FR2926291A1

FR2926291A1 - Device, useful for packaging the aqueous formulation of active ingredient sensitive to oxidation, comprises handheld flexible material comprising formulation, overpack containing material, and substance to capture oxygen gas

Info

Publication number: FR2926291A1
Application number: FR0850178A
Authority: FR
Inventors: Francois Dietlin; Daniele Fredj; Salvador Jane; Carlos Roura
Original assignee: Grifols SA; PHARMATOP
Current assignee: Grifols SA; PHARMATOP
Priority date: 2008-01-11
Filing date: 2008-01-11
Publication date: 2009-07-17

Abstract

Device comprises a handheld flexible material containing the aqueous formulation; overpack containing the material; and a substance, which captures the oxygen gas and is placed between the handheld flexible material and the overpack.

Description

L'invention concerne un dispositif comprenant une formulation aqueuse de principe actif conditionnée dans une poche en matériau souple, un suremballage et un absorbeur d'oxygène permettant d'empêcher le passage de l'oxygène à travers la paroi de cette poche. Elle a plus précisément pour objet la protection de formulations aqueuses de principes actifs sensibles à l'oxydation et utilisables notamment dans des préparations injectables, conditionnées dans des poches souples,et stables dans le temps. Les principes actifs sensibles à l'oxydation sont essentiellement des substances organiques porteuses d'au moins une fonction oxydable, parmi lesquelles on peut citer, par exemple, les phénols, les polyphénols, les aminophénols, les alcools phénoliques et les cétones phénoliques, ainsi que les amines aromatiques ou les composés à structure cyclique partiellement hydrogénée comme les dérivés de l'anthraquinone, ou encore les aminoglucosides. A titre d'exemples desdits principes actifs, on peut citer, en particulier, des substances phénoliques, aminophénoliques ou polyphénoliques, telles que le paracétamol, l'adrénaline, la noradrénaline, la dobutamine, la dopamine, l'isoprénaline, l'orciprénaline, l'isoxuprine, la phényléphrine ; des amines aromatiques, telles que, par exemple, la procaïne, la bupivacaïne, la tétracaïne, le butoforme, la L-DOPA ou la Carbidopa ; des aminocétones, telles que la propanophénone ; des aminoglucosides, tels que les gentamycines, l'amikacine, la dibékacine, la netilmycine, la sisomycine, la tobramycine, la micronomycine ; des phénothiazines, telles que la prométhazine ; des molécules hydroaromatiques telles que la riboflavine, la 9-aminodihydroacridine ; des dérivés cortisoniques, tels que la dexaméthasone, la bétaméthasone, la triamcinolone, le fluocinonide, le flunisolide, l'acétonide de fluocinolone, la fluocortolone, la clobetasone et leurs dérivés, la béclométasone et ses esters ; des dérivés de la tétracycline, comme la doxycycline ou la minocycline. Il est connu, en particulier, que les substances phénoliques sont sensibles à l'oxydation et forment des produits de dégradation, par réaction avec l'oxygène de l'air ou surtout, lorsqu'elles sont en solution aqueuse, avec l'oxygène dissout dans la solution. C'est le cas notamment du paracétamol, qui, en solution et sous l'influence de l'oxygène, est susceptible de donner naissance à des dérivés radicalaires, de type quinone-imine, générant des composés colorés rendant la solution impropre aux applications thérapeutiques (Dahlin, J.Med.Chem. 25, (1982), 885-886). Afin de résoudre ce problème, différentes solutions ont été proposées jusqu'à maintenant, parmi lesquelles la diminution de la teneur en oxygène des formulations aqueuses par le barbotage d'un gaz inerte, et/ou le fait d'empêcher la réaction du principe actif avec l'oxygène résiduel par introduction dans la solution d'un agent anti-radicalaire ou anti-oxydant susceptible de réagir préférentiellement avec l'oxygène, comme décrit dans la demande EP 0858329. La diminution de la teneur en oxygène des formulations aqueuses par le barbotage d'un gaz inerte et/ou la mise sous vide, jusqu'à une teneur résiduelle inférieure à 2 ppm, complétée par la protection contre une reprise en oxygène dans la solution en cours de production par maintien sous atmosphère de gaz inerte, est décrite dans la demande WO/0193830. Dans tous les cas, il convient de maintenir la solution à l'abri d'une nouvelle contamination par l'oxygène. Il est en effet connu que l'oxygène se dissout facilement dans l'eau pour y atteindre des concentrations voisines de 8 à 10 mg/L à 20° C et à pression atmosphérique. Cette propension de l'oxygène à se dissoudre dans l'eau implique que le contenant dans lequel se trouve la solution d'une substance oxydable soit parfaitement étanche à tout risque de pénétration de l'oxygène. The invention relates to a device comprising an aqueous formulation of active ingredient packaged in a bag of flexible material, an overpack and an oxygen absorber to prevent the passage of oxygen through the wall of this bag. More specifically, it relates to the protection of aqueous formulations of active ingredients sensitive to oxidation and used especially in injectable preparations, packaged in flexible bags, and stable over time. The active principles sensitive to oxidation are essentially organic substances carrying at least one oxidizable function, among which may be mentioned, for example, phenols, polyphenols, aminophenols, phenolic alcohols and phenolic ketones, as well as aromatic amines or compounds with a partially hydrogenated cyclic structure, such as anthraquinone derivatives, or aminoglucosides. As examples of said active ingredients, mention may be made, in particular, of phenolic, aminophenolic or polyphenolic substances, such as paracetamol, adrenaline, norepinephrine, dobutamine, dopamine, isoprenaline, orciprenaline, isoxuprine, phenylephrine; aromatic amines, such as, for example, procaine, bupivacaine, tetracaine, butoform, L-DOPA or Carbidopa; aminoketones, such as propanophenone; aminoglucosides, such as gentamycins, amikacin, dibekacin, netilmycin, sisomycin, tobramycin, micronomycin; phenothiazines, such as promethazine; hydroaromatic molecules such as riboflavin, 9-aminodihydroacridine; cortisone derivatives, such as dexamethasone, betamethasone, triamcinolone, fluocinonide, flunisolide, fluocinolone acetonide, fluocortolone, clobetasone and their derivatives, beclometasone and its esters; tetracycline derivatives, such as doxycycline or minocycline. It is known, in particular, that the phenolic substances are sensitive to oxidation and form degradation products, by reaction with oxygen in the air or especially, when in aqueous solution, with dissolved oxygen. in the solution. This is particularly the case of paracetamol, which, in solution and under the influence of oxygen, is likely to give rise to radical derivatives, quinone-imine type, generating colored compounds making the solution unsuitable for therapeutic applications (Dahlin, J.Med.Chem 25, (1982), 885-886). In order to solve this problem, various solutions have been proposed up to now, among which the reduction of the oxygen content of the aqueous formulations by the bubbling of an inert gas, and / or the fact of preventing the reaction of the active principle. with the residual oxygen by introducing into the solution an anti-radical or antioxidant agent capable of reacting preferentially with oxygen, as described in application EP 0858329. The reduction of the oxygen content of the aqueous formulations by the inert gas and / or evacuation, to a residual content of less than 2 ppm, supplemented by the protection against oxygen uptake in the solution being produced by maintaining under an inert gas atmosphere, is described in WO / 0193830. In all cases, the solution should be protected from further oxygen contamination. It is known that oxygen dissolves easily in water to reach concentrations in the region of 8 to 10 mg / L at 20 ° C and at atmospheric pressure. This propensity for oxygen to dissolve in water implies that the container in which the solution of an oxidizable substance is located is perfectly sealed against any risk of oxygen penetration.

Cette condition est parfaitement réalisée lorsque le contenant est un flacon de verre fermé par un bouchon de caoutchouc est obturé par une capsule sertie. En revanche, il n'en est pas de même lorsqu'il s'agit d'une poche souple faite à base d'un polymère tel que le polyéthylène, le polypropylène ou le polychlorure de vinyle. En effet, ces poches, épaisses de quelques micromètres à quelques centaines de micromètres sont perméables aux gaz et même à la vapeur d'eau. This condition is perfectly achieved when the container is a glass vial closed with a rubber stopper is closed by a crimped capsule. However, it is not the same when it comes to a flexible pouch made from a polymer such as polyethylene, polypropylene or polyvinyl chloride. Indeed, these pockets, thick from a few microns to a few hundred micrometers are permeable to gas and even water vapor.

Afin de limiter ces échanges gazeux, on a généralement recours à un suremballage contenant la poche, par exemple une feuille formée à partir d'un matériau complexe à base de polymères et/ou d'aluminium. Toutefois, ces protections ne font que ralentir les échanges gazeux sans les empêcher totalement. Dans ces conditions, il y a un risque de contamination de la solution par l'oxygène pouvant traverser le suremballage puis la poche elle-même. Le problème technique à résoudre consiste donc à fournir un dispositif comprenant une formulation aqueuse de principe actif conditionnée dans une poche en matériau souple, dans lequel le passage de l'oxygène à travers la paroi de cette poche ne peut avoir lieu. Le dispositif selon la présente invention permet de résoudre ce problème, en piégeant l'oxygène avant qu'il ne pénètre à travers la poche à l'aide d'une substance susceptible d'absorber l'oxygène gazeux qui serait passé à travers le suremballage. In order to limit these gaseous exchanges, an overpack containing the bag is generally used, for example a sheet formed from a complex material based on polymers and / or aluminum. However, these protections only slow the gas exchange without completely preventing them. Under these conditions, there is a risk of contamination of the solution by the oxygen that can pass through the overpack then the bag itself. The technical problem to be solved therefore consists in providing a device comprising an aqueous formulation of active ingredient packaged in a bag of flexible material, in which the passage of oxygen through the wall of this bag can not take place. The device according to the present invention solves this problem by trapping the oxygen before it enters through the bag with a substance capable of absorbing oxygen gas that would have passed through the overpack. .

L'invention concerne donc un dispositif pour le conditionnement d'une formulation aqueuse de principe actif sensible à l'oxydation, comprenant -une poche en matériau souple contenant ladite formulation aqueuse, - un suremballage contenant ladite poche, et - une substance susceptible de capter l'oxygène gazeux, ladite substance étant placée entre la poche et le suremballage. The invention therefore relates to a device for packaging an aqueous formulation of oxidation-sensitive active principle, comprising a bag of flexible material containing said aqueous formulation, an overpack containing said bag, and a substance capable of capturing the gaseous oxygen, said substance being placed between the pocket and the overpack.

Selon un aspect préféré, la formulation aqueuse de principe actif sensible à l'oxydation est une solution stable, obtenue par un procédé permettant de diminuer ou d'empêcher l'oxydation dans la solution, selon un des procédés décrits ci-dessus. According to a preferred aspect, the aqueous formulation of oxidation-sensitive active ingredient is a stable solution, obtained by a process for reducing or preventing oxidation in the solution, according to one of the methods described above.

En particulier, le principe actif sensible à l'oxydation est choisi parmi les principes actifs cités plus haut, et plus particulièrement parmi le paracétamol, l'adrénaline, la noradrénaline, la dobutamine et la dopamine. De préférence, la formulation aqueuse de principe actif sensible à l'oxydation est une formulation injectable. In particular, the active ingredient sensitive to oxidation is chosen from the active ingredients mentioned above, and more particularly from paracetamol, adrenaline, norepinephrine, dobutamine and dopamine. Preferably, the aqueous formulation of active ingredient sensitive to oxidation is an injectable formulation.

Les substances pouvant être utilisées pour capter l'oxygène gazeux sont, par exemple, les substances susceptibles de solubiliser l'oxygène, ou encore celles capables de réagir avec l'oxygène gazeux pour donner naissance à des dérivés oxydés. On peut citer, sans que cette liste soit limitative, parmi les substances capables de solubiliser l'oxygène, l'eau elle-même, l'éthanol ou les fluorocarbones, ces substances étant préalablement débarrassées de leur oxygène dissout. A titre d'exemples de substances susceptibles de réagir avec l'oxygène gazeux, on peut citer, de manière non limitative, toute substance susceptible de s'oxyder. On citera, en particulier des composés minéraux, notamment des composés métalliques, en particulier le fer et ses dérivés oxydables ou des composés sulfites, hyposulfites, métabisulfites ou hypophosphites; les composés organiques présentant une ou plusieurs fonctions thiols comme la cystéine, l'acétylcystéine, l'acide thioglycolique et ses sels, le dithiothréitol, le glutathion réduit, la thiourée, l'alpha-thioglycérol, la méthionine et l'acide mercaptoéthanesulfonique ; des composés hydroxylés, comme l'acide D- ou L-ascorbique et leurs sels, ou un alcool polyhydroxylé linéaire ou cyclique, tel que, par exemple, le mannitol, le sorbitol, l'inositol ou le glucose. The substances that can be used to capture gaseous oxygen are, for example, substances capable of solubilizing oxygen, or those capable of reacting with oxygen gas to give rise to oxidized derivatives. It is possible to cite, without this list being limiting, among the substances capable of solubilizing oxygen, water itself, ethanol or fluorocarbons, these substances being previously freed of their dissolved oxygen. As examples of substances that may react with gaseous oxygen, mention may be made, in a nonlimiting manner, of any substance liable to oxidize. In particular, mention may be made of inorganic compounds, in particular metal compounds, in particular iron and its oxidizable derivatives or sulphite, hyposulphite, metabisulphite or hypophosphite compounds; organic compounds having one or more thiol functions such as cysteine, acetylcysteine, thioglycolic acid and its salts, dithiothreitol, reduced glutathione, thiourea, alpha-thioglycerol, methionine and mercaptoethanesulphonic acid; hydroxyl compounds, such as D- or L-ascorbic acid and their salts, or a linear or cyclic polyhydroxy alcohol, such as, for example, mannitol, sorbitol, inositol or glucose.

Le principe actif lui-même étant une substance sensible à l'oxydation, il peut être lui-même également utilisé comme capteur d'oxygène. Dans un tel cas, le principe actif peut se trouver à l'état de poudre ou à l'état Since the active substance itself is an oxidation-sensitive substance, it can itself be used as an oxygen sensor. In such a case, the active ingredient may be in powder form or in the state

solubilisé, et pourra être interposé entre la poche en matériau souple contenant la formulation aqueuse de principe actif et le suremballage contenant ladite poche. D'un point de vue pratique, la substance susceptible de capter l'oxygène peut être placée directement entre la poche et son suremballage. Ladite substance peut être, par exemple, en poudre ou en solution. Toutefois, afin de faciliter l'introduction de la substance susceptible de capter l'oxygène ou pour améliorer l'aspect esthétique de la présentation, ladite substance pourra être préalablement conditionnée dans un sachet qu'on introduira entre la poche et le suremballage. Dans ce cas, le sachet contenant ladite substance susceptible de capter l'oxygène sera fait d'un matériau perméable aux gaz, comme le polyéthylène, le polypropylène ou la cellulose, par exemple, et pourra contenir un ou plusieurs additifs, tels que, par exemple, des agents activateurs de la réaction entre ladite substance et l'oxygène, notamment, du chlorure de sodium ou de potassium, ou du carbonate de sodium. Des absorbeurs d'oxygène, conditionnés en sachet, sont, par exemple, commercialisés par Mitsubishi Gas Chemical Company (produits 20 Ageless ). Les quantités de substance destinée à capter l'oxygène à mettre en oeuvre varient en fonction de la surface d'échange de la poche et de la capacité d'absorption et de réaction de la substance avec l'oxygène. Dans le cas du fer, par exemple, sa réaction avec l'oxygène permet de neutraliser 1 litre 25 d'oxygène pour environ 3 g de fer. En pratique, on utilisera de préférence la substance destinée à capter l'oxygène dans des quantités comprises entre 5 mg et 10 g pour un dispositif. L'invention est illustrée non limitativement par l'exemple ci-30 dessous. solubilized, and may be interposed between the bag of flexible material containing the aqueous formulation of active ingredient and the overpack containing said bag. From a practical point of view, the substance capable of capturing oxygen can be placed directly between the pouch and its overpack. Said substance may be, for example, powdered or in solution. However, to facilitate the introduction of the substance capable of capturing oxygen or to improve the aesthetic appearance of the presentation, said substance may be previously packaged in a bag that will be introduced between the bag and the overpack. In this case, the bag containing said substance capable of capturing oxygen will be made of a material permeable to gases, such as polyethylene, polypropylene or cellulose, for example, and may contain one or more additives, such as, for example, for example, activating agents for the reaction between said substance and oxygen, especially sodium or potassium chloride, or sodium carbonate. Oxygen absorbers, packaged in sachets, are, for example, marketed by Mitsubishi Gas Chemical Company (Ageless products). The amounts of oxygen uptake substance to be used will vary depending on the exchange surface of the bag and the ability of the substance to absorb and react with oxygen. In the case of iron, for example, its reaction with oxygen makes it possible to neutralize 1 liter of oxygen for about 3 g of iron. In practice, the substance intended to capture oxygen in quantities of between 5 mg and 10 g for a device will preferably be used. The invention is illustrated, without limitation, by the example below.

Exemple On a préparé une solution aqueuse contenant du paracétamol, à raison de 1 g pour 100 ml, du mannitol et un antioxydant (chlorhydrate de cystéine). En présence d'oxygène, la cystéine s'oxyde en se transformant en cystine. Cette solution a été désoxygénée par barbotage d'un gaz inerte jusqu'à obtention d'une concentration en oxygène inférieure à 0,1 mg/L, puis conditionnée dans des poches de 100 ml en polypropylène. Chacune de ces poches a été placée dans un suremballage constitué de polymères organiques puis on a placé, ou non, un sachet de polyéthylène contenant de la poudre de fer entre la poche de conditionnement et le suremballage. Dans le cas où on n'a pas utilisé l'absorbeur d'oxygène, on a utilisé un suremballage incluant une couche d'aluminium afin de renforcer la barrière au passage d'oxygène. Ces poches ont été conservées à 25°C pendant 3 mois. EXAMPLE An aqueous solution containing paracetamol, at a rate of 1 g per 100 ml, of mannitol and an antioxidant (cysteine hydrochloride) was prepared. In the presence of oxygen, cysteine oxidizes to cystine. This solution was deoxygenated by bubbling an inert gas until an oxygen concentration of less than 0.1 mg / L was reached, then packaged in 100 ml polypropylene bags. Each of these bags was placed in an overpack made of organic polymers and then a polyethylene bag containing iron powder was placed between the packaging bag and the overwrap. In the case where the oxygen absorber was not used, an overpack including an aluminum layer was used to reinforce the barrier to the passage of oxygen. These bags were stored at 25 ° C for 3 months.

L'éventuel passage de l'oxygène à travers la poche a été mesuré par Chromatographie Liquide à Haute Performance en dosant la teneur en cystéine résiduelle de la solution. Après 3 mois de conservation, on a observé une basse moyenne de 3% de la teneur en cystéine dans les lots conditionnés avec le sachet de poudre de fer, alors que cette baisse était en moyenne de 30% en l'absence de sachet de poudre de fer. Ce résultat montre que la poudre de fer a réagi avec l'oxygène gazeux ayant traversé le suremballage, ce qui a significativement diminué l'oxydation de la cystéine et donc de toute substance sensible à l'oxydation, alors qu'une importante oxydation est observée en absence de la poudre de fer, malgré le suremballage renforcé. The eventual passage of oxygen through the bag was measured by high performance liquid chromatography by assaying the residual cysteine content of the solution. After 3 months of storage, an average low of 3% of the cysteine content was observed in the batches packaged with the iron powder sachet, whereas this drop averaged 30% in the absence of a powder sachet. of iron. This result shows that the iron powder has reacted with the oxygen gas that has passed through the overpack, which has significantly reduced the oxidation of cysteine and therefore of any substance sensitive to oxidation, while significant oxidation is observed in the absence of iron powder, despite the reinforced overpack.

Claims

1. A device for conditioning an aqueous formulation of oxidation-sensitive active principle, comprising: a pouch of flexible material containing said aqueous formulation, an overpack containing said pouch, and a substance capable of capturing gaseous oxygen. said substance being placed between the pocket and the overpack.

2. Device according to claim 1, characterized in that said aqueous formulation of active ingredient sensitive to oxidation is an injectable formulation.

3. Device according to claims 1 or 2, characterized in that said active principle sensitive to oxidation is an organic substance carrying at least one oxidizable function

4. Device according to any one of claims 1 to 3, characterized in that said active ingredient sensitive to oxidation chosen from phenols, polyphenols, aminophenols, phenolic alcohols, phenolic ketones, aromatic amines; partially hydrogenated cyclic structure compounds and aminoglucosides.

5. Device according to any one of claims 1 to 4, characterized in that the active ingredient sensitive to oxidation is selected from paracetamol, adrenaline, norepinephrine, dobutamine and dopamine.

6. Device according to any one of claims 1 to 5, characterized in that the bag of flexible material is made of a polymer such as polyethylene, polypropylene or polyvinyl chloride.

7. Device according to any one of claims 1 to 6, characterized in that the overpack is composed of a sheet formed from a complex material based on polymers and / or aluminum.

8. Device according to any one of claims 1 to 7, characterized in that the substance capable of capturing gaseous oxygen is a substance capable of solubilizing oxygen, or a substance capable of reacting with gaseous oxygen for give rise to oxidized derivatives.

9. Device according to any one of claims 1 to 8, characterized in that the substance capable of capturing gaseous oxygen is a substance capable of solubilizing oxygen selected from water, ethanol and fluorocarbons, said substances being previously freed of their dissolved oxygen.

10. Device according to any one of claims 1 to 8, characterized in that the substance capable of capturing oxygen gas is a substance capable of reacting with oxygen gas selected from inorganic compounds; organic compounds having one or more thiol functions and hydroxylated organic compounds.

11. Device according to claim 10, characterized in that the substance capable of capturing oxygen gas is selected from metal compounds or compounds sulfites, hyposulfites, metabisulfites or hypophosphites.

12. Device according to claim 11, characterized in that the substance capable of capturing oxygen gas is iron or an oxidizable derivative thereof.

13. Device according to claim 10, characterized in that the substance capable of capturing oxygen gas is selected from cysteine, acetylcysteine, thioglycolic acid and its salts, dithiothreitol, glutathione reduced, thiourea, alpha-thioglycerol, methionine, mercaptoethanesulfonic acid; D- or L-ascorbic acid and their salts, mannitol, sorbitol, inositol and glucose.

14. Device according to claim 10, characterized in that the substance capable of capturing the oxygen gas is constituted by the active ingredient sensitive to oxidation, said active ingredient being in the form of powder or solubilized state.

15. Device according to any one of claims 1 to 14, characterized in that the substance capable of capturing oxygen is placed between the bag and the overwrap.

16. Device according to any one of claims 1 to 15, characterized in that the substance capable of capturing oxygen is packaged in a bag made of a material permeable to gas.

17. Device according to any one of claims 1 to 16, characterized in that the amount of substance capable of capturing oxygen is of the order of 5 mg to 10 g.