition of said drug or active agent (36), to ensure its protection to its implantation site. 10 15Hexacath Case 9 FRO 30 11/02/2008 16. Dispositif selon 'une des revendications 1 à 15, caractérisé en ce que l'agent précurseur de NO comprend la L-arginine, ou la L-lysine, ou leurs mélanges. 16. Device according to one of claims 1 to 15, characterized in that the NO precursor agent comprises L-arginine, or L-lysine, or mixtures thereof.
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