FR2888507A1 - USE OF SERTRALINE IN COMBINATION WITH ALKALOID FOR THE TREATMENT OF CANCER - Google Patents

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Abstract

Utilisation de la Sertraline en combinaison avec un alcaloïde pour la préparation d'une composition pharmaceutique destinée au traitement du cancer, ainsi qu'au traitement et à la prévention des métastases.Use of Sertraline in combination with an alkaloid for the preparation of a pharmaceutical composition for the treatment of cancer, as well as the treatment and prevention of metastases.

Description

La présente invention est relative à l'utilisation de la Sertraline avecThe present invention relates to the use of Sertraline with

auat

moins un alcaloïde pour la préparation de compositions pharmaceutiques ou de produits de combinaison destinées au traitement du cancer, ainsi qu'au traitement et à la prévention des métastases.  less an alkaloid for the preparation of pharmaceutical compositions or combination products for the treatment of cancer, as well as for the treatment and prevention of metastases.

Le nombre annuel de nouveaux cas de cancers a considérablement augmenté au cours des vingt dernières années. Le traitement des cancers est donc de fait un véritable problème de santé publique. Quel que soit le type de cancer, un traitement par chimiothérapie est généralement préconisé, ne serait-ce qu'en traitement adjuvant. Il existe donc un besoin permanent de développer de nouvelles molécules pour la chimiothérapie.  The annual number of new cancer cases has increased significantly over the last twenty years. The treatment of cancer is therefore a real public health problem. Whatever the type of cancer, treatment with chemotherapy is generally recommended, if only in adjuvant treatment. There is therefore a continuing need to develop new molecules for chemotherapy.

La Sertraline est connue depuis longtemps pour son utilisation comme antidépresseur, notamment grâce à son activité d'inhibition de la recapture de la sérotonine. Plus récemment, la demande de brevet WO 96/22085 a décrit l'utilisation de la Sertraline pour le traitement du cancer.  Sertraline has long been known for its use as an antidepressant, particularly because of its activity of inhibiting the reuptake of serotonin. More recently, patent application WO 96/22085 has described the use of Sertraline for the treatment of cancer.

Les inventeurs ont à présent montré, de façon surprenante, que lorsque la Sertraline était utilisée en combinaison avec au moins un alcaloïde, ceci donnait lieu à une potentialisation de son activité cytotoxique à l'encontre des cellules tumorales révélant un effet synergique produit sur ces cellules par ladite combinaison.  The inventors have now shown, surprisingly, that when Sertraline was used in combination with at least one alkaloid, this gave rise to a potentiation of its cytotoxic activity against the tumor cells revealing a synergistic effect produced on these cells. by said combination.

Un premier aspect de l'invention concerne l'utilisation de la Sertraline en combinaison avec au moins un alcaloïde pour la préparation d'une composition 25 pharmaceutique destinée au traitement du cancer, ainsi qu'au traitement et à la prévention des métastases.  A first aspect of the invention relates to the use of Sertraline in combination with at least one alkaloid for the preparation of a pharmaceutical composition for the treatment of cancer, as well as the treatment and prevention of metastases.

Par traitement du cancer ou des métastases, on entend selon la présente invention essentiellement la capacité pour un composé de détruire sélectivement les cellules tumorales sans atteindre sensiblement les cellules saines, étant entendu que cette sélectivité peut être variable en fonction de la condition du patient et du type de cancer traité.  By treatment of cancer or metastases is meant according to the present invention essentially the ability for a compound to selectively kill tumor cells without substantially reaching healthy cells, it being understood that this selectivity may be variable depending on the condition of the patient and the patient. type of cancer treated.

Selon la présente invention, ledit cancer est, ou lesdites métastases sont issues d'un cancer choisi dans le groupe constitué par le cancer de la prostate, les ostéosarcomes, le cancer du poumon, le cancer du poumon non à petites cellules, le cancer du sein, le cancer de l'endomètre ou le cancer du côlon, la leucémie chronique ou aiguë, les tumeurs solides de l'enfant, les lymphomes lymphocitaires, le cancer du pancréas, le cancer de la peau, le mélanome cutané ou intraoculaire, le cancer de la tête et du cou, le cancer de l'utérus, le cancer de l'ovaire, les tumeurs gynécologiques, la maladie de Hodgkin, le cancer des os, le cancer du rectum, le cancer de la région anale, le cancer de l'estomac, le cancer de l'oesophage, le cancer de l'intestin grêle, le cancer du système endocrinien, les sarcomes des parties molles, le cancer de l'urètre, le cancer du pénis, le cancer de la vessie, le cancer du rein, le cancer de l'uretère, les tumeurs malignes pédiatriques, et les tumeurs du système nerveux central.  According to the present invention, said cancer is, or said metastases are derived from a cancer selected from the group consisting of prostate cancer, osteosarcomas, lung cancer, non-small cell lung cancer, cancer of the prostate endometrial or colon cancer, chronic or acute leukemia, solid tumors of the child, lymphocytic lymphoma, pancreatic cancer, skin cancer, cutaneous or intraocular melanoma, head and neck cancer, uterine cancer, ovarian cancer, gynecological tumors, Hodgkin's disease, bone cancer, rectal cancer, cancer of the anal region, cancer stomach, esophageal cancer, small bowel cancer, endocrine cancer, soft tissue sarcomas, urethral cancer, penile cancer, bladder cancer, kidney cancer, ureter cancer, pediatric malignancies, and tumors of the central nervous system.

Selon un mode de réalisation préférée de l'invention, ledit cancer est, ou lesdites métastases sont issues d'un cancer du sein. Selon un autre mode de réalisation préférée de l'invention, ledit cancer est une leucémie.  According to a preferred embodiment of the invention, said cancer is, or said metastases are derived from breast cancer. According to another preferred embodiment of the invention, said cancer is leukemia.

De manière préférée, l'alcaloïde est un alcaloïde de vinca. De manière plus préférée, l'alcaloïde de vinca est choisi dans le groupe constitué par: la vinblastine, la vincristine, la vindésine, et la vinorelbine, de préférence la vincristine et/ou la vinblastine.  Preferably, the alkaloid is a vinca alkaloid. More preferably, the vinca alkaloid is selected from the group consisting of: vinblastine, vincristine, vindesine, and vinorelbine, preferably vincristine and / or vinblastine.

Par alcaloïde de vinca on entend désigner selon la présente invention les alcaloïdes de la pervenche, Vinca rosea, et leurs dérivés obtenus par modification chimique. Ils ont pour cible la tubuline du fuseau achromatique de la mitose dont ils inhibent la polymérisation. Cette tubuline constituant aussi les fibres nerveuses, les alcaloïdes de vinca ont une toxicité nerveuse, surtout sensitive, et induisent une tendance dépressive.  The term "alkaloid of vinca" is intended to mean, according to the present invention, the alkaloids of the periwinkle, Vinca rosea, and their derivatives obtained by chemical modification. They target tubulin achromatic spindle mitosis which they inhibit the polymerization. This tubulin also constituting the nerve fibers, the alkaloids of vinca have a nerve toxicity, especially sensitive, and induce a depressive tendency.

Un autre aspect de l'invention concerne des produits comprenant de la Sertraline et au moins un alcaloïde, en tant que produits de combinaison pour une utilisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps en thérapie anti-cancéreuse.  Another aspect of the invention relates to products comprising Sertraline and at least one alkaloid as combination products for simultaneous, separate or time-spread use in anti-cancer therapy.

De manière préférée, l'alcaloïde choisi est un alcaloïde de vinca. De manière plus préférée, l'alcaloïde de vinca est choisi dans le groupe constitué par: la vinblastine, la vincristine, la vindésine, et la vinorelbine, de préférence la vincristine et/ou la vinblastine.  Preferably, the alkaloid chosen is a vinca alkaloid. More preferably, the vinca alkaloid is selected from the group consisting of: vinblastine, vincristine, vindesine, and vinorelbine, preferably vincristine and / or vinblastine.

Les compositions pharmaceutiques et/ou les produits de combinaison selon la présente invention peuvent être administrés par voie orale, intraveineuse, entérale, parentérale, intramusculaire, intranasale, souscutanée ou topique. De façon générale, on préfèrera utiliser les voies injectables, notamment pour le traitement des tumeurs.  The pharmaceutical compositions and / or combination products according to the present invention can be administered orally, intravenously, enterally, parenterally, intramuscularly, intranasally, subcutaneously or topically. In general, it will be preferred to use the injectable routes, especially for the treatment of tumors.

Les dosages journaliers devront tenir compte de l'état du malade mais également du cancer traité, de son stade et de sa progression.  Daily dosages should take into account the condition of the patient but also the treated cancer, its stage and its progression.

Comme on le constatera dans l'exemple ci-après, la combinaison de composés selon la présente invention présentent une remarquable sélectivité et surtout une très grande capacité de destruction des cellules tumorales, en particulier les résultats se sont révélés particulièrement impressionnants sur des cellules de type leucémique et sur des cellules de cancer du sein.  As will be seen in the example below, the combination of compounds according to the present invention have a remarkable selectivity and above all a very high capacity for destroying tumor cells, in particular the results have proved particularly impressive on cells of the type leukemia and on breast cancer cells.

L'exemple ci-dessous n'est mentionné qu'à titre illustratif et ne peut pas être considéré comme limitant l'enseignement de la présente description.  The example below is for illustrative purposes only and can not be construed as limiting the teaching of this disclosure.

LEGENDE DE LA FIGURE: Figure 1: détermination de la synergie de la Sertraline combinée avec 25 la vincristine ou la vinblastine  FIGURE LEGEND: Figure 1: Determination of Synergism of Sertraline Combined with Vincristine or Vinblastine

EXEMPLES:EXAMPLES:

Exem lp e 1: quantification de la synergie de la Sertraline combinée avec la vincristine et de la synergie de la Sertraline combinée avec la vinblastine.  Example 1: Quantification of Sertraline Synergism Combined with Vincristine and Sertraline Synergism Combined with Vinblastine.

Des cellules de type leucémique U937 et des cellules de cancer du sein MDA-MB231 ont été traitées pendant une période de 6 jours avec 36 concentrations différentes de la combinaison Sertraline/Vincristine ou de la combinaison Sertraline/Vinblastine.  U937 leukemic cells and MDA-MB231 breast cancer cells were treated for a period of 6 days with 36 different concentrations of the combination Sertraline / Vincristine or the combination Sertraline / Vinblastine.

La viabilité des cellules en culture après le traitement a été basée sur la quantification de l'ATP. La quantité d'ATP est directement proportionnelle au nombre de cellules présentes en culture. L'ATP a été quantifié avec le test d'analyse luminescente de viabilité de cellules CellTiter-G1oTM fourni par Promega Corporation.  Viability of cultured cells after treatment was based on quantification of ATP. The amount of ATP is directly proportional to the number of cells present in culture. ATP was quantified with the CellTiter-G1oTM cell viability luminescent assay provided by Promega Corporation.

Les résultats sont présentés sous forme de (i) pourcentage d'inhibition, (ii) excédent par rapport à la valeur la plus élevée d'un agent seul (HSA) et (iii) excédent par rapport à l'additivité Bliss .  The results are presented as (i) percentage inhibition, (ii) excess over the highest value of an agent alone (HSA) and (iii) excess over the additivity Bliss.

(i) Le pourcentage d'inhibition présente l'inhibition de la croissance avec 36 concentrations différentes de la combinaison de la Sertraline avec la vincristine ou avec la vinblastine comparée à la culture non traitée. Dans la colonne de gauche, le pourcentage d'inhibition de la vincristine ou de la vinblastine seule est indiquée, et dans la rangée du bas, le pourcentage d'inhibition de la Sertraline seule est donnée.  (i) Percent inhibition showed growth inhibition with 36 different concentrations of the combination of Sertraline with vincristine or vinblastine compared to untreated culture. In the left-hand column, the percent inhibition of vincristine or vinblastine alone is indicated, and in the bottom row the percent inhibition of Sertraline alone is given.

(ii) L'excès par rapport à la valeur la plus élevée d'un seul agent actif présente l'augmentation de l'inhibition produite par la combinaison des deux produits par rapport à leur inhibition quand ils sont utilisés comme seul agent actif à la même concentration que dans la combinaison.  (ii) The excess over the highest value of a single active agent shows the increase in inhibition produced by the combination of the two products compared to their inhibition when they are used as the only active agent in the same concentration as in the combination.

(iii) Pour différencier l'addition des effets, de la synergie, le pourcentage d'inhibition est exprimé comme un excès par rapport à l'additivité Bliss . Le modèle Bliss prédit une réponse combinée C pour deux agents actifs ayant un effet donné A et B selon la formule: 25 30 C = A + B - AB avec A et B exprimés en fraction entre 0 et 1.  (iii) To differentiate addition of effects, synergy, percent inhibition is expressed as excess over Bliss additivity. The Bliss model predicts a combined response C for two active agents having a given effect A and B according to the formula: C = A + B-AB with A and B expressed as a fraction between 0 and 1.

Méthode: quantification de la synergie.  Method: quantification of synergy.

Des cellules de type leucémique U937 et des cellules de cancer du sein 5 MDA-MB231 sont implantées dans des plaques de 96 puits (fluoronunc 96F Nunclon Delta).  U937 leukemic cells and MDA-MB231 breast cancer cells are implanted in 96-well plates (fluoronunc 96F Nunclon Delta).

Les cellules U937 sont implantées à raison de 100 l/puits à une concentration de 2,5 104 cellules/ml dans un milieu RPMI1640 Cambrex + 10% FBS + 1% L-Glutamine + 40 g/ml de Gentamycine.  The U937 cells are implanted at a rate of 100 l / well at a concentration of 2.5 × 10 4 cells / ml in RPMI1640 Cambrex + 10% FBS + 1% L-Glutamine + 40 g / ml Gentamycin medium.

Les cellules MDA-MB231 sont implantées à raison de 100 l/puits à une concentration de 1,25 104 cellules/ml dans un milieu complet E-MEM Cambrex + 10% FBS, + 1% d'acides aminés non essentiels + 1% Napyruvate + 1% L-Glutamine + 40gg/ml de Gentamycine.  The MDA-MB231 cells are implanted at a rate of 100 l / well at a concentration of 1.25 × 10 4 cells / ml in complete medium E-MEM Cambrex + 10% FBS, + 1% of non-essential amino acids + 1% Napyruvate + 1% L-Glutamine + 40 mg / ml Gentamycin.

Tous les agents actifs ont été dilués dans 1mM de DMSO puis dilués dans un milieu correspondant à celui utilisé pour la lignée cellulaire. La vinblastine, la vincristine et la Sertraline ont toutes été diluées dans une solution 4XC. En diluant 50 l d'agent actif dans un volume final de 2001.11, les concentrations finales suivantes ont été obtenues pour la vinblastine et la vincristine: 4000, 1000, 250, 63, et 16 picomolaire (pM) et pour la Sertraline: 25, 13, 6,3, 3,1 et 1,6 micromolaire ( M).  All the active agents were diluted in 1mM DMSO and then diluted in a medium corresponding to that used for the cell line. Vinblastine, vincristine and Sertraline were all diluted in a 4XC solution. By diluting 50 l of active agent in a final volume of 2001.11, the following final concentrations were obtained for vinblastine and vincristine: 4000, 1000, 250, 63, and 16 picomolar (pM) and for Sertraline: 25, 13, 6.3, 3.1 and 1.6 micromolar (M).

Après 6 jours d'incubation, les cellules étant subconfluentes, la quantité de cellules a été déterminée par le test d'analyse luminescente de viabilité de cellules CellTiter-GloTM fourni par Promega Corporation selon les instructions du fournisseur.  After 6 days of incubation, the cells being subconfluent, the amount of cells was determined by the CellTiter-GloTM Cell Viability Luminescent Assay Test provided by Promega Corporation according to the supplier's instructions.

Les plaques ont été lues sur un lecteur Victor2 fourni par Perkin Elmer et les données ont été relevées comme pourcentages d'inhibition pour chacune des 36 combinaisons d'agents actifs. L'excès par rapport à la valeur la plus élevée d'un seul agent actif et l'additivité Bliss ont été calculés.  The plates were read on a Victor2 reader provided by Perkin Elmer and the data were recorded as percent inhibition for each of the 36 active agent combinations. The excess over the highest value of a single active agent and the additivity Bliss were calculated.

Résultats L'incubation des cellules MDA-MB231 avec différentes combinaisons de concentrations de Sertraline/Vincristine (Figure 1A) conduit à une synergie entre les deux agents actifs. Ceci peut être observé en utilisant 1000 pM de Vincristine avec la Sertraline à une concentration comprise entre 3,1 et 13 M.  Results Incubation of MDA-MB231 cells with different combinations of Sertraline / Vincristine concentrations (FIG. 1A) leads to a synergy between the two active agents. This can be observed using 1000 μM Vincristine with Sertraline at a concentration between 3.1 and 13 M.

Des résultats similaires ont été obtenus quand les cellules leucémiques U937 ont été traitées avec des combinaisons Sertraline/Vincristine (Figure 1B) et Sertraline/Vinblastine (Figure 1C).  Similar results were obtained when U937 leukemia cells were treated with combinations of Sertraline / Vincristine (Figure 1B) and Sertraline / Vinblastine (Figure 1C).

Une synergie a été observée pour le Vincristine et la Vinblastine lorsqu'elles étaient utilisées à une concentration de 250 pM en combinaison avec de la Sertraline à une concentration comprise entre 3,1 et 6,3 M. Cette synergie conduit à une nette augmentation de 69 et 75 % d'inhibition pour la Vinblastine et la Vincristine respectivement comparée à l'inhibition des agents actifs utilisés comme agents actifs seuls à la concentration donnée.  Synergism was observed for Vincristine and Vinblastine when used at a concentration of 250 μM in combination with Sertraline at a concentration between 3.1 and 6.3 M. This synergy leads to a marked increase in 69 and 75% inhibition for Vinblastine and Vincristine respectively compared to the inhibition of the active agents used as active agents alone at the given concentration.

Claims (1)

7 REVENDICATIONS7 CLAIMS 1. Utilisation de la Sertraline en combinaison avec au moins un alcaloïde pour la préparation d'une composition pharmaceutique destinée au traitement du cancer, ainsi qu'au traitement et à la prévention des métastases.  1. Use of Sertraline in combination with at least one alkaloid for the preparation of a pharmaceutical composition for the treatment of cancer, as well as the treatment and prevention of metastases. 2. Utilisation selon la revendication 1 caractérisée en ce que l'alcaloïde est un alcaloïde de vinca.  2. Use according to claim 1 characterized in that the alkaloid is a vinca alkaloid. 3. Utilisation selon la revendication 2 caractérisée en ce que l'alcaloïde de vinca est choisi dans le groupe constitué par: la vinblastine, la vincristine, la vindésine, la vinorelbine, ou leurs mélanges, de préférence la vincristine et/ou la vinblastine.  3. Use according to claim 2 characterized in that the vinca alkaloid is selected from the group consisting of: vinblastine, vincristine, vindesine, vinorelbine, or mixtures thereof, preferably vincristine and / or vinblastine. 4. Utilisation selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que ledit cancer est, ou lesdites métastases sont issues d'un cancer choisi dans le groupe constitué par le cancer de la prostate, les ostéosarcomes, le cancer du poumon, le cancer du poumon non à petites cellules, le cancer du sein, le cancer de l'endomètre ou le cancer du côlon, la leucémie chronique ou aiguë, les tumeurs solides de l'enfant, les lymphomes lymphocitaires, le cancer du pancréas, le cancer de la peau, le mélanome cutané ou intraoculaire, le cancer de la tête et du cou, le cancer de l'utérus, le cancer de l'ovaire, les tumeurs gynécologiques, la maladie de Hodgkin, le cancer des os, le cancer du rectum, le cancer de la région anale, le cancer de l'estomac, le cancer de l'oesophage, le cancer de l'intestin grêle, le cancer du système endocrinien, les sarcomes des parties molles, le cancer de l'urètre, le cancer du pénis, le cancer de la vessie, le cancer du rein, le cancer de l'uretère, les tumeurs malignes pédiatriques,et les tumeurs du système nerveux central.  4. Use according to one of claims 1 to 3, characterized in that said cancer is, or said metastases are derived from a cancer selected from the group consisting of prostate cancer, osteosarcomas, lung cancer, non-small cell lung cancer, breast cancer, endometrial cancer or colon cancer, chronic or acute leukemia, solid tumors of the child, lymphocytic lymphoma, pancreatic cancer, skin cancer, cutaneous or intraocular melanoma, cancer of the head and neck, uterine cancer, ovarian cancer, gynecological tumors, Hodgkin's disease, bone cancer, cancer rectal cancer, anal cancer, stomach cancer, esophageal cancer, small bowel cancer, endocrine cancer, soft tissue sarcomas, urethral cancer , penile cancer, bladder cancer, kidney cancer, cancer of the kidney ureter, pediatric malignancies, and tumors of the central nervous system. 5. Utilisation selon la revendication 4 caractérisée en ce que ledit cancer est le cancer du sein, ou lesdites métastases sont issues d'un cancer du sein.  5. Use according to claim 4 characterized in that said cancer is breast cancer, or said metastases are derived from breast cancer. 6. Utilisation selon la revendication 4 caractérisée en ce que ledit 5 cancer est une leucémie.  6. Use according to claim 4 characterized in that said cancer is leukemia. 7. Utilisation selon l'une des revendications 1 à 6 caractérisée en ce que la composition pharmaceutique est administrée par voie orale, intraveineuse, entérale, parentérale, intramusculaire, intranasale, souscutanée ou topique.  7. Use according to one of claims 1 to 6 characterized in that the pharmaceutical composition is administered orally, intravenously, enterally, parenterally, intramuscularly, intranasally, subcutaneously or topically. 8. Produit comprenant de la Sertraline et au moins un alcaloïde, en tant que produit de combinaison pour une utilisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps en thérapie anti-cancéreuse.  8. A product comprising Sertraline and at least one alkaloid as a combination product for simultaneous, separate or time-course use in anti-cancer therapy. 9. Produit selon la revendication 8 caractérisés en ce que l'alcaloïde est un alcaloïde de vinca.  9. Product according to claim 8 characterized in that the alkaloid is a vinca alkaloid. 10. Produit selon la revendication 9 caractérisés en ce que l'alcaloïde de vinca est choisi dans le groupe constitué par: la vinblastine, la vincristine, la vindésine, la vinorelbine, ou leurs mélanges, de préférence la vincristine et/ou la vinblastine.  10. Product according to claim 9 characterized in that the vinca alkaloid is selected from the group consisting of: vinblastine, vincristine, vindesine, vinorelbine, or mixtures thereof, preferably vincristine and / or vinblastine.
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