FR2919867A1

FR2919867A1 - RIMONABANT 2-METHOXYETHANOL SOLVATE AND PROCESS FOR PREPARING THE SAME

Info

Publication number: FR2919867A1
Application number: FR0756964A
Authority: FR
Inventors: Gerard Coquerel; Baptiste Fours
Original assignee: Sanofi Aventis France
Current assignee: Sanofi Aventis France
Priority date: 2007-08-06
Filing date: 2007-08-06
Publication date: 2009-02-13
Also published as: WO2009053553A1

Abstract

La présente invention concerne le solvate de 2-méthoxyéthanol de rimonabant et son procédé de préparation.The present invention relates to the 2-methoxyethanol solvate of rimonabant and its method of preparation.

Description

LE SOLVATE DE 2-METHOXYETHANOL DE RIMONABANT ET SON PROCEDE DERIMONABANT 2-METHOXYETHANOL SOLVATE AND METHOD FOR

PREPARATION.PREPARATION.

La présente invention a pour objet le solvate de 2-méthoxyéthanol de rimonabant, son procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques en contenant. Le rimonabant est la dénomination commune internationale du N-pipéridino- 5-(4-ch lorophényl)-1-(2,4-d ich lorophényl)-4-méthylpyrazole-3-carboxam ide. Ce composé, ses sels et ses solvats sont décrits dans le brevet européen 656354. On a maintenant trouvé un solvat particulier : le solvate de 2-méthoxyéthanol de rimonabant qui présente des propriétés avantageuses. Selon la définition de solvate donnée par Haleblian et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 64, 8, 1269-1288, 1975, on entend par solvate de 2-méthoxyéthanol de rimonabant tout complexe moléculaire à base de rimonabant incorporant le 2-méthoxyéthanol dans son réseau cristallin. Selon un autre objet de la présente invention, ledit solvate est constitué d'une molécule de rimonabant et d'une molécule de 2-méthoxyéthanol (monosolvate). The subject of the present invention is the rimonabant 2-methoxyethanol solvate, its process of preparation and the pharmaceutical compositions containing it. Rimonabant is the international non-proprietary name for N-piperidino-5- (4-chlorophenyl) -1- (2,4-dichlorophenyl) -4-methylpyrazole-3-carboxamide. This compound, its salts and its solvates are described in European Patent 656354. A particular solvate has now been found: the 2-methoxyethanol solvate of rimonabant which has advantageous properties. According to the definition of solvate given by Haleblian et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 64, 8, 1269-1288, 1975, 2-methoxyethanol solvate of rimonabant is defined as any rimonabant-based molecular complex incorporating 2-methoxyethanol in its crystal lattice. According to another object of the present invention, said solvate consists of a molecule of rimonabant and a molecule of 2-methoxyethanol (monosolvate).

Le solvate de 2-méthoxyéthanol de rimonabant existe préférentiellement sous forme cristallisée. La présente invention est relative au solvate de 2-méthoxyéthanol de rimonabant, et plus particulièrement à une forme cristalline du solvate de 2-méthoxyéthanol de rimonabant. Le fait d'obtenir un solvate du rimonabant avec le 2-méthoxyéthanol est particulièrement avantageux à titre d'intermédiaire dans l'(es) étape(s) finale(s) de synthèse du rimonabant. Ainsi, la forme cristalline du solvate de 2-méthoxyéthanol de rimonabant constitue une poudre dont les caractéristiques sont améliorées par rapport aux poudres constituées soit par la forme cristalline I du rimonabant, soit par la forme cristalline Il du rimonabant. En particulier, lors de la préparation de comprimés, l'écoulement de la poudre peut être amélioré et la teneur en principe actif mieux contrôlée. Grâce à la meilleure coulabilité, le procédé de fabrication de comprimés peut être simplifié en supprimant certaines étapes telles que la granulation humide, le séchage et le calibrage, ce qui permet d'augmenter les cadences et de diminuer le coût de production. The 2-methoxyethanol solvate of rimonabant preferentially exists in crystallized form. The present invention relates to the 2-methoxyethanol solvate of rimonabant, and more particularly to a crystalline form of the 2-methoxyethanol solvate of rimonabant. The fact of obtaining a rimonabant solvate with 2-methoxyethanol is particularly advantageous as an intermediate in the final stage (s) of synthesis of rimonabant. Thus, the crystalline form of the 2-methoxyethanol solvate of rimonabant constitutes a powder whose characteristics are improved compared with powders constituted either by the crystalline form I of rimonabant, or by the crystalline form II of rimonabant. In particular, during the preparation of tablets, the flow of the powder can be improved and the active ingredient content better controlled. Thanks to the better flowability, the tableting process can be simplified by eliminating certain steps such as wet granulation, drying and calibration, which increases the rates and reduces the cost of production.

La présente invention est également relative au procédé d'obtention du solvate de 2-méthoxyéthanol de rimonabant. Ce procédé est caractérisé en ce que l'on dissout le rimonabant dans le 2-méthoxyéthanol. Plus particulièrement, ce procédé est caractérisé en ce que : a) on prépare une suspension de rimonabant dans le 2-méthoxyéthanol, b) on isole le solvate de 2-méthoxyéthanol de rimonabant ainsi formé. Le rimonobant mis en solution est préférentiellement sous forme Il telle que décrite dans WO 2003/040105. Préférentiellement, selon le procédé de l'invention, l'étape a) est réalisée à 15 température ambiante. De manière particulière, le procédé de préparation du solvate de 2- méthoxyéthanol de rimonabant selon l'invention est caractérisé en ce que : a) on prépare une suspension de rimonabant dans le 2-méthoxyéthanol ; b) on chauffe jusqu'à solubilisation; 20 c) on isole le solvate de 2-méthoxyéthanol de rimonabant ainsi formé. De manière plus particulière, le procédé de préparation du solvate de 2- méthoxyéthanol de rimonabant selon l'invention est caractérisé en ce que : a) on prépare une suspension de rimonabant dans le 2-méthoxyéthanol ; b) on chauffe jusqu'à solubilisation ; 25 c) on refroidit ; d) on isole le solvate de 2-méthoxyéthanol de rimonabant ainsi formé. De préférence, l'étape de chauffage est réalisée à une température comprise entre 30 C et la température d'ébullition du solvant. De préférence, l'étape de refroidissement est réalisée à une température 30 telle qu'une cristallisation se produise ; de préférence, la température est comprise entre 0 C et 30 C, de préférence à température ambiante. The present invention also relates to the process for obtaining the 2-methoxyethanol solvate of rimonabant. This process is characterized in that the rimonabant is dissolved in 2-methoxyethanol. More particularly, this process is characterized in that: a) a suspension of rimonabant in 2-methoxyethanol is prepared; b) the rimonabant 2-methoxyethanol solvate thus formed is isolated. The rimonobant dissolved in solution is preferably in form II as described in WO 2003/040105. Preferably, according to the method of the invention, step a) is carried out at room temperature. In particular, the process for preparing the 2-methoxyethanol solvate of rimonabant according to the invention is characterized in that: a) a suspension of rimonabant in 2-methoxyethanol is prepared; b) heating until solubilization; C) isolating the solvate of 2-methoxyethanol rimonabant thus formed. More particularly, the process for preparing the rimonabant 2-methoxyethanol solvate according to the invention is characterized in that: a) a suspension of rimonabant in 2-methoxyethanol is prepared; b) heating until solubilization; C) is cooled; d) isolating the solvate of 2-methoxyethanol rimonabant thus formed. Preferably, the heating step is carried out at a temperature between 30 C and the boiling point of the solvent. Preferably, the cooling step is performed at a temperature such that crystallization occurs; preferably, the temperature is between 0 C and 30 C, preferably at room temperature.

Le solvate de 2-méthoxyéthanol de rimonabant formé par le procédé selon l'invention est isolé par filtration. De façon particulière, à l'étape a), on prépare une suspension de rimonabant dans le 2-méthoxyéthanol, avec une concentration comprise entre 1 et 50%, de préférence de 5 à 20%, plus préférentiellement environ 17%. Après la filtration de la dernière étape, le produit obtenu est avantageusement séché à une température comprise entre la température ambiante et 40 C, préférentiellement à température ambiante. Le solvate de 2-méthoxyéthanol de rimonabant est caractérisé par différents 10 éléments de son analyse physico-chimique. The 2-methoxyethanol solvate of rimonabant formed by the process according to the invention is isolated by filtration. In a particular way, in step a), a suspension of rimonabant in 2-methoxyethanol is prepared with a concentration of between 1 and 50%, preferably of 5 to 20%, more preferably of approximately 17%. After filtration of the last step, the product obtained is advantageously dried at a temperature between room temperature and 40 C, preferably at room temperature. The 2-methoxyethanol solvate of rimonabant is characterized by various elements of its physico-chemical analysis.

La forme cristalline du solvate de 2-méthoxyéthanol de rimonabant est caractérisée par les raies caractéristiques du diffractogramme de rayons X sur poudre. 15 Le profil de diffraction des rayons X (RX) de la poudre (angle de diffraction) est établi avec un diffractomètre Siemens D5005; source CuKa, X = 1,54178A . Les raies caractéristiques du diffractogramme sont reportées dans le tableau 1 suivant : TABLEAU 1 : 20 Rayons X sur poudre, forme cristalline du solvate de 2-méthoxyéthanol de rimonabant Pic Angle Angstrom 2-Theta 10,1 8,7 7,6 11,6 5,8 15,3 4,6 19, 1 4,3 20,6 25 Le diffractogramme correspondant au solvate de 2-méthoxyéthanol de rimonabant est reproduit dans la figure 1. The crystalline form of rimonabant 2-methoxyethanol solvate is characterized by the characteristic lines of the X-ray powder diffractogram. The X-ray (X-ray) diffraction pattern of the powder (diffraction angle) is established with a Siemens D5005 diffractometer; CuKa source, X = 1.54178A. The characteristic lines of the diffractogram are reported in the following Table 1: TABLE 1: 20 X-rays on powder, crystalline form of the 2-methoxyethanol solvate of rimonabant Pic Angle Angstrom 2-Theta 10.1 8.7 7.6 11.6 5.8 15.3 4.6 19, 1 4.3 20.6 The diffractogram corresponding to the 2-methoxyethanol solvate of rimonabant is reproduced in FIG.

Teneur en 2-méthoxyéthanol : L'analyse TG (thermogravimétrique) permet de confirmer la stoechiométrie 1-1 du solvate de 2-méthoxyéthanol. L'analyse thermogravimétrique est réalisée pour le solvate de 2-méthoxyéthanol de rimonabant par un appareil d'analyse thermogravimétrique NETZSCH TG 209; on opère sous atmosphère d'azote, à vitesse de 2 C/minute. Le diagramme de l'analyse TG est représenté à la figure 2. Content of 2-methoxyethanol: TG (thermogravimetric) analysis makes it possible to confirm the stoichiometry 1-1 of the 2-methoxyethanol solvate. Thermogravimetric analysis is carried out for the 2-methoxyethanol solvate of rimonabant by a thermogravimetric analysis device NETZSCH TG 209; it is operated under a nitrogen atmosphere, at a rate of 2 C / minute. The diagram of the TG analysis is shown in FIG.

Le solvate de 2-méthoxyéthanol de rimonabant peut être analysé par analyse enthalpique différentielle (TSC). The 2-methoxyethanol solvate of rimonabant can be analyzed by differential enthalpy analysis (TSC).

La forme cristalline du solvate de 2-méthoxyéthanol de rimonabant peut également être caractérisée par son spectre infra-rouge (I.R.). La forme cristalline du solvate de 2-méthoxyéthanol de rimonabant peut également être caractérisée par sa structure cristalline pour laquelle les paramètres de maille sont déterminés par diffraction des rayons X sur monocristal. The crystalline form of rimonabant 2-methoxyethanol solvate can also be characterized by its infra-red spectrum (I.R.). The crystalline form of the 2-methoxyethanol solvate of rimonabant can also be characterized by its crystalline structure for which the mesh parameters are determined by single crystal X-ray diffraction.

A partir des paramètres de maille et des coordonnées atomiques x, y, z des atomes de la molécule, des logiciels de calcul permettent de tracer des vues projetées de la maille cristalline de la molécule concernée. Les exemples suivants sont donnés à titre illustratif et non limitatif de la présente invention. From the mesh parameters and the atomic coordinates x, y, z of the atoms of the molecule, computation software makes it possible to draw projected views of the crystal lattice of the molecule concerned. The following examples are given by way of non-limiting illustration of the present invention.

Exemple : préparation de la forme cristalline du solvate de 2-méthoxyéthanol de rimonabant. Une suspension de 400 mg de rimonabant sous forme Il micronisée est réalisée dans 2 g de 2-méthoxyéthanol (ACROS : 99%) à température ambiante. Example: preparation of the crystalline form of the 2-methoxyethanol solvate of rimonabant. A suspension of 400 mg of rimonabant in micronized form II is carried out in 2 g of 2-methoxyethanol (ACROS: 99%) at room temperature.

Après quelques secondes d'agitation magnétique, une prise en masse se produit. La phase solide résultante est isolée par filtration sur verre fritté n 3. Une analyse par diffraction des rayons X sur poudre (XRPD), thermogravimétrique, DSC, ainsi que la résolution de la structure cristalline par diffraction des rayons X sur monocristal ont permis de déterminer la nature de cette phase. Il s'agit d'un composé défini : rimonabant-2-méthoxyéthanol de stoechiométrie 1-1 : solvate de 2-méthoxyéthanol. a) Analyse XRPD Le diagramme de diffraction des rayons X est enregistré sur un diffractomètre Siemens D5005 (Cu Ka, 2. = 1,54178 A). Le Diagramme RX sur poudre, représenté à la figure 1, (3.000 -30.000 ; pas : 0.0400 ; durée : 4 s ; température 25 C) fait apparaître un nouveau profil de diffraction, dont les raies caractéristiques sont reportées dans le tableau 1 suivant : Pic Angle Angstrom 2-Theta 10,1 8, 7 7,6 11,6 5,8 15,3 4,6 19,1 4,3 20,6 b) Analyse thermogravimétrique : 15 L'analyse thermogravimétrique permet de confirmer la stoechiométrie (1-1) du solvate de 2-méthoxyéthanol. Appareil : NETZSCH TG 209 Vitesse de chauffe : 2 C/miin 20 Une première analyse est effectuée de 20 à 500 C (figure 2). La perte de masse de 14% peut être associée à un phénomène de désolvatation car elle correspond à la stoechiométrie d'un monosolvate de 2-méthoxyéthanol (Am/m théorique = 14,1%). En revanche la deuxième perte de masse commençant autour de 280 C correspond à la dégradation du rimonabant. After a few seconds of magnetic stirring, a setting in mass occurs. The resulting solid phase is isolated by filtration on n-3 sintered glass. X-ray diffraction on powder (XRPD), thermogravimetric analysis, DSC, as well as the resolution of the crystalline structure by X-ray diffraction on single crystal, made it possible to determine the nature of this phase. It is a defined compound: rimonabant-2-methoxyethanol of stoichiometry 1-1: 2-methoxyethanol solvate. a) XRPD analysis The X-ray diffraction pattern is recorded on a Siemens D5005 diffractometer (Cu Ka, 2. = 1.54178 A). The RX diagram on powder, represented in FIG. 1, (3,000 -30,000, pitch: 0.0400, duration: 4 s, temperature 25 C) reveals a new diffraction profile, the characteristic lines of which are reported in the following Table 1: Peak Angle Angstrom 2-Theta 10.1 8, 7 7.6 11.6 5.8 15.3 4.6 19.1 4.3 20.6 b) Thermogravimetric analysis: Thermogravimetric analysis confirms the stoichiometry (1-1) of the 2-methoxyethanol solvate. Device: NETZSCH TG 209 Heating rate: 2 C / ml 20 A first analysis is carried out from 20 to 500 ° C. (FIG. 2). The 14% mass loss may be associated with a desolvation phenomenon because it corresponds to the stoichiometry of a 2-methoxyethanol monosolvate (theoretical Am / m = 14.1%). In contrast, the second loss of mass starting around 280 C corresponds to the degradation of rimonabant.

Claims

1. The solvate of

2-methoxyethanol rimonabant. 2. The solvate of 2-methoxyethanol rimonabant according to claim 1 characterized in that it is 2-methoxyethanol rimonabant.

3. The 2-methoxyethanol solvate of rimonabant according to claim 1 or 2 in crystalline form.

4. The 2-methoxyethanol solvate of rimonabant according to claim 1, 2 or 3, characterized by the lines of the X-ray powder diffractogram described below Pic Angle Angstrom 2-Theta 10.1 8, 7 7.6 11 , 6 5.8 15.3 4.6 19.1 4.3 20.6

5. Process for the preparation of the 2-methoxyethanol solvate of rimonabant according to any one of claims 1 to 4, characterized in that: a) a suspension of rimonabant in 2-methoxyethanol is prepared, b) the solvate is isolated from 2-methoxyethanol rimonabant thus formed.

6. The method of claim 5 such that step a) is carried out at room temperature.

7. The method of claim 5 or 6, such that the suspension prepared has a concentration of between 1 and 50% rimonobant.

The process of claim 5, 6 or 7 comprising the steps of: a) preparing a suspension of rimonabant in 2-methoxyethanol; b) heating until solubilization; c) isolating the solvate of 2-methoxyethanol rimonabant thus formed.

9. Process according to any one of claims 5 to 8 comprising the following steps: a) a suspension of rimonabant in 2-methoxyethanol is prepared; b) heating until solubilization; c) cooling; d) isolating the solvate of 2-methoxyethanol rimonabant thus formed.

10. The method of claim 8 or 9 such that the heating step is carried out at a temperature between 30 C and the boiling temperature of the solvent.

11. The method of claim 9 or 10 wherein the cooling step is performed at a temperature such that crystallization occurs.

12. The method of claim 9, 10 or 11, such that the cooling is performed at room temperature.

13. Process according to any one of Claims 5 to 12, such that the formed rimonabant 2-methoxyethanol solvate is isolated by filtration.

14. A process according to any one of claims 5 to 13 such that the product obtained is dried at a temperature between room temperature and 40 C.

15. Process according to any one of claims 5 to 14 such that the rimonabant suspended in step a) is in Form II.

16. The 2-methoxyethanol solvate of rimonabant obtainable by the method according to any one of claims 4 to 13.