FR2916141A1 - Use of a composition comprising purified malvidin-3-O-beta-glucoside as active ingredient, for preparing a drug to treat, improve or prevent a disease or a disorder involving chronic or acute inflammatory process, e.g. rheumatoid arthritis - Google Patents

Use of a composition comprising purified malvidin-3-O-beta-glucoside as active ingredient, for preparing a drug to treat, improve or prevent a disease or a disorder involving chronic or acute inflammatory process, e.g. rheumatoid arthritis Download PDF

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Abstract

Use of a composition (I) for preparing a drug to treat, improve or prevent a disease or a disorder involving chronic or acute inflammatory process, where (I) comprises purified malvidin-3-O-beta-glucoside (II) as active ingredient, is claimed. ACTIVITY : Antiinflammatory; Antiarthritic; Antirheumatic. MECHANISM OF ACTION : TNF-alpha inhibitor.

Description

Activité anti-polyarthrite rhumatoïde de la malvidine-3-O-13-glucoside inAnti-Rheumatoid Arthritis Activity of Malvidin-3-O-13-glucoside in

vivo.vivo.

L'invention concerne l'utilisation d'une composition pour la préparation d'un médicament pour traiter, prévenir ou améliorer une pathologie ou un désordre impliquant des processus inflammatoires chroniques ou aigus, ladite composition comportant comme principe actif unique la malvidine-3-O-(3-glucoside purifiée. Les anthocyanes sont des pigments naturels solubles dans l'eau allant du rouge au bleu dans le spectre visible. Elles appartiennent à la classe des composés nommés flavonoïdes. Ils sont présents dans un certain nombre de végétaux tels que : myrtille, mûre, raisin noir, aubergine, prune, bleuet, mauve, etc. Les anthocyanes sont des pigments présents uniquement dans la vacuole des cellules des plantes terrestres mais absents des plantes aquatiques et des animaux. En effet, la biosynthèse des anthocyanes nécessite des éléments chimiques de base, dérivés de la photosynthèse. Cependant, toutes les plantes terrestres ne contiennent pas d'anthocyane. Ces molécules sont caractérisées par leurs propriétés anti-oxydantes, favorables à la santé et notamment contre le vieillissement cellulaire en améliorant l'élasticité et la densité de la peau.  The invention relates to the use of a composition for the preparation of a medicament for treating, preventing or ameliorating a pathology or disorder involving chronic or acute inflammatory processes, said composition comprising as sole active ingredient malvidin-3-O - (3-glucoside purified) Anthocyanins are natural pigments soluble in water from red to blue in the visible spectrum.They belong to the class of compounds called flavonoids.They are present in a number of plants such as: blueberries, blackberries, black grapes, aubergines, plums, cornflowers, mauve, etc. Anthocyanins are pigments found only in the vacuole of terrestrial plant cells but are absent from aquatic plants and animals because the biosynthesis of anthocyanins requires basic chemical elements, derived from photosynthesis, but not all terrestrial plants contain anthocyanins. They are characterized by their anti-oxidant properties, favorable to health and in particular against cellular aging by improving the elasticity and the density of the skin.

Les anthocyanes comprennent les anthocyanidols qui sont des aglycones, et les anthocyanosides qui sont des glycosides (le plus souvent des glucosides) pouvant être acylés. Les anthocyanes sont pratiquement toujours trouvées sous forme de glycosides chez les plantes, les aglycones n'étant pas stables.  Anthocyanins include anthocyanidins which are aglycones, and anthocyanosides which are glycosides (most often glycosides) which can be acylated. Anthocyanins are almost always found as glycosides in plants, aglycones being unstable.

Les anthocyanes les plus répandues sont l'aurantinidine, la cyanidine, la delphinidine, l'europinidine, la lutéolinidine, la pélargolinidine, la malvidine, la péonidine, la pétunidine, et la rosinidine. Certaines anthocyanes peuvent être substituées : glycosylées, acylées, acétylées, coumarylées...  The most common anthocyanins are aurantinidine, cyanidin, delphinidin, europinidin, luteolinidin, pelargolinidin, malvidin, peonidin, petunidin, and rosinidin. Some anthocyanins may be substituted: glycosylated, acylated, acetylated, coumarylated ...

La publication Inhibitory Effects of Anthocyanins and Other Phenolic Compounds on Nitric Oxide Production in LPS/IFN-y-Activated RAW 264.7 Macrophages de J.Wang et G. Mazza montre que les composés polyphénoliques, dont les anthocyanes, pourraient avoir un effet protecteur sur les maladies cardiovasculaires ou les maladies inflammatoires chroniques.  Inhibitory Effects of Anthocyanins and Other Phenolic Compounds on Nitric Oxide Production in LPS / IFN-y-Activated RAW 264.7 Macrophages by J.Wang and G. Mazza show that polyphenolic compounds, including anthocyanins, could have a protective effect on cardiovascular diseases or chronic inflammatory diseases.

Cet effet a seulement été observé sur des macrophages de rat et serait dû à un effet inhibiteur sur la production de l'oxyde nitrique (NO).  This effect has only been observed on rat macrophages and is thought to be due to an inhibitory effect on nitric oxide (NO) production.

D'autres documents décrivent l'action thérapeutique des anthocyanes. Ainsi, la publication Anti-inflammmatory and anti- oxidative effects of cherries on Freund's adjuvant-induced arthritis in rats de He and al., montre que, chez le rat, les anthocyanes peuvent moduler des cytokines de l'inflammation et améliorer l'état anti-oxydatif sur une maladie particulière : l'arthrite induite par un adjuvant (AIA). Cette pathologie, provoquée chez le rat par une inoculation unique intra- cutanée de l'adjuvant de Freund complet, est une maladie auto-immune caractérisée par une polyarthrite sub-aiguë et chronique. L'AIA a été proposée comme modèle pour l'arthrite rhumatoïde humaine. La préparation utilisée dans cette étude est composée des 3-glucosides de delphinidine, de cyanidine, de pétunidine, de péonidine et de malvidine avec des proportions respectives de 28, 12, 31, 4 et 25 %. Cette composition permet donc de réduire faiblement (de 20%) le taux sérique d'une cytokine hautement impliquée dans l'inflammation : le TNFa, plus nettement le taux sérique de prostaglandine E2. Dans cette étude, l'évolution des signes cliniques avec ou sans anthocyanes n'a pas été suivie.  Other documents describe the therapeutic action of anthocyanins. Thus, the publication Anti-inflammatory and anti-oxidative effects of cherries on Freund's adjuvant-induced arthritis in rats of He et al., Shows that in rats, anthocyanins can modulate inflammatory cytokines and improve the condition. anti-oxidative on a particular disease: adjuvant-induced arthritis (AIA). This pathology, caused in the rat by a single intra- cutaneous inoculation of complete Freund's adjuvant, is an autoimmune disease characterized by subacute and chronic polyarthritis. AIA has been proposed as a model for human rheumatoid arthritis. The preparation used in this study consists of delphinidine 3-glucosides, cyanidine, petunidine, peonidine and malvidine with respective proportions of 28, 12, 31, 4 and 25%. This composition therefore makes it possible to reduce the serum level of a cytokine highly implicated in inflammation (by 20%): TNFa, more clearly the serum prostaglandin E2 level. In this study, the evolution of clinical signs with or without anthocyanins was not followed.

Les publications et brevets de l'art antérieur décrivent tous des compositions constituées de plusieurs anthocyanes (publications citées ci-dessus) ou d'une anthocyane particulière additionnée d'un ou plusieurs autres produits tels que des acides gras (WO 2005/112960), un peptide (US 2004/0259816), un précurseur NAD+ et des inhibiteurs de PARP-1 (WO 2006/024545),... pour le traitement de pathologies. Certaines anthocyanes induisent une apoptose et pourraient ainsi permettre l'amélioration du pronostic de certains cancers (Yeh and Yen dans induction of apoptosis by the anthocyanidins through regulation of Bel-2 gene and activation of c-Jun N-terminal kinase cascade in hepatoma cells , J. Agric. Food Chem 2005, 53, 1740-1749). Il a été décrit que des extraits de proanthocyanidines (ou tanins, une autre classe de polyphénols) de pamplemousse avaient un effet anti-inflammatoire sur les modèles polyarthrite de rats (Wen Guang et al, Acta pharmacol, 2001, 12, 1117-1120) mais également un effet anti-oxydant sur des pathologies humaines dont la polyarthrite (Bagchi et al, Toxicology, 2000, 148, 187-197). Toutefois, les précédentes compositions présentent de nombreux inconvénients tels que la nécessité de synthèses chimiques, de purifications répétées, le temps nécessaire à l'obtention de ladite composition mais également celui non négligeable de la toxicité.  The publications and patents of the prior art all disclose compositions consisting of several anthocyanins (publications cited above) or of a particular anthocyanin supplemented with one or more other products such as fatty acids (WO 2005/112960), a peptide (US 2004/0259816), a NAD + precursor and PARP-1 inhibitors (WO 2006/024545), ... for the treatment of pathologies. Some anthocyanins induce an apoptosis and could thus allow the improvement of the prognosis of certain cancers (Yeh and Yen in induction of apoptosis by the anthocyanidins through regulation of Bel-2 gene and activation of c-Jun N-terminal kinase cascade in hepatoma cells, J. Agric Food Chem 2005, 53, 1740-1749). It has been reported that proanthocyanidin extracts (or tannins, another class of polyphenols) of grapefruit have an anti-inflammatory effect on rat polyarthritis models (Wen Guang et al, Acta Pharmacol, 2001, 12, 1117-1120). but also an antioxidant effect on human pathologies including polyarthritis (Bagchi et al, Toxicology, 2000, 148, 187-197). However, the previous compositions have many disadvantages such as the need for chemical syntheses, repeated purifications, the time required to obtain said composition but also the significant toxicity.

Pour le traitement de pathologies inflammatoires telle que la polyarthrite rhumatoïde, actuellement, on a recours à des anti-inflammatoires stéroïdiens ou non-stéroïdiens mais également à des antalgiques. Des médicaments de traitement de fond sont utilisés, il s'agit essentiellement de ceux connus sous les dénominations commerciales Ledertrexate, Salazopyrine et Léflunamide. Cependant, de nombreux inconvénients persistent avec ces traitements : le coût des molécules et de la recherche, les effets indésirables de tels traitements, la toxicité des molécules à long terme mais également la prévention inexistante avec ces traitements médicamenteux.  For the treatment of inflammatory diseases such as rheumatoid arthritis, currently, anti-inflammatory steroids or non-steroids are used but also analgesics. Background treatment drugs are used, these are essentially those known under the trade names Ledertrexate, Salazopyrine and Leflunamide. However, many disadvantages persist with these treatments: the cost of molecules and research, the undesirable effects of such treatments, the toxicity of the molecules in the long term but also the non-existent prevention with these drug treatments.

D'autre part, il existe dans l'art antérieur, des polyphénols actifs sur de telles pathologies. Ces polyphénols sont le resvératrol et la quercétine. Leur inconvénient principal est la toxicité de ces deux molécules.  On the other hand, there exists in the prior art, polyphenols active on such pathologies. These polyphenols are resveratrol and quercetin. Their main disadvantage is the toxicity of these two molecules.

De nombreuses recherches ont été menées au sujet des effets du vin sur la santé. Les anthocyanes étant des molécules en quantité importante dans le vin (500 mg à 1g/kg) et certains de leurs effets thérapeutiques étant largement connus comme on a pu le voir ci-dessus, les inventeurs ont souhaité réaliser une nouvelle composition non toxique à base de ces anthocyanes issues du vin pour le traitement de pathologies telles que la polyarthrite rhumatoïde tout en réduisant le coût et en accroissant la facilité de la préparation. Sur des macrophages humains activés, les inventeurs ont observé la production de deux marqueurs de l'inflammation : le TNFa et le NO en présence ou en absence d'anthocyanes. Après de nombreuses recherches, il est apparu que l'utilisation de la malvidine-3-O-f3-glucoside seule donne des résultats surprenants. En effet, lorsque l'on purifie et utilise comme seul principe actif la malvidine-3-O-(3-glucoside purifiée, d'excellents résultats sont obtenus par rapport aux compositions de l'art antérieur, et notamment par rapport aux résultats observés sur des macrophages de rat, concernant son action sur l'inflammation et particulièrement la polyarthrite rhumatoïde in vivo. Ceci a été observé à la fois de façon préventive et/ou curative. Il est notamment apparu que la malvidine-3-O-(3-glucoside purifiée avait un effet inhibiteur sur deux marqueurs de l'inflammation : le TNFa et le NO et qu'elle pouvait moduler négativement l'expression de la NO synthase inductible et de nombreux gènes inducteurs de l'inflammation. La présente invention concerne ainsi l'utilisation d'une composition pour la préparation d'un médicament pour traiter, prévenir ou améliorer une pathologie ou un désordre impliquant des processus inflammatoires chroniques ou aigus, ladite composition étant caractérisée en ce qu'elle comporte comme principe actif unique la malvidine-3-O-13-glucoside purifiée. De manière avantageuse, les résultats obtenus ici sont suffisamment intéressants pour ne pas nécessiter d'ajout d'autres molécules visant à améliorer l'effet de la composition.  Much research has been done on the effects of wine on health. As anthocyanins are important molecules in the wine (500 mg to 1 g / kg) and some of their therapeutic effects are widely known, as we have seen above, the inventors wished to make a new non-toxic composition based on these anthocyanins from wine for the treatment of diseases such as rheumatoid arthritis while reducing the cost and increasing the ease of preparation. On activated human macrophages, the inventors observed the production of two markers of inflammation: TNFα and NO in the presence or absence of anthocyanins. After much research, it has been found that the use of malvidin-3-O-β-glucoside alone gives surprising results. Indeed, when the purified malvidin-3-O- (3-glucoside) is purified and used as sole active ingredient, excellent results are obtained with respect to the compositions of the prior art, and in particular with respect to the results observed. on rat macrophages, concerning its action on inflammation and particularly rheumatoid arthritis in vivo, this has been observed both preventively and / or curatively, and it has notably been found that malvidin-3-O- (3) -glucoside purified had an inhibitory effect on two markers of inflammation: TNFa and NO and could negatively modulate the expression of inducible NO synthase and many genes inducing inflammation.The present invention thus relates to the use of a composition for the preparation of a medicament for treating, preventing or ameliorating a pathology or disorder involving chronic or acute inflammatory processes, said composition being derision in that it comprises as the sole active principle malvidin-3-O-13-glucoside purified. Advantageously, the results obtained here are sufficiently interesting not to require the addition of other molecules to improve the effect of the composition.

Un des avantages principaux de l'utilisation de la malvidine-3-O-(3-glucoside se trouve dans le fait que cette molécule est facilement extractible des grains de raisins où elle est en très forte concentration. Ceci permet également d'utiliser et de recycler des sous-produits de distillerie et de vinification, des produits que l'on trouve en quantité importante, qui sont facilement accessibles et directement exploitables. En effet, il n'est pas nécessaire de cultiver une vigne spécifiquement pour la réalisation de cette composition, ni de mettre en place une structure particulière pour obtenir la matière d'extraction de cette molécule. D'autre part, la non-toxicité de cette molécule qui est naturelle et régulièrement consommée dans l'alimentation en fait un avantage majeur.  One of the main advantages of using malvidin-3-O- (3-glucoside is that this molecule is easily extractable from the grapes where it is in very high concentration. to recycle by-products of distillery and winemaking, products that are found in large quantities, which are easily accessible and directly exploitable.Indeed, it is not necessary to cultivate a vine specifically for the realization of this composition, nor to set up a particular structure to obtain the extraction material of this molecule.On the other hand, the non-toxicity of this molecule which is natural and regularly consumed in the diet makes it a major advantage.

Afin de mieux comprendre la présente invention, des figures 1 à 12 illustrant les différents aspects et avantages de l'invention sont jointes.  To better understand the present invention, Figures 1 to 12 illustrating the various aspects and advantages of the invention are attached.

La figure 1 représente un diagramme illustrant la production de TNFa par des macrophages activés ou non en présence de différentes anthocyanes glucosides à différentes concentrations (10 M et 100 F M): la péonidine glucoside, la malvidine glucoside et la cyanidine glusoside. CT = contrôle.  FIG. 1 represents a diagram illustrating the TNFα production by macrophages activated or not activated in the presence of different anthocyanins glucosides at different concentrations (10 M and 100 F M): peonidine glucoside, malvidine glucoside and cyanidin glusoside. CT = control.

La figure 2 représente deux courbes illustrant l'hématotoxicité de la malvidine-3-O-0-glucoside comparée à celle du resvératrol. CT = contrôle, PHA = phyto-hémagglutinine A, CMN = cellules mononucléées du sang.  Figure 2 shows two curves illustrating the hematotoxicity of malvidin-3-O-O-glucoside compared to that of resveratrol. CT = control, PHA = phyto-hemagglutinin A, CMN = mononuclear blood cells.

La figure 3 représente deux courbes illustrant respectivement l'action préventive de la malvidine-3-O-(3-glucoside sur le ralentissement de la croissance et la variation pondérale et sur l'inflammation des articulations des pattes. Cont = contrôle, AA = rats induits non traités, Mal-(3g = malvidine-3-O43-glucoside.  Figure 3 shows two curves respectively illustrating the preventive action of malvidin-3-O- (3-glucoside on the slowing down of growth and weight variation and on the inflammation of the joints of the legs Cont = control, AA = untreated induced rats, Mal- (3g = malvidin-3-O43-glucoside.

Les figures 4 et 5 représentent des courbes illustrant respectivement l'action curative de la malvidine-3-O-(3-glucoside (polyphénol) sur le ralentissement de la croissance (fig.4) et sur l'inflammation des articulations des pattes (fig.5).  Figures 4 and 5 show curves respectively illustrating the curative action of malvidin-3-O- (3-glucoside (polyphenol) on the slowing down of growth (fig.4) and inflammation of the leg joints ( fig.5).

La figure 6 représente un diagramme illustrant l'effet de la malvidine-3-O-f3-glucoside (3 concentrations différentes) sur la production du TNFa par des macrophages humains activés.  Figure 6 is a diagram illustrating the effect of malvidin-3-O-β-glucoside (3 different concentrations) on TNFα production by activated human macrophages.

La figure 7 représente des courbes illustrant l'effet de la malvidine-3-O-(3-glucoside sur la production de l'oxyde nitrique (NO) intracellulaire par les macrophages humains activés ou non. CT = contrôle, ACT = macrophages activés, MAL = ajout de malvidine-3-O-(3-glucoside, ACT+MAL = macrophages activés et ajout de malvidine-3-O-(3-glucoside.  Figure 7 shows curves illustrating the effect of malvidin-3-O- (3-glucoside on the production of intracellular nitric oxide (NO) by activated or unpowered human macrophages, CT = control, ACT = activated macrophages , MAL = addition of malvidin-3-O- (3-glucoside, ACT + MAL = activated macrophages and addition of malvidin-3-O- (3-glucoside.

La figure 8 représente des courbes illustrant en cytométrie de flux l'effet de différentes anthocyanes glycosidées ou non (péonidine, cyanidine et malvidine) sur la production de NO par des macrophages activés. Par malvidine-glucoside, on entend malvidine-3-O-(3-glucoside.  FIG. 8 represents curves illustrating in flow cytometry the effect of various glycoside or non-glycoside anthocyanins (peonidin, cyanidin and malvidin) on the production of NO by activated macrophages. By malvidin-glucoside is meant malvidin-3-O- (3-glucoside.

La figure 9 représente un diagramme illustrant l'activité inhibitrice de la malvidine-3-O-(3-glucoside sur l'expression de la NO synthase inductible (iNOs) par une lignée cellulaire humaine (AKN-1).  Figure 9 is a diagram illustrating the inhibitory activity of malvidin-3-O- (3-glucoside on the expression of inducible NO synthase (iNOs) by a human cell line (AKN-1).

Les figures 10 et 11 représentent des diagrammes illustrant respectivement l'influence de la malvidine-3-O-(3-glucoside sur l'activation des gènes de l'inflammation. Par malvidine, on entend malvidine-3-O-(3-glucoside.  Figures 10 and 11 show diagrams respectively illustrating the influence of malvidin-3-O- (3-glucoside on the activation of inflammation genes.) Malvidin is defined as malvidin-3-O- (3- glucoside.

La figure 10 illustre le nombre de gènes de l'inflammation allumés en fonction des conditions : CT = contrôle, Act = macrophages activés, malv = contrôle avec ajout de malvidine-3-O-(3-glucoside, Act+Malv = macrophages activés et ajout de malvidine-3-O-P-glucoside. La figure 11 illustre le pourcentage de gènes de l'inflammation activés par rapport au contrôle dans les mêmes conditions que sur la figure 10. La figure 12 correspond à la formule développée de la malvidine-3-O-3-glucoside.  FIG. 10 illustrates the number of inflammation genes lit according to the conditions: CT = control, Act = activated macrophages, malv = control with addition of malvidine-3-O- (3-glucoside, Act + Malv = activated macrophages and addition of malvidin-3-OP-glucoside Figure 11 illustrates the percentage of activated inflammation genes relative to the control under the same conditions as in Figure 10. Figure 12 corresponds to the structural formula of malvidin- 3-O-3-glucoside.

Les inventeurs de la présente invention ont montré que parmi les anthocyanes glucosides testées in vitro sur des macrophages humains, seule la malvidine-3-O-(3-glucoside (101,tM et 100 M) induisait une diminution importante de la production de TNFa et de NO, deux molécules hautement impliquées dans l'inflammation. Ces résultats sont montrés sur les figures 1, 7 et 8. On peut observer que la péonidine-3-O-glucoside (10 M et 1001_tM) ainsi que la cyanidine-3-O-glucoside (10 M et 100 M) ne permettent pas de diminuer, de façon significative par rapport au contrôle, le niveau de production du TNFa par des macrophages activés par un anticorps anti-CD23 (Vouldoukis et al, 1995, PNAS, 92, 7804-7808), clone DM2, Université Bordeaux2). Le TNFa a été dosé par des tests ELISA et on a mesuré une diminution de 30% du taux de TNFa en présence de la malvidine-3-0-P-glucoside à 10 ou 100 M (voir figure 6).  The inventors of the present invention have shown that among the glucoside anthocyanins tested in vitro on human macrophages, only malvidin-3-O- (3-glucoside (101, tM and 100M) induced a significant decrease in TNFα production. and NO, two molecules highly involved in inflammation These results are shown in Figures 1, 7 and 8. It can be seen that peonidin-3-O-glucoside (10 M and 100 μM) as well as cyanidin-3 O-glucoside (10 M and 100 M) do not make it possible to significantly reduce the level of production of TNFa by macrophages activated by an anti-CD23 antibody (Vouldoukis et al, 1995, PNAS, 92, 7804-7808), clone DM2, University Bordeaux2). TNFα was assayed by ELISA and a 30% decrease in TNFα was measured in the presence of 10 or 100 M malvidin-3-O-P-glucoside (see Figure 6).

Il a été également montré que la malvidine-3-O-(3-glucoside pouvait moduler l'expression d'autres gènes relatifs à l'inflammation (exemples 1 et 2). On a ainsi observé que la malvidine-3-0-P-glucoside (à 501_iM) avait un effet inhibiteur sur l'activité NO synthase inductible (iNOs) dans les macrophages humains activés. Le dosage du NO intracellulaire a été réalisé par cytométrie de flux en utilisant une sonde DAF-FM donnant une fluorescence en présence de NO intracellulaire. La figure 7 illustre les effets de la malvidine-3-O-(3-glucoside sur la production de NO intracellulaire par les macrophages. La malvidine-3-O-(3-glucoside diminue fortement le nombre de cellules fluorescentes, donc la quantité de NO intracellulaire produite par les macrophages activés. Les résultats obtenus avec d'autres anthocyanes sur la figure 8 montrent que leur ajout n'entraîne pas de diminution du taux de NO intracellulaire et que seule la malvidine-3-O-(3-glucoside le permet.  Malvidin-3-O- (3-glucoside) has also been shown to modulate the expression of other genes related to inflammation (Examples 1 and 2). Β-glucoside (at 50 μM) had an inhibitory effect on inducible NO synthase (iNO 5) activity in activated human macrophages.The intracellular NO assay was performed by flow cytometry using a DAF-FM probe giving fluorescence in presence of intracellular NO Figure 7 illustrates the effects of malvidin-3-O- (3-glucoside on intracellular NO production by macrophages.) Malvidin-3-O- (3-glucoside strongly decreases cell number Thus, the results obtained with other anthocyanins in FIG. 8 show that their addition does not result in a decrease in the intracellular NO level and that only malvidin-3-O is produced by fluorescence, ie the amount of intracellular NO produced by the activated macrophages. - (3-glucoside allows it.

La présente invention concerne donc l'utilisation d'une composition pour la préparation d'un médicament pour traiter, prévenir ou améliorer une pathologie ou un désordre impliquant des processus inflammatoires chroniques ou aigus, ladite composition comportant comme principe actif unique la malvidine-3-O-(3-glucoside purifiée et ladite composition étant caractérisée en ce que la malvidine-3-O-(3-glucoside purifiée est un agent inhibiteur à la fois du TNFa et du NO.  The present invention therefore relates to the use of a composition for the preparation of a medicament for treating, preventing or ameliorating a pathology or a disorder involving chronic or acute inflammatory processes, said composition comprising as sole active ingredient malvidin-3- Purified O- (3-glucoside and said composition being characterized in that the purified malvidin-3-O- (3-glucoside is an inhibitory agent of both TNFa and NO.

D'autres tests ont été menés sur la lignée cellulaire AKN-1 d'hépatocytes transfectés avec l'ADNc codant pour la NO synthase inductible. Les résultats de la figure 9 illustrent l'activité inhibitrice de la malvidine-3-O-(3-glucoside sur l'expression de iNOs. Tous les résultats d'activités biologiques illustrés ci-dessus sont spécifiques de la malvidine-3-0-13-glucoside car des molécules très proches testées donnent des résultats très différents et montrent qu'elles ne sont pas actives. La présente invention concerne également l'utilisation d'une composition pour la préparation d'un médicament pour traiter, prévenir ou améliorer une pathologie ou un désordre impliquant des processus inflammatoires chroniques ou aigus, ladite composition comportant comme principe actif unique la malvidine-3-O-0-glucoside purifiée et ladite composition étant caractérisée en ce que la malvidine-3-O-(3-glucoside est un agent modulateur de l'expression de la NO synthase inductible (iNOs).  Other tests were conducted on the AKN-1 cell line of hepatocytes transfected with the cDNA encoding the inducible NO synthase. The results of Figure 9 illustrate the inhibitory activity of malvidin-3-O- (3-glucoside on the expression of iNOs.) All results of biological activities illustrated above are specific for malvidin-3-0. The present invention also relates to the use of a composition for the preparation of a medicament for treating, preventing or ameliorating the glucoside, since very similar molecules tested give very different results and show that they are not active. a pathology or disorder involving chronic or acute inflammatory processes, said composition comprising as sole active ingredient purified malvidin-3-O-O-glucoside and said composition being characterized in that malvidin-3-O- (3-glucoside) is a modulating agent for the expression of inducible NO synthase (iNOs).

De plus, on a montré que la malvidine-3-O-(3-glucoside modulait la réponse inflammatoire au niveau génomique dans les macrophages humains. En effet, des macrophages activés ont été incubés pendant 24h en présence de malvidine-3-O-(3-glucoside (25 M) et l'ARN a été extrait, amplifié et hybridé sur membranes. L'analyse des microarrays, comprenant 113 gènes de l'inflammation, a été faite en chimioluminescence et montre que l'action de la malvidine-3-0-(3-glucoside diminue fortement le nombre de gènes de l'inflammation induits (voir figures 10, 11 et exemple 2). En effet, l'activation des macrophages mènent à l'activation de 16 gènes supplémentaires par rapport aux macrophages contrôles non activés. La malvidine-3-0-(3-glucoside inhibe l'activation de 15 de ces gènes. La présente invention concerne également l'utilisation d'une composition pour la préparation d'un médicament pour traiter, prévenir ou améliorer une pathologie ou un désordre impliquant des processus inflammatoires chroniques ou aigus, ladite composition comportant comme principe actif unique la malvidine-3-O-(3-glucoside purifiée et ladite composition étant caractérisée en ce que la malvidine-3-O-(3-glucoside purifiée est un agent modulateur de l'expression de nombreux gènes impliqués dans l'inflammation.  In addition, malvidin-3-O- (3-glucoside was shown to modulate the genomic inflammatory response in human macrophages because activated macrophages were incubated for 24 hours in the presence of malvidin-3-O- (3-glucoside (25 M) and the RNA was extracted, amplified and hybridized on membranes.The analysis of microarrays, including 113 genes of inflammation, was made in chemiluminescence and shows that the action of malvidin -3-0- (3-glucoside greatly reduces the number of induced inflammation genes (see Figures 10, 11 and Example 2) .In fact, the activation of macrophages lead to the activation of 16 additional genes relative to 3-glucoside inhibits the activation of 15 of these genes The present invention also relates to the use of a composition for the preparation of a medicament for the treatment, prevention and control of macrophages. or to improve a pathology or disorder involving chronic or acute inflammatory tissue, said composition comprising as sole active ingredient the purified malvidine-3-O- (3-glucoside and said composition being characterized in that the purified malvidine-3-O- (3-glucoside is a modulating agent of the expression of many genes involved in inflammation.

De nombreuses pathologies impliquent une inflammation et il apparaît alors judicieux d'utiliser cette molécule non toxique sans effet secondaire modulant les effets inflammatoires dans le traitement de ces pathologies.  Many pathologies involve inflammation and it therefore makes sense to use this non-toxic molecule without side effects modulating the inflammatory effects in the treatment of these pathologies.

Les nombreuses pathologies humaines impliquant une inflammation sont de préférence les suivantes : l'arthrite, le lupus érythémateux, en particulier systémique, la thyroïdite de Hashimoto, la sclérose en plaque, le diabète auto-immun, l'uvéite, le syndrome néphrotique inflammatoire, les glomérulonéphrites, la maladie inflammatoire du colon, la rectocolite ulcéro-hémmoragique, la maladie coeliaque, la maladie de Crohn, le syndrome de Sjogren, les allergies, l'asthme, l'asthme allergique, les rhinites, l'endometriose, les maladies liées aux greffes d'organe ou aux réactions du greffon contre l'hôte, les maladies pulmonaires obstructives chroniques (COPD), les insulites, les bronchites (en particulier bronchites chroniques), les maladies de Parkinson, les maladies d'Alzheimer.  The numerous human pathologies involving inflammation are preferably the following: arthritis, lupus erythematosus, in particular systemic, Hashimoto's thyroiditis, multiple sclerosis, autoimmune diabetes, uveitis, inflammatory nephrotic syndrome, glomerulonephritis, inflammatory bowel disease, ulcerative colitis, celiac disease, Crohn's disease, Sjogren's syndrome, allergies, asthma, allergic asthma, rhinitis, endometriosis, diseases related to organ transplants or graft-versus-host reactions, chronic obstructive pulmonary diseases (COPD), insulitis, bronchitis (especially chronic bronchitis), Parkinson's disease, Alzheimer's disease.

Dans un mode de réalisation particulièrement préféré, la présente invention concerne l'utilisation d'une composition pour la préparation d'un médicament pour traiter, prévenir ou améliorer une pathologie ou un désordre impliquant des processus inflammatoires chroniques ou aigus, ladite composition étant caractérisée en ce qu'elle comporte comme principe actif unique la malvidine-3-O-(3-glucoside purifiée et en ce que la pathologie ou le désordre visé est la polyarthrite rhumatoïde.  In a particularly preferred embodiment, the present invention relates to the use of a composition for the preparation of a medicament for treating, preventing or ameliorating a pathology or disorder involving chronic or acute inflammatory processes, said composition being characterized by its only active ingredient is purified malvidin-3-O- (3-glucoside) and that the pathology or disorder is rheumatoid arthritis.

De préférence, une purification de la malvidine-3-0-P-glucoside sera utilisée. La malvidine-3-0-(3-glucoside est purifiée à partir d'extraits enrichis en polyphénols, particulièrement en anthocyanes, tels que ceux fournis par la Société Française de Distilleries à Vallon pont d'arc, France, et contenant environ 12% à 30% d'anthocyanes totales ou 6 à 15% de malvidine-3-0-P-glucoside par rapport à la matière sèche. La purification de la malvidine-3-O-(3-glucoside a été réalisée par des procédés classiques en soi à savoir une chromatographie en phase liquide à haute performance (HPLC) préparative avec un système solvant connu, une chromatographie en colonne, une chromatographie en partage centrifuge ou d'autres procédés d'extraction classiques. On aboutit ainsi à la malvidine-3-O-(3-glucoside pure au minimum à 98% (mesures RMN et SM).  Preferably, purification of malvidine-3-O-P-glucoside will be used. Malvidin-3-O- (3-glucoside is purified from extracts enriched in polyphenols, particularly anthocyanins, such as those supplied by the French Society of Distilleries at Vallon Pont d'Arc, France, and containing about 12% 30% total anthocyanins or 6 to 15% malvidin-3-O-β-glucoside relative to the dry matter Purification of malvidin-3-O- (3-glucoside was carried out by conventional methods in itself, namely preparative high performance liquid chromatography (HPLC) with a known solvent system, column chromatography, centrifugal partition chromatography or other conventional extraction methods, resulting in malvidin-3 -O- (pure 3-glucoside at least 98% (NMR and MS measurements).

L'un des avantages majeurs de cette invention est la non-toxicité de la molécule thérapeutique, la malvidine-3-O-(3-glucoside. Des tests de prolifération et d'hématotoxicité cellulaires ont été menés par les inventeurs sur des cellules mononucléées du sang cultivées (CMN) en présence ou en absence de phyto-hémagglutinine A (PHA), un inducteur de la prolifération des lymphocytes T et un test MTT pour mesurer le nombre de cellules viables. La figure 2 illustre les résultats de ces tests. Concernant l'effet cytotoxique (CMN sans PHA), on observe que les 3 concentrations de malvidine 3-0-13- glucoside sont au même niveau que le contrôle (courbes du bas), tandis que, pour le trans-resvératrol à la concentration 100 M, l'absorbance est nettement plus faible que le contrôle au jour 3 ce qui témoigne de l'effet cytotoxique de ce composé. Concernant l'effet sur la prolifération cellulaire stimulée par la phyto-hémagglutinine A, on observe que les 3 concentrations de malvidine 3-0-P-glucoside sont au même niveau que le contrôle induit (courbes du haut), tandis que, pour le trans-resvératrol à la concentration 100 M, la prolifération cellulaire est complètement inhibée (au même niveau que le contrôle non induit). Ces résultats montrent bien que la malvidine-3-O-(3-glucoside aux concentrations testées (de 1 à 1001.tM) ne présente aucun effet toxique, ni d'effet anti-prolifératif.  One of the major advantages of this invention is the non-toxicity of the therapeutic molecule, malvidin-3-O- (3-glucoside.) Cell proliferation and hematotoxicity tests were conducted by the inventors on mononuclear cells. cultured blood (CMN) in the presence or absence of phyto-hemagglutinin A (PHA), an inducer of T-cell proliferation and an MTT assay for measuring the number of viable cells Figure 2 illustrates the results of these tests. Regarding the cytotoxic effect (CMN without PHA), it is observed that the 3 concentrations of malvidine 3-0-13-glucoside are at the same level as the control (bottom curves), whereas for trans-resveratrol at the concentration The absorbance is much lower than the control at day 3, which indicates the cytotoxic effect of this compound.As regards the effect on cell proliferation stimulated by phytohemagglutinin A, it is observed that the 3 concentrations from my lvidine 3-0-P-glucoside are at the same level as the induced control (top curves), whereas, for trans-resveratrol at 100 M concentration, cell proliferation is completely inhibited (at the same level as non-control). induced). These results clearly show that malvidin-3-O- (3-glucoside at the concentrations tested (from 1 to 100 μM) has no toxic effect or anti-proliferative effect.

L'activité anti-inflammatoire des anthocyanes était déjà décrite connue dans l'art antérieur mais ici les inventeurs ont montré que malvidine-3-O-(3-glucoside donnait seule d'excellents résultats anti-inflammatoires et particulièrement sur la polyarthrite rhumatoïde in vivo. La polyarthrite rhumatoïde a été induite chez des rats jeunes par injection d'antigènes bactériens (Mycobacterium) à t=0. Les symptômes connus de la polyarthrite rhumatoïde sont un ralentissement de la croissance et des inflammations des articulations des pattes et ces symptômes apparaissant environ 12-20 jours après cette induction. Plusieurs actions de traitement de la polyarthrite rhumatoïde peuvent être réalisées avec la malvidine-3-O-1-glucoside : une action préventive et une action curative.  The anti-inflammatory activity of anthocyanins was already described known in the prior art, but here the inventors have shown that malvidin-3-O- (3-glucoside alone gave excellent anti-inflammatory results and particularly on rheumatoid arthritis. Rheumatoid arthritis was induced in young rats by injection of bacterial antigens (Mycobacterium) at t = 0. The known symptoms of rheumatoid arthritis are a slowing of growth and inflammation of the joints of the legs and these symptoms appearing. approximately 12-20 days after this induction Several actions for the treatment of rheumatoid arthritis can be performed with malvidin-3-O-1-glucoside: a preventive action and a curative action.

La figure 3 illustre les résultats d'une action préventive obtenue par administration orale à t=0 de malvidine-3-O-f3-glucoside à des rats induits, 5 fois 5 mg ou 5 fois 10 mg par rat, avec un espace de deux jours entre les prises. Les contrôles correspondent à des rats non traités et non induits, AA correspond à 5 rats induits mais non traités.  FIG. 3 illustrates the results of a preventive action obtained by oral administration at t = 0 of malvidine-3-O-β-glucoside to induced rats, 5 times 5 mg or 5 times 10 mg per rat, with a space of two days between catches. The controls correspond to untreated and uninduced rats, AA corresponds to 5 induced but untreated rats.

Les figures 4 et 5 illustrent les résultats d'une action curative obtenue par administration orale à t=10 jours de malvidine-3-O-(3-glucoside à des rats induits, 5 fois 5 mg par rat, avec un espace de deux jours entre les prises (croix). Les témoins négatifs correspondent à 5 rats non induits et non traités et les témoins positifs correspondent à 5 rats induits mais non traités.  Figures 4 and 5 illustrate the results of a curative action obtained by oral administration at t = 10 days of malvidin-3-O- (3-glucoside to induced rats, 5 times 5 mg per rat, with a space of two days between catches (cross) The negative controls correspond to 5 untreated and untreated rats and the positive controls correspond to 5 induced but untreated rats.

Nous voyons dans les deux cas (préventif et curatif) que la malvidine-3-O-(3-glucoside corrige parfaitement la cachéxie (retard de la croissance des rats induits) et améliore grandement les scores cliniques qui sont de 2 chez les rats induits non traités et descendent à 0,5 chez les rats induits traités par la malvidine-3-O-(3-glucoside (inflammation d'une patte = score de 0,5 ; inflammation de deux pattes = score de 1 ; inactivité ou raideur d'une patte = score de 0,5 ; inactivité ou raideur de deux pattes = score de 1 ; les scores s'ajoutent).  We see in both cases (preventive and curative) that malvidin-3-O- (3-glucoside perfectly corrects cachéxie (retarded growth of rats induced) and greatly improves the clinical scores which are 2 in induced rats untreated and down to 0.5 in induced rats treated with malvidin-3-O- (3-glucoside (inflammation of one paw = score of 0.5, inflammation of two paws = score of 1, inactivity or stiffness one leg = score of 0.5, inactivity or stiffness of two legs = score of 1, the scores are added).

D'après ces résultats, il apparaît clair que dans le cas de l'action préventive comme dans le cas de l'action curative, la malvidine-3-O-P-glucoside restaure une croissance normale des rats induits et diminue notablement le score c'est-à-dire le nombre de pattes atteintes d'arthrite. La présente invention concerne donc l'utilisation d'une composition à base de malvidine purifiée et particulièrement la malvidine-3-O-(3-glucoside, pour la préparation d'un médicament pour la thérapie ou la co-thérapie préventive ou curative d'une pathologie ou d'un désordre impliquant des processus inflammatoires chroniques ou aigus tels que la polyarthrite rhumatoïde. Une telle composition pourra être administrée par voie orale, externe, intradermique ou toute autre voie permettant son action, par exemple par une formulation galénique appropriée à usage externe (crème, pommade, gel..).  From these results, it is clear that in the case of the preventive action as in the case of the curative action, malvidin-3-OP-glucoside restores normal growth of the induced rats and significantly reduces the score. that is, the number of paws with arthritis. The present invention thus relates to the use of a purified malvidine-based composition and particularly malvidin-3-O- (3-glucoside, for the preparation of a medicament for the therapy or co-therapy preventive or curative d a pathology or disorder involving chronic or acute inflammatory processes such as rheumatoid arthritis Such a composition may be administered orally, externally, intradermally or any other pathway permitting its action, for example by a galenic formulation suitable for external use (cream, ointment, gel ..).

Exemples Exemple 1 Exemple de protocole utilisé pour observer l'influence de la malvidine-3-O-(3-glucoside purifiée 25 M sur l'activation des gènes relatifs à l'inflammation : Cellules : monocytes/macrophages isolés d'un filtre déleucocytant, sélectionnés sur les billes magnétiques CD 14+. Activation : les conditions activées ont été obtenues en présence d'IL-4 (50ng /ml) pendant 24h puis d'anticorps anti-CD23 (l01.tg/ml) pendant 24h en même temps que les drogues. L'activation a été vérifiée au cytomètre.  EXAMPLES EXAMPLE 1 Example of Protocol Used to Observe the Influence of Purified Malvidine-3-O- (3-glucoside 25M on the Activation of Inflammation-related Genes: Cells: Monocytes / Macrophages Isolated from a Leukocyte Filter selected on magnetic beads CD 14+ Activation: the activated conditions were obtained in the presence of IL-4 (50 ng / ml) for 24 h and then anti-CD23 antibody (l01.tg / ml) for 24h at the same time time as drugs.The activation was checked on the cytometer.

Drogues : malvidine-3-O-(3-glucoside solubilisée dans le DMSO (100x). Concentration finale malvidine-3-O-13-glucoside 251dM. Le DMSO seul a été utilisé dans les conditions sans drogue à la même concentration (l%v/v). L'incubation se fait pendant 24h à 37 C, 5% CO2. Extraction de l'ARN: kit d'extraction (Invisorb RNA kit II, Invitek) Amplification de l'ARN et hybridation de l'ARNc sur les membranes : kit de réactifs (OligoGEArray Reagent kit, Superarray, USA et Biotin-16-UTP, Roche Applied Science) pour la synthèse d'ADNc puis de l'ARNc et les solutions d'hybridation, membranes (Oligo GEArray Human Inflammatory Cytokines & Receptors Microarray, Superarray, USA) Analyse de microarrays : détecteur de chimioluminescence, analyse on-line sur geasuite. superarray. com  Drugs: malvidin-3-O- (3-glucoside solubilized in DMSO (100x) Final concentration malvidin-3-O-13-glucoside 251dM DMSO alone was used under drug-free conditions at the same concentration (l) % v / v) incubation for 24h at 37 ° C, 5% CO2 Extraction of RNA: extraction kit (Invisorb RNA kit II, Invitek) RNA amplification and cRNA hybridization on membranes: reagent kit (OligoGEArray Reagent kit, Superarray, USA and Biotin-16-UTP, Roche Applied Science) for synthesis of cDNA and then cRNA and hybridization solutions, membranes (Oligo GEArray Human Inflammatory Cytokines & Receptors Microarray, Superarray, USA) Microarray analysis: chemiluminescence detector, on-line analysis on geasuite superarray.com

Exemple 2 Gènes présents et absents classés par familles pour chaque condition expérimentale (Condition CONTROLE, Condition ACTIVE, condition MALVIDINE 251.tM, Condition ACTIVE MALVIDINE) Condition CONTROLE (CT microarray 15-12-05) Gènes présents : Interleukines et leur récepteurs : IL10RA, IL1ORB, IL13RA1, ILIB, IL2RA, IL6R, IL8  Example 2 Present and absent genes classified by families for each experimental condition (Condition CONTROL, Condition ACTIVE, condition MALVIDINE 251.tM, Condition ACTIVE MALVIDINE) Condition CONTROL (CT microarray 15-12-05) Genes present: Interleukins and their receptors: IL10RA , IL1ORB, IL13RA1, ILIB, IL2RA, IL6R, IL8

Chimiokines et leur récepteurs : Sousfamille A (Cys-Cys) : CCL3, CCL4, CCL5 Sousfamille B (Cys-X-Cys) : CXCL10 Autres chimiokines : C3  Chemokines and their receptors: Subfamily A (Cys-Cys): CCL3, CCL4, CCL5 Subfamily B (Cys-X-Cys): CXCL10 Other chemokines: C3

TNF ligands et récepteurs : LTB, TNF, TNFRSF 1 A, TNFRSF 1B  TNF ligands and receptors: LTB, TNF, TNFRSF 1A, TNFRSF 1B

Autres gènes : MIF Total: 17 (sur 113) Gènes absents : Interleukines et leur récepteurs : IFNA2, IFNG, IL10, IL11, IL11RA, IL12A, IL12B, IL12RB1, IL12RB2, IL13, IL13RA2, IL15, IL15RA, IL16, IL17, IL17C, IL17R, IL18, IL18R1, IL1A, IL1R1, IL1R2, IL1RN, IL2, IL20, IL21, IL22, IL2RB, IL2RG, IL3, IL4, ILS, IL5RA, IL6, IL6ST, IL8RA, IL8RB, IL9, IL9R  Other genes: MIF Total: 17 (out of 113) Absent genes: Interleukins and their receptors: IFNA2, IFNG, IL10, IL11, IL11RA, IL12A, IL12B, IL12RB1, IL12RB2, IL13, IL13RA2, IL15, IL15RA, IL16, IL17, IL17C , IL17R, IL18, IL18R1, IL1A, IL1R1, IL1R2, IL1RN, IL2, IL20, IL21, IL22, IL2RB, IL2RG, IL3, IL4, IL5, IL5RA, IL6, IL6ST, IL8RA, IL8RB, IL9, IL9R

Chimiokines et leur récepteurs : Sousfamille A (Cys-Cys) : CCL1, CCL11, CCL13, CCL15, CCL16, CCL17, CCL18, CCL19, CCL2, CCL20, CCL21, CCL23, CCL24, CCL25, CCL26, CCL7, CCL8, CCR1, CCR2, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9 Sousfamille B (Cys-X-Cys) : CX3CL1, CX3CR1, CXCL1, CXCL11, CXCL12, CXCL13, CXCL14, CXCL2, CXCL3, CXCL5, CXCL6, CXCL9, CXCR4 Autres chimiokines : ABCF1, BCL6, BLR1, C4A, C5, XCL1, XCR1  Chemokines and their receptors: Subfamily A (Cys-Cys): CCL1, CCL11, CCL13, CCL15, CCL16, CCL17, CCL18, CCL19, CCL2, CCL20, CCL21, CCL23, CCL24, CCL25, CCL26, CCL7, CCL8, CCR1, CCR2 , CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9 Subfamily B (Cys-X-Cys): CX3CL1, CX3CR1, CXCL1, CXCL11, CXCL12, CXCL13, CXCL14, CXCL2, CXCL3, CXCL5, CXCL6, CXCL9, CXCR4 Other chemokines: ABCF1, BCL6, BLR1, C4A, C5, XCL1, XCR1

TNF ligands et récepteurs : LTA, LTB4R,  TNF ligands and receptors: LTA, LTB4R,

Autres gènes : CEBPB, CRP, EDG3, ICEBERG, PF4, SCYE1, SPP1, CD40LG, TOLLIP Total : 96 (sur 113) Condition ACTIVE (Act microarray 15-12-05)  Other genes: CEBPB, CRP, EDG3, ICEBERG, PF4, SCYE1, SPP1, CD40LG, TOLLIP Total: 96 (out of 113) Condition ACTIVE (Act microarray 15-12-05)

Gènes présents : Interleukines et leur récepteurs : IL10RA, IL10RB, IL13RA1, IL1B, IL1R2, IL1RN, IL2RA, IL2RG, IL6R, IL8, IL8RB  Genes present: Interleukins and their receptors: IL10RA, IL10RB, IL13RA1, IL1B, IL1R2, IL1RN, IL2RA, IL2RG, IL6R, IL8, IL8RB

Chimiokines et leur récepteurs : Sousfamille A (Cys-Cys) : CCL13, CCL15, CCL17, CCL19, CCL23, CCL25, CCL3, CCL4, CCL5, CCR1, CCRS, CCR7 Sousfamille B (Cys-X-Cys) : CXCL10, CXCR4 Autres chimiokines : BCL6, C3  Chemokines and their Receptors: Subfamily A (Cys-Cys): CCL13, CCL15, CCL17, CCL19, CCL23, CCL25, CCL3, CCL4, CCL5, CCR1, CCRS, CCR7 Subfamily B (Cys-X-Cys): CXCL10, CXCR4 Others chemokines: BCL6, C3

TNF ligands et récepteurs : LTB, TNF, TNFRSF I A, TNFRSF 1 B  TNF ligands and receptors: LTB, TNF, TNFRSF I A, TNFRSF 1 B

Autres gènes : MIF, TOLLIP Total: 33 (sur 113)  Other genes: MIF, TOLLIP Total: 33 (out of 113)

Gènes absents : Interleukines et leur récepteurs : IFNA2, IFNG, IL10, IL11, IL11RA, IL12A, IL12B, IL12RB1, IL12RB2, IL13, IL13RA2, IL15, IL15RA, IL16, IL17, IL17C, IL17R, IL18, IL18R1, ILIA, IL1R1, IL2, IL20, IL21, IL22, IL2RB, IL3, IL4, ILS, ILSRA, IL6, IL6ST, IL8RA, IL9, IL9R  Absent Genes: Interleukins and their Receptors: IFNA2, IFNG, IL10, IL11, IL11RA, IL12A, IL12B, IL12RB1, IL12RB2, IL13, IL13RA2, IL15, IL15RA, IL16, IL17, IL17C, IL17R, IL18, IL18R1, ILIA, IL1R1, IL2, IL20, IL21, IL22, IL2RB, IL3, IL4, ILS, ILSRA, IL6, IL6ST, IL8RA, IL9, IL9R

Chimiokines et leur récepteurs : Sousfamille A (Cys-Cys) : CCL1, CCL11, CCL16, CCL18, CCL2, CCL20, CCL21, CCL24, CCL26, CCL7, CCL8, CCR2, CCR3, CCR4, CCR6, CCR8, CCR9 Sousfamille B (Cys-X-Cys) : CX3CL1, CX3CR1, CXCL1, CXCL11, CXCL12, CXCL13, CXCL14, CXCL2, CXCL3, CXCL5, CXCL6, CXCL9 Autres chimiokines : ABCF1, BLR1, C4A, C5, XCL1, XCR1 14 TNF ligands et récepteurs : LTA, LTB4R  Chemokines and their receptors: Subfamily A (Cys-Cys): CCL1, CCL11, CCL16, CCL18, CCL2, CCL20, CCL21, CCL24, CCL26, CCL7, CCL8, CCR2, CCR3, CCR4, CCR6, CCR8, CCR9 Subfamily B (Cys -X-Cys): CX3CL1, CX3CR1, CXCL1, CXCL11, CXCL12, CXCL13, CXCL14, CXCL2, CXCL3, CXCL5, CXCL6, CXCL9 Other chemokines: ABCF1, BLR1, C4A, C5, XCL1, XCR1 14 TNF ligands and receptors: LTA , LTB4R

Autres gènes : CEBPB, CRP, EDG3, ICEBERG, PF4, SCYE1 SPP1, CD40LG Total : 80 (sur 113) Condition MALVIDINE 25 M (Male microarray 15-12-05)  Other genes: CEBPB, CRP, EDG3, ICEBERG, PF4, SCYE1 SPP1, CD40LG Total: 80 (out of 113) Condition MALVIDINE 25M (Male microarray 15-12-05)

Gènes présents : Interleukines et leur récepteurs : IL10RA, IL13RA1, IL1R1, IL1R2, IL1RN, IL2RG, IL8, IL8RB  Genes present: Interleukins and their receptors: IL10RA, IL13RA1, IL1R1, IL1R2, IL1RN, IL2RG, IL8, IL8RB

Chimiokines et leur récepteurs : Sousfamille A (Cys-Cys) : CCL3, CCL4, CCL5, CCR1, CCR5 Sousfamille B (Cys-X-Cys) : CXCL10 Autres chimiokines : BCL6, C3  Chemokines and their Receptors: Subfamily A (Cys-Cys): CCL3, CCL4, CCL5, CCR1, CCR5 Subfamily B (Cys-X-Cys): CXCL10 Other chemokines: BCL6, C3

TNF ligands et récepteurs : TNF, TNFRSF 1 A, TNFRSF 1B  TNF ligands and receptors: TNF, TNFRSF 1A, TNFRSF 1B

Autres gènes : MIF, TOLLIP Total: 21 (sur 113)  Other genes: MIF, TOLLIP Total: 21 (out of 113)

Gènes absents : Interleukines et leur récepteurs : IFNA2, IFNG, IL10, IL1ORB, IL11, IL11RA, IL12A, IL12B, IL12RB1, IL12RB2, IL13, IL13RA2, IL15, IL15RA, IL16, IL17, IL17C, IL17R, IL18, IL18R1, IL1A, ILIB, IL2, IL20, IL21, IL22, IL2RA, IL2RB, IL3, IL4, IL5, IL5RA, IL6, IL6R, IL6ST, IL8RA, IL9, IL9R  Absent Genes: Interleukins and their Receptors: IFNA2, IFNG, IL10, IL1ORB, IL11, IL11RA, IL12A, IL12B, IL12RB1, IL12RB2, IL13, IL13RA2, IL15, IL15RA, IL16, IL17, IL17C, IL17R, IL18, IL18R1, IL1A, ILIB, IL2, IL20, IL21, IL22, IL2RA, IL2RB, IL3, IL4, IL5, IL5RA, IL6, IL6R, IL6ST, IL8RA, IL9, IL9R

Chimiokines et leur récepteurs : Sousfamille A (Cys-Cys) : CCL1, CCL11,CCL13, CCL15, CCL16, CCL17, CCL18, CCL19, CCL2, CCL20, CCL21, CCL23, CCL24, CCL25, CCL26, CCL7, CCL8, CCR2, CCR3, CCR4, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9 Sousfamille B (Cys-X-Cys) : CX3CL1, CX3CR1, CXCL1, CXCL11, CXCL12, CXCL13, CXCL14, CXCL2, CXCL3, CXCLS, CXCL6, CXCL9, CXCR4, Autres chimiokines : ABCF1, BLR1, C4A, C5, XCL1, XCR1 16 TNF ligands et récepteurs : LTA, LTB, LTB4R,  Chemokines and their receptors: Subfamily A (Cys-Cys): CCL1, CCL11, CCL13, CCL15, CCL16, CCL17, CCL18, CCL19, CCL2, CCL20, CCL21, CCL23, CCL24, CCL25, CCL26, CCL7, CCL8, CCR2, CCR3 , CCR4, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9 Subfamily B (Cys-X-Cys): CX3CL1, CX3CR1, CXCL1, CXCL11, CXCL12, CXCL13, CXCL14, CXCL2, CXCL3, CXCLS, CXCL6, CXCL9, CXCR4, Other chemokines: ABCF1 , BLR1, C4A, C5, XCL1, XCR1 16 TNF ligands and receptors: LTA, LTB, LTB4R,

Autres gènes : CEBPB, CRP, EDG3, ICEBERG, PF4, SCYE1, SPP1, CD40LG Total : 92 (sur 113) Condition ACTIVE MALVIDINE (Act + Malv microarray 15-12-05)  Other genes: CEBPB, CRP, EDG3, ICEBERG, PF4, SCYE1, SPP1, CD40LG Total: 92 (out of 113) Condition ACTIVE MALVIDINE (Act + Malv microarray 15-12-05)

Gènes présents : Interleukines et leur récepteurs : IL10RA, IL1B, IL1R2, IL1RN  Genes present: Interleukins and their receptors: IL10RA, IL1B, IL1R2, IL1RN

Chimiokines et leur récepteurs : Sousfamille A (Cys-Cys) : CCL17, CCL3, CCL4, CCL5, CCR1, CCR7 Sousfamille B (Cys-X-Cys) : CXCL10, CXCR4 Autres chimiokines : C3  Chemokines and their Receptors: Subfamily A (Cys-Cys): CCL17, CCL3, CCL4, CCL5, CCR1, CCR7 Subfamily B (Cys-X-Cys): CXCL10, CXCR4 Other chemokines: C3

TNF ligands et récepteurs : LTB, TNF, TNFRSF 1 A, TNFRSF 1 B  TNF ligands and receptors: LTB, TNF, TNFRSF 1A, TNFRSF 1B

Autres gènes : MIF Total: 18 (sur 113)  Other genes: MIF Total: 18 (out of 113)

La malvidine-3-O-0-glucoside supprime l'activation de 15 gènes, en particulier de gènes importants dans l'inflammation comme IL10RB, IL13RA1, IL2RA, IL8, IL8RB, CCR5 et BCL6.  Malvidin-3-O-O-glucoside suppresses the activation of 15 genes, particularly genes important in inflammation such as IL10RB, IL13RA1, IL2RA, IL8, IL8RB, CCR5 and BCL6.

Gènes absents : Interleukines et leur récepteurs : IFNA2, IFNG, IL10, ILlORB, IL11, IL11RA, IL12A, IL12B, IL12RB1, IL12RB2, IL13, IL13RA1, IL13RA2, IL15, IL15RA IL16, IL17, IL17C, IL17R IL18, IL18R1, IL1A, IL1R1, IL2, IL20, IL21, IL22, IL2RA, IL2RB, IL2RG, IL3, IL4, ILS, IL5RA, IL6, IL6R, IL6ST, IL8, IL8RA, IL8RB, IL9, IL9R  Absent Genes: Interleukins and their Receptors: IFNA2, IFNG, IL10, IL1ORB, IL11, IL11RA, IL12A, IL12B, IL12RB1, IL12RB2, IL13, IL13RA1, IL13RA2, IL15, IL15RA IL16, IL17, IL17C, IL17R IL18, IL18R1, IL1A, IL1R1, IL2, IL20, IL21, IL22, IL2RA, IL2RB, IL2RG, IL3, IL4, IL5, IL5RA, IL6, IL6R, IL6ST, IL8, IL8RA, IL8RB, IL9, IL9R

Chimiokines et leur récepteurs : Sousfamille A (Cys-Cys) : CCL1, CCL11, CCL13, CCL15, CCL16, CCL18, CCL19, CCL2, CCL20, CCL21, CCL23, CCL24, CCL25, CCL26, CCL7, CCL8, CCR2, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR8, CCR9 Sousfamille B (Cys-X-Cys) : CX3CL1, CX3CR1, CXCL1, CXCL11, CXCL12, CXCL13, CXCL14, CXCL2, CXCL3, CXCL5, CXCL6, CXCL9 Autres chimiokines : ABCF1, BCL6, BLR1, C4A, C5, XCL1, XCR1 TNF ligands et récepteurs : LTA, LTB4R Autres gènes : CEBPB, CRP, EDG3, ICEBERG, PF4, SCYE1, SPP1, CD40LG, TOLLIP Total : 95 (sur 113)  Chemokines and their receptors: Subfamily A (Cys-Cys): CCL1, CCL11, CCL13, CCL15, CCL16, CCL18, CCL19, CCL2, CCL20, CCL21, CCL23, CCL24, CCL25, CCL26, CCL7, CCL8, CCR2, CCR3, CCR4 , CCR5, CCR6, CCR8, CCR9 Subfamily B (Cys-X-Cys): CX3CL1, CX3CR1, CXCL1, CXCL11, CXCL12, CXCL13, CXCL14, CXCL2, CXCL3, CXCL5, CXCL6, CXCL9 Other chemokines: ABCF1, BCL6, BLR1, C4A, C5, XCL1, XCR1 TNF ligands and receptors: LTA, LTB4R Other genes: CEBPB, CRP, EDG3, ICEBERG, PF4, SCYE1, SPP1, CD40LG, TOLLIP Total: 95 (out of 113)

Claims (7)

REVENDICATIONS 1- Utilisation d'une composition pour la préparation d'un médicament pour traiter, prévenir ou améliorer une pathologie ou un désordre impliquant des processus inflammatoires chroniques ou aigus, caractérisée en ce que ladite composition comporte comme principe actif unique la malvidine-3-0-13-glucoside purifiée.  Use of a composition for the preparation of a medicament for treating, preventing or ameliorating a pathology or disorder involving chronic or acute inflammatory processes, characterized in that said composition comprises as sole active ingredient malvidine-3-0 Purified glucoside. 2- Utilisation d'une composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que la malvidine-3-O-(3-glucoside purifiée est un agent inhibiteur à la fois du TNFa et du NO.  2- Use of a composition according to claim 1, characterized in that the purified malvidine-3-O- (3-glucoside is an inhibitory agent for both TNFa and NO. 3- Utilisation selon la revendication 1, caractérisée en ce que la malvidine-3-O-(3-glucoside purifiée est un agent modulateur de l'expression de gènes impliqués dans l'inflammation.  3- Use according to claim 1, characterized in that the purified malvidine-3-O- (3-glucoside is a modulator of the expression of genes involved in inflammation. 4- Utilisation selon la revendication 1, caractérisée en ce que la malvidine-3-O-13-glucoside est un agent modulateur de l'expression de la NO synthase inductible.  4- Use according to claim 1, characterized in that malvidin-3-O-13-glucoside is a modulating agent of the expression of inducible NO synthase. 5- Utilisation selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisée en ce que est la pathologie ou le désordre visé est la polyarthrite rhumatoïde.  5- Use according to one of claims 1 to 4, characterized in that is the pathology or the target disorder is rheumatoid arthritis. 6- Utilisation selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisée en ce que le mode d'administration de ladite composition est oral.  6- Use according to one of claims 1 to 5, characterized in that the mode of administration of said composition is oral. 7- Utilisation selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisée en ce que le mode d'administration de ladite composition est externe, intradermique ou un autre mode d'administration permettant l'action de ladite composition tel qu'une formulation galénique appropriée à usage externe. 19  7- The use according to one of claims 1 to 6, characterized in that the mode of administration of said composition is external, intradermal or another mode of administration for the action of said composition such as a suitable galenic formulation for external use. 19
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