FR2879601A1 - New phenyl boronic acid compounds are useful for the synthesis of drugs or treatment and/or prevention of pathological conditions - Google Patents
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Abstract
Description
OR a B ORb etOR to B ORb and
R(Ny o (1) (2) H 1 La présente invention se rapporte à de nouveaux dérivés d'acide phényl-boronique, utiles en tant qu'intermédiaires pour la synthèse de composés présentant une activité pharmaceutique, ainsi qu'un procédé de préparation de tels dérivés d'acide phényl-boronique à partir de dérivés d'urée phényl-halogénés correspondants. The present invention relates to novel phenyl-boronic acid derivatives, useful as intermediates for the synthesis of compounds having a pharmaceutical activity, as well as a method of preparation of such phenyl-boronic acid derivatives from corresponding phenyl-halogenated urea derivatives.
Les composés de la présente invention sont utiles en tant qu'intermédiaire pour la préparation de composés de formule (I) : /COOR3 HN, O (1) en particulier de formule générale (la) : /COOR3 The compounds of the present invention are useful as intermediates for the preparation of compounds of formula (I): ## STR3 ## in particular of general formula (Ia): ## STR2 ##
NH O H 1 R,N rNH O H 1 R, N r
O (Ia) ainsi que leurs sels, agissant en tant qu'agonistes partiels des récepteurs PPARy. Ces derniers présentent donc une activité pharmaceutique et, en particulier, peuvnt être mis en oeuvre pour la préparation de médicaments destinés au traitement et/ou à la prévention de conditions pathologiques liées aux récepteurs PPAR (de l'anglais Peroxy Proliferator-Activated Receptor ). Ces composés, ainsi que leurs différentes applications thérapeutiques, sont décrits dans la demande de brevet publiée sous le numéro WO 04/046091. O (Ia) and their salts, acting as partial agonists of PPARγ receptors. The latter therefore have a pharmaceutical activity and, in particular, can be used for the preparation of medicaments for the treatment and / or prevention of pathological conditions related to PPAR (Peroxy Proliferator-Activated Receptor) receptors. These compounds, as well as their various therapeutic applications, are described in the patent application published under the number WO 04/046091.
Cette demande de brevet WO 04/046091 décrit la préparation de ces composés agonistes des récepteurs PPARy de formule (I) ou (la) par couplage d'intermédiaires biphényl de formule (II) ou (Ila) suivantes: R2 This patent application WO 04/046091 describes the preparation of these PPARy receptor agonist compounds of formula (I) or (Ia) by coupling of biphenyl intermediates of formula (II) or (IIa) as follows: R2
HN R2HN R2
R NH RNHR NH RNH
(u) (Ha) avec différents isocyanates. Ce procédé n'est pas économiquement viable et conduit également à des sous produits de réaction, qui résultent de la réaction du groupe a-amino avec ces isocyanates. Le plus souvent, ces sous produits de réaction sont difficiles à éliminer. (u) (Ha) with different isocyanates. This process is not economically viable and also leads to reaction byproducts which result from the reaction of the α-amino group with these isocyanates. Most often, these reaction byproducts are difficult to remove.
De plus, l'introduction du 2-benzoyl-phénylamino dans les composés de formule (IIa) ne se fait qu'avec de faibles rendements, à partir d'une énamine de l'amino libre des dérivés de formule (III) suivante: In addition, the introduction of 2-benzoyl-phenylamino in the compounds of formula (IIa) is carried out with low yields, from an enamine of the free amino derivatives of formula (III) below:
RNH (i)RNH (i)
et de la 2-benzoyl-cyclohexanone, suivie d'une aromatisation en présence de palladium sur charbon actif. and 2-benzoylcyclohexanone, followed by aromatization in the presence of palladium on activated charcoal.
Les intermédiaires amino acides (III), dans lesquels la fonction amine est 15 éventuellement protégée, sont préparés par la méthode de Suzuki qui utilise un couplage entre des dérivés d'acide boronique de formule (IV) : Amino acid intermediates (III), in which the amine function is optionally protected, are prepared by the Suzuki method which uses a coupling between boronic acid derivatives of formula (IV):
OH IOH I
BOH NbocBOH Nboc
et des dérivés triflates, en présence d'un catalyseur de tetrakis(triphénylphosphine)palladium, suivi d'une déprotection du groupe protecteur Soc. Le couplage de Suzuki mené dans le toluène en présence d'une solution aqueuse de K2CO3, comme décrit dans WO 04/046091, est accompagné d'une racémisation partielle du centre chiral, ce qui diminue la pureté énantiomérique. and triflate derivatives in the presence of a tetrakis (triphenylphosphine) palladium catalyst followed by deprotection of the Soc protecting group. The Suzuki coupling conducted in toluene in the presence of an aqueous solution of K2CO3, as described in WO 04/046091, is accompanied by a partial racemization of the chiral center, which decreases the enantiomeric purity.
COOR3 NH2 La présente invention propose de fournir de nouveaux composés intermédiaires, permettant de conduire plus facilement aux composés de formule (I). COOR3 NH2 The present invention proposes to provide new intermediate compounds, making it easier to conduct compounds of formula (I).
Les intermédiaires répondant à la formule générale (1) utilisés dans le cadre de l'invention sont des dérivés d'acides boroniques. The intermediates corresponding to the general formula (1) used in the context of the invention are derivatives of boronic acids.
Les acides boroniques sont des intermédiaires de synthèse versatiles et des blocs de construction couramment utilisés dans la synthèse organique et la chimie combinatoire (Tyrrell, E., Brookes, P.: "The Synthesis and Applications of Heterocyclic Boronic Acids" Synthesis (2003), 4, 469-483; Duggan, P. J., Tyndall, E. M.: "Boron Acids as Protective agents and Catalysts in Synthesis" J. Chem. Soc. Perkin Tr 1 (2002), 11, 1325-1393). Ils constituent aussi une classe importante de composés organiques dans des domaines scientifiques variés, tels que la chimie médicinale (Wulff, G. Pure Appl. Chem. (1982), 2093-2102; Kettner, C. A., Shnevi, A. B. J. Biol. Chem. (1984), Tian, Z. -Q.; Brown, B. B.; Mack, D. P.; Hutton, C. A.; Bartlett, P. A. J. Org. Chem. 1997 (62, 514- 522; Barth, R. F.; Soloway, R. G. Sci. Am. (1990), 263, 68-73), la chromatographie par affinité (Clark, W., Hage, D. S. "Clinical Application of Affinity Chromatography" Separation and Purification Reviews (2003, 32(1), 19-60.; Psotova, J., Janiczek, O.: "Boronate Affinity Chromatography and its Application" Chemicke Listy (1995), 89 (10), ), la science des matériaux (Tuladhar, S. M.; D'Silva Tetrahedron Lett. (1992), 33, 265; Kimura, T; Yamashita, T; Koumoto, K.; Shinkai, S. Tetrahedron Lett. (1999) 40, 6631). Boronic acids are versatile synthetic intermediates and building blocks commonly used in organic synthesis and combinatorial chemistry (Tyrrell, E., Brookes, P .: "The Synthesis and Applications of Heterocyclic Boronic Acids" Synthesis (2003), 4, 469-483, Duggan, PJ, Tyndall, EM: "Boron Acids as Protective Agents and Catalysts in Synthesis" J. Chem Soc.Parckin Tr 1 (2002), 11, 1325-1393). They are also an important class of organic compounds in a variety of scientific fields, such as medicinal chemistry (Wulff, G. Pure Appl. Chem. (1982), 2093-2102, Kettner, CA, Shnevi, ABJ Biol Chem. 1984), Tian, Z.-Brown, BB, Mack, DP, Hutton, CA, Bartlett, PAJ Org Chem 1997 (62, 514-522, Barth, RF, Soloway, RG Sci, Am. 1990), 263, 68-73), affinity chromatography (Clark, W., Hage, DS "Clinical Application of Affinity Chromatography" Separation and Purification Reviews (2003, 32 (1), 19-60; ., Janiczek, O .: "Boronate Affinity Chromatography and its Application" Chemicke Listy (1995), 89 (10),), Materials Science (Tuladhar, SM, D'Silva Tetrahedron Lett (1992), 33, 265 Kimura, T. Yamashita, T. Koumoto, K. Shinkai, S. Tetrahedron Lett (1999) 40, 6631).
Les nouveaux composés dérivés d'acide boroniques selon l'invention, répondent à la formule générale (1) suivante: ORa (B-oRb H The novel compounds derived from boronic acid according to the invention, correspond to the following general formula (1): ORa (B-oRb H
OO
dans laquelle: 1) R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone, éventuellement interrompu par au moins un hétéroatome choisi parmi: S, O et N, un radical cycloalkyle ayant de 3 à 12 atomes de carbone, un radical hétérocyclique, et R, représente un radical alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone, éventuellement interrompu par au moins un hétéroatome choisi parmi: S, O et N, un radical cycloalkyle ayant de 3 à 12 atomes de carbone, un radical hétérocyclique, un radical aryle, un radical aralkyle, un radical hétéroaryle, ou un radical 9-fluorenylméthyle, et Ra et Rb sont tels que définis ci-dessous: - soit Ra = Rb = H, - soit Ra et Rb sont liés entre eux pour former une chaîne alkylène de 2 à 4 atomes de carbone, éventuellement substituée par un ou plusieurs groupes alkyles ayant de 1 à 4 atomes de carbone, ainsi que leurs sels, solvates ou hydrates. in which: 1) R represents a hydrogen atom or an alkyl radical having from 1 to 12 carbon atoms, optionally interrupted by at least one heteroatom selected from: S, O and N, a cycloalkyl radical having from 3 to 12 atoms of carbon, a heterocyclic radical, and R, represents an alkyl radical having from 1 to 12 carbon atoms, optionally interrupted by at least one heteroatom chosen from: S, O and N, a cycloalkyl radical having from 3 to 12 carbon atoms , a heterocyclic radical, an aryl radical, an aralkyl radical, a heteroaryl radical, or a 9-fluorenylmethyl radical, and Ra and Rb are as defined below: either Ra = Rb = H, or Ra and Rb are linked together to form an alkylene chain of 2 to 4 carbon atoms, optionally substituted with one or more alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms, and their salts, solvates or hydrates.
De préférence, le groupe R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone. Preferably, the group R represents a hydrogen atom or an alkyl radical having from 1 to 12 carbon atoms.
De préférence, le groupe R, représente un radical alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone, un radical aryle, un radical aralkyle. Preferably, the group R 1 represents an alkyl radical having 1 to 12 carbon atoms, an aryl radical or an aralkyl radical.
Un aspect préféré de l'invention est représenté par les composés (1) pour lesquels Ra=Rb=H, de formule suivante (1a) : A preferred aspect of the invention is represented by the compounds (1) for which Ra = Rb = H, of the following formula (1a):
OH l3,OH yOH l3, OH y
C- (1a)C- (1a)
dans laquelle R, et R sont tels que définis ci-dessus pour (1), ainsi que leurs sels, solvates et hydrates. in which R 1 and R are as defined above for (1), as well as their salts, solvates and hydrates.
En particulier, la présente invention a pour objet les composés de formule (1a) choisis parmi: - Acide 3-(1-méthyl-3-naphthalen-2-yl-uréido)phényl-boronique, - Acide 3-[1-méthyl-3-(3-phényl-propyl)-uréido]-phénylboronique, - Acide 3-[3-(4-méthoxy-phényl)-1-propyl-uréido]-phénylboronique, - Acide 3-[3-(4-méthoxy-phényl)-1-méthyl-uréido]-phénylboronique, - Acide 3-[1-méthyl-3-(4-méthyl-phényl)-uréido]-phénylboronique, - Acide 3-[3-(2,4-diméthyl-phényl)-1-éthyl-uréido]-phénylboronique, - Acide 3-[1-méthyl-3-(4-phénoxy-phényl)-uréido]-phénylboronique, - Acide 3-(3-butyl-1-méthyl-uréido)-phényl-boronique, - Acide 3-(3-heptyl-1-méthyl-uréido)-phényl-boronique, ainsi que leurs sels, solvates ou hydrates. In particular, the subject of the present invention is the compounds of formula (1a) chosen from: - 3- (1-methyl-3-naphthalen-2-yl-ureido) phenyl-boronic acid, - 3- [1-methyl acid 3- [3- (4-Methoxy-phenyl) -1-propyl-ureido] -phenylboronic acid, 3- [3- (4- (3- (3-phenyl-propyl) -ureido] -phenylboronic acid; methoxy-phenyl) -1-methyl-ureido] -phenylboronic acid, - 3- [1-methyl-3- (4-methyl-phenyl) -ureido] -phenylboronic acid, - 3- [3- (2,4- dimethyl-phenyl) -1-ethyl-ureido] -phenylboronic acid, - 3- [1-methyl-3- (4-phenoxy-phenyl) -ureido] -phenylboronic acid, - 3- (3-butyl-1-methyl) acid -ureido) -phenyl-boronic acid, - 3- (3-heptyl-1-methyl-ureido) -phenyl-boronic acid, and their salts, solvates or hydrates.
Selon la présente invention, par radical alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone, on entend un radical monovalent hydrocarboné saturé, linéaire ou ramifié, contenant 1 à 12 atomes de carbone, et de préférence les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, tertiobutyle, hexyle, heptyle, octyle, décyle. According to the present invention, an alkyl radical having 1 to 12 carbon atoms is understood to mean a saturated, linear or branched, saturated monovalent hydrocarbon radical containing 1 to 12 carbon atoms, and preferably the methyl, ethyl, propyl or isopropyl radicals, butyl, tert-butyl, hexyl, heptyl, octyl, decyl.
Par alkylène, on entend un radical alkyle bivalent de 1 à 12 atomes de carbone, de préférence de 1 à 6 et préférentiellement de 1 à 4 atomes de carbone, à moins qu'il en soit spécifié autrement. By alkylene is meant a divalent alkyl radical of 1 to 12 carbon atoms, preferably 1 to 6 and preferably 1 to 4 carbon atoms, unless otherwise specified.
Par radical alcényl et alcynyle, on entend radical monovalent hydrocarboné insaturé, linéaire ou ramifié, contenant 11 à 12 atomes de carbone, comportant respectivement une double ou une triple liaison. By alkenyl and alkynyl radical is meant monovalent hydrocarbon radical unsaturated, linear or branched, containing 11 to 12 carbon atoms, respectively comprising a double or a triple bond.
Par radical alcoxy ayant de 1 à 7 atomes de carbone, on entend un radical alkyle ayant de 1 à 7 atomes de carbone relié au reste de la molécule par un atome d'oxygène. De préférence, le radical alcoxy est choisi parmi les radicaux methoxy éthoxy, isopropyloxy, tertio-butoxy, hexyloxy. By alkoxy radical having 1 to 7 carbon atoms is meant an alkyl radical having 1 to 7 carbon atoms connected to the rest of the molecule by an oxygen atom. Preferably, the alkoxy radical is chosen from methoxy ethoxy, isopropyloxy, tert-butoxy and hexyloxy radicals.
Par radical aralkoxy, on entend un radical aralkyle relié au reste de la 30 molécule par un atome d'oxygène. By aralkoxy radical is meant an aralkyl radical connected to the rest of the molecule by an oxygen atom.
Par radical aryloxy, on entend un radical aryle relié au reste de la molécule par un atome d'oxygène. De préférence, le radical aryloxy est le radical phénoxy. By aryloxy radical is meant an aryl radical connected to the rest of the molecule by an oxygen atom. Preferably, the aryloxy radical is the phenoxy radical.
Par radical polyéther, on entend de préférence un radical ayant de 1 à 6 atomes de carbone interrompu par au moins un atome d'oxygène tel que les radicaux méthoxyméthoxy, méthoxyméthylène, éthoxyméthoxy, éthoxyméthylène ou méthoxyéthoxyméthoxy. By polyether radical is preferably meant a radical having from 1 to 6 carbon atoms interrupted by at least one oxygen atom such as the methoxymethoxy, methoxymethylene, ethoxymethoxy, ethoxymethylene or methoxyethoxymethoxy radicals.
Par radical alkyle ester, on entend une fonction carboxylate substituée par un radical alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone. By alkyl ester radical is meant a carboxylate function substituted with an alkyl radical having from 1 to 6 carbon atoms.
Le terme cycloalkyle, désigne un groupe cycloalkyle comprenant de 3 à 12, de préférence de 3 à 10, atomes de carbone, par exemple, un radical cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, des groupes cycloalkyle pontés tels que les groupes adamantyle, bicyclo[3.2.I] octanyle. The term cycloalkyl denotes a cycloalkyl group comprising from 3 to 12, preferably from 3 to 10, carbon atoms, for example a cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl radical, bridged cycloalkyl groups such as adamantyl or bicyclo [ 3.2.I] octanyl.
Par radical aryle, on entend des carbocycles mono bi- ou polycycliques, comportant de préférence de 6 à 12 atomes de carbone, comprenant au moins un groupe aromatique, par exemple, un radical phényle, biphényle, cinnamyle ou naphtyle pouvant être mono ou di-substitué par un atome d'halogène, un radical CF3, un radical alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone, un radical alcoxy ayant de 1 à 7 atomes de carbone, ou aralkoxy, ou aryloxy, une fonction nitro, un radical polyéther, un radical aryle, un radical benzoyle, un groupement alkyl ester, un acide carboxylique, un radical hydroxyle éventuellement protégé par un groupe acétyle, benzoyle ou une fonction amino éventuellement protégée par un groupe acétyle, benzoyle ou éventuellement substituée par au moins un alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone. By aryl radical is meant mono or bi-cyclic carbocycles, preferably containing from 6 to 12 carbon atoms, comprising at least one aromatic group, for example a phenyl, biphenyl, cinnamyl or naphthyl radical which may be mono or di substituted by a halogen atom, a radical CF3, an alkyl radical having 1 to 12 carbon atoms, an alkoxy radical having 1 to 7 carbon atoms, or aralkoxy, or aryloxy, a nitro functional group, a polyether radical, an aryl radical, a benzoyl radical, an alkyl ester group, a carboxylic acid, a hydroxyl radical optionally protected by an acetyl, benzoyl group or an amino function optionally protected by an acetyl, benzoyl group or optionally substituted with at least one alkyl having 1 to 12 carbon atoms.
Par radical aralkyle, on entend, un radical aryle tel que défini ci-dessus, lié par une chaîne alkylène, et par exemple, un radical benzyle, phényléthyle ou naphtalen-2ylméthyl pouvant être mono ou disubstitué par un atome d'halogène, un radical CF3, un radical alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone, un radical alkoxy ayant de 1 à 7 atomes de carbone, ou aralkoxy, ou aryloxy,, une fonction nitro, un radical polyéther, un radical aryle, un radical benzoyle, un groupement alkyl ester, un acide carboxylique, un radical hydroxyle éventuellement protégé par un groupe acétyle, benzoyle ou une fonction amino éventuellement protégée par un groupe acétyle, benzoyle ou éventuellement substituée par au moins un alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone. By aralkyl radical is meant an aryl radical as defined above, linked by an alkylene chain, and for example a benzyl, phenylethyl or naphthalen-2-ylmethyl radical which may be mono or disubstituted by a halogen atom, a radical CF 3, an alkyl radical having 1 to 12 carbon atoms, an alkoxy radical having 1 to 7 carbon atoms, or aralkoxy, or aryloxy, a nitro functional group, a polyether radical, an aryl radical, a benzoyl radical, a alkyl ester group, a carboxylic acid, a hydroxyl radical optionally protected with an acetyl group, benzoyl or an amino function optionally protected with an acetyl, benzoyl group or optionally substituted with at least one alkyl having from 1 to 12 carbon atoms.
Par radical hétéroaryle, on entend un radical aryle interrompu par un ou plusieurs hétéroatomes choisi parmi un atome d'azote, oxygène ou soufre, tel le radical pyridyle, furyle, thiényle, isoxazolyle, oxadiazolyle, oxazolyle, benzimidazole, indolyle, benzofurane, éventuellement substitué par au moins un halogène, un alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone, un alkoxy ayant de 1 à 7 atomes de carbone, ou aralkoxy, ou aryloxy,, un radical aryle, une fonction nitro, un radical polyéther, un radical aryle, un radical benzoyle, un groupement alkyl ester, un acide carboxylique, un hydroxyle éventuellement protégé par un groupe acétyle, benzoyle ou une fonction amino éventuellement protégée par un groupe acétyle, benzoyle ou éventuellement substituée par au moins un alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone. By heteroaryl radical is meant an aryl radical interrupted by one or more heteroatoms chosen from a nitrogen, oxygen or sulfur atom, such as the pyridyl, furyl, thienyl, isoxazolyl, oxadiazolyl, oxazolyl, benzimidazole, indolyl or benzofuran radical, optionally substituted. by at least one halogen, an alkyl having 1 to 12 carbon atoms, an alkoxy having 1 to 7 carbon atoms, or aralkoxy, or aryloxy, an aryl radical, a nitro functional group, a polyether radical, an aryl radical a benzoyl radical, an alkyl ester group, a carboxylic acid, a hydroxyl optionally protected by an acetyl, benzoyl group or an amino function optionally protected by an acetyl, benzoyl group or optionally substituted by at least one alkyl having from 1 to 12 atoms; of carbon.
Par radical hétérocyclique, on entend, de préférence, un hétérocycloalkyle qui désigne un cycloalkyle tel que ci-dessus défini, comprenant un ou plusieurs hétéroatomes, sélectionnés parmi les atomes d'azote, oxygène et souffre. A titre d'exemple, on peut citer un radical morpholino, pipéridino, pipérazino, 2-oxo- pipéridin-1-yle et 2-oxo- pyrrolidin-1-yle, substitués éventuellement par au moins un alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone, un alkoxy ayant de 1 à 7 atomes de carbone, un aralkoxy, ou un aryloxy, un radical aryle, une fonction nitro, un radical polyéther, un radical aryle, un radical benzoyle, un groupement alkyl ester, un acide carboxylique, un hydroxyle éventuellement protégé par un groupe acétyle, benzoyle ou une fonction amino éventuellement protégée par un groupe acétyle, benzoyle ou éventuellement substituée par au moins un alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone. By heterocyclic radical is preferably meant a heterocycloalkyl which designates a cycloalkyl as defined above, comprising one or more heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur atoms. By way of example, mention may be made of a morpholino, piperidino, piperazino, 2-oxo-piperidin-1-yl and 2-oxopyrrolidin-1-yl radical, optionally substituted with at least one alkyl having from 1 to 12 atoms. carbon, an alkoxy having 1 to 7 carbon atoms, an aralkoxy, or an aryloxy, an aryl radical, a nitro functional group, a polyether radical, an aryl radical, a benzoyl radical, an alkyl ester group, a carboxylic acid, a hydroxyl optionally protected with an acetyl, benzoyl or an amino group optionally protected by an acetyl, benzoyl group or optionally substituted with at least one alkyl having from 1 to 12 carbon atoms.
La présente invention a également pour objet un procédé de préparation des composés de formule (1) tel que défini ci-dessus, à partir d'un dérivé halogéné (2) correspondant, caractérisé qu'il met en oeuvre: dans le cas où Ra=Rb=H, une réaction d'échange halogène-métal à partir du dérivé halogéné (2), suivie d'une addition de transmétallation avec un alkylboronate, ou dans le cas où Ra et Rb sont liés entre eux pour former une chaîne alkylène ayant de 2 à 4 atomes de carbone, éventuellement substituée par un ou plusieurs groupes alkyles ayant de 1 ou 4 atomes de carbone, par action d'un dérivé R0RbB-BR0Rb, en présence d'un catalyseur au palladium. The subject of the present invention is also a process for the preparation of the compounds of formula (1) as defined above, starting from a corresponding halogenated derivative (2), which it uses: in the case where Ra = Rb = H, a halogen-metal exchange reaction from the halogenated derivative (2), followed by addition of transmetallation with an alkylboronate, or in the case where Ra and Rb are linked together to form an alkylene chain having 2 to 4 carbon atoms, optionally substituted with one or more alkyl groups having 1 or 4 carbon atoms, by the action of a derivative R0RbB-BR0Rb, in the presence of a palladium catalyst.
Un autre aspect de l'invention concerne donc les intermédiaires de formule (2) : H 1 R' r /Ny Another aspect of the invention thus relates to the intermediates of formula (2): ## STR1 ##
O (2)O (2)
dans laquelle X représente un atome d'halogène choisi parmi Cl, I, ou Br, Br étant préféré, et R et R, sont tels que définis pour (1), ainsi que leurs sels. wherein X represents a halogen atom selected from Cl, I, or Br, Br being preferred, and R and R, are as defined for (1), as well as their salts.
En particulier, la présente invention a pour objet les composés de formule (2) choisis parmi: - 1-(3-Bromo-phényl)-1-méthyl-3-naphthalen-2- yl-urée, - 1-(3-Bromo-phényl)-1-méthyl-3-(3-phényl-propyl)-urée, - 1-(3Bromo-phényl)-3-(4-méthoxy-phényl)-1-propyl-urée, - 1-(3-Bromo-phényl)-1méthyl-3-(4-rnéthyl-phényl)-u rée, - 1-(3-Bromo-phényl)-3-(2,4-diméthylphényl)-1-éthyl-urée, - 1-(3-Bromo-phényl)-1-méthyl-3-(4-phénoxy-phényl)urée, - 1-(3-Bromo-phényl)-3-butyl-1-méthyl-urée, - 1-(3-Bromo-phényl)-3heptyl-1-méthyl-urée, ainsi que leurs sels, solvates ou hydrates. In particular, the subject of the present invention is the compounds of formula (2) chosen from: - 1- (3-Bromo-phenyl) -1-methyl-3-naphthalen-2-yl-urea, - 1- (3- Bromo-phenyl) -1-methyl-3- (3-phenyl-propyl) -urea, - 1- (3-bromo-phenyl) -3- (4-methoxy-phenyl) -1-propyl-urea, - 1- ( 3-Bromo-phenyl) -1-methyl-3- (4-methyl-phenyl) -ure, -1- (3-bromo-phenyl) -3- (2,4-dimethylphenyl) -1-ethyl-urea; 1- (3-Bromo-phenyl) -1-methyl-3- (4-phenoxy-phenyl) urea, -1- (3-bromo-phenyl) -3-butyl-1-methyl-urea, -1- ( 3-Bromo-phenyl) -3-heptyl-methyl-urea, as well as their salts, solvates or hydrates.
Les composé de formule (1) dans lequel Ra et Rb sont liés entre eux pour former une chaîne alkylène de 2 à 4 atomes de carbone, éventuellement substituée par un ou plusieurs groupes alkyles ayant de 1 à 4 atomes de carbone, peuvent être préparés à partir du composé (2) par action d'un dérivé RaRbB-BRaRb, en présence d'un catalyseur au palladium. Par exemple, dans le cas où Ra et Rb sont liés pour former une chaîne C(CH3)2-C(CH3)2-, le composé (1) pourra être obtenu à partir du dérivé (2) par action du bis-pinacolato-borane catalysé par du palladium (J. Org. Chem. (1995) 60, 7508). The compounds of formula (1) in which Ra and Rb are linked together to form an alkylene chain of 2 to 4 carbon atoms, optionally substituted by one or more alkyl groups having from 1 to 4 carbon atoms, may be prepared in from the compound (2) by action of a derivative RaRbB-BRaRb, in the presence of a palladium catalyst. For example, in the case where Ra and Rb are linked to form a C (CH3) 2-C (CH3) 2- chain, the compound (1) can be obtained from the derivative (2) by the action of bis-pinacolato palladium catalyzed borane (J. Org Chem (1995) 60, 7508).
Les composés de formule (1) dans lesquels Ra=Rb=H, nommés (1 a), peuvent également être obtenus par hydrolyse (Org. Lett. (2001), 3, 917) ou par traitement avec NalO4 (J. Org. Chem (2002) 67, 1699) du composé de formule (1) correspondant dans lequel Ra et Rb sont liés pour former une chaîne -C(CH3)r C(CH3)2-. The compounds of formula (1) in which Ra = Rb = H, named (1 a), can also be obtained by hydrolysis (Org Lett (2001), 3, 917) or by treatment with NalO4 (J. Org. Chem (2002) 67, 1699) of the corresponding compound of formula (1) in which Ra and Rb are linked to form a -C (CH 3) r C (CH 3) 2 - chain.
Les composés de formule (1a) de l'invention seront, de préférence, préparés directement à partir des composés de formule (2), par une réaction d'échange halogène métal qui utilise classiquement un halogénure d'aryle, ArX, et un réactif de Grignard tel que EtMgBr ou i-PrMgBr, ou un organolithium tel que MeLi, BuLi, tert-BuLi. La réaction de transmétallation qui suit est effectuée avec un alkylboronate, également nommé ester borate, tel que B(OMe)3 ou B(Oi-Pr)3. Ces réactions sont menées à basse température, par exemple à -78 C, mais peuvent également être effectuées à température ambiante. On pourra notamment se référer à Bakker, W. et al. dans J. Org. Chem. (1994) 59, 972-976. The compounds of formula (1a) of the invention will preferably be prepared directly from the compounds of formula (2) by a metal halogen exchange reaction which conventionally uses an aryl halide, ArX, and a reagent. Grignard such as EtMgBr or i-PrMgBr, or an organolithium such as MeLi, BuLi, tert-BuLi. The following transmetallation reaction is carried out with an alkylboronate, also called borate ester, such as B (OMe) 3 or B (Oi-Pr) 3. These reactions are carried out at low temperature, for example at -78 ° C., but can also be carried out at room temperature. In particular, reference can be made to Bakker, W. et al. in J. Org. Chem. (1994) 59, 972-976.
La figure 1 présente deux méthodes de préparation (A et B) d'acides arylboroniques de formule (1 a). Dans cette figure, R et RI sont tels que définis précédemment pour les composés (1) et (2), le substituant X représente un atome d'halogène tel que le chlore, le brome ou l'iode, et R" représente un groupe alkyle, tel que le groupe méthyle ou isopropyle. FIG. 1 shows two methods of preparation (A and B) of arylboronic acids of formula (1 a). In this figure, R and RI are as defined above for the compounds (1) and (2), the substituent X represents a halogen atom such as chlorine, bromine or iodine, and R "represents a group alkyl, such as methyl or isopropyl.
Chaque méthode comprend deux réactions: i) une réaction d'échange halogène métal, suivie par ii) une réaction de transmétallation. Each method comprises two reactions: i) a halogenated metal exchange reaction, followed by ii) a transmetallation reaction.
i) La réaction appelée réaction d'échange halogène métal utilise classiquement un halogénure d'aryle, ArX, et un réactif de Grignard tel que EtMgBr, ou i-PrMgBr, ou i-PrMgCI (étape 1 de la méthode B), ou un organolithium tel que MeLi, BuLi, tert-BuLi (étapes 1 et 2 de la méthode A). Dans le cas où l'organolithium est utilisé, deux étapes successives sont nécessaires à la réaction, par exemple par réaction de MeLi puis terBuLi. i) The reaction termed the halogenated metal exchange reaction conventionally uses an aryl halide, ArX, and a Grignard reagent such as EtMgBr, or i-PrMgBr, or i-PrMgCl (step 1 of method B), or a organolithium such as MeLi, BuLi, tert-BuLi (Steps 1 and 2 of Method A). In the case where the organolithium is used, two successive steps are necessary for the reaction, for example by reaction of MeLi then terBuLi.
ii) La réaction de transmétallation qui suit (étape 3 de la méthode A ou étape 2 de la méthode B) est effectuée avec un alkylboronate, également nommé ester borate, tel que B(OMe)3 ou B(Oi-Pr)3. ii) The following transmetallation reaction (step 3 of method A or step 2 of method B) is carried out with an alkylboronate, also called borate ester, such as B (OMe) 3 or B (Oi-Pr) 3.
Ces réactions sont menées à basse température, par exemple à -78 C, mais peuvent également être effectuées à température ambiante. On pourra notamment se référer à Bakker, W. et al. dans J. Org. Chem. (1994) 59, 972-976. These reactions are carried out at low temperature, for example at -78 ° C., but can also be carried out at room temperature. In particular, reference can be made to Bakker, W. et al. in J. Org. Chem. (1994) 59, 972-976.
La synthèse des composés de formule (2) peut être réalisée en utilisant les 35 méthodes conventionnelles bien connues de l'homme de l'art, par exemple décrites par Chong, P. Y.; Janicki, S. Z.; Petillo, P. A.: J. Org. Chem. (1998), 63, 8515-8521. The synthesis of the compounds of formula (2) can be carried out using conventional methods well known to those skilled in the art, for example described by Chong, P. Y .; Janicki, S. Z .; Petillo, P.A .: J. Org. Chem. (1998), 63, 8515-8521.
Les groupes fonctionnels éventuellement présents dans les intermédiaires réactionnels (1) et (2) peuvent être protégés, soit sous forme permanente, soit sous forme temporaire, par des groupes protecteurs qui assurent une synthèse univoque des composés attendus. Les réactions de protection et déprotection sont effectuées selon des techniques bien connues de l'homme de l'art. Par groupe protecteur temporaire des amines, alcools ou des acides carboxyliques on entend les groupes protecteurs tels que ceux décrits dans Protective Groups in Organic Chemistry , ed McOmie J. W. F., Plenum Press, 1973, dans Protective Groups in Organic Synthesis , 2'de édition, Greene T.W. et Wuts P.G.M., ed John Wiley et Sons, 1991 et dans Protecting Groups , Kocienski P.J., 1994, Georg Thieme Verlag. On peut notamment citer à titre d'exemple de groupe t- butylcarbamate (Soc). The functional groups optionally present in the reaction intermediates (1) and (2) can be protected, either in permanent form or in temporary form, by protecting groups which ensure an unambiguous synthesis of the expected compounds. The protection and deprotection reactions are carried out according to techniques well known to those skilled in the art. By temporary protective group of amines, alcohols or carboxylic acids is meant protective groups such as those described in Protective Groups in Organic Chemistry, ed McOmie JWF, Plenum Press, 1973, in Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd Edition, Greene TW and Wuts P.G.M., ed. John Wiley and Sons, 1991 and in Protecting Groups, Kocienski P.J., 1994, Georg Thieme Verlag. By way of example, mention may be made of a t-butylcarbamate (Soc) group.
L'invention est également relative aux sels des composés sus- mentionnés 15 avec des acides ou des bases. The invention also relates to the salts of the abovementioned compounds with acids or bases.
Parmi les sels des composés (1) ou (2) avec un acide, on peut citer les sels avec les acides minéraux, HCI, HBr, HI, l'acide phosphorique, l'acide sulfurique, ou avec des acides organiques tels que l'acide formique, l'acide acétique, l'acide propionique, l'acide trifluoroacétique, l'acide benzoïque, l'acide maléique, l'acide fumarique, l'acide succinique, l'acide tartrique, l'acide citrique, l'acide oxalique, l'acide glyoxilique, l'acide aspartique, les acides alkylsulfoniques tels que l'acide méthanesulfonique et l'acide éthanesulfonique, les acides arylsulfoniques tels que l'acide benzènesulfonique et l'acide paratoluènesulfonique. Among the salts of the compounds (1) or (2) with an acid, mention may be made of the salts with the mineral acids, HCl, HBr, HI, phosphoric acid, sulfuric acid, or with organic acids such as formic acid, acetic acid, propionic acid, trifluoroacetic acid, benzoic acid, maleic acid, fumaric acid, succinic acid, tartaric acid, citric acid, oxalic acid, glyoxilic acid, aspartic acid, alkylsulfonic acids such as methanesulfonic acid and ethanesulfonic acid, arylsulfonic acids such as benzenesulphonic acid and para-toluenesulphonic acid.
Parmi les sels des composés (1) avec des bases, on peut citer les sels avec des bases minérales telles que l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, l'hydroxyde de lithium, l'hydroxyde de calcium, l'hydroxyde de magnésium, l'hydroxyde d'ammonium, ou avec des bases organiques telles que les alkylamines, méthyle, éthyle, propylannine, diéthylamine, triéthylamine, N,N- diméthyléthanolamine, morpholine, benzylamine, procaine, lysine, arginine, histidine, N-methylglucamine, ou les alkylammoniums tels que le tétrabutylammonium. Among the salts of the compounds (1) with bases, there may be mentioned salts with inorganic bases such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, calcium hydroxide, hydroxide magnesium, ammonium hydroxide, or with organic bases such as alkylamines, methyl, ethyl, propylannine, diethylamine, triethylamine, N, N-dimethylethanolamine, morpholine, benzylamine, procaine, lysine, arginine, histidine, N- methylglucamine, or alkylammoniums such as tetrabutylammonium.
Les composés (1) et (2) peuvent également se trouver sous la forme d'hydrates ou solvates qui font donc partie intégrante de l'invention. The compounds (1) and (2) can also be in the form of hydrates or solvates which are therefore an integral part of the invention.
Comme mentionnés précédemment, les composés de formule (1) sont utiles pour la préparation des composés de formule (I) : H 1 Rr As mentioned above, the compounds of formula (1) are useful for the preparation of compounds of formula (I):
NNOT
COOR3 R2 et en particulier des composés de formule (la) : R(Ny r COOR3 R2 and in particular compounds of formula (Ia): R (Ny r
OO
dans laquelle R et R1 sont tels que définis pour (1) et (2), et R3 représente: i) un atome d'hydrogène, ou ii) un radical alkyle ayant de 1 à 7 atomes de carbone, éventuellement substitué par un radical alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone, 10 ou iii) un radical -(CH2)v-R4, v étant un entier égal à 1, 2 ou 3, et R4 qui représente un groupe aryle, aralkyle, hétérocycle ou hétéroaryle. in which R and R1 are as defined for (1) and (2), and R3 represents: i) a hydrogen atom, or ii) an alkyl radical having 1 to 7 carbon atoms, optionally substituted with a radical alkyl having 1 to 12 carbon atoms, or iii) a radical - (CH 2) v-R 4, v being an integer equal to 1, 2 or 3, and R 4 which represents an aryl, aralkyl, heterocycle or heteroaryl group.
Notamment, les composés de forrnule (la) , comme le montre la figure 2, peuvent être obtenus par couplage de Suzuki entre un dérivé d'acide boronique de formule (1) et un composé de formule (V) : H 1 (V) dans laquelle R3 est tel que défini précédemment pour (la). In particular, the compounds of formula (Ia), as shown in FIG. 2, can be obtained by Suzuki coupling between a boronic acid derivative of formula (1) and a compound of formula (V): H 1 (V) wherein R3 is as previously defined for (la).
De façon avantageuse, le couplage sera réalisé avec un dérivé d'acide 5 boronique (la). Advantageously, the coupling will be carried out with a boronic acid derivative (Ia).
Typiquement, cette réaction de Suzuki peut être menée en présence d'un catalyseur au palladium tels que le palladium(ll)acétate, la tetrakis(triphénylphosphine)palladium, du palladium sur charbon actif, PdCl2pddf, dans un solvant polaire aprotique (par exemple, l'acétonitrile, le N,N-diméthylformamide, ou le diméthoxyéthane) ou un solvant polaire protique (par exemple, le n-propanol, le 2-propanol ou un mélange de ces solvants avec de l'eau). De façon avantageuse, le catalyseur au palladium contient un ligand chois parmi: une triphénylphosphine, une tri-otolylphosphine, une tri-m-tolylphosphine ou une tri-p-tolylphosphine. La réaction est généralement réalisée, en présence d'une amine tertiaire, comme la triéthylamine, dliisopropyléthylamine. L'homme du métier est à même de choisir les conditions, d'après les données de la littérature sur la réaction de Suzuki. Typically, this Suzuki reaction can be conducted in the presence of a palladium catalyst such as palladium (II) acetate, tetrakis (triphenylphosphine) palladium, palladium on activated charcoal, PdCl2pddf, in an aprotic polar solvent (e.g. acetonitrile, N, N-dimethylformamide, or dimethoxyethane) or a protic polar solvent (for example, n-propanol, 2-propanol or a mixture of these solvents with water). Advantageously, the palladium catalyst contains a ligand chosen from: a triphenylphosphine, a tri-otolylphosphine, a tri-m-tolylphosphine or a tri-p-tolylphosphine. The reaction is generally carried out in the presence of a tertiary amine, such as triethylamine, isopropylethylamine. Those skilled in the art are able to choose the conditions, according to the Suzuki reaction literature data.
La présente invention permet ainsi d'obtenir les composés de formule (la) en une seule étape par réaction entre un intermédiaire dérivé d'acide phényl-boronique de formule (1) et un composé de formule (V), contrairement à la demande de brevet WO 04/046091, où plusieurs étapes sont nécessaires pour obtenir les composés de formule (la) à partir des dérivés d'acide phényl-boronique de formule (IV). The present invention thus makes it possible to obtain the compounds of formula (Ia) in a single step by reaction between a phenylboronic acid derivative intermediate of formula (1) and a compound of formula (V), contrary to the application of WO 04/046091, where several steps are necessary to obtain the compounds of formula (Ia) from the phenyl-boronic acid derivatives of formula (IV).
Les composés de formule (V) peuvent être préparés en faisant réagir le composé de formule (VI) correspondant: COOR3 NH O 0 1 0=S=0 1 CF3 The compounds of formula (V) may be prepared by reacting the corresponding compound of formula (VI): COOR 3 NH O 0 1 0 = S = O 1 CF 3
HO (VI)HO (VI)
dans laquelle R3 est tel que défini pour les composés (V), avec des réactifs utilisés pour la préparation d'esters de trifluorométhanesulfonate, comme l'anhydride trifluorométhanesulfonique. De façon habituelle, la réaction est réalisée en présence d'une base, notamment une base tertiaire comme la triéthylamine, ou la diisopropyléthylamine, dans un solvant comme le dichlorométhane ou le tétrahydrofurane. La réaction est menée, à une température, par exemple comprise dans la gamme allant de -78 à 100 C, pendant de 1 à 24 heures. Les conditions de réactions peuvent être modifiées, par exemple comme décrit dans Aldrichimica Acta 1983 ou Synthesis 1993, 735. wherein R3 is as defined for the compounds (V), with reagents used for the preparation of trifluoromethanesulfonate esters, such as trifluoromethanesulfonic anhydride. Usually, the reaction is carried out in the presence of a base, especially a tertiary base such as triethylamine, or diisopropylethylamine, in a solvent such as dichloromethane or tetrahydrofuran. The reaction is conducted at a temperature, for example in the range of -78 to 100 ° C, for 1 to 24 hours. The reaction conditions can be varied, for example as described in Aldrichimica Acta 1983 or Synthesis 1993, 735.
Le procédé de préparation des composés de formule (VI) est, quant à lui, décrit dans la demande de brevet WO 97/31907. The process for preparing the compounds of formula (VI) is, for its part, described in patent application WO 97/31907.
Les exemples ci-après illustrent la préparation de certains intermédiaires (1), (la) et (2), objet de l'invention, mais n'ont aucun caractère limitatif. The examples below illustrate the preparation of certain intermediates (1), (la) and (2), object of the invention, but have no limiting character.
Exemple 1: Acide 3-(1-méthyl-3-naphthalen-2-yl-uréido)-phényl- boronique a) 1-(3-Bromo-phényl)-1-méthyl-3-naphthalen-2-yl-urée Br Dans un ballon quadricole de 4 litres, équipé d'un agitateur mécanique, d'un thermomètre, d'un réfrigérant et d'une ampoule, de l'ester éthylique de l'acide naphtalène-2-yl-carbamique (225,16 g, 1,046 moles) est dissout dans du tétrahydrofurane anhydre (2L). A cette solution, de la triéthylamine (116,25 g, 1,151 moles) est ajoutée à température ambiante. Ensuite, du trichlorosilane est ajouté goutte à goutte à 0 C, sous argon (155,86 g, 1,151 moles). Le mélange réactionnel est ensuite chauffé sous agitation à 60 C pendant 2 heures, puis refroidi à 0 C et de la (3-bromophényl)-méthyl-amine (291,93 g, 1,569 moles) est additionnée goutte à goutte. Le mélange réactionnel est alors agité à température ambiante pendant 2 jours, puis filtré. Le précipité obtenu est lavé avec du tétrahydrofurane (100 mL), les solvants sont évaporés, le résidu obtenu est dissout dans du dichlorométhane, la solution est lavée avec de l'HCI (3N, 1 L), et la phase organique est séchée sur MgSO4. Les solvants sont évaporés et le résidu est recristallisé dans de l'éthanol chaud (2,5 L), pour conduire à 234 g de 1-(3-bromo-phényl)-1-méthyl-3-naphthalen-2-ylurée sous la forme de cristaux beiges (rendement = 67 %), F = 140-141 C. Example 1 3- (1-methyl-3-naphthalen-2-yl-ureido) -phenylboronic acid a) 1- (3-Bromo-phenyl) -1-methyl-3-naphthalen-2-yl-urea In a 4 liter quadricolane flask equipped with a mechanical stirrer, a thermometer, a condenser and an ampoule, naphthalen-2-yl-carbamic acid ethyl ester (225, 16 g, 1.046 mol) is dissolved in anhydrous tetrahydrofuran (2L). To this solution, triethylamine (116.25 g, 1.151 mol) is added at room temperature. Then, trichlorosilane is added dropwise at 0 ° C., under argon (155.86 g, 1.151 mol). The reaction mixture is then heated with stirring at 60 ° C. for 2 hours, then cooled to 0 ° C. and (3-bromophenyl) -methylamine (291.93 g, 1.569 mol) is added dropwise. The reaction mixture is then stirred at ambient temperature for 2 days and then filtered. The precipitate obtained is washed with tetrahydrofuran (100 ml), the solvents are evaporated off, the residue obtained is dissolved in dichloromethane, the solution is washed with HCl (3N, 1 L), and the organic phase is dried over MgSO4. The solvents are evaporated and the residue is recrystallized from hot ethanol (2.5 L) to yield 234 g of 1- (3-bromo-phenyl) -1-methyl-3-naphthalen-2-ylurea under the form of beige crystals (yield = 67%), F = 140-141 C.
1H RMN (400 MHz, CDCI3) S: 3,40 (3H, s), 6,40 (1H, s), 7,28-7,47 (5H, m), 7,55-7,59 (2H, m), 7,73-7,77 (3H, m), 7,95 (1H, d, J = 2,02 Hz); 13C RMN (100 MHz, CDCI3) S: 37,8 (CH3), 115,9 (CHAr),120,4 (CHAr), 124,0 (CAr), 124,9 (CAr), 126,5 (CHAT), 126,8 (CHAr), 127,8 (CA!), 127,9 (CHAr), 128,9 (CHAr), 130,5 (CAr), 131,0 (CHAr), 131,4 (CHAr), 131,9 (CHAr), 134, 4 (CAr), 136,5 (CAr), 144,7 (CAr), 154,5 ( C=O). 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 3.40 (3H, s), 6.40 (1H, s), 7.28-7.47 (5H, m), 7.55-7.59 (2H). m), 7.73-7.77 (3H, m), 7.95 (1H, d, J = 2.02 Hz); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 37.8 (CH3), 115.9 (CHAr), 120.4 (CHAr), 124.0 (CAr), 124.9 (CAr), 126.5 (CHI) ), 126.8 (CHAr), 127.8 (CA!), 127.9 (CHAr), 128.9 (CHAr), 130.5 (CAr), 131.0 (CHAr), 131.4 (CHAr), ), 131.9 (CHAr), 134.4 (CAr), 136.5 (CaR), 144.7 (CaR), 154.5 (C = O).
b) Acide 3-(1-méthyl-3-naphthalen-2-yl-uréido)-phényl-boronique Méthode A: A une solution de 1-(3-bromo-phényl)-1-méthyl-3-naphthalen-2- yl-urée (78,35 g, 0,221 mol) dans du tétrahydrofurane anhydre, une solution de méthyllithium dans l'éther (140 ml, 1,6 M) est additionnée goutte à goutte sous argon à -78 C. Après l'addition, le mélange réactionnel est agité à -78 C pendant 1 heure. Une solution de ter- butyllithium dans le pentane (300 ml, 1,7 M) est alors additionnée goutte à goutte au mélange réactionnel, à 78 C. Le mélange réactionnel est ensuite agité à cette même température pendant 1 heure et du triméthylborate (112,30 g, 1,08 mol) est additionné goutte à goutte à 78 C. Une fois le mélange réactionnel revenu à température ambiante, de l'HCI (1,2 L, 2N) est additionné goutte à goutte à 0 C, suivi par l'addition de pentane (500 ml). Un précipité blanc apparaît et est filtré, lavé avec de l'eau et de l'heptane, puis séché sous pression réduite en présence de P205, pour obtenir 57,63 g d'acide 3-(1-méthyl-3-naphthalen-2- yl-uréido)-phénylboronique, sous la forme d'une poudre blanche (rendement = 82%), F = 145 C. Méthode B: A une solution de 1-(3-bromophényl)-1-rnéthyl-3-naphthalen-2-yl-urée (1,776 g, 5 mmol) dans du tétrahydrofurane anhydre, une solution de chlorure d'isopropylmagnésium dans du tétrahydrofurane (3,0 ml, 2N) est additionnée goutte à goutte, sous argon, à 10 C. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 30 minutes et du chlorure de lithium (0,508 g, 12 mmol) et du chlorure d'isopropylmagnésium dans du tétrahydrofurane (6,0 ml, 2N) sont additionnés. Le mélange réactionnel est alors agité à température ambiante pendant 7 jours, puis du triméthylborate (4,89 g, 47 mmol) est additionné goutte à goutte à -10 C. Après agitation pendant 30 minutes à température ambiante, de l'HCI (30 mL, 2N) est additionné et l'agitation est maintenue pendant 30 minutes supplémentaires. Le produit est extrait au dichlorométhane, la phase organique est séchée sur MgSO4 et après évaporation des solvants, le résidu est trituré dans du dichlorométhane (10 ml), pour donner l'acide 3-(1-méthyl-3-naphthalen-2-yl-uréido)-phénylboronique, sous la forme d'une poudre blanche (rendement = 79%), F = 144145 C. b) 3- (1-methyl-3-naphthalen-2-yl-ureido) -phenyl-boronic acid Method A: To a solution of 1- (3-bromo-phenyl) -1-methyl-3-naphthalen-2 In a solution of 0.1 ml of urea (78.35 g, 0.221 mol) in anhydrous tetrahydrofuran, a solution of methyllithium in ether (140 ml, 1.6 M) was added dropwise under argon at -78 ° C. addition, the reaction mixture is stirred at -78 ° C for 1 hour. A solution of tert-butyllithium in pentane (300 ml, 1.7 M) is then added dropwise to the reaction mixture, at 78 ° C. The reaction mixture is then stirred at this same temperature for 1 hour and trimethylborate (112 30 g, 1.08 mol) is added dropwise at 78 ° C. Once the reaction mixture has returned to room temperature, HCl (1.2 L, 2N) is added dropwise at 0 ° C., followed by by the addition of pentane (500 ml). A white precipitate appears and is filtered, washed with water and heptane, and then dried under reduced pressure in the presence of P 2 O 5, to obtain 57.63 g of 3- (1-methyl-3-naphthalenesulfonate). 2-yl-ureido) -phenylboronic, in the form of a white powder (yield = 82%), F = 145 ° C. Method B: To a solution of 1- (3-bromophenyl) -1-methyl-3- naphthalen-2-yl-urea (1.776 g, 5 mmol) in anhydrous tetrahydrofuran, a solution of isopropylmagnesium chloride in tetrahydrofuran (3.0 ml, 2N) is added dropwise, under argon, at 10 ° C. The reaction mixture is stirred at room temperature for 30 minutes and lithium chloride (0.508 g, 12 mmol) and isopropylmagnesium chloride in tetrahydrofuran (6.0 ml, 2N) are added. The reaction mixture is then stirred at room temperature for 7 days, then trimethylborate (4.89 g, 47 mmol) is added dropwise at -10 C. After stirring for 30 minutes at room temperature, HCl (30 ° C. mL, 2N) is added and stirring is continued for another 30 minutes. The product is extracted with dichloromethane, the organic phase is dried over MgSO 4 and after evaporation of the solvents, the residue is triturated in dichloromethane (10 ml) to give 3- (1-methyl-3-naphthalen-2- yl-ureido) -phenylboronic acid, in the form of a white powder (yield = 79%), F = 144145C.
1H RMN (400 MHz, méthanol-d4) : 3,37 (3H, s), 7,33-7,51 (5H, m), 7, 62 (1H, sb), 7,70-7,79 (4H, m), 7,85 (1H, s); 13C RMN (100 MHz, méthanol- d4) : 38,7 (CH3), 118,3 (CHAr), 122,8 (CHAr), 126,0 (CHAr), 127,7 (CHAr), 128,7 (CHAr), 128,9 (CHAr), 129,6 (CHAr), 130,5 (CHAT), 130,8 (CHAr), 132, 1 (CAr), 133,9 (CHAr), 134,5 (CHAr), 135,7 (CAr), 138,4 (CAr), 144,3 (CAr) , 157,9 (C=O). 1 H NMR (400 MHz, methanol-d4): 3.37 (3H, s), 7.33-7.51 (5H, m), 7.62 (1H, sb), 7.70-7.79 ( 4H, m), 7.85 (1H, s); 13 C NMR (100 MHz, methanol-d4): 38.7 (CH3), 118.3 (CHAr), 122.8 (CHAr), 126.0 (CHAr), 127.7 (CHAr), 128.7 ( CHAr), 128.9 (CHAr), 129.6 (CHAr), 130.5 (CHAT), 130.8 (CHAr), 132, 1 (CAr), 133.9 (CHAr), 134.5 (CHAr) ), 135.7 (CAr), 138.4 (CAr), 144.3 (CAr), 157.9 (C = O).
Exemple 2: Acide 3-[1-méthyl-3-(3-phényl-propyl)-uréido]-phénylboronique. 10 a) 1-(3-Bromo-phényl)-1-méthyl-3-(3-phényl-propyl)-urée Example 2: 3- [1-methyl-3- (3-phenyl-propyl) -ureido] -phenylboronic acid. A) 1- (3-Bromo-phenyl) -1-methyl-3- (3-phenyl-propyl) -urea
OO
Le même procédé de préparation que celui décrit à l'Exemple la est mis en oeuvre, par condensation de l'ester éthylique de l'acide (3-phénylpropyl)-carbamique et de la (3-bromo-phényl)-méthyl-amine, pour obtenir la 1-(3-bromo-phényl)-1-méthyl-3-(3-phényl-propyl)-urée sous la forme d'une huile visqueuse, avec un rendement de 64%. The same preparation process as that described in Example la is carried out, by condensation of the ethyl ester of (3-phenylpropyl) -carbamic acid and (3-bromo-phenyl) -methyl-amine. to obtain 1- (3-bromo-phenyl) -1-methyl-3- (3-phenyl-propyl) -urea in the form of a viscous oil, with a yield of 64%.
1H RMN (400 MHz, CD3OD) S: 1,79 (2H, qui, J = 7,6 Hz), 2,61 (2H, t, J = 7,6 Hz), 3,18 (2H, t, J = 7,6 Hz), 3,21 (3H, s), 6,00 (1H, s), 7,13- 7,19 (3H, m), 7,22-7,27 (3H, m), 7,34 (1H, t, J = 7,9 Hz), 7,43-7,48 (2H, m); 13C RMN (100 MHz, CD3OD) S: 33,3 (CH2), 34,7(CH2), 38,2 (CH3), 42,0 (CH2), 124,0 (CAr), 127,2 (CHAr), 127,3 (CHAr), 129,8 (CHAr), 131,3 (CHAr) , 131,4 (CHAr), 131,7 (CHAr), 132,6 (CHAr), 143,7 (CAr), 147,0 (CAr), 15, 9 (C=O). 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 1.79 (2H, which, J = 7.6 Hz), 2.61 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.18 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.21 (3H, s), 6.00 (1H, s), 7.13-7.19 (3H, m), 7.22-7.27 (3H, m). ), 7.34 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.43-7.48 (2H, m); 13 C NMR (100 MHz, CD3OD) δ: 33.3 (CH2), 34.7 (CH2), 38.2 (CH3), 42.0 (CH2), 124.0 (CAr), 127.2 (CHAr) ), 127.3 (CHAr), 129.8 (CHAr), 131.3 (CHAr), 131.4 (CHAr), 131.7 (CHAr), 132.6 (CHAr), 143.7 (CaR) , 147.0 (CAr), 15.9 (C = O).
b) Acide 3-[1-méthyl-3-(3-phényl-propyl)-uréido]-phényl-boronique (b) 3- [1-methyl-3- (3-phenyl-propyl) -ureido] -phenyl-boronic acid
O Le même procédé de préparation que cellui décrit à l'Exemple 1 b, méthodeThe same preparation method as described in Example 1b, method
A est mis en oeuvre, afin d'obtenir l'acide 3-[1-rnéthyl-3-(3phényl-propyl)-uréido]-phénylboronique avec un rendement de 29%, sous la forme d'une huile visqueuse incolore. A is carried out to give 3- [1-methyl-3- (3-phenyl-propyl) -ureido] -phenylboronic acid in 29% yield as a colorless viscous oil.
1H RMN (400 MHz, CDCI3) 5: 0,94 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,60 (2H, q, J = 7,4 Hz), 3,70 (2H, t, J = 7,4 Hz), 3,78 (3H, s), 5,95 (1H, s), 6,82 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,21 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,29 (1H, d, J = 6,9 Hz), 7,38 (1H, t, J = 7,9 Hz), 7,52-7,55 (2H, m); 13C RMN (100 MHz, CDCI3) 5: 11,5 (CH3), 22,1(CH2), 51,6 (CH2), 55,9 (CH3), 114,4 (CHAr), 122,3 (CHAr), 123,8 (CAr) , 127,7 (CHAr), 131,5 (CHAr), 131,8 (CHAr), 132,0 (CAr), 132, 1 (CHAr), 143,5 (CAr), 154,7 (CAr), 156,3 (C=O). 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 0.94 (3H, t, J = 7.4Hz), 1.60 (2H, q, J = 7.4Hz), 3.70 (2H, t, J = 7.4Hz), 3.78 (3H, s), 5.95 (1H, s), 6.82 (2H, d, J = 8.9Hz), 7.21 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.29 (1H, d, J = 6.9 Hz), 7.38 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.52-7.55 (2H, m); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 11.5 (CH3), 22.1 (CH2), 51.6 (CH2), 55.9 (CH3), 114.4 (CHAr), 122.3 (CHAr) ), 123.8 (CAr), 127.7 (CHAr), 131.5 (CHAr), 131.8 (CHAr), 132.0 (CAr), 132, 1 (CHAr), 143.5 (CAr) , 154.7 (CAr), 156.3 (C = O).
Example 3: Acide 3-[3-(4-méthoxy-phényl)-1-propyl-uréido]-phénylboronique a) 1-(3-Bromo-phényl)-3-(4-méthoxy-phényl)-1-propyl-urée Example 3: 3- [3- (4-Methoxy-phenyl) -1-propyl-ureido] -phenylboronic acid a) 1- (3-Bromo-phenyl) -3- (4-methoxy-phenyl) -1-propyl -urea
OO
Une solution de (3-bromo-phényl)-propyl-amine (5,98 g, 27,9 mmol), de 1-isocyanato-4-méthoxy-benzène (5,00 g, 33,5 mmol) et de triéthylamine (7,26 g, 71,3 mmol) dans le tetrahydrofurane (50 mL) est chauffée à reflux pendant 24 heures. Le mélange réactionnel est refroidi à température ambiante et fractionné avec de l'HCI (2N, 100 mL) et un mélange heptane-étlhylacétate 1/4 (v/v) (150 mL). La phase organique est séparée, séchée sur MgSO4 et les solvants sont évaporés. Le résidu 1 8 est cristallisé dans l'éthanol, pour donner 7,10 g de 1-(3-bromo-phényl)3-(4-méthoxy-phényl)-1-propyl-urée, sous la forme d'un solide blanc (rendement = 70%), F = 80-81 C. A solution of (3-bromo-phenyl) -propyl-amine (5.98 g, 27.9 mmol), 1-isocyanato-4-methoxy-benzene (5.00 g, 33.5 mmol) and triethylamine (7.26 g, 71.3 mmol) in tetrahydrofuran (50 mL) is refluxed for 24 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature and fractionated with HCl (2N, 100mL) and 1/4 (v / v) heptane-ethyl acetate (150mL). The organic phase is separated, dried over MgSO 4 and the solvents are evaporated. The residue 18 is crystallized in ethanol, to give 7.10 g of 1- (3-bromo-phenyl) 3- (4-methoxy-phenyl) -1-propyl-urea, in the form of a solid. white (yield = 70%), F = 80-81C.
1H RMN (400 MHz, CDCI3) 8: 0,94 (3H, t, J = 7,36 Hz), 1,60 (2H, q, J = 7,36 Hz), 3,70 (2H, t, J = 7,36 Hz), 3,78 (3H, s), 5,95 (1H, s), 6,82 (2H, d, J = 8,91 Hz), 7,21 (2H, d, J = 8,91 Hz), 7,29 (1H, d, J = 6,93 Hz) , 7,38 (1H, t, J = 7,88 Hz), 7,52-7,55 (2H, m); 13C RMN (100 MHz, CDCI3) 8: 11,5 (CH3), 22,1(CH2), 51,6 (CH2), 55,9 (CH3), 114,4 (CHAr), 122,3 (CHAr), 123,8 (CAr) , 127,7 (CHAr), 131,5 (CHAT), 131,8 (CHAr), 132,0 (CAr), 132,1 (CHAT), 143,5 (CAr), 154,7 (CAr), 156,3 (C=O). 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 0.94 (3H, t, J = 7.36Hz), 1.60 (2H, q, J = 7.36Hz), 3.70 (2H, t, J = 7.36 Hz), 3.78 (3H, s), 5.95 (1H, s), 6.82 (2H, d, J = 8.91 Hz), 7.21 (2H, d, J = 8.91 Hz), 7.29 (1H, d, J = 6.93 Hz), 7.38 (1H, t, J = 7.88 Hz), 7.52-7.55 (2H, m); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 11.5 (CH3), 22.1 (CH2), 51.6 (CH2), 55.9 (CH3), 114.4 (CHAr), 122.3 (CHAr) ), 123.8 (CAr), 127.7 (CHAr), 131.5 (CHAT), 131.8 (CHAr), 132.0 (CAr), 132.1 (CAT), 143.5 (CAr) , 154.7 (CAr), 156.3 (C = O).
b) Acide 3-[3-(4-méthoxy-phényl)-1-propyl-uréido]-phényl-boronique b) 3- [3- (4-Methoxy-phenyl) -1-propyl-ureido] -phenyl-boronic acid
OH B, OH O"OH B, OH O "
Selon le même procédé de préparation que celui décrit à l'Exemple lb méthode A, l'acide 3-[3-(4-méthoxy-phényl)-1-propyl-uréido]-phénylboronique est préparé, sous la forme d'un solide blanc, avec un rendement de 33%. F = 155 C. According to the same preparation method as that described in Example 1, method A, 3- [3- (4-methoxy-phenyl) -1-propyl-ureido] -phenylboronic acid is prepared in the form of a white solid, with a yield of 33%. F = 155 C.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8: 0,84 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,47 (2H, sex, J = 7,1 Hz), 3,60 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,72 (3H, s), 6,78 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,29 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,32 (1H, d, J = 6,5 Hz), 7,40 (1H, t, J = 7,4 Hz), 7,51 (1H, s), 7,71 (1H, s), 7,72 (1H, d, J = 7,3 Hz), 8, 12 (2H, s); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) 8: 11.4 (CH3), 21,5 (CH2), 51,1 (CH2), 55,5 (CH3), 113,7 (CHAr), 122,0 (CHAr), 129,0 (CHAr), 130,0 (CHAr), 132,7 (CHAr), 133,4 (CAr), 133,7 (CHAr), 141,8 (CAr), 154,9 (CAr), 155,0 (C=O). 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 0.84 (3H, t, J = 7.5Hz), 1.47 (2H, sex, J = 7.1Hz), 3.60 (2H, t, J = 7.1 Hz), 3.72 (3H, s), 6.78 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.29 (2H, d, J = 9.0 Hz) , 7.32 (1H, d, J = 6.5 Hz), 7.40 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.51 (1H, s), 7.71 (1H, s), 7.72 (1H, d, J = 7.3Hz), 8.12 (2H, s); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) 8: 11.4 (CH3), 21.5 (CH2), 51.1 (CH2), 55.5 (CH3), 113.7 (CHAr), 122.0 (CHAr) ), 129.0 (CHAr), 130.0 (CHAr), 132.7 (CHAr), 133.4 (CAr), 133.7 (CHAr), 141.8 (CAr), 154.9 (CAr) , 155.0 (C = O).
Exemple 4: Acide 3-[3-(4-méthoxy-phényl)-1-méthyl-uréido]-phénylboronique a) 1-(3-Bromo-phényl)-3-(4-méthoxy-phényl)-1-méthyl-urée Br Selon le même procédé de préparation que celui décrit à l'Exemple 3a, la 1-(3- bromo-phényl)-3-(4-méthoxy-phényl)-1-méthyl-urée est préparée, sous la forme d'un solide beige, avec un rendement de 52%, par condensation du 1-isocyanato-4-méthoxy-benzène et de la (3-bromo-phényl)-méthyl-amine, F = 72 C. Example 4: 3- [3- (4-Methoxy-phenyl) -1-methyl-ureido] -phenylboronic acid a) 1- (3-Bromo-phenyl) -3- (4-methoxy-phenyl) -1-methyl According to the same preparation method as that described in Example 3a, 1- (3-bromo-phenyl) -3- (4-methoxy-phenyl) -1-methyl-urea is prepared in the form of of a beige solid, with a yield of 52%, by condensation of 1-isocyanato-4-methoxy-benzene and (3-bromo-phenyl) -methyl-amine, F = 72 C.
1H RMN (400 MHz, CDCI3) 8: 3,35 (3H, s), 3,79 (3H, s), 6,11 (1H, s) , 6,83 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,22 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,31 (1H, dt, J = 7, 9, 1,6 Hz), 7,36 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,50-7,54 (2H, m); 13C NMR (100 MHz, CDCI3) a: 37,7 (CH3), 55,9(CH2), 114,5 (CHAr), 122,3 (CHAr), 123,8 (CAr) , 126,4 (CHAT), 130,9 (CHAr), 131,1 (CHAr), 131,8 (CHAr), 132,0 (CAr), 145,0 (CAr), 154,9 (CAr), 156,3 (C=O). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 3.35 (3H, s), 3.79 (3H, s), 6.11 (1H, s), 6.83 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.22 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.31 (1H, dt, J = 7.8, 1.6 Hz), 7.36 (1H, t, J = 7). , 8 Hz), 7.50-7.54 (2H, m); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) a: 37.7 (CH3), 55.9 (CH2), 114.5 (CHAr), 122.3 (CHAr), 123.8 (CAr), 126.4 (CHI) ), 130.9 (CHAr), 131.1 (CHAr), 131.8 (CHAr), 132.0 (CAr), 145.0 (CAr), 154.9 (CaR), 156.3 (C = O).
b) Acide 3-[3-(4-méthoxy-phényl)-1-méthyl-uréido]-phényl-boronique OI-1 1 b) 3- [3- (4-Methoxy-phenyl) -1-methyl-ureido] -phenyl-boronic acid OI-1 1
BB
Selon le même procédé de préparation que celui décrit à l'Exemple 1 b, méthode A, l'acide 3-[3-(4-méthoxy-phényl)-1-méthyl-ureido]-phénylboronique est préparé, avec un rendement de 74%. F = 143-145 C. According to the same preparation method as that described in Example 1b, Method A, 3- [3- (4-methoxy-phenyl) -1-methyl-ureido] -phenylboronic acid is prepared, with a yield of 74%. Mp 143-145 ° C.
1H RMN (400 MHz, méthanol-d4) 8: 3,32 (3H, s), 3,76 (3H, s), 6,83 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,19 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,40 (1H, d, J = 6,5 Hz), 7,47 (1H, sb), 7,60 (1H, sb), 7,74 (1H, sb); 13C RMN (100 MHz, méthanol- d4) 8: 38,6 (CH3), 56,3 (CH3), 115,2 (CHAr), 124,9 (CHAr), 125,0 (CHAr), 130,5 (CHAr), 130,7 (CHAr), 133,6 (CAr), 133,7 (CHAr), 13 144,5 (CAr), 158,0 (CAr), 158,5 (C=O). 1H NMR (400 MHz, methanol-d4) δ: 3.32 (3H, s), 3.76 (3H, s), 6.83 (2H, d, J = 9.0Hz), 7.19 ( 2H, d, J = 9.0Hz), 7.40 (1H, d, J = 6.5Hz), 7.47 (1H, sb), 7.60 (1H, sb), 7.74 (b.p. 1H, sb); 13C NMR (100 MHz, methanol-d4) 8: 38.6 (CH3), 56.3 (CH3), 115.2 (CHAr), 124.9 (CHAr), 125.0 (CHAr), 130.5 (CHAr), 130.7 (CHAr), 133.6 (CaR), 133.7 (CHAr), 13144.5 (CaR), 158.0 (CaR), 158.5 (C = O).
Exemple 5: Acide 3-[1-méthyl-3-(4-méthyl-phényl)-uréido]-phényl- boronique a) 1-(3-Bromo-phényl)-1-méthyl-3-(4-méthyl-phényl)-urée Br Selon le même procédé de préparation que celui décrit à l'Exemple 3a, la 1-(3bromo-phényl)-1-méthyl-3-p-tolyl-urée est préparée, sous la forme d'un solide blanc, avec un rendement de 56%, par condensation du 1isocyanato-4-méthyl-benzène et de la (3-bromo-phényl)-méthyl-amine, F = 86-87 C. Example 5: 3- [1-Methyl-3- (4-methyl-phenyl) -ureido] -phenylboronic acid a) 1- (3-Bromo-phenyl) -1-methyl-3- (4-methyl) -2- Phenyl) urea Br According to the same preparation method as that described in Example 3a, 1- (3bromo-phenyl) -1-methyl-3-p-tolyl-urea is prepared in the form of a solid. white, with a yield of 56%, by condensation of 1isocyanato-4-methyl-benzene and (3-bromo-phenyl) -methyl-amine, mp = 86-87 C.
1H RMN (400 MHz, CDCI3) S: 2,30 (3H, s), 3,35 (3H, s), 6,16 (1H, s) , 7,08 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,20 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,31 (1H, d, J = 8. 0 Hz), 7,37 (1H, t, J = 7,9 Hz), 7,51-7,53 (2H, m); 13C NMR (100 MHz, CDCI3) 8: 37,7 (CH3), 55,9(CH2), 120,2 (CHAr), 123,8 (CAr) , 126,4 (CHAr), 130,0 (CHAr), 130,9 (CHAr), 131,1 (CHAr), 131,8 (CHAr), 133,2 (CAr), 136, 4 (CAr), 144,9 (CAr), 154,6 (C=O). 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.30 (3H, s), 3.35 (3H, s), 6.16 (1H, s), 7.08 (2H, d, J = 8.4). Hz), 7.20 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.31 (1H, d, J = 8. 0 Hz), 7.37 (1H, t, J = 7.9 Hz) 7.51-7.53 (2H, m); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 37.7 (CH3), 55.9 (CH2), 120.2 (CHAr), 123.8 (CAr), 126.4 (CHAr), 130.0 (CHAr) ), 130.9 (CHAr), 131.1 (CHAr), 131.8 (CHAr), 133.2 (CAr), 136.4 (CAr), 144.9 (CaR), 154.6 (C = 0); O).
b) Acide 3-[1-méthyl-3-(4-méthyl-phényl)-uréido]-phényl-boronique Selon le même procédé de préparation que celui décrit à l'Exemple 1 b, méthode A, l'acide 3-[1-méthyl-3-(4-méthyl-phényl)-uréido]-phényl- boronique est préparé, sous la forme d'un solide blanc, avec un rendement de 76%, F = 156-157 C. 1H RMN (400 MHz, méthanol-d4) S: 2.28 (3H, s), 3, 33 (3H, s), 7,06 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,18 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,41 (1H, d, J = 6,5 Hz), 7,49 (1H, sb), 7,60 (1H, sb), 7,74 (1H, sb); 13C NMR (100 MHz, méthanol-d4) S: 21,3 (CH3), 38,6 (CH3), 122,7 (CHAr), 122,8 (CHAr), 130,5 (CHAr), 130,8 (CHAr), 133,9 (CHAr), 134,4 (CHAr), 138,1 (CAr), 144, 4 (CAr), 158,1 (CAr), 158,2 (C=O). b) 3- [1-methyl-3- (4-methyl-phenyl) -ureido] -phenyl-boronic acid According to the same preparation method as that described in Example 1b, method A, the acid 3- [1-Methyl-3- (4-methyl-phenyl) -ureido] -phenylboronic is prepared as a white solid with a yield of 76%, mp = 156-157 ° C. 1H NMR ( 400 MHz, methanol-d4) S: 2.28 (3H, s), 3.33 (3H, s), 7.06 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.18 (2H, d, J). = 8.3 Hz), 7.41 (1H, d, J = 6.5 Hz), 7.49 (1H, sb), 7.60 (1H, sb), 7.74 (1H, sb); 13C NMR (100 MHz, methanol-d4) S: 21.3 (CH3), 38.6 (CH3), 122.7 (CHAr), 122.8 (CHAr), 130.5 (CHAr), 130.8 (CHAr), 133.9 (CHAr), 134.4 (CHAr), 138.1 (CaR), 144.4 (CAr), 158.1 (CaR), 158.2 (C = O).
Exemple 6: Acide 3-[3-(2,4-diméthyl-phényl)-1-éthyl-uréido]-phénylboronique a) 1-(3-Bromo-phényl)-3-(2,4-diméthyl-phényl)-1-éthyl-urée Br Example 6: 3- [3- (2,4-Dimethyl-phenyl) -1-ethyl-ureido] -phenylboronic acid a) 1- (3-Bromo-phenyl) -3- (2,4-dimethyl-phenyl) -1-ethyl urea Br
OO
Selon le même procédé de préparation que celui décrit à l'Exemple 3a, la 1-(3- bromo-phényl)-3-(2,4-diméthyl-phényl)-1-éthyl-urée est préparée, sous la forme d'un solide blanc, avec un rendement de 91%, par condensation du 1-isocyanato-2,4-1H RMN (400 MHz, CDCI3) 6: 1,20 (3H, t, J == 7,1 Hz), 1,92 (3H, s), 2,27 (3H, s), 3,82 (2H, q, J = 7,1 Hz), 5,86 (1H, s), 6,91 (1H, s), 7,00 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,32 (1H, dt, J = 9,2, 1, 3 Hz), 7,39 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7,54-7,57 (2H, m), 7,68 (1H, d, J = 8,2 Hz); 13C RMN (100 MHz, CDCI3) 6: 14,3 (CH3), 17,7 (CH3), 21,1 (CH3), 44,6 (CH2), 122,3 (CHAr), 123,8 (CAr), 127,7 (CHAr), 127,8 (CHAr), 128,3 (CAr), 131,3 (CHAr), 131,6 (CHAr), 131,8 (CHAr), 132,4 (CHAr), 133,7 (CAr), 134, 5 (CAr), 143,4 (CAr), 154,6 (C=O). According to the same preparation method as that described in Example 3a, 1- (3-bromo-phenyl) -3- (2,4-dimethyl-phenyl) -1-ethyl-urea is prepared in the form of a white solid, with a yield of 91%, by condensation of 1-isocyanato-2,4-1H NMR (400 MHz, CDCl3) 6: 1.20 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.92 (3H, s), 2.27 (3H, s), 3.82 (2H, q, J = 7.1Hz), 5.86 (1H, s), 6.91 (1H, s). ), 7.00 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.32 (1H, dt, J = 9.2, 1.3 Hz), 7.39 (1H, t, J = 8.0 Hz) ), 7.54-7.57 (2H, m), 7.68 (1H, d, J = 8.2 Hz); 13 C NMR (100 MHz, CDCl 3) δ: 14.3 (CH 3), 17.7 (CH 3), 21.1 (CH 3), 44.6 (CH 2), 122.3 (CHAr), 123.8 (CAr) 127.7 (CHAr), 127.8 (CHAr), 128.3 (CAr), 131.3 (CHAr), 131.6 (CHAr), 131.8 (CHAr), 132.4 (CHAr) , 133.7 (CAr), 134.5 (CAr), 143.4 (CaR), 154.6 (C = O).
b) Acide 3-[3-(2,4-diméthyl-phényl)-1-éthyl-uréido]- phényl- boronique Selon le même procédé de préparation que celui décrit à l'Exemple lb, méthode A, l'acide 3-[3-(2,4-diméthyl-phényl)-1-éthyluréido]-phényl-boronique est préparé, sous la forme d'un solide blanc, avec un rendement de 27%, F = 65 C. b) 3- [3- (2,4-Dimethyl-phenyl) -1-ethyl-ureido] -phenylboronic acid According to the same preparation method as that described in Example 1b, Method A, the acid 3 - [3- (2,4-dimethyl-phenyl) -1-ethylureido] -phenyl-boronic acid is prepared in the form of a white solid, with a yield of 27%, mp = 65.degree.
1H RMN (400 MHz, méthanol-d4) 8: 1,18 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,02 (3H, s), 2,25 (3H, s), 3,79 (2H, q, J = 7,3 Hz), 6,74 (1H, s), 6,9 (1H, d, J = 8,7 Hz), 6,9 (1H, s), 7,23 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,45 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,55 (1H, t, J = 7,4 Hz), 7,63 (1H, s), 7,68 (1H, d, J = 6,8 Hz), 7, 79 (1H, sb); 13C NMR (100 MHz, méthanol-d4) 8: 14,5 (CH3), 18,2 (CH3), 21, 3 (CH3), 45,9 (CH2), 126,1 (CHAr), 128,2 (CHAr), 131,0 (CHAr), 132,2 (CHAr), 133,1 (CAr), 134,6 (CHAr), 135,1 (CHAr), 135,5 (CHAT), 135,8 (CAr) , 136,0 (CAr), 142,4 (CAr), 157,9 (C=O). 1H NMR (400 MHz, methanol-d4) δ: 1.18 (2H, t, J = 7.3 Hz), 2.02 (3H, s), 2.25 (3H, s), 3.79 ( 2H, q, J = 7.3Hz), 6.74 (1H, s), 6.9 (1H, d, J = 8.7Hz), 6.9 (1H, s), 7.23 ( 1H, d, J = 7.5 Hz), 7.45 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.55 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.63 (1H, s), 7.68 (1H, d, J = 6.8 Hz), 7, 79 (1H, sb); 13C NMR (100 MHz, methanol-d4) 8: 14.5 (CH3), 18.2 (CH3), 21.3 (CH3), 45.9 (CH2), 126.1 (CHAr), 128.2 (CHAr), 131.0 (CHAr), 132.2 (CHAr), 133.1 (CAr), 134.6 (CHAr), 135.1 (CHAr), 135.5 (CHAT), 135.8 ( CAr), 136.0 (CAr), 142.4 (CAr), 157.9 (C = O).
Exemple 7: Acide 3-[1-méthyl-3-(4-phénoxy-phényl)-uréido]-phénylboronique 5 a) 1-(3-Bromo-phényl)-1-méthyl-3-(4-phénoxy-phényl)-urée Selon le même procédé de préparation que celui décrit à l'Exemple 3a, la 1-(3-bromo-phényl)-1-méthyl-3-(4-phénoxy-phényl)-urée est préparée, sous la forme d'un solide beige, avec un rendement de 64%, par condensation du 1-isocyanato-4- phénoxy-benzène et de la (3-bromo-phényll)-méthyl-amine, F = 99 C. Example 7: 3- [1-Methyl-3- (4-phenoxy-phenyl) -ureido] -phenylboronic acid a) 1- (3-Bromo-phenyl) -1-methyl-3- (4-phenoxy-phenyl) According to the same preparation method as that described in Example 3a, 1- (3-bromo-phenyl) -1-methyl-3- (4-phenoxy-phenyl) -urea is prepared in the form of of a beige solid, with a yield of 64%, by condensation of 1-isocyanato-4-phenoxy-benzene and (3-bromo-phenyl) -methyl-amine, F = 99 C.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5: 3,29 (3H, s), 6,92-6,98 (4H, m), 7,09 (1H, tt, J = 7,4, 1,0 Hz), 7,32-7,38 (4H, m), 7,39-7,44 (1H, m), 7,46 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,57 (1H, t, J = 1,6 Hz), 8,45 (1H, s); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) 5: 37,7 (CH3), 117,9 (CHAT), 118,0 (CHAr), 119,5 (CHAr), 121,9 (CAr), 122,3 (CHAr), 123,1 (CHAr), 125,3 (CHAr), 128,6 (CHAr), 129,1 (CHAr), 130,3 (CHAr), 131,2 (CHAr), 136,2 (CA(C=O).r), 146,1 (CAr), 151,5 (CAr), 155,0 (C=O), 157,9 (CAr). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 3.29 (3H, s), 6.92-6.98 (4H, m), 7.09 (1H, tt, J = 7.4, 1, 0 Hz), 7.32-7.38 (4H, m), 7.39-7.44 (1H, m), 7.46 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.57 (b.p. 1H, t, J = 1.6 Hz), 8.45 (1H, s); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) 5: 37.7 (CH3), 117.9 (CHAT), 118.0 (CHAr), 119.5 (CHAr), 121.9 (CAr), 122.3 (CHAr), 123.1 (CHAr), 125.3 (CHAr), 128.6 (CHAr), 129.1 (CHAr), 130.3 (CHAr), 131.2 (CHAr), 136.2 (CHAr), CA (C = O) (R), 146.1 (CAr), 151.5 (CAr), 155.0 (C = O), 157.9 (CAr).
b) Acide 3-[I-méthyl-3-(4-phénoxy-phényl)-uréido]-phényl-boronique OH b) 3- [I-methyl-3- (4-phenoxy-phenyl) -ureido] -phenyl-boronic acid OH
H N O/ OH N O / O
Selon le même procédé de préparation que celui décrit à l'Exemple 1 b, méthode A, l'acide 3-[1-méthyl-3-(4-phénoxy-phényl)-uréido]- phénylboronique est préparé avec un rendement de 33%, sous la forme d'une huile incolore. According to the same preparation method as that described in Example 1b, Method A, 3- [1-methyl-3- (4-phenoxy-phenyl) -ureido] -phenylboronic acid is prepared in a yield of 33%. %, in the form of a colorless oil.
1H RMN (400 MHz, acétone-d6) 5: 3,31 (3H, s), 6,90 (2H, d, J = 6,9 Hz), 6,98 (2H, d, J = 6,3 Hz), 7,07 (1H, t, J = 7,4 Hz), 7,33-7,37 (3H, m) , 7,46-7,50 (3H, m), 7,82- 1H NMR (400MHz, acetone-d6) δ: 3.31 (3H, s), 6.90 (2H, d, J = 6.9Hz), 6.98 (2H, d, J = 6.3 Hz), 7.07 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.33-7.37 (3H, m), 7.46-7.50 (3H, m),
BB
OO
7,84 (1H, m), 7,86 (1H, s); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) 5: 38,0 (CH3), 118,0 (CHAr), 119,5 (CHAr), 120,1 (CHAr), 120,3 (CHAr), 122,0 (CHAr), 123,1 (CHAr), 128,6 (CHAT), 128,8 (CHAr), 130,2 (CHAr), 132,1 (CHAr), 132,3 (CHAr), 135,9 (CAr), 143,6 (CAr), 151,2 (CAr), 155,3 (CAr), 158,0 (C=O). 7.84 (1H, m), 7.86 (1H, s); 13C NMR (100MHz, DMSO-d6) 5: 38.0 (CH3), 118.0 (CHAr), 119.5 (CHAr), 120.1 (CHAr), 120.3 (CHAr), 122.0 (CHAr), 123.1 (CHAr), 128.6 (CHAT), 128.8 (CHAr), 130.2 (CHAr), 132.1 (CHAr), 132.3 (CHAr), 135.9 ( CAr), 143.6 (CAr), 151.2 (CAr), 155.3 (CaR), 158.0 (C = O).
Exemple 8: Acide 3-(3-butyl-1-méthyl-uréido)-phényl-boronique a) 1(3-Bromo-phényl)-3-butyl-1-méthhyl-urée Br H O Selon le même procédé de préparation que celui décrit à l'Exemple 3a, la 1-(3- bromo-phényl)-3butyl-1-méthyl-urée est préparée, sous la forme d'une huile incolore, avec un rendement de 98%, par condensation du 1-isocyanato-butane et de la (3-bromo-phényl)-méthyl-amine. EXAMPLE 8 3- (3-Butyl-1-methyl-ureido) -phenyl-boronic acid a) 1 (3-Bromo-phenyl) -3-butyl-1-methyl-urea Br HO According to the same preparation method as that described in Example 3a, 1- (3-bromo-phenyl) -3-butyl-1-methyl-urea is prepared, in the form of a colorless oil, with a yield of 98%, by condensation of the 1- isocyanato-butane and (3-bromo-phenyl) methyl-amine.
1H RMN (400 MHz, CDCI3) 5: 0,91 (3H, t, J = 7,2 Hz) 1,29 (2H, s, J = 7,2 Hz), 1,43 (2H, qui, J = 7,2 Hz) 3,20 (2H, q, J = 7,2 Hz) 3,27 (3H, s), 4,33 (1H, tb), 7,21 (1H, dt, J = 8,0, 1,5 Hz), 7,30 (1H, t, J = 8,4 Hz), 7,43-7,45 (2H, m); 13C RMN (100 MHz, CDCI3) 5: 14,1 (CH3), 20,4 (CH2) , 32,6 (CH2), 37,5 (CH3), 41,0 (CH2), 123,5 (CAr), 126,2 (CHAT), 130,5 (CHAr), 130,7 (CHAr), 131,5 (CHAr), 145,5 (CAr), 157,2 (C=O). 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 0.91 (3H, t, J = 7.2Hz) 1.29 (2H, s, J = 7.2Hz), 1.43 (2H, which, J = 7.2 Hz) 3.20 (2H, q, J = 7.2 Hz) 3.27 (3H, s), 4.33 (1H, tb), 7.21 (1H, dt, J = 8) , 0, 1.5 Hz), 7.30 (1H, t, J = 8.4 Hz), 7.43-7.45 (2H, m); 13 C NMR (100 MHz, CDCl 3) δ: 14.1 (CH 3), 20.4 (CH 2), 32.6 (CH 2), 37.5 (CH 3), 41.0 (CH 2), 123.5 (ca. ), 126.2 (CHAT), 130.5 (CHAr), 130.7 (CHAr), 131.5 (CHAr), 145.5 (CaR), 157.2 (C = O).
OO
Selon le même procédé de préparation que celui décrit à l'Exemple 1 b, méthode A, l'acide 3-(3-butyl-1-méthyl-uréido)-phényl-boronique est préparé, sous la forme d'un solide blanc, avec un rendement de 74%, F' = 107 C. According to the same preparation method as that described in Example 1b, Method A, 3- (3-butyl-1-methyl-ureido) -phenylboronic acid is prepared in the form of a white solid. with a yield of 74%, F '= 107 C.
Acide 3-(3-butyl-1-méthyl-uréido)-phényl-boronique 3- (3-Butyl-1-methyl-ureido) -phenyl-boronic acid
OHOH
BB
OHOH
HH
Selon le même procédé de préparation que celui décrit à l'Exemple lb, méthode B, l'acide 3-(3-butyl-l-méthyl-uréido)-phényl-boronique est préparé, sous la forme d'un solide blanc, avec un rendement de 60%, F' = 107 C. According to the same preparation method as that described in Example 1b, Method B, 3- (3-butyl-1-methyl-ureido) -phenyl-boronic acid is prepared in the form of a white solid. with a yield of 60%, F '= 107 C.
1H RMN (400 MHz, méthanol-d4) 5: 0,92 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,32 (2H, sex, J = 7,75 Hz), 1,41 (2H, qui, J = 7,3 Hz), 3,11 (2H, q, J = 7,1 Hz) 3,24 (3H, s), 7,31 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,43-7,71 (3H, m); 13C RMN (100 MHz, méthanol-d4) 5: 14,6 (CH3), 21,4 (CH2), 33,9 (CH2), 38,3 (CH3), 41,9 (CH2), 130,6 (CAr), 130,6 (CAr), 134,0 (CAr), 134,2 (CAr), 144,6 (CAr), 160,4 (C=O). 1H NMR (400 MHz, methanol-d4) δ: 0.92 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.32 (2H, sex, J = 7.75 Hz), 1.41 (2H, which, J = 7.3 Hz), 3.11 (2H, q, J = 7.1 Hz) 3.24 (3H, s), 7.31 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.43-7.71 (3H, m); 13C NMR (100 MHz, methanol-d4) 5: 14.6 (CH3), 21.4 (CH2), 33.9 (CH2), 38.3 (CH3), 41.9 (CH2), 130.6 (CAr), 130.6 (CAr), 134.0 (CAr), 134.2 (CAr), 144.6 (CAr), 160.4 (C = O).
Exemple 9: Acide 3-(3-heptyl-1-méthyl-uréido)-phényl-boronique a) 1-(3-Bromo-phényl)-3-heptyl-1-méthyl-urée Br Example 9 3- (3-heptyl-1-methyl-ureido) -phenyl-boronic acid a) 1- (3-Bromo-phenyl) -3-heptyl-1-methyl-urea Br
HH
OO
Selon le même procédé de préparation que celui décrit à l'Exemple 3a, la 1-(3-bromo-phényl)-3-heptyl-l-méthyl-urée est préparée, par condensation du 1- isocyanato-heptane et de la (3-bromo-phényl)-méthyl- amine, avec un rendement de 73%, sous la forme d'un solide blanc, F = 48 C. According to the same preparation method as that described in Example 3a, 1- (3-bromo-phenyl) -3-heptyl-1-methyl-urea is prepared by condensation of 1-isocyanato-heptane and ( 3-bromo-phenyl) -methylamine, with a yield of 73%, in the form of a white solid, mp = 48.degree.
1H RMN (400 MHz, CDCI3) 5: 0,89 (3H, t, J = 7,0 Hz) 1,27 (8H, sb), 1,44 (2H, qui, J = 7,0 Hz) 3,19 (2H, q, J = 7,0 Hz) 3,27 (3H, s), 4,33 (1H, tb), 7,21 (1H, dt, J = 8,0, 1,5 Hz), 7,32 (1H, t, J = 8,2 Hz), 7,44- 7,46 (2H, m); 13C RMN (100 MHz, CDCI3) 5: 14.4 (CH3), 22,7 (CH2), 29,3 (CH2), 30,5 (CH2), 32,1 (CH2), 37,5 (CH3), 41,3 (CH2), 123,5 (CAr), 126,2 (CHAr), 130,5 (CHAr), 130,7 (CHAr), 131,5 (CHAr), 145,5 (CAr), 157,2 (C=O) . 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 0.89 (3H, t, J = 7.0Hz) 1.27 (8H, sb), 1.44 (2H, which, J = 7.0Hz) , 19 (2H, q, J = 7.0 Hz) 3.27 (3H, s), 4.33 (1H, tb), 7.21 (1H, dt, J = 8.0, 1.5 Hz) ), 7.32 (1H, t, J = 8.2 Hz), 7.44-7.46 (2H, m); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 14.4 (CH3), 22.7 (CH2), 29.3 (CH2), 30.5 (CH2), 32.1 (CH2), 37.5 (CH3), 41.3 (CH2), 123.5 (CaR), 126.2 (CHAr), 130.5 (CHAr), 130.7 (CHAr), 131.5 (CHAr), 145.5 (CaR), 157 , 2 (C = O).
b) Acide 3-(3-heptyl-1-méthyl-uréido)-phényl-boronique H ïN b) 3- (3-heptyl-1-methyl-ureido) -phenyl-boronic acid HN
OO
Selon le même procédé de préparation que celui décrit à l'Exemple 1 b, méthode A, l'acide 3-(3-heptyl-l-méthyl-uréido)-phényl-boronique est préparé, sous la forme d'un solide blanc, avec un rendement de 82%, F =107 C. According to the same preparation method as that described in Example 1b, Method A, 3- (3-heptyl-1-methyl-ureido) -phenyl-boronic acid is prepared in the form of a white solid. with a yield of 82%, F = 107 C.
1H RMN (400 MHz, méthanol-d4) 5: 0,91 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,29 (10H, sb), 1,45 (2H, qui, J = 6,7 Hz), 3,11 (2H, t, J = 7,1 Hz) 3,24 (3H, s), 7,31 (1H, d, J = 7,4 Hz), 7,44-7,71 (3H, m); 13C RMN (100 MHz, méthanol-d4) 8: 15,0 (CH3), 24,1 (CH2), 28,4 (CH2), 30,6 (CH2), 31,7 (CH2) , 33,4 (CH2), 38,4 (CH3), 42,2 (CH2), 130,5 (CHAr), 130,7 (CHAr), 134,1 (CHAr), 134,3 (CHAr), 144,5 (CAr), 160,3 (C=O). b 1 H NMR (400 MHz, methanol-d4) δ: 0.91 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.29 (10H, sb), 1.45 (2H, which, J = 6.7 Hz), 3.11 (2H, t, J = 7.1Hz) 3.24 (3H, s), 7.31 (1H, d, J = 7.4Hz), 7.44-7.71 (3H, m); 13C NMR (100 MHz, methanol-d4) 8: 15.0 (CH3), 24.1 (CH2), 28.4 (CH2), 30.6 (CH2), 31.7 (CH2), 33.4 (CH2), 38.4 (CH3), 42.2 (CH2), 130.5 (CHAr), 130.7 (CHAr), 134.1 (CHAr), 134.3 (CHAr), 144.5 (CH2), CAr), 160.3 (C = O). b
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