FR2909558A1 - Granulated medicated premixture, useful to treat infectious diseases, comprises orally administrable active ingredient, prepared by mixing the ingredient with a support/primary and secondary granulated excipient, wetting and stabilizing - Google Patents

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Abstract

Granulated medicated premixture comprises at least an orally administrable active ingredient, where the premixture is able to be obtained by mixing the active ingredient particles having an average size of 100-500 mu m, with a support or primary granulated excipient having an average size of 400-1000 mu m and a support or secondary particulate excipient having an average size of less than the support or primary excipient, and then wetting and stabilizing the obtained mixture using a fluid. Independent claims are included for: (1) the preparation of the medicated premixture containing at least an orally administrable active ingredient, comprising mixing the active ingredient particles with the support or primary granulated excipient and a support or secondary granulated excipient, wetting and stabilizing the obtained mixture using a fluid and obtaining the premixture mainly made of granules; (2) the preparation of food for veterinary use, containing the premixture obtained by the process, comprising mixing the premixture with the food base and optionally granulating and extruding the mixture; and (3) a food for veterinary use comprising a food base and the medicated premixture obtained by the process. ACTIVITY : Antimicrobial. MECHANISM OF ACTION : None given. No biological data given.

Description

La présente invention est relative à des prémélanges médicamenteuxThe present invention relates to medicated premixes

destinés notamment à être incorporés à des aliments à usage vétérinaire (animaux de rente et animaux de compagnie), à un procédé pour leur préparation et aux aliments incorporant ces prémélanges.  intended in particular for incorporation in veterinary foods (livestock and pets), a process for their preparation and foods incorporating these premixes.

Les aliments médicamenteux sont des aliments incorporant des principes actifs ayant une action pharmaceutique. Ils sont incorporés en quantité minime dans les aliments et on en parle parfois comme des microingrédients. Leur commercialisation est soumise à un agrément officiel. Parmi les critères retenus, on peut citer la qualité du mélange, avec notamment la question du démélange, la stabilité du principe actif, la péremption, la lutte contre les contaminations croisées. La tiamuline est un exemple de principe actif employé dans les aliments médicamenteux. La tiamuline est destinée au traitement préventif et curatif des pathologies à germes sensibles, notamment à usage vétérinaire chez les porcins, lapins et volailles. La tiamuline est généralement commercialisée sous forme d'un prémélange médicamenteux destiné à être incorporé aux aliments des espèces animales. La tiamuline est aujourd'hui commercialisée sous la forme de prémélange médicamenteux contenant 2% ou 0,8% d'hydrogénofumarate de tiamuline en poids. Ces prémélanges sont constitués de divers excipients amorphes et de granulés contenant 80% d'hydrogénofumarate de tiamuline, obtenus en enrobant des particules de Tiamuline avec un excipient de type cellulose et/ou carraghénanes et/ou gélatine. Ces prémélanges sont utilisés par les fabricants d'aliments médicamenteux comme microingrédient pour la fabrication des aliments du bétail. II est connu que le procédé de fabrication de prémélanges médicamenteux livre des prémélanges dont les caractéristiques ne répondent pas idéalement au cahier des charges imposé aux fabricants d'aliments médicamenteux pour la fabrication d'aliments médicamenteux de qualité : absence de garanties quand à la stabilité physique et chimique du prémélange 2909558 2 incorporé dans l'aliment, émissions de poussière propice à l'intoxication des opérateurs et à la genèse de contaminations croisées. De plus, les procédés classiques ne permettent pas non plus de garantir une stabilité physique du prémélange médicamenteux qui reste sensible au 5 démélange lors de sa manipulation et de son transport. Ces problèmes, ainsi que d'autres, ne sont pas spécifiques à la tiamuline. De manière générale, et particulière pour ce qui est de la tiamuline et de ses sels, les procédés de préparation de prémélanges médicamenteux ne permettent pas d'honorer l'ensemble du cahier des charges imposé par les réglementations officielles, 10 notamment l'européenne, que ce soit pour le fabricant du prémélange et pour les utilisateurs du produit, tels que les fabricants d'aliments pour le bétail. Il est donc fortement souhaitable de mettre à disposition un nouveau prémélange médicamenteux de tiamuline permettant d'honorer le cahier des charges réglementaire qui leur est imposé par les bonnes pratiques de 15 fabrication des Aliments Médicamenteux et les guidelines européennes spécifiques aux prémix (VICH Topic GL8, EMEA/CVMP/080/95), ainsi que celles intéressant les produits médicamenteux soumis à autorisation de mise sur le marché (AMM). Ainsi, les présents inventeurs ont mis au point un nouveau procédé de 20 préparation de prémélanges médicamenteux, baptisé Matrix Technology , un nouveau type de prémélange médicamenteux, adapté entre autres, à la tiamuline, permettant de résoudre les problèmes mentionnés supra, ainsi que d'autres. La présente invention a donc pour objet un prémélange médicamenteux 25 granulé, contenant au moins un principe actif administrable par voie orale, le prémélange étant susceptible d'être obtenu par mélange de particules de principe(s) actif(s), présentant notamment une granulométrie moyenne comprise entre environ 100 pm et environ 500 pm, avec un support ou excipient granulé principal ayant notamment une granulométrie moyenne comprise entre 30 environ 400 pm et environ 1000 prn et un support ou excipient particulaire secondaire ayant notamment une granulométrie moyenne inférieure à celle du 2909558 3 support ou excipient principal, de préférence inférieure ou égale à environ 250 pm, puis mouillage et stabilisation du mélange obtenu à l'aide d'un produit fluide. Par produit fluide, on entend un produit à l'état liquide à la température à laquelle est effectué le mélange ou un produit chauffé à des températures 5 supérieures à leur point de fusion. Le procédé de préparation du prémélange médicamenteux selon l'invention, contenant au moins un principe actif administrable par voie orale, comprend notamment les étapes suivantes: (1) le mélange de particules du principe(s) actif(s) présentant notamment 10 une granulométrie moyenne comprise entre environ 100 pm et environ 500 pm avec un support ou excipient granulé principal ayant notamment une granulométrie moyenne comprise entre environ 400 pm et environ 1000 pm et un support ou excipient particulaire secondaire ayant notamment une granulométrie moyenne inférieure à celle du support ou excipient principal, de 15 préférence inférieure ou égale à environ 250 pm, puis (2) mouillage et stabilisation du mélange obtenu à l'aide d'un produit fluide et obtention d'un prémélange formé essentiellement de granulés. Ce procédé permet par simple mélange des constituants de réaliser une granulation humide et le prémélange obtenu, ayant la granulométrie et la 20 coulabilité souhaitée, est directement utilisable, sans qu'un séchage ne soit nécessaire. Suivant donc une caractéristique de l'invention, le prémélange est directement obtenu à l'issue de l'étape (2), et aucun séchage n'est réalisé. Selon un aspect de l'invention, le principe actif est sous forme de granulés, ou de particules produites à partir de granulés qui sont broyés et 25 réduits à la granulométrie conforme à l'invention. La granulation d'un principe actif ou d'un mélange de principes actifs peut être réalisée par tout moyen, par exemple en lit d'air fluidisé ou dans un granulateur classique avec séchage postérieur, à l'aide de polymères appartenant notamment aux dérivés acryliques, aux dérivés polycarbophiliques, aux dérivés cellulosiques, aux 30 dérivés vinyliques (vinyl acétate, vinyl alcool, vinyl acétate phtalate associés ou non à des molécules d'éthylène) ou de la vinyl pyrrolidone, aux gommes (laque, 2909558 4 adragante, xanthane, guar, arabique, tragacanthe, scléroglucanes, carraghénanes), aux dérivés des polysaccharides, aux dérivés polyoxyéthyléniques, aux dérivés du polyethylène-polypropylène glycol (poloxamères), aux dérivés du dextran, aux dérivés de la gélatine, aux dérivés des sucres et polyols, aux 5 dérivés de l'acide alginique, aux dérivés de silicone, aux dérivés des acides lactiques et glycoliques, aux dérivés des polyanhydres, aux dérivés du polybutadiène, aux dérivés de l'acide glutamique, aux dérivés des polyorthoesters et/ou aux dérivés des résines échangeuses d'ions. Préférentiellement, sont utilisés des polymères dérivés cellulosiques comme la 10 carboxyméthyl cellulose sodique ou des gélatines. Ces polymères peuvent être mis en oeuvre en solution. Ils peuvent être mis en oeuvre à raison de 0,1% à 50%, de préférence de 0,5% à 30%, en poids par rapport au poids des granulés de principe actif. Pour ajuster la proportion de principe actif dans le granulé, on peut utiliser 15 un composé servant de diluant. Il peut s'agir notamment de lactose (par exemple lactose monohydrate), de cellulose microcristalline, d'amidon, de polyols, de sucres et/ou de phosphate. La proportion de principe actif dans le granulé peut varier dans de larges proportions, en fonction du principe actif considéré et de son usage final. A titre 20 indicatif, cette proportion peut aller de environ 50% à 99,9% en poids des granulés. La granulométrie moyenne des particules, notamment granulés de principe actif peut être comprise entre environ 100 pm et environ 500 pm, notamment entre environ 200 pm et environ 400 pm, de préférence entre 25 environ 200 pm et environ 300 pm, par exemple environ 250 pm. Suivant un aspect de l'invention, le support ou excipient principal employé est sous forme de granulés (cette notion incluant les granulés broyés pour atteindre la granulométrie adéquate) ayant avantageusement une granulométrie moyenne proche ou identique à la dimension moyenne des particules 30 constituant l'aliment auquel le prémélange doit au final être mélangé. Il a de préférence une granulométrie comprise entre environ 400 1 am et environ 2909558 5 800 pm, de préférence entre environ 500 pm et environ 700 pm. Il présente de préférence un état de surface non régulier et poreux. Sans vouloir être lié à la théorie, on pense que cet état de surface irrégulier et poreux permet un mélange très intime entre les particules de principe actif et les particules du 5 support, et en particulier certaines particules de principe actif peuvent pénétrer en tout ou partie dans les particules de support. Le support ou excipient principal selon l'invention est avantageusement sous forme de granulés, éventuellement broyés, combinant granulométrie et densités similaires à celles de l'aliment.  Medicated feeds are foods incorporating active ingredients having a pharmaceutical action. They are incorporated in minimal quantities in foods and are sometimes referred to as micro ingredients. Their marketing is subject to official approval. Among the criteria selected, mention may be made of the quality of the mixture, including the question of the demixing, the stability of the active ingredient, the expiry, the fight against cross-contamination. Tiamulin is an example of active ingredient used in medicated feeds. Tiamulin is intended for the preventive and curative treatment of pathologies with sensitive germs, especially for veterinary use in pigs, rabbits and poultry. Tiamulin is generally marketed as a medicated premix for incorporation into animal feed. Tiamulin is now marketed in the form of a medicated premix containing 2% or 0.8% of tiamulin hydrogen fumarate by weight. These premixes consist of various amorphous excipients and granules containing 80% of tiamulin hydrogen fumarate, obtained by coating Tiamulin particles with a cellulose and / or carrageenan excipient and / or gelatin. These premixes are used by medicated feed manufacturers as a micro-ingredient for animal feed manufacturing. It is known that the process for the manufacture of medicinal premixes delivers premixes whose characteristics do not ideally meet the specifications imposed on the manufacturers of medicated feeds for the manufacture of quality medicated feedstuffs: no guarantees as to the physical stability and chemical premix 2909558 2 incorporated into the food, dust emissions conducive to intoxication of operators and the genesis of cross-contamination. In addition, the conventional methods also do not allow to guarantee a physical stability of the medicated premix which remains sensitive to the demixing during handling and transport. These and other problems are not specific to tiamulin. In general, and particular as regards the tiamulin and its salts, the processes for the preparation of medicated premixes do not make it possible to meet all the specifications imposed by the official regulations, especially the European one, for both the premix manufacturer and the product users, such as feed manufacturers. It is therefore highly desirable to make available a new medicinal premix of tiamulin which makes it possible to comply with the regulatory specifications imposed on them by good manufacturing practices for medicinal foods and the European guidelines specific to premixes (VICH Topic GL8, EMEA / CVMP / 080/95), as well as those relating to medicinal products subject to marketing authorization (MA). Thus, the present inventors have developed a novel process for the preparation of medicinal premixes, called Matrix Technology, a new type of medicated premix, adapted, inter alia, to tiamulin, making it possible to solve the problems mentioned above, as well as to other. The subject of the present invention is therefore a granulated medicinal premix containing at least one orally administrable active ingredient, the premix being capable of being obtained by mixing particles of active principle (s), in particular having a particle size distribution. a mean of between about 100 .mu.m and about 500 .mu.m, with a main granulated carrier or excipient having in particular an average particle size of between about 400 .mu.m and about 1000 .mu.m and a secondary particulate carrier or excipient having in particular a mean particle size less than that of the 2909558 3 support or main excipient, preferably less than or equal to about 250 pm, then wetting and stabilization of the mixture obtained with a fluid. Fluid means a product in the liquid state at the temperature at which mixing is performed or a product heated to temperatures above their melting point. The process for preparing the medicinal premix according to the invention, containing at least one orally administrable active ingredient, comprises in particular the following steps: (1) the mixture of particles of the active principle (s) having in particular a granulometry an average of between about 100 μm and about 500 μm with a main granulated carrier or excipient having in particular an average particle size of between about 400 μm and about 1000 μm and a secondary particulate carrier or excipient having in particular a mean particle size less than that of the carrier or excipient. main, preferably less than or equal to about 250 pm, and then (2) wetting and stabilizing the mixture obtained with a fluid and obtaining a premix consisting essentially of granules. This process makes it possible, by simple mixing of the constituents, to carry out a wet granulation and the premix obtained, having the desired particle size and flowability, is directly usable without the need for drying. According to a characteristic of the invention, the premix is obtained directly after step (2), and no drying is performed. According to one aspect of the invention, the active ingredient is in the form of granules, or particles produced from granules which are crushed and reduced to the particle size according to the invention. The granulation of an active ingredient or of a mixture of active ingredients can be carried out by any means, for example in a fluidized air bed or in a conventional granulator with posterior drying, using polymers belonging in particular to acrylic derivatives. , polycarbophilic derivatives, cellulose derivatives, vinyl derivatives (vinyl acetate, vinyl alcohol, vinyl acetate phthalate, with or without ethylene molecules) or vinyl pyrrolidone, gums (lacquer, 2909558 4 tragacanth, xanthan, guar, arabic, tragacanth, scleroglucans, carrageenans), polysaccharide derivatives, polyoxyethylene derivatives, polyethylene-polypropylene glycol derivatives (poloxamers), dextran derivatives, gelatin derivatives, derivatives of sugars and polyols, Alginic acid derivatives, silicone derivatives, lactic and glycolic acid derivatives, polyanhydride derivatives, polybutadiene derivatives, glutamic acid derivatives, polyorthoesters derivatives and / or ion exchange resin derivatives. Preferably, cellulose-derived polymers such as sodium carboxymethyl cellulose or gelatins are used. These polymers can be used in solution. They can be used in a proportion of 0.1% to 50%, preferably 0.5% to 30%, by weight relative to the weight of the granules of active principle. To adjust the proportion of active ingredient in the granule, a diluent compound can be used. It may include lactose (eg lactose monohydrate), microcrystalline cellulose, starch, polyols, sugars and / or phosphate. The proportion of active ingredient in the granule can vary in large proportions, depending on the active ingredient in question and its end use. As an indication, this proportion can range from about 50% to 99.9% by weight of the granules. The mean particle size of the particles, in particular granules of active principle may be between about 100 μm and about 500 μm, in particular between about 200 μm and about 400 μm, preferably between about 200 μm and about 300 μm, for example about 250 μm. . According to one aspect of the invention, the main carrier or excipient used is in the form of granules (this concept including the granules ground to reach the appropriate particle size) advantageously having an average particle size close to or identical to the average size of the particles constituting the food to which the premix must ultimately be mixed. It preferably has a particle size of from about 400 microns to about 800 microns, preferably from about 500 microns to about 700 microns. It preferably has a non-regular and porous surface state. Without wishing to be bound to the theory, it is believed that this irregular and porous surface state allows a very intimate mixture between the particles of active principle and the particles of the support, and in particular certain particles of active principle can penetrate in whole or in part. in the support particles. The main carrier or excipient according to the invention is advantageously in the form of granules, optionally milled, combining grain size and densities similar to those of the food.

10 Ce support ou excipient peut être constitué ou comprendre un ou plusieurs des produits suivants : farines granulées d'origines diverses (par exemple soja, maïs, céréales, blé, riz), amidons granulés d'origines diverses (par exemple origine blé, maïs, riz, pomme terre, igname, manioc, etc.), des produits de broyage de rafle (par exemple maïs ou autre), de coquille, de tout 15 dérivé cellulosique (fibreux ou non) et de dérivés d'origine minérale (silicates, phosphates, carbonates, etc.), sous forme granulée utilisable en alimentation. Le support ou excipient particulaire secondaire a une granulométrie moyenne inférieure à la granulométrie moyenne des particules de l'excipient principal. Selon un aspect de l'invention, le support ou excipient secondaire a 20 une granulométrie moyenne inférieure ou égale à environ 250 pm, de préférence inférieure ou égale à environ 200 pm. Spécifiquement, la granulométrie est comprise entre environ 20 pm et environ 250 pm ou encore entre environ 25 pm et environ 200 pm. Ce support ou excipient secondaire, qui peut être granulé ou granulé broyé, représente avantageusement de environ 1 25 à environ 30 % en poids, de préférence de environ 5 à environ 20 % en poids, mieux encore de environ 10 à environ 15 % en poids du total des supports ou excipients granulés mis en ceuvre (c'est-à-dire total des excipients ou supports principal et secondaire). Suivant une modalité préférée, ce support ou excipient est de même nature que le précédent. Notamment, il est possible d'utiliser un 30 même excipient ou support dont la population de particules s'établit selon ce cahier des charges, à savoir présentant une majorité de particules de 2909558 6 granulométrie moyenne correspondant au support ou excipient principal, et une population dite de fines ayant une granulométrie moyenne inférieure, correspondant au support ou excipient secondaire, dans les proportions indiquées plus haut.This carrier or excipient may consist of or comprise one or more of the following products: granulated flours of various origins (eg, soybean, corn, cereals, wheat, rice), granulated starches of various origins (eg wheat, corn) rice, potato, yam, cassava, etc.), stalk (eg corn or other) grinding products, shell, any cellulose derivative (fibrous or non-fibrous) and mineral derivatives (silicates). , phosphates, carbonates, etc.), in granular form for use in food. The secondary particulate carrier or excipient has a mean particle size smaller than the average particle size of the main excipient particles. According to one aspect of the invention, the secondary carrier or excipient has an average particle size of less than or equal to about 250 microns, preferably less than or equal to about 200 microns. Specifically, the particle size is from about 20 microns to about 250 microns or from about 25 microns to about 200 microns. This secondary carrier or excipient, which may be granulated or granulated, is preferably from about 1 to about 30% by weight, preferably from about 5 to about 20% by weight, more preferably from about 10 to about 15% by weight. total of granulated carriers or excipients used (ie total of primary and secondary excipients or carriers). According to a preferred mode, this support or excipient is of the same nature as the previous one. In particular, it is possible to use a same excipient or carrier whose particle population is established according to these specifications, namely having a majority of particles of average particle size corresponding to the main carrier or excipient, and a population so-called fines having a lower average particle size, corresponding to the support or secondary excipient, in the proportions indicated above.

5 Suivant une modalité avantageuse, les supports ou excipients représentent au total de environ 50 à environ 99 %, de préférence de environ 80 à environ 99 % en poids du poids total du prémélange. Suivant un aspect particulièrement avantageux, on met en oeuvre un adjuvant d'homogénéisation au stade du mélange des particules, notamment 10 granulés, de principe actif et du support ou excipient. Il s'agit d'un produit pulvérulent ou d'un colloïde ayant une granulométrie très basse, par exemple comprise entre environ 1 nm et environ 50 nm, et une surface spécifique BET (mesurée à 25 C) élevée, par exemple supérieure ou égale à environ 200 m2 par gramme (norme ISO 5794/1). II peut notamment s'agir de talc ou de silice 15 amorphe, éventuellement traitée comme cela est connu en soi pour accroître la surface spécifique. Suivant une modalité préférée, il s'agit de silice colloïdale, de préférence de silice colloïdale anhydre selon la définition de la Pharmacopée européenne n 434. Il peut aussi s'agir de silice colloïdale hydratée selon la définition de la Pharmacopée européenne n 738 ou de silice hydrophobe 20 colloïdale anhydre, selon la définition de la Pharmacopée européenne n 2208. Cet adjuvant facilite le mélange homogène des ingrédients précités, et, comme on le verra infra, peut interagir de manière favorable avec le produit liquide stabilisant. L'adjuvant, par exemple silice colloïdale, peut avantageusement représenter de environ 0,05 à environ 5 % en poids, de préférence de environ 25 0,05 à environ 4 % en poids, mieux encore de environ 0,1 à environ 1 % en poids, du prémélange. Un mélange homogène est avantageusement réalisé. La qualité de mélange homogène peut être vérifiée en dosant la quantité de principe actif dans des échantillons prélevés en cours de mélange. Ceci permet de calculer le 30 coefficient de variation de la quantité de principe actif dans les échantillons. Le 2909558 7 mélange est dit homogène lorsque le coefficient de variation reste bas et notamment ne dépasse pas 3% environ. Dans la seconde étape, ce mélange de grains est stabilisé par le mouillage avec un agent stabilisant. Ledit agent stabilisant peut être un liquide 5 ou un pâteux fondu, appartenant notamment aux familles des huiles, esters, tensioactifs, polyols liquides, sirops, polyéthylène glycol, polypropylène glycol. La viscosité dynamique à température de mise en oeuvre est inférieure ou égale à environ 1000 centipoises (1 pascal seconde), de préférence comprise entre environ 10 et 100 centipoises. La température d'usage est la température 10 ambiante (environ 25 C) lorsque l'agent est liquide à cette température, ou une température plus élevée choisie pour que l'agent soit liquide. De préférence, on utilise une huile minérale ou végétale, ou leur mélange, et de manière très préférée une huile de paraffine légère (légère signifie de basse viscosité, selon la définition de la pharmacopée européenne n 240, de 15 25 à 80 centipoises). Parmi les esters, on peut citer les monoesters du propylène glycol et des acides gras alimentaires, l'acide stéaryl-2-lactique, l'ester acétique, l'ester lactique, l'ester citrique, l'ester tartrique, l'ester monoacétyltartrique, les mono-et diglycérides des acides gras alimentaires, le ricinoléate de glycérol 20 polyoxyéthyléné, les esters de polyéthylène glycol des acides gras dérivés de l'huile de soja, le monostéarate de sorbitol, le tristéarate de sorbitol, le monolaurate de sorbitol, le monooléate de sorbitol, le monopalmitate de sorbitol, l'alginate de propylène glycol. Comme polyol, on peut citer le glycérol. Les sirops sont des sirops de sucres, notamment de glucose, de saccharose, 25 de fructose. L'agent stabilisant est ajouté par écoulement dans la masse ou par pulvérisation ou spray. La quantité mise en oeuvre dépend de la masse de mélange et de sa composition. On peut indiquer que cette quantité doit être suffisante pour mouiller l'ensemble de la masse, coller les fines sans remettre 30 en cause les qualités rhéologiques du mélange. Une fois traité, le mélange conserve des propriétés d'écoulement appropriées, qui lui permettront d'être 2909558 8 facilement mélangé à l'aliment. Généralement, on introduira l'agent stabilisant en une quantité représentant d'environ 0,25% à environ 4%, de préférence d'environ 0,5% à environ 2%, par exemple environ 1%, en poids du prémélange.In an advantageous embodiment, the carriers or excipients total about 50 to about 99%, preferably about 80 to about 99%, by weight of the total weight of the premix. According to a particularly advantageous aspect, a homogenization adjuvant is used at the stage of mixing the particles, in particular granules, of active principle and the support or excipient. It is a powdery product or a colloid having a very low particle size, for example between about 1 nm and about 50 nm, and a BET specific surface area (measured at 25 ° C.), for example greater than or equal to at about 200 m2 per gram (ISO 5794/1). It may especially be talc or amorphous silica, optionally treated as is known per se to increase the specific surface area. In a preferred embodiment, it is colloidal silica, preferably anhydrous colloidal silica as defined by European Pharmacopoeia No. 434. It may also be colloidal silica hydrate according to the definition of European Pharmacopoeia No. 738 or Hydrophobic anhydrous colloidal silica, as defined by European Pharmacopoeia No. 2208. This adjuvant facilitates the homogeneous mixing of the aforementioned ingredients, and, as will be seen below, can interact favorably with the stabilizing liquid product. The adjuvant, for example colloidal silica, may advantageously be from about 0.05 to about 5% by weight, preferably from about 0.05 to about 4% by weight, more preferably from about 0.1 to about 1%. by weight, premix. A homogeneous mixture is advantageously produced. The quality of homogeneous mixture can be verified by measuring the amount of active principle in samples taken during mixing. This makes it possible to calculate the coefficient of variation of the amount of active ingredient in the samples. The mixture is said to be homogeneous when the coefficient of variation remains low and in particular does not exceed about 3%. In the second step, this mixture of grains is stabilized by wetting with a stabilizing agent. Said stabilizing agent may be a molten liquid or paste, belonging in particular to the families of oils, esters, surfactants, liquid polyols, syrups, polyethylene glycol, polypropylene glycol. The dynamic viscosity at processing temperature is less than or equal to about 1000 centipoise (1 pascal second), preferably between about 10 and 100 centipoise. The temperature of use is the ambient temperature (about 25 ° C) when the agent is liquid at that temperature, or a higher temperature chosen for the agent to be liquid. Preferably, a mineral or vegetable oil, or a mixture thereof, is used, and very preferably a light paraffin oil (light means low viscosity, according to European Pharmacopoeia No. 240, 25 to 80 centipoise). Among the esters, mention may be made of monoesters of propylene glycol and of fatty acids, stearyl-2-lactic acid, acetic ester, lactic ester, citric ester, tartaric ester and ester. monoacetyltartaric acid, mono-and diglycerides of dietary fatty acids, polyoxyethylenated glycerol ricinoleate, polyethylene glycol esters of fatty acids derived from soybean oil, sorbitol monostearate, sorbitol tristearate, sorbitol monolaurate, sorbitol monooleate, sorbitol monopalmitate, propylene glycol alginate. As polyol, mention may be made of glycerol. The syrups are syrups of sugars, especially glucose, sucrose, fructose. The stabilizing agent is added by flow in the mass or by spray or spray. The amount used depends on the mass of mixture and its composition. It can be said that this amount should be sufficient to wet the entire mass, to stick the fines without questioning the rheological qualities of the mixture. Once treated, the mixture retains proper flow properties, which will allow it to be easily mixed with the food. Generally, the stabilizer will be introduced in an amount of from about 0.25% to about 4%, preferably from about 0.5% to about 2%, for example about 1%, by weight of the premix.

5 L'agent stabilisant et l'adjuvant d'homogénéisation sont de préférence choisis de manière que leur mélange provoque ou favorise un phénomène de gélification ou de collage superficiel (par opposition à "en masse"). C'est particulièrement le cas avec de la silice colloïdale et un agent huileux, qui va former une "colle" qui va stabiliser la bonne répartition des grains de principe 10 actif, par exemple le tiamuline, sur les grains du support lors de toutes les opérations suivantes (transferts de poudre, répartition, transport, incorporation à l'aliment). Elle permet aussi de "coller" les fines particules, donnant un prémélange médicamenteux sans poussières. L'agent stabilisant permet donc de protéger chimiquement le principe actif, 15 par exemple la tiamuline, ce qui va fortement contribuer à l'excellente stabilité obtenue lors de la fabrication de l'aliment et durant sa durée de vie. Sans vouloir être lié par la théorie, il semble que l'agent stabilise également physiquement le mélange et apporte une protection du principe actif complémentaire à celle conférée par la granulation initiale du principe actif.The stabilizing agent and the homogenizing aid are preferably selected so that their mixture causes or promotes a phenomenon of gelling or superficial sticking (as opposed to "bulk"). This is particularly the case with colloidal silica and an oily agent, which will form an "adhesive" which will stabilize the good distribution of active principle grains, for example tiamulin, on the grains of the support at all times. following operations (powder transfer, distribution, transport, incorporation into the feed). It also makes it possible to "stick" the fine particles, giving a drug-free premix without dust. The stabilizing agent thus makes it possible to chemically protect the active ingredient, for example tiamulin, which will greatly contribute to the excellent stability obtained during the manufacture of the food and during its lifetime. Without wishing to be bound by the theory, it seems that the agent also physically stabilizes the mixture and provides protection of the active ingredient complementary to that conferred by the initial granulation of the active ingredient.

20 Suivant un aspect particulier de l'invention, comme principe actif, le prémélange comprend de la tiamuline sous forme de particules et de préférence sous forme granulée. II peut notamment s'agir de granulés de tiamuline à 80 % comme cela est d'usage actuellement. De préférence, la tiamuline est sous forme de sel, notamment d'hydrogénofumarate de tiamuline.According to a particular aspect of the invention, as an active ingredient, the premix comprises tiamulin in particulate form and preferably in granular form. It may especially be 80% tiamulin granules as is currently used. Preferably, the tiamulin is in salt form, especially tiamulin hydrogen fumarate.

25 Cette tiamuline peut être granulée comme décrit ci-dessus en utilisant l'un des polymères et diluants mentionnés. Le prémélange ainsi obtenu permet de garantir la stabilité physique du produit lors de sa manipulation et son transport. Il apporte une réponse complète au cahier des charges imposé aux utilisateurs : 30 • capacité d'écoulement (coulabilité) : permet une mise en oeuvre et son mélange dans l'aliment. 2909558 9 • granulométrie et densité identiques à ou proches de celles des composants alimentaires dans lequel le produit est dilué ; • absence d'émission de poussières (potentiellement propice à la genèse de réactions toxiques aiguë; ou chroniques chez les opérateurs 5 manipulant le produit et à la genèse de contaminations croisées fortuites lors de la fabrication des aliments médicamenteux) ; • pas ou peu de propension au démélange ; • stabilité du principe actif dans l'aliment non transformé ; • stabilité du principe actif lors de l'éventuelle utilisation de l'aliment non 10 transformé pour d'autres étapes de fabrication (mise en forme sous forme de granulés et éventuellement émiettage) ; • stabilité du principe actif dans l'aliment transformé ou non lors de son stockage éventuel ; • bonne biodisponibilité du principe actif.This tiamulin can be granulated as described above using one of the mentioned polymers and diluents. The premix thus obtained makes it possible to guarantee the physical stability of the product during its handling and transport. It provides a complete answer to the specifications imposed on users: 30 • flow capacity (flowability): allows an implementation and its mixing in the food. • particle size and density identical to or close to those of the food components in which the product is diluted; • absence of dust emission (potentially conducive to the genesis of acute toxic reactions, or chronic in operators handling the product and the genesis of accidental cross-contamination during the manufacture of medicated feed); • little or no propensity for demixing; • stability of the active ingredient in the unprocessed food; • stability of the active ingredient during the possible use of the untransformed food for other manufacturing steps (shaping in the form of granules and possibly crumbling); • stability of the active ingredient in the processed food or not during its possible storage; • good bioavailability of the active ingredient.

15 La présente invention permet d'obtenir directement un prémélange médicamenteux de tiamuline, stable au niveau physique (homogénéité de mélange, stabilité au transport), au niveau chimique et qui, lors de son incorporation dans l'aliment des espèces cibles, permet d'obtenir un aliment médicamenteux homogène en principe actif et stable pendant au moins 3 mois 20 à 40 C / 75 %HR (humidité relative). Le prémélange médicamenteux obtenu permet, en outre, de par sa qualité granulée sans poussières de protéger les opérateurs de fabrication et les éleveurs et de permettre au fabricant de l'aliment médicamenteux d'éviter les contaminations croisées fortuites (liées aux émissions de poussières), conformément aux BPF (bonnes pratiques de 25 fabrication). Ce type de fabrication est très robuste, il est peu sensible aux variations de conditions de mise en oeuvre, notamment au type de mélangeur utilisé. Il a ainsi été réalisé avec succès sur différents mélangeurs verticaux ou horizontaux, munis de dispositifs de rnélange divers (socs, pâles, vis hélicoïdale 30 animée d'un mouvement planétaire, etc.) 2909558 10 Le procédé de préparation du prémélange médicamenteux, par exemple de tiamuline, est un autre objet de la présente invention. Selon un autre objet, la présente invention concerne également le procédé de préparation d'un aliment à usage vétérinaire comprenant un prémélange 5 médicamenteux selon l'invention. Suivant un aspect particulier, le prémélange médicamenteux contient de la tiamuline, notamment de l'hydrogénofumarate de tiamuline, et l'aliment est tout particulièrement destiné à l'alimentation animale. Le prémélange médicamenteux, stable, est incorporé dans un aliment pour l'espèce cible. La base alimentaire est de préférence, mais pas 10 exclusivement, sous forme solide particulaire et/ou granulaire. Elle peut comprendre ou être constitué de particules ou de granulés. Le prémélange est mélangé à la base alimentaire, où sa granulométrie - compatible à au moins une fraction de l'aliment - permet un mélange homogène et stable. Optionnellement, ce mélange est granulé, par exemple passé dans un 15 granulateur-extrudeur avec chauffage à température adaptée, notamment comprise entre environ 50 et environ 100 C, par exemple environ 70 C. On peut éventuellement ajouter de la vapeur d'eau, et les granulés formés sont ensuite séchés, par exemple dans un lit d'air fluidisé. Pour l'alimentation de certaines espèces, il peut être approprié de broyer ces granulés pour faciliter 20 leur ingestion. Cette incorporation du prémélange médicamenteux dans l'aliment, la granulation extrusion et la conservation sont très stressantes pour la stabilité d'un principe actif tel que la tiamuline. L'obtention d'un aliment aussi stable (3 mois à 40 C) est exceptionnelle et n'est rendue possible que si le principe 25 actif tel que la tiamuline a été protégé par sa granulation/coating en granulé à 80 % en synergie avec la protection offerte par la fabrication du prémélange, notamment en présence de l'adjuvant d'homogénéisation interagissant avec l'agent de stabilisation, par exemple silice colloïdale et agent huileux. Selon un autre objet, la présente invention concerne également un aliment 30 destiné à un usage vétérinaire comprenant un prémélange médicamenteux selon l'invention.The present invention makes it possible to obtain directly a medicamentally stable premix of tiamulin, which is physically stable (mixture homogeneity, transport stability), at the chemical level and which, when it is incorporated into the feed of the target species, makes it possible to obtain a homogeneous medicated feed that is active and stable for at least 3 months at 20 to 40 C / 75% RH (relative humidity). The medicinal premix obtained also makes it possible, by virtue of its dust-free granular quality, to protect manufacturing operators and breeders and to allow the manufacturer of the medicated feed to avoid accidental cross-contamination (linked to dust emissions). in accordance with GMP (Good Manufacturing Practice). This type of manufacture is very robust, it is insensitive to variations in processing conditions, particularly the type of mixer used. It has thus been successfully realized on various vertical or horizontal mixers, equipped with various mixing devices (coulters, blades, helical screw 30 driven by a planetary movement, etc.). The process for the preparation of the medicated premix, for example Another object of the present invention is tiamulin. According to another object, the present invention also relates to the process for preparing a foodstuff for veterinary use comprising a medicinal premix according to the invention. In a particular aspect, the medicinal premix contains tiamulin, especially tiamulin hydrogen fumarate, and the feed is particularly intended for animal feed. The stable drug premix is incorporated into a feed for the target species. The food base is preferably, but not exclusively, in particulate and / or granular solid form. It can comprise or consist of particles or granules. The premix is mixed with the food base, where its granulometry - compatible with at least a fraction of the food - allows a homogeneous and stable mixture. Optionally, this mixture is granulated, for example, passed through a granulator-extruder with heating at a suitable temperature, especially between about 50 and about 100 ° C., for example about 70 ° C. Water vapor may optionally be added, and the granules formed are then dried, for example in a fluidized air bed. For the feeding of certain species, it may be appropriate to grind these granules to facilitate their ingestion. This incorporation of the medicinal premix into the food, the granulation extrusion and the preservation are very stressful for the stability of an active ingredient such as tiamulin. Obtaining such a stable food (3 months at 40 ° C.) is exceptional and is only possible if the active principle, such as tiamulin, has been protected by its granulation / granular coating at 80% in synergy with the protection afforded by the manufacture of the premix, especially in the presence of the homogenizing adjuvant interacting with the stabilizing agent, for example colloidal silica and oily agent. According to another object, the present invention also relates to a food intended for veterinary use comprising a medicinal premix according to the invention.

2909558 11 Selon un aspect particulier, la présente invention concerne un aliment destiné à un usage vétérinaire comprenant un prémélange médicamenteux de tiamuline selon l'invention. De préférence, l'aliment contient de environ 10 mg/kg à environ 1000 mg/kg, de préférence de environ 30 mg/kg à environ 400 5 mg/kg de tiamuline. La base alimentaire peut être tout mélange habituellement utilisé pour l'alimentation de l'espèce concernée. Selon un autre objet, la présente invention concerne l'utilisation du prémélange médicamenteux de tiamuline selon l'invention pour la préparation d'un médicament pour le traitement ou la prévention des pathologies 1 o infectieuses. Selon un autre objet, la présente invention concerne l'utilisation d'un aliment vétérinaire selon l'invention, contenant de la tiamuline, pour la préparation d'un médicament pour le traitement ou la prévention des pathologies infectieuses.According to one particular aspect, the present invention relates to a food intended for veterinary use comprising a medicinal premix of tiamulin according to the invention. Preferably the feed contains from about 10 mg / kg to about 1000 mg / kg, preferably from about 30 mg / kg to about 400 mg / kg tiamulin. The food base can be any mixture usually used for feeding the species concerned. According to another object, the present invention relates to the use of the medicinal premix of tiamulin according to the invention for the preparation of a medicament for the treatment or prevention of infectious pathologies. According to another object, the present invention relates to the use of a veterinary food according to the invention, containing tiamulin, for the preparation of a medicament for the treatment or prevention of infectious diseases.

15 Dans ce qui précède et ce qui suit, le terme tiamuline est utilisé pour désigner la tiamuline sous forme libre ou ses sels, pharmaceutiquement acceptables. On peut notamment citer comme sel l'hydrogénofumarate de tiamuline. Les exemples suivants sont donnés à titre illustratif et non limitatif.In what precedes and what follows, the term tiamulin is used to designate tiamulin in free form or its pharmaceutically acceptable salts. In particular, mention may be made, as salt, of tiamulin hydrogen fumarate. The following examples are given for illustrative and not limiting.

20 Exemple 1 : production du prémélange A/ Tiamuline granulée La tiamuline 80%, obtenue à partir de l'hydrogénofumarate de tiamuline, est disponible dans le commerce et présente les caractéristiques suivantes : Apparence granulés couleur Blanc à jaune pH d'une solution à 10% 3,1 à 4,5 Perte au séchage Pas plus de 4% 2909558 12 Teneur en hydrogénofumarate de 76 à 84% tiamuline Pureté (HPLC) supérieure ou égale à 98% Taille des particules - % de granules moins de 97% qui passent sur : plus de 47% et moins de 87% Tamis de 800 pm moins de 5% Tamis de 500 pm Tamis de 125 pm Teneur en poussières (moins de moins de 70 mg/100 g 10 pm) (test de Heubach) B/ Ingrédients du prémélange selon l'invention B-1. Farine de blé granulé présentant les caractéristiques suivantes : Distribution : cumul en 0/0 0 1400 pm 1000 pm 0,1 710 pm 0,6 500 pm 38,9 355 pm 72,9 250 pm 87,6 180 pm 94,3 125 pm 97,9 90 pm 99,8 Volume tappé 194 ml V10 V1250 182 ml 2909558 13 B-2. huile de paraffine légère : selon pharmacopée européenne n 240 B-3. silice colloïdale anhydre : selon pharmacopée européenne n 434 5 granulométrie moyenne : 15 nm -surface spécifique BET : environ 200 m2/g CI Prémélange : % en poids C-1 : 10 - granulés de tiamuline : 1 - silice : 0,5 - huile de paraffine : 1 Farine de blé granulé: qs 100 C-2 : 15 granulés de tiamuline : 2,5 silice : 0,5 - huile de paraffine : 1 - Farine de blé granulé: qs 100 Le mélange est effectué comme suit, dans un mélangeur Forberg F60 20 (25 kg). On introduit la moitié des granulés de farine de blé, puis les granulés de tiamuline, ensuite la silice, puis le reste de farine de blé .L'ensemble est Densité Tapée p10 p1250 Temps d'écoulement 0,517 0,551 de 8 à 9s effectué sur 100g de poudre Fraction de particules entre 355 pm 72,2 et 710pm(%) 2909558 14 agité pendant 10 minutes à 40 tr/min. Tout en continuant cette agitation, on ajoute l'huile par pulvérisation, et on continue l'agitation pendant 2 minutes. Les granulés de prémélange obtenus sont ensuite récupérés.EXAMPLE 1 Production of granulated A / Tiamulin premixture The 80% tiamulin, obtained from tiamulin hydrogen fumarate, is commercially available and has the following characteristics: Appearance White to Yellow pH granules of a 10% solution % 3.1 to 4.5 Loss on drying Not more than 4% 2909558 12 Hydrogen fluoride content of 76 to 84% tiamulin Purity (HPLC) greater than or equal to 98% Particle size -% of granules less than 97% passing on: more than 47% and less than 87% 800 μm sieve less than 5% 500 μm sieve 125 μm sieve Dust content (less than 70 mg / 100 g 10 μm) (Heubach test) B / Ingredients of the premix according to the invention B-1. Granulated wheat flour having the following characteristics: Distribution: Cumulative 0/0 0 1400 pm 1000 pm 0.1 710 pm 0.6 500 pm 38.9 355 pm 72.9 250 pm 87.6 180 pm 94.3 125 pm 97.9 90 pm 99.8 Tapped volume 194 ml V10 V1250 182 ml 2909558 13 B-2. light paraffin oil: according to European Pharmacopoeia No. 240 B-3. anhydrous colloidal silica: according to European Pharmacopoeia No. 434 5 average particle size: 15 nm-BET specific surface area: about 200 m2 / g CI Premix:% by weight C-1: 10-tiamulin granules: 1-silica: 0.5-oil paraffin: 1 granulated wheat flour: qs 100 C-2: 15 granules of tiamulin: 2.5 silica: 0.5 - paraffin oil: 1 - granulated wheat flour: qs 100 Mixing is carried out as follows, in a Forberg F60 20 mixer (25 kg). Half of the granules of wheat flour are introduced, followed by the granules of tiamulin, then the silica, and then the rest of wheat flour. The whole is tapped Density p10 p1250 Flow time 0.517 0.551 from 8 to 9s carried out on 100 g of powder particles fraction between 355 pm 72.2 and 710pm (%) stirred for 10 minutes at 40 rpm. While continuing this stirring, the oil is added by spraying, and stirring is continued for 2 minutes. The premix granules obtained are then recovered.

5 D/ Homogénéité du mélange C-1: Des échantillons de 0,5 kg de prémélange ont ainsi été préparés et des prélèvements effectués dans le produit final, au fond, au milieu et en haut du lot produit. On a obtenu les données suivantes : Lieu de prélèvement : Teneur en hydrogénofumarate de tiamuline (% par rapport à la valeur cible ) Haut 107 Milieu 108 Fond 107 Moyenne 107 Coefficient de variation (%) 0,53 10 -Dosage de l'hydrogénofumarate de tiamuline par HPLC (conditions standard définie dans la pharmacopée européenne, n 1659). La valeur obtenue est exprimée en pourcentage de la valeur cible (0,8 g d'hydrogénofumarate de tiamuline pour 100 g du mélange) 15 On a obtenu une très bonne homogénéité, avec un coefficient de variation exceptionnellement bas. E/ Capacité d'écoulement L'écoulement obtenu pour C-1 et C-2 est de l'ordre de 8 à 9s effectué sur 20 100 g de poudre selon le test de la pharmacopée européenne n 2.9.16.D / Homogeneity of the mixture C-1: Samples of 0.5 kg of premix were thus prepared and samples taken in the final product, bottom, middle and top of the batch produced. The following data were obtained: Sampling site: Tiamulin hydrogenofumarate content (% relative to target value) High 107 Medium 108 Medium 107 Medium 107 Coefficient of Variation (%) 0.53 10 -Dose of hydrogen fumarate tiamulin by HPLC (standard conditions defined in the European Pharmacopoeia, No. 1659). The value obtained is expressed as a percentage of the target value (0.8 g of tiamulin hydrogen fumarate per 100 g of the mixture). Very good homogeneity was obtained with an exceptionally low coefficient of variation. E / Flow capacity The flow obtained for C-1 and C-2 is of the order of 8 to 9s carried out on 100 g of powder according to the European Pharmacopoeia test No. 2.9.16.

2909558 15 FI Quantité de poussières dans C-1 : Le test Heubach (Stauber D. et Beutel R.2909558 15 FI Quantity of dust in C-1: The Heubach test (Stauber D. and Beutel R.

Détermination and control of the dusting potential of feed premixes ; Fresinius' Z.Anal.Chem., 1984, 318, 5 522-524 et/ou norme DIN55992 partie I) a été effectué sur le même produit final. La quantité de poussières (moins de 10 pm) pour 100 g de produit : le mesure : 0,5 mg/100 g - 2e mesure : 1,4 mg/100 g La quantité de poussières est très basse. Determination and control of the dusting potential of feed premixes; Fresinius' Z.Anal.Chem., 1984, 318, 522-524 and / or DIN55992 part I) was performed on the same end product. The amount of dust (less than 10 μm) per 100 g of product: the measurement: 0.5 mg / 100 g - 2nd measurement: 1.4 mg / 100 g The amount of dust is very low.

10 G/ Biodisponibilité pour C-1: Selon les préconisations de la pharmacopée européenne pour les tests de dissolution des formes orales solides (n 2.9.3) : dissolution du produit final et, pour comparaison, du produit commercial Tiamutine prémélange Tiamuline 15 6,5 entérite porc entérocolite lapin, dans de l'eau déminéralisée à pH 1, 2 (pH gastrique) contenant 2 % de sodium dodécyl sulfate. Les deux produits comparés sont introduits à raison de 1g/l. Le dosage d'hydrofumarate de tiamuline est réalisé par HPLC. Les résultats suivants ont été obtenus, qui traduisent une biodisponibilité du prémélange de l'invention 20 équivalente à celle du produit commercial. Proportion de tiamuline en solution (en % de la valeur attendue) Temps (min.) A partir du produit A partir de la formule C-1 commercial de référence 0 0 0 2 81.9 97.8 5 95.4 102.8 10 100.6 104.7 20 102.9 104.2 2909558 16 Exemple 2 : stabilité des prémélanges Les lots C-1 et C-2 ont été stockés 24 mois à 25 C et 60 % d'humidité relative.G / Bioavailability for C-1: According to the recommendations of the European Pharmacopoeia for dissolution tests of solid oral forms (No. 2.9.3): dissolution of the final product and, for comparison, the commercial product Tiamutin premix Tiamulin 15 6, Enteritis pork enterocolitis rabbit, in demineralized water at pH 1, 2 (gastric pH) containing 2% sodium dodecyl sulfate. The two products compared are introduced at a rate of 1 g / l. The tiamulin hydrofumarate assay is carried out by HPLC. The following results were obtained which reflect a bioavailability of the premix of the invention equivalent to that of the commercial product. Proportion of tiamulin in solution (in% of the expected value) Time (min.) From the product From the C-1 reference commercial formula 0 0 0 2 81.9 97.8 5 95.4 102.8 10 100.6 104.7 20 102.9 104.2 2909558 16 Example 2: Stability of Premixes Batches C-1 and C-2 were stored for 24 months at 25 ° C. and 60% relative humidity.

5 II a été observé ce qui suit : Lot C-1 initial 3 6 9 12 18 24 mois mois mois mois mois mois Apparence Poudre granulaire légèrement jaune pâle Perte à la 8,6 9,3 9,9 10,0 8,9 9,9 9,2 dessiccation (%) Granulométrie 517 538 530 524 527 525 538 (diamètre moyen en pm) Teneur en 0,81 0,83 0,83 0,84 0,83 0,84 0,81 hydrogénofumarate detiamuline (%p/p) par HPLC Produits de <0,5 <0,5 <0,5 <0,5 <0,5 0,8% <0,5 dégradation en % par HPLC Lot C-2 initial 3 6 9 12 18 24 mois mois mois mois mois mois Apparence Poudre granulaire légèrement jaune pâle Perte à la 8,4 8,8 9,7 10,0 9,2 9,9 9,3 dessiccation (%) Granulométrie 508 569 520 529 531 523 542 (diamètre moyen en pm) 2909558 17 Teneur en 2,04 2,03 2,10 2,03 2,04 2,07 1,98 hydrogénofumarate de tiamuline (%p/p) par HPLC Produits de < 0,5 < 0,5 < 0,5 < 0,5 < 0,5 < 0,5 < 0,5 dégradation en % % % % % % % par HPLC Des lots ont été stockés 6 mois à 40 C et 75 % d'humidité relative. Il a été observé ce qui suit : Lot C-1 initial 3 6 mois mois Apparence Poudre granulaire légèrement jaune pâle Perte à la dessiccation (%) 8,6 10,4 9,6 Granulométrie (diamètre moyen en pm) 517 538 532 Teneur en hydrogénofumarate de tiamuline 0,81 0,80 0,80 (%p/p) par HPLC Produits de dégradation en % par HPLC < 0,5 < 0,5 < 0,5 Lot C-2 initial 3 6 mois mois Apparence Poudre granulaire légèrement jaune pâle Perte à la dessiccation (%) 8,4 10,2 10,1 Granulométrie (diamètre moyen en pm) 508 543 531 Teneur en hydrogénofumarate de 2,04 2,03 1,96 tiamuline (%p/p) par HPLC Produits de dégradation en % par HPLC < 0,5 < 0,5 < 0,5 % 2909558 18 Exemple 3 : Stabilité lors du transport du lot C-1 25 kg du prémélange C-1 ont été conditionnés dans un sac et le sac transporté en véhicule automobile en position verticale sur une distance de 1000 5 km. La teneur en principe actif (hydrogénofumarate de tiamuline) en haut et au fond du sac a été contrôlée par HPLC et les résultats obtenus sont les suivants : - haut du sac : 0,84 % en poids - fond du sac : 0,82 % en poids li n'y a pas eu de ségrégation du principe actif au cours du transport sur 10 1000 km, le mélange est resté homogène. Il n'y a pas de séparation physique entre les différents ingrédients du prémélange. Exemple 4 : incorporation du prémélanqe dans un aliment vétérinaire 15 N Composition aliment (% en poids) : Porcelet Lapin Volaille Blé 43,0 Blé 5,0 Blé 40,05 Orge 15,0 Orge 8,0 Orge 20,0 Lactosérum 5,0 Milurex~ 11,5 Additif minéral 0,5 (gluten 8%) Milurexe (gluten 3,0 Graines de 3,0 Soja extrudé 4,0 8%) colza Graines de petits 10,0 Tourteau de 2,1 Tourteau de soja 30,0 pois soja Tourteau de soja 21,6 Tourteau de 18,1 Huile de soja 3,0 tournesol Bicarbonate/phos 0,5 Luzerne 19,9 Bicarbonate/phosp 1,15 phate hate Carbonate de 1,1 Paille 5,8 Carbonate de 0,95 sodium sodium 2909558 19 Chlorure de 0,3 Pulpe de 15,0 Chlorure de sodium 0,35 sodium betterave Additif minéral 0,5 Tourteau de 8,2 pour porcelet raisin (CPB292 Piglet 0.5%) Molasse 2,0 i Huile de soja 0,5 Chlorure de 0,5 sodium Additif minéral 0,5 Ces aliments se présentent sous la forme de farine de granulométrie moyenne d'environ 500 pm.The following was observed: Batch C-1 initial 3 6 9 12 18 24 months month month month month month Appearance granular powder slightly pale yellow Loss at 8.6 9.3 9.9 10.0 8.9 9.9 9.2 Desiccation (%) Granulometry 517 538 530 524 527 525 538 (mean diameter in μm) Content in 0.81 0.83 0.83 0.84 0.83 0.84 0.81 hydrogen fumarate detiamulin ( % w / w) by HPLC Products of <0.5 <0.5 <0.5 <0.5 <0.5 0.8% <0.5% degradation by HPLC Initial batch C-2 3 6 9 12 18 24 months month month month month month Appearance granular powder slightly pale yellow Loss at 8.4 8.8 9.7 10.0 9.2 9.9 9.3 dessiccation (%) Granulometry 508 569 520 529 531 523 542 (mean diameter in μm) Content 2.04 2.03 2.10 2.03 2.04 2.07 1.98 tiamulin hydrogen fumarate (% w / w) by HPLC Products of <0.5 < 0.5 <0.5 <0.5 <0.5 <0.5 <0.5 degradation in%%%%%%% by HPLC Batches were stored for 6 months at 40 C and 75% humidity relative. The following has been observed: Batch C-1 initial 3 6 months months Appearance Powder slightly yellowish granular Loss on drying (%) 8.6 10.4 9.6 Particle size (mean diameter in μm) 517 538 532 Grade Tiamulin hydrogen fumarate 0.81 0.80 0.80 (% w / w) by HPLC Degradation products in% by HPLC <0.5 <0.5 <0.5 Lot C-2 initial 3 6 months month Appearance Slightly pale yellow granular powder Loss on drying (%) 8.4 10.2 10.1 Particle size (mean diameter in μm) 508 543 531 Hydrogen fluoride content of 2.04 2.03 1.96 tiamulin (% w / w) ) by HPLC Degradation products in% by HPLC <0.5 <0.5 <0.5% Example 3: Stability during transport of batch C-1 25 kg of premix C-1 were packaged in a bag and the bag transported in a motor vehicle in a vertical position over a distance of 1000 km. The content of active ingredient (tiamulin hydrogen fumarate) at the top and bottom of the bag was monitored by HPLC and the results obtained are as follows: - top of the bag: 0.84% by weight - bottom of the bag: 0.82% By weight there was no segregation of the active ingredient during transport over 1000 km, the mixture remained homogeneous. There is no physical separation between the different ingredients of the premix. Example 4: Incorporation of premix into veterinary feed 15 N Food composition (% by weight): Piglet Rabbit Poultry Wheat 43.0 Wheat 5.0 Wheat 40.05 Barley 15.0 Barley 8.0 Barley 20.0 Whey 5, 0 Milurex ~ 11.5 Mineral additive 0.5 (gluten 8%) Milurexe (gluten 3.0 Seeds of 3.0 Extruded soybean 4.0 8%) rapeseed Seeds of small 10.0 Meal of 2.1 Soybean meal 30.0 soybeans Soybean meal 21.6 Oilcake 18.1 Soybean oil 3.0 Sunflower Bicarbonate / phos 0.5 Alfalfa 19.9 Bicarbonate / Phosphate 1.15 Phate hate Carbonate 1.1 Straw 5.8 0.95 Sodium Carbonate Sodium 2909558 19 Chloride of 0.3 Pulp of 15.0 Sodium Chloride 0.35 Sodium Beet Mineral Additive 0.5 Meal of 8.2 for Piglet Piglet (CPB292 Piglet 0.5%) Molasse 2.0 Soybean 0.5 Sodium Chloride 0.5 Mineral Additive 0.5 These foods are in the form of flour with an average particle size of about 500 microns.

5 B/ Production de l'aliment médicamenteux Le mélange est effectué dans un mélangeur à lame à axe horizontal, 2 minutes à 60 tr/min. Le mélange est ensuite granulé par granulation humide, puis les granules sont séchées, et broyées pour les volailles. Une première expérience montre que les prémélanges médicamenteux ~o objet de la présente invention sont aptes à livrer un aliment médicamenteux supplémenté en Tiamuline de rnanière homogène : un lot d'aliment médicamenteux Lapin à été fabriqué selon la formule et le procédé décrits ci avant en utilisant le prémélange médicamenteux Cl incorporé à 0,5 %. La tiamuline a été dosée dans différents échantillons collectés à la fin de la phase 15 de mélange. Les résultats obtenus montrent un coefficient de variation pour la teneur en tiamuline dans l'aliment de 2,6 % pour des teneurs en hydrogénofumarate de tiamuline (exprimé en ppm) de 38,1 - 38,7 û 37,8 û 37 û 36,3 û 36,2. Une seconde série d'expérience montre que les prémélanges 20 médicamenteux objet de la présente invention sont aptes à livrer un aliment 2909558 20 médicamenteux supplémenté en Tiamuline de manière stable : des lots d'aliment médicamenteux Lapin, Porc et Volaille ont été fabriqués selon les formules et le procédé décrits ci avant en utilisant les prémélanges médicamenteux Cl ou C2. Des échantillons des aliments médicamenteux 5 obtenus ont été placés en stabilité dans des enceintes à température et humidité contrôlées et leurs caractéristiques ont été suivis pendant 3 mois. Les résultats suivants ont été obtenus. Aliment pour Teneur initiale (à Conditions de Teneur au bout TO) en ppm de conservation de 3 mois de tiamuline stockage (en % de la valeur de base à TO) Lapin (Cl) 36,9 40 C et 75% HR 100% Porc (C2) 185,6 40 C et 75% HR 98,4 Volaille (C2) 373,1 40 C et 75% HR 100% La tiamuline est donc incorporée de manière stable. Au contraire, 10 l'hydrogénofumarate de tiamuline pur, incorporé à un aliment vétérinaire, conservé dans des conditions similaires, voit sa concentration se réduire de moitié au bout de 3 mois. Ainsi, de l'hydrogénofumarate de tiamuline pur a été mélangé à l'aliment pour porc à raison de 32 ppm de principe actif, puis le mélange a été stocké 15 dans une atmosphère à température contrôlée mais à humidité non contrôlée. Les résultats suivants ont été obtenus. Les pourcentages traduisent l'évolution de la teneur en hydrogénofumarate de tiamuline à partir de la base 100 % à TO (initial). T C TO 1 mois 2 mois 3 mois 25 100% 87% 76% 65% 30 100 % 85 % 70 % 55 % 37 100 % 78 % 56 % 34 %B / Production of the medicated feed Blending is performed in a horizontal axis blade mixer, 2 minutes at 60 rpm. The mixture is then granulated by wet granulation, then the granules are dried, and ground for poultry. A first experiment shows that the medicinal premixes ~ o object of the present invention are able to deliver a medicinal food supplemented with homogeneous tiamuline: a batch of Rabbit drug feed was manufactured according to the formula and method described above using the medicated premix of Cl incorporated at 0.5%. Tiamulin was assayed in different samples collected at the end of the mixing phase. The results obtained show a coefficient of variation for the tiamulin content in the feed of 2.6% for tiamulin hydrogenofumarate contents (expressed in ppm) of 38.1 - 38.7 - 37.8 - 37 - 36 , 36.2. A second series of experiments shows that the medicinal premixes which are the subject of the present invention are capable of delivering a stably supplemented medicinal feed to Tiamulin: batches of Rabbit, Pork and Poultry medicated feed have been manufactured according to the formulas and the method described above using the C1 or C2 drug premixes. Samples of the medicated feeds obtained were placed in stability in controlled temperature and humidity chambers and their characteristics were monitored for 3 months. The following results were obtained. Feed for initial content (at TO end-content level) in ppm storage of 3 months tiamulin storage (as% of base value at TO) Rabbit (Cl) 36.9 40 C and 75% RH 100% Pork (C2) 185.6 40 C and 75% RH 98.4 Poultry (C2) 373.1 40 C and 75% RH 100% The tiamulin is thus stably incorporated. On the other hand, pure tiamulin hydrogen fumarate, incorporated in a veterinary food, kept under similar conditions, has its concentration reduced by half after 3 months. Thus, pure tiamulin hydrogen fumarate was mixed with the pork feed at 32 ppm active ingredient, and then the mixture was stored in a controlled temperature but non-controlled humidity atmosphere. The following results were obtained. The percentages reflect the evolution of the tiamulin hydrogenofumarate content from the 100% base to the (initial) TO. T C TO 1 month 2 months 3 months 25 100% 87% 76% 65% 30 100% 85% 70% 55% 37 100% 78% 56% 34%

Claims (37)

REVENDICATIONS 1. Prémélange médicamenteux granulé, contenant au moins un principe actif administrable par voie orale, le prémélange étant susceptible d'être obtenu par mélange de particules de principe actif de granulométrie moyenne comprise entre 100 pm et 500 pm avec un support ou excipient granulé principal ayant une granulométrie moyenne comprise entre 400 pm et 1000 pm et un support ou excipient particulaire secondaire ayant une granulométrie moyenne inférieure à celle du support ou excipient principal, puis mouillage et stabilisation du mélange obtenu à l'aide d'un produit fluide.  1. Premix medicamentous granulated containing at least one active ingredient administrable orally, the premix being obtainable by mixing particles of active ingredient average particle size between 100 pm and 500 pm with a carrier or granulated main carrier having an average particle size of between 400 .mu.m and 1000 .mu.m and a secondary particulate carrier or excipient having a mean particle size smaller than that of the main carrier or excipient, then wetting and stabilizing the mixture obtained with a fluid product. 2. Prémélange selon la revendication 1, susceptible d'être obtenu en mettant en oeuvre un support ou excipient granulé de granulométrie moyenne comprise entre 400 pm et 800 pm, de préférence entre 500 pm et 700 pm.  2. premix according to claim 1, obtainable by employing a granulated carrier or excipient of average particle size between 400 pm and 800 pm, preferably between 500 pm and 700 pm. 3. Prémélange selon la revendication 1 ou 2, dans lequel le support ou excipient granulé est choisi parmi les farines granulées, les amidons granulés, les produits de broyage de rafle, de coquille, de dérivé cellulosique et de dérivés d'origine minérale, sous forme granulée, utilisables en alimentation.  Premix according to claim 1 or 2, in which the granulated carrier or excipient is chosen from granulated flours, granulated starches, shell-and-shell grinding products, cellulose derivatives and derivatives of mineral origin. granulated form, usable in food. 4. Prémélange selon la revendication 1, 2 ou 3, dans lequel le support ou excipient secondaire a une granulométrie moyenne inférieure ou égale à 250 pm, de préférence comprise entre 20 pm et 250 pm, mieux entre 25 pm et 200 pm.  Premix according to claim 1, 2 or 3, wherein the secondary carrier or excipient has an average particle size of less than or equal to 250 μm, preferably of between 20 μm and 250 μm, better still between 25 μm and 200 μm. 5. Prémélange selon la revendication 4, dans lequel ce support ou excipient secondaire représente de 1 à 30 % en poids, de préférence de 5 à 20 % en poids, mieux encore de 10 à 15 % en poids du total de support ou excipient mis en oeuvre.  Premix according to claim 4, wherein said carrier or secondary excipient represents from 1 to 30% by weight, preferably from 5 to 20% by weight, more preferably from 10 to 15% by weight of the total carrier or excipient used. implemented. 6. Prémélange selon la revendication 4 ou 5, susceptible d'être obtenu en mettant en oeuvre des supports ou excipients principal et secondaire de même nature.  Premix according to claim 4 or 5, obtainable by using primary or secondary carriers or excipients of the same kind. 7. Prémélange selon l'une des revendications 1 à 6, dans lequel les supports ou excipients représentent de 50 à 99 %, de préférence de 80 à 99 0/0 en poids du poids total du prémélange. 2909558 22  7. Premix according to one of claims 1 to 6, wherein the carriers or excipients represent from 50 to 99%, preferably from 80 to 99% by weight of the total weight of the premix. 2909558 22 8. Prémélange selon l'une des revendications 1 à 7, susceptible d'être obtenu en mettant en oeuvre en outre un adjuvant d'homogénéisation, de préférence de la silice colloïdale.  8. premix according to one of claims 1 to 7, obtainable by further employing a homogenizer, preferably colloidal silica. 9. Prémélange selon la revendication 8, dans lequel la silice 5 colloïdale représente de 0,05 à 5 % en poids, de préférence de 0,05 à 4 % en poids, mieux encore de 0,1 à 1 % en poids, du prémélange.  Premix according to claim 8, wherein the colloidal silica is from 0.05 to 5% by weight, preferably from 0.05 to 4% by weight, more preferably from 0.1 to 1% by weight, premix. 10. Prémélange selon l'une des revendications précédentes, dans lequel le produit fluide stabilisant est choisi parmi les huiles, esters, tensioactifs, polyols liquides, sirops, PEG, acceptables sur le plan alimentaire. 10  10. Premix according to one of the preceding claims, wherein the stabilizing fluid product is selected from oils, esters, surfactants, liquid polyols, syrups, PEG, food acceptable. 10 11. Prémélange selon la revendication 10, dans lequel l'huile est une huile de paraffine légère.  The premix of claim 10, wherein the oil is a light paraffin oil. 12. Prémélange selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans lequel, comme principe actif, le prémélange comprend de la tiamuline. 15  Premix according to any one of the preceding claims, wherein, as active ingredient, the premix comprises tiamulin. 15 13. Prémélange selon la revendication 12, comprenant des granulés de tiamuline à 80 %.  Premix according to claim 12, comprising 80% tiamulin granules. 14. Prémélange selon la revendication 12 ou 13, dans lequel la tiamuline est sous forme d'hydrogénofumarate de tiamuline.  Premix according to claim 12 or 13, wherein the tiamulin is in the form of tiamulin hydrogen fumarate. 15. Prémélange selon l'une des revendications 12 à 14, dans lequel la 20 granulométrie moyenne des granulés de tiamuline est comprise entre 200 pm et 400 pm, de préférence entre 200 pm et 300 pm, par exemple 250 pm.  Premix according to one of claims 12 to 14, wherein the mean particle size of the tiamulin granules is between 200 μm and 400 μm, preferably between 200 μm and 300 μm, for example 250 μm. 16. Prémélange selon l'une des revendications 12 à 15, dans lequel le support ou excipient représente 96% ou 97,5 % en poids du poids total du prémélange. 25  16. Premix according to one of claims 12 to 15, wherein the carrier or excipient represents 96% or 97.5% by weight of the total weight of the premix. 25 17. Procédé de préparation d'un prémélange médicamenteux contenant au moins un principe actif administrable par voie orale, comprenant les étapes suivantes : (1) le mélange de particules du principe actif de granulométrie moyenne comprise entre 100 pm et 500 pm avec un support ou excipient granulé 30 principal ayant une granulométrie moyenne comprise entre 400 pm et 1000 pm 2909558 23 et un support ou excipient particulaire secondaire ayant une granulométrie moyenne inférieure à celle du support ou excipient principal, puis (2) mouillage et stabilisation du mélange obtenu à l'aide d'un produit fluide et obtention d'un prémélange formé essentiellement de granulés. 5  A process for the preparation of a medicinal premix containing at least one orally administrable active ingredient, comprising the following steps: (1) mixing the particles of the active ingredient of average particle size between 100 μm and 500 μm with a carrier or primary granulated excipient having a mean particle size of between 400 μm and 1000 μm and a secondary particulate carrier or excipient having a mean particle size smaller than that of the main carrier or excipient, and then (2) wetting and stabilizing the mixture obtained in accordance with the present invention. using a fluid product and obtaining a premix consisting essentially of granules. 5 18. Procédé selon la revendication 17, dans lequel le support ou excipient principal granulé a une granulométrie moyenne comprise entre 400 pm et 800 pm, de préférence entre 500 pm et 700 pm.  18. The method of claim 17, wherein the granulated carrier or main excipient has a mean particle size of between 400 μm and 800 μm, preferably between 500 μm and 700 μm. 19. Procédé selon la revendication 17 ou 18, dans lequel le support ou excipient granulé est choisi parmi les farines granulées, les amidons ~o granulés, les produits de broyage de rafle, de coquille, de dérivé cellulosique et de dérivés d'origine minérale, sous forme granulée utilisables en alimentation.  19. The method of claim 17 or 18, wherein the granulated carrier or excipient is selected from granulated flours, granulated starches, grinding products of scallop, shell, cellulose derivative and derivatives of mineral origin. in granulated form for use in feeding. 20. Procédé selon l'une des revendications 17 à 19, dans lequel le support ou excipient secondaire a une granulométrie moyenne inférieure ou égale à 250 pm, de préférence comprise entre 20 pm et 250 pm, mieux entre 15 25 pm et 200 pm.  20. Process according to one of claims 17 to 19, wherein the secondary carrier or excipient has a mean particle size less than or equal to 250 μm, preferably between 20 μm and 250 μm, better still between 25 μm and 200 μm. 21. Procédé selon la revendication 20, dans lequel ce support ou excipient représente de 1 à 30 % en poids, de préférence de 5 à 20 % en poids, mieux encore de 10 à 15 % en poids du total de support ou excipient granulé mis en oeuvre. 20  21. The method of claim 20, wherein said carrier or excipient is 1 to 30% by weight, preferably 5 to 20% by weight, more preferably 10 to 15% by weight of the total carrier or granulated excipient implemented. 20 22. Procédé selon la revendication 20 ou 21, dans lequel on met en oeuvre des supports ou excipients de même nature.  22. The method of claim 20 or 21, wherein it uses supports or excipients of the same kind. 23. Procédé selon l'une des revendications 17 à 22, dans lequel les supports ou excipients représentent de 50 à 99 %, de préférence de 80 à 99 % en poids du poids total du prémélange. 25  23. Method according to one of claims 17 to 22, wherein the carriers or excipients represent from 50 to 99%, preferably from 80 to 99% by weight of the total weight of the premix. 25 24. Procédé selon l'une des revendications 17 à 23, dans lequel, à l'étape (1), on met en plus en oeuvre un adjuvant d'homogénéisation, de préférence de la silice colloïdale.  24. Method according to one of claims 17 to 23, wherein, in step (1), is carried out in addition to homogenizing adjuvant, preferably colloidal silica. 25. Procédé selon la revendication 24, dans lequel la silice colloïdale représente de 0,05 à 5 % en poids, de préférence de 0,05 à 4 % en poids, 30 mieux encore de 0,1 à 1 % en poids, du prémélange. 2909558 24  25. The process according to claim 24, wherein the colloidal silica is from 0.05 to 5% by weight, preferably from 0.05 to 4% by weight, more preferably from 0.1 to 1% by weight, premix. 2909558 24 26. Procédé selon l'une des revendications 17 à 25, dans lequel le produit fluide stabilisant de l'étape (2) est choisi parmi les huiles, esters, tensioactifs, polyols liquides, sirops, PEG, acceptables sur le plan alimentaire.  26. Method according to one of claims 17 to 25, wherein the stabilizing fluid product of step (2) is selected from oils, esters, surfactants, liquid polyols, syrups, PEG, food acceptable. 27. Procédé selon la revendication 26, dans lequel l'huile est une huile 5 de paraffine légère.  27. The process of claim 26 wherein the oil is a light paraffin oil. 28. Procédé selon l'une quelconque des revendications 17 à 27, dans lequel, comme principe actif, le prémélange comprend de la tiamuline.  28. A process according to any one of claims 17 to 27 wherein as an active ingredient the premix comprises tiamulin. 29. Procédé selon la revendication 28, comprenant des granulés de tiamuline à 80 %. 10  29. The method of claim 28 comprising 80% tiamulin granules. 10 30. Procédé selon la revendication 28 ou 29 dans lequel la tiamuline est sous forme d'hydrogénofumarate de tiamuline.  30. The method of claim 28 or 29 wherein the tiamulin is in the form of tiamulin hydrogen fumarate. 31. Procédé selon l'une des revendications 28 à 30, dans lequel la granulométrie moyenne des granulés de tiamuline est comprise entre 200 pm et 400 pm, de préférence entre 200 pm et 300 pm, par exemple 250 pm. 15  31. Method according to one of claims 28 to 30, wherein the average particle size of the tiamulin granules is between 200 pm and 400 pm, preferably between 200 pm and 300 pm, for example 250 pm. 15 32. Procédé selon l'une des revendications 28 à 31, dans lequel les supports ou excipients représentent 96% ou 97,5 % en poids du poids total du prémélange.  32. Method according to one of claims 28 to 31, wherein the carriers or excipients represent 96% or 97.5% by weight of the total weight of the premix. 33. Procédé de préparation d'un aliment à usage vétérinaire, comprenant un prémélange selon l'une quelconque des revendications 1 à 16 20 ou susceptible d'être obtenu par la mise en oeuvre du procédé selon l'une quelconque des revendications 17 à 32, ledit procédé de préparation d'un aliment comprenant (1) le mélange du prémélange à une base alimentaire, et éventuellement : (2) la granulation-extrusion du mélange. 25  33. Process for the preparation of a feed for veterinary use, comprising a premix according to any one of claims 1 to 16 or obtainable by carrying out the process according to any one of claims 17 to 32. said method of preparing a food comprising (1) mixing the premix with a food base, and optionally: (2) granulating-extruding the mixture. 25 34. Aliment à usage vétérinaire comprenant une base alimentaire et un prémélange médicamenteux selon l'une quelconque des revendications 1 à 16 ou susceptible d'être obtenu par la mise en oeuvre du procédé selon l'une quelconque des revendications 17 à 32. 2909558 25  34. Veterinary food comprising a food base and a medicated premix according to any one of claims 1 to 16 or obtainable by the implementation of the method according to any one of claims 17 to 32. 2909558 25 35. Aliment selon la revendication 34, comprenant de la tiamuline ou l'un de ses sels en tant que principe actif.  The food of claim 34 comprising tiamulin or a salt thereof as an active ingredient. 36. Aliment selon la revendication 35, comprenant de 10 mg/kg à 1000 mg/kg, de préférence de 30 mg/kg à 400 mg/kg de tiamuline. 5  36. A food according to claim 35, comprising from 10 mg / kg to 1000 mg / kg, preferably from 30 mg / kg to 400 mg / kg of tiamulin. 5 37. Utilisation du prémélange médicamenteux de tiamuline selon l'une quelconque des revendications 12 à 16, pour la préparation d'un médicament pour le traitement ou la prévention des pathologies infectieuses. 10  37. Use of the medicinal premix of tiamulin according to any one of claims 12 to 16, for the preparation of a medicament for the treatment or prevention of infectious pathologies. 10
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