FR2919862A1 - RIMONABANT 3-METHYLBUTAN-1-OL SOLVATE, PROCESS FOR PREPARING THE SAME, AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING SAME - Google Patents
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Abstract
La présente invention concerne le solvate de 3-méthylbutan-1-ol de rimonabant, son procédé de préparation et ses utilisations thérapeutiques.The present invention relates to the 3-methylbutan-1-ol solvate of rimonabant, its method of preparation and its therapeutic uses.
Description
1 LE SOLVATE DE 3-MÉTHYLBUTAN-I-OL DE RIMONABANT, SON PROCEDE DE1 RIMONABANT 3-METHYLBUTAN-I-OL SOLVATE, ITS PROCESS
PREPARATION ET LES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES EN CONTENANT. PREPARATION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM.
La présente invention a pour objet le solvate de 3-méthylbutan-1-ol de rimonabant, son procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques en contenant. Le rimonabant est la dénomination commune internationale du N-pipéridino-5-(4-chlorophényl)-1-(2,4-dichlorophényl) -4-méthylpyrazole-3-carboxamide. The subject of the present invention is the 3-methylbutan-1-ol solvate of rimonabant, its process of preparation and the pharmaceutical compositions containing it. Rimonabant is the international non-proprietary name for N-piperidino-5- (4-chlorophenyl) -1- (2,4-dichlorophenyl) -4-methylpyrazole-3-carboxamide.
Ce composé, ses sels et ses solvats sont décrits dans le brevet européen 656354. On a maintenant trouvé un solvat particulier : le solvate de 3-méthylbutan-1-ol de rimonabant qui présente des propriétés avantageuses. Selon la définition de solvate donnée par Haleblian et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 64, 8, 1269-1288, 1975, on entend par solvate de 3-méthylbutan-1-ol de rimonabant tout complexe moléculaire à base de rimonabant incorporant le 3-méthylbutan-1-ol dans son réseau cristallin. Selon un autre objet de la présente invention, ledit solvate est constitué d'une molécule de rimonabant et de 2 molécules de 3-méthylbutan-1-ol 20 (disolvate). Le solvate de 3-méthylbutan-1-ol de rimonabant existe préférentiellement sous forme cristallisée. La présente invention est relative au solvate de 3-méthylbutan-1-ol de rimonabant, et plus particulièrement à une forme cristalline du solvate de 3-méthylbutan-1-ol de rimonabant. 25 Le fait d'obtenir un solvate du rimonabant avec le 3-méthylbutan-l-ol est particulièrement avantageux car le solvate de 3-méthylbutan-1-ol de rimonabant constitue un principe actif administrable à l'homme. Par ailleurs, le solvate de 3-méthylbutan-1-ol de rimonabant est particulièrement avantageux à titre d'intermédiaire dans I'(es) étape(s) finale(s) de 30 synthèse du rimonabant. Ainsi, la forme cristalline du solvate de 3-méthylbutan-1-ol de rimonabant constitue une poudre dont les caractéristiques sont améliorées par rapport aux poudres constituées soit par la forme cristalline I du rimonabant, soit par la forme cristalline Il du rimonabant. En particulier, lors de la préparation de comprimés, l'écoulement de la poudre peut être amélioré et la teneur en principe actif mieux contrôlée. Grâce à la meilleure coulabilité, le procédé de fabrication de comprimés peut être simplifié en supprimant certaines étapes telles que la granulation humide, le séchage et le calibrage, ce qui permet d'augmenter les cadences et de diminuer le coût de production. This compound, its salts and its solvates are described in European Patent 656354. A particular solvate has now been found: the 3-methylbutan-1-ol solvate of rimonabant which has advantageous properties. According to the definition of solvate given by Haleblian et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 64, 8, 1269-1288, 1975, 3-methylbutan-1-ol solvate of rimonabant is understood to mean any molecular complex based on rimonabant incorporating the 3-methylbutan-1-ol in its crystal lattice. According to another object of the present invention, said solvate consists of a molecule of rimonabant and 2 molecules of 3-methylbutan-1-ol (disolvate). The solvate of 3-methylbutan-1-ol of rimonabant preferentially exists in crystallized form. The present invention relates to the 3-methylbutan-1-ol solvate of rimonabant, and more particularly to a crystalline form of the 3-methylbutan-1-ol solvate of rimonabant. Obtaining a rimonabant solvate with 3-methylbutan-1-ol is particularly advantageous because the rimonabant 3-methylbutan-1-ol solvate is an active ingredient that can be administered to humans. Moreover, the 3-methylbutan-1-ol solvate of rimonabant is particularly advantageous as an intermediate in the final stage (s) of rimonabant synthesis. Thus, the crystalline form of the 3-methylbutan-1-ol solvate of rimonabant constitutes a powder whose characteristics are improved with respect to the powders constituted either by the crystalline form I of rimonabant or by the crystalline form II of rimonabant. In particular, during the preparation of tablets, the flow of the powder can be improved and the active ingredient content better controlled. Thanks to the better flowability, the tableting process can be simplified by eliminating certain steps such as wet granulation, drying and calibration, which increases the rates and reduces the cost of production.
La présente invention est également relative au procédé d'obtention du solvate de 3-méthylbutan-l-ol de rimonabant. Ce procédé est caractérisé en ce que l'on dissout le rimonabant dans le 3-méthylbutan-1-ol. Plus particulièrement, ce procédé est caractérisé en ce que : a) on prépare une suspension de rimonabant dans le 3-méthylbutan-1-ol, b) on isole le solvate de 3-méthylbutan-1-ol de rimonabant ainsi formé. The present invention also relates to the process for obtaining the solvate of 3-methylbutan-1-ol of rimonabant. This process is characterized in that the rimonabant is dissolved in 3-methylbutan-1-ol. More particularly, this process is characterized in that: a) a suspension of rimonabant in 3-methylbutan-1-ol is prepared; b) the solvate of 3-methylbutan-1-ol of rimonabant thus formed is isolated.
Selon un aspect particulier du procédé selon la présente invention, l'étape a) est réalisée à température ambiante. De préférence, lie rimonabant sous forme Il, telle que décrite dans WO 2003/040105 éventuellement micronisée, est mis en suspension. De façon particulière, on agite ladite suspension pendant une durée suffisante à la formation dudit solvate. De préférence, l'agitation est maintenue jusqu'à temps que le milieu réactionnel prenne en masse. La durée d'agitation est comprise entre 10 secondes et 1 heure, de préférence entre 1 et 10 minutes. Selon un autre mode de réalisation, il peut être avantageux d'homogénéiser la suspension à température comprise entre 30 C et la température d'ébullition du solvant, de préférence entre 50 et 70 C, plus préférentiellement environ 60 C, puis de refroidir ladite suspension à une température suffisante pour initier et/ou accélérer la cristallisation. Préférentiellement, le refroidissement est effectué par refroidis-sement à température ambiante. According to a particular aspect of the process according to the present invention, step a) is carried out at ambient temperature. Preferably, rimonabant in form II, as described in WO 2003/040105, optionally micronized, is suspended. In particular, said suspension is stirred for a time sufficient to form said solvate. Preferably, the stirring is maintained until the reaction medium is solid. The stirring time is between 10 seconds and 1 hour, preferably between 1 and 10 minutes. According to another embodiment, it may be advantageous to homogenize the suspension at a temperature between 30 ° C. and the boiling point of the solvent, preferably between 50 and 70 ° C., more preferably approximately 60 ° C., and then to cool said suspension. at a temperature sufficient to initiate and / or accelerate crystallization. Preferably, the cooling is carried out by cooling to room temperature.
Le solvate de 3-méthylbutan-1-ol de rimonabant formé par le procédé selon l'invention est isolé par filtration. The 3-methylbutan-1-ol solvate of rimonabant formed by the process according to the invention is isolated by filtration.
De façon particulière, à l'étape a), on prépare une suspension de rimonabant dans le 3-méthylbutan-1-ol. Plus particulièrement, la concentration de la dite suspension est comprise entre 5 et 60% massique, préférentiellement entre 30 et 50% massique et plus préférentiellement environ 45% massique. In particular, in step a), a suspension of rimonabant in 3-methylbutan-1-ol is prepared. More particularly, the concentration of said suspension is between 5 and 60% by weight, preferably between 30 and 50% by weight and more preferably about 45% by mass.
Après la filtration de la dernière étape, le produit obtenu est avantageusement séché à une température comprise entre la température ambiante et 40 C, préférentiellement à température ambiante. Le solvate de 3-méthylbutan-1-ol de rimonabant est caractérisé par différents éléments de son analyse physico-chimique. After filtration of the last step, the product obtained is advantageously dried at a temperature between room temperature and 40 C, preferably at room temperature. The solvate of 3-methylbutan-1-ol of rimonabant is characterized by various elements of its physicochemical analysis.
La forme cristalline du solvate de 3-méthylbutan-1-ol de rimonabant est caractérisée par les raies caractéristiques du diffractogramme de rayons X sur poudre. Le profil de diffraction des rayons X (RX) de la poudre (angle de diffraction) 15 est établi avec un diffractomètre Siemens D5005 ; source CuKa, = 1,54178A . Les raies caractéristiques du diffractogramme sont reportées dans le tableau 1 suivant : TABLEAU 1: Rayons X sur poudre, forme cristalline du solvate de 3-méthylbutan-l-ol 20 de rimonabant Pic Angle Angstrom 2-Theta 11,1 8,0 5,8 15,3 4 7 19,0 4,2 21,0 3,8 23,6 Le diffractogramre correspondant au solvate de 3-méthylbutan-1-ol de rimonabant est reproduit dans la figure 1. 25 The crystalline form of rimonabant 3-methylbutan-1-ol solvate is characterized by the characteristic lines of the X-ray powder diffractogram. The X-ray (X-ray) diffraction pattern of the powder (diffraction angle) is established with a Siemens D5005 diffractometer; CuKa source, = 1.54178A. The characteristic lines of the diffractogram are given in Table 1 below: TABLE 1 X-rays on powder, crystal form of 3-methylbutan-1-ol solvate of rimonabant Pic Angle Angstrom 2-Theta 11.1 8.0 5, 8 15.3 4 7 19.0 4.2 21.0 3.8 23.6 The diffractogram corresponding to the solvate of 3-methylbutan-1-ol of rimonabant is reproduced in FIG.
4 Teneur en 3-méthylbutan-1-ol Thermogravimétrie : L'analyse thermogravimétrique peut être réalisée pour le solvate de 3-méthylbutan-1-ol de rimonabant. 4 Content of 3-methylbutan-1-ol Thermogravimetry: Thermogravimetric analysis can be performed for the 3-methylbutan-1-ol solvate of rimonabant.
Analyse enthalpique différentielle (en anglais : Differential Scanning Calorimetry) : L'analyse enthalpique différentielle de la forme cristalline du solvate de 3-méthylbutan-1-ol de rimonabant peut être réalisée sur un appareil d'analyse 10 enthalpique différentielle SETARAM DSC141. On mesure le pic de fusion et la différence d'enthalpie de la substance (AH) avant et après la fusion, en Joule par gramme de matière. Le diagramme de l'analyse DSC est représenté à la figure 2. Differential Scanning Calorimetry (Differential Scanning Calorimetry): The differential enthalpy analysis of the crystalline form of rimonabant 3-methylbutan-1-ol solvate can be performed on a SETARAM DSC141 differential enthalpy analyzer. The melting peak and the enthalpy difference of the substance (AH) are measured before and after melting, in Joule per gram of material. The diagram of the DSC analysis is shown in Figure 2.
15 La forme cristalline du solvate de 3-méthylbutan-1-ol de rimonabant peut également être caractérisée par son spectre infra-rouge (LR.). La forme cristalline du solvate de 3-méthylbutan-1-ol de rimonabant peut également être caractérisée par sa structure cristalline pour laquelle les paramètres de maille sont déterminés par diffraction des rayons X sur monocristal. 20 A partir des paramètres de maille et des coordonnées atomiques x, y, z des atomes de la molécule, des logiciels de calcul permettent de tracer des vues projetées de la maille cristalline de la molécule concernée. The crystalline form of rimonabant 3-methylbutan-1-ol solvate can also be characterized by its infra-red spectrum (LR.). The crystalline form of the 3-methylbutan-1-ol solvate of rimonabant can also be characterized by its crystalline structure for which the mesh parameters are determined by single-crystal X-ray diffraction. From the mesh parameters and the atomic coordinates x, y, z of the atoms of the molecule, calculation software makes it possible to draw projected views of the crystal lattice of the molecule concerned.
La présente invention concerne également ledit solvate de rimonabant 25 susceptible d'être obtenu par le procédé selon l'invention. The present invention also relates to said rimonabant solvate 25 obtainable by the process according to the invention.
Selon un autre objet, la présente invention concerne les compositions pharmaceutiques contenant en tant que principe actif ledit solvate de rimonabant selon l'invention. Préférentiellement, ladite composition pharmaceutique se 30 présente sous forme d'unité de dosage dans laquelle le principe actif est mélangé à au moins un excipient pharmaceutique. Selon un autre objet, la présente invention concerne également l'utilisation dudit solvate de rimonabant pour la préparation d'un médicament psychotrope, pour le traitement des troubles thymiques, des troubles anxieux, des troubles de l'humeur, du vomissernent, des troubles mnésiques, des troubles cognitifs, des 5 neuropathies, de la migraine, du stress, des maladies d'origine psychosomatique, de l'épilepsie, des diskynésies, de la maladie de Parkinson, des troubles de l'appétit, notamment en tant qu'anorexigène, de la schizophrénie, des troubles délirants, des troubles psychotiques, des troubles liés à l'utilisation de substances psychotiques et de la chimiothérapie anticancéreuse. According to another object, the present invention relates to pharmaceutical compositions containing as active principle said rimonabant solvate according to the invention. Preferably, said pharmaceutical composition is in the form of a dosage unit in which the active ingredient is mixed with at least one pharmaceutical excipient. According to another subject, the present invention also relates to the use of said rimonabant solvate for the preparation of a psychotropic drug, for the treatment of thymic disorders, anxiety disorders, mood disorders, vomiting, memory disorders , cognitive disorders, neuropathies, migraine, stress, psychosomatic diseases, epilepsy, dyskinesias, Parkinson's disease, appetite disorders, especially as anorectic , schizophrenia, delusional disorders, psychotic disorders, disorders related to the use of psychotic substances and anticancer chemotherapy.
Les exemples suivants sont donnés à titre illustratif et non limitatif de la présente invention. The following examples are given by way of non-limiting illustration of the present invention.
Exemple : préparation de la forme cristalline du solvate de 3-méthylbutan-1- ol de rimonabant. 900 mg de rimonabant (forme II micronisée) sont mis en suspension dans 2,0 g de 3-méthylbutan-1-ol (ACROS : 99%) à température ambiante sous agitation. La suspension est homogénéisée à 60 C puis refroidie lentement à 0 C. Le milieu réactionnel cristallise. La phase solide est isolée par filtration sous vide sur un entonnoir filtrant de porosité 3. Le Diagramme RX sur poudre, représenté à la figure 1 (3.000 -30.000 ; pas : 0,040 ; durée 4 s ; température 25 C) fait apparaître un nouveau profil de diffraction, dont les raies caractéristiques sont reportées dans le tableau 1 suivant : Pic Angle Angstrom 2-Theta 11,1 8,0 5,8 15,3 4,7 19,0 4,2 21,0 3.8 23,625 L'analyse DSC est représentée à la figure 2. On observe une désolvatation en deux temps. Le thermogramme d'analyse thermique différentielle présente un endotherme à environ 64 C correspondant au premier pic de désolvatation (perte de masse de 17%) et un endotherme complexe de désolvatation (perte de masse de 7%) à environ 95 C. La perte massique totale est de 24,4%. Pour une stoechiométrie 1-2, la perte massique théorique serait de 27,5%. II s'agit donc d'un solvat efflorescent à 2 moles de 3-méthylbutan-l-ol pour une mole de rimonabant. 1.0 15 20 Example: preparation of the crystalline form of the 3-methylbutan-1-ol solvate of rimonabant. 900 mg of rimonabant (micronized form II) are suspended in 2.0 g of 3-methylbutan-1-ol (ACROS: 99%) at room temperature with stirring. The suspension is homogenized at 60 ° C. and then cooled slowly to 0 ° C. The reaction medium crystallises. The solid phase is isolated by filtration under vacuum on a filtering funnel of porosity 3. The RX diagram on powder, represented in FIG. 1 (3.000 -30.000, step: 0.040, duration 4 s, temperature 25 C) reveals a new profile. diffraction pattern, the characteristic lines of which are shown in Table 1 below: Peak Angle Angstrom 2-Theta 11.1 8.0 5.8 15.3 4.7 19.0 4.2 21.0 3.8 23.625 The analysis DSC is shown in Figure 2. Desolvation occurs in two stages. The differential thermal analysis thermogram shows an endotherm at about 64 C corresponding to the first desolvation peak (mass loss of 17%) and a complex endotherm of desolvation (mass loss of 7%) at about 95 C. The mass loss total is 24.4%. For a 1-2 stoichiometry, the theoretical mass loss would be 27.5%. It is therefore an efflorescent solvate containing 2 moles of 3-methylbutan-1-ol for one mole of rimonabant. 1.0 15 20
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