FR2873923A1

FR2873923A1 - ANHYDROUS SOLID PARTICLE CONTAINING A LIQUID LIPIDIC COMPOSITION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING SAID PARTICLES

Info

Publication number: FR2873923A1
Application number: FR0451792A
Authority: FR
Inventors: Delphine Marchaud; Pascale Blachez
Original assignee: GATTEFOSSE HOLDING SA
Current assignee: GATTEFOSSE HOLDING SA
Priority date: 2004-08-05
Filing date: 2004-08-05
Publication date: 2006-02-10
Anticipated expiration: 2024-08-05
Also published as: FR2873923B1; WO2006021709A3; WO2006021709A2

Abstract

Particule anhydre constituée d'un support sur lequel est appliqué un mélange constitué d'au moins un principe actif et d'une composition lipidique, caractérisé en ce que la composition lipidique représente au moins 50 % en poids de la particule et est liquide à température ambiante.An anhydrous particle consisting of a support on which is applied a mixture consisting of at least one active ingredient and a lipid composition, characterized in that the lipid composition represents at least 50% by weight of the particle and is liquid at temperature room.

Description

PARTICULE SOLIDE ANHYDRE CONTENANT UNE COMPOSITION LIPIDIQUE LIQUIDE ETANHYDROUS SOLID PARTICLE CONTAINING LIQUID LIPID COMPOSITION AND

COMPOSITION PHARMACEUTIQUE CONTENANT LESDITES PARTICULES PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING THE SAID PARTICLES

L'invention a pour objet une particule solide anhydre contenant un mélange d'au moins un lipide et d'au moins un principe actif peu soluble dans l'eau, le mélange étant capable de s'auto-émulsionner en présence d'eau. Elle concerne également les compositions pharmaceutiques contenant lesdites particules anhydres et notamment les formes multiparticulaires telles que les comprimés. The subject of the invention is an anhydrous solid particle containing a mixture of at least one lipid and at least one active ingredient that is slightly soluble in water, the mixture being capable of self-emulsifying in the presence of water. It also relates to pharmaceutical compositions containing said anhydrous particles and especially multiparticulate forms such as tablets.

Les systèmes auto-émulsionnables sont composés d'un ou plusieurs excipients lipidiques, et sont généralement constitués d'un mélange d'huiles, d'un ou plusieurs surfactants non ioniques et éventuellement d'un co-surfactant ou d'un co-solvant. Ces systèmes sont capables de former, lorsqu'ils sont introduits en milieu aqueux sous agitation légère, soit une émulsion fine de type H/E, soit une microémulsion ou soit une solution micellaire. The self-emulsifiable systems are composed of one or more lipid excipients, and generally consist of a mixture of oils, one or more nonionic surfactants and optionally a co-surfactant or co-solvent . These systems are capable of forming, when introduced in aqueous medium with light stirring, either a fine emulsion of O / W type, or a microemulsion or a micellar solution.

Ces systèmes ont montré un intérêt tout particulier dans l'administration par voie orale des principes actifs peu solubles dans l'eau, le milieu stomacal jouant alors le rôle de la phase dispersante aqueuse. Il apparaît que l'incorporation des principes actifs dans ces formules autoemulsionnables, permet d'améliorer les facteurs limitant l'absorption du principe actif tels que sa faible solubilité dans l'eau ou sa cinétique de dissolution. De tels systèmes sont notamment décrits dans le document du Demandeur EP-A-670 715 et connus sous la dénomination SMEDDS . These systems have shown a particular interest in the oral administration of the active ingredients poorly soluble in water, the stomach medium then playing the role of the aqueous dispersant phase. It appears that the incorporation of the active ingredients in these self-emulsifiable formulas makes it possible to improve the factors limiting the absorption of the active ingredient such as its low solubility in water or its dissolution kinetics. Such systems are described in particular in the Applicant's document EP-A-670 715 and known under the name SMEDDS.

Lors de l'administration d'une telle formule, la motilité gastrique entraîne une agitation du contenu stomacal et donc permet l'autoémulsification qui conduit à la formation d'une dispersion très fine de gouttelettes de lipides. Le principe actif de nature lipophile se retrouve emprisonné dans les goutelettes d'huile qui remplissent rapidement l'estomac. La mise à disposition du principe actif sous forme de gouttelettes dont la taille est généralement inférieure à 500 nm, crée ainsi une large distribution de la substance active tout le long du tractus gastro-intestinal favorisant sa dissolution et son absorption. When administering such a formula, gastric motility causes agitation of the stomach contents and thus allows autoemulsification which leads to the formation of a very fine dispersion of lipid droplets. The active ingredient of lipophilic nature is trapped in oil droplets that quickly fill the stomach. The provision of the active principle in the form of droplets whose size is generally less than 500 nm, thus creates a wide distribution of the active substance all along the gastrointestinal tract promoting its dissolution and absorption.

Des exemples bien connus comme la formulation d'une forme prémicroemulsionnée de la Cyclosporine A (solution lipidique autoemulsionnable commercialisée sous le nom Neoral ) montrent l'intérêt de ce type de formule sur l'augmentation de la biodisponibilité du principe actif mais également sur une diminution de la variabilité intra ou inter individuelle. Well-known examples, such as the formulation of a premelemulsified form of Cyclosporine A (self-emulsifiable lipid solution marketed under the name Neoral), show the interest of this type of formula in increasing the bioavailability of the active ingredient but also in decreasing intra or inter-individual variability.

D'autres exemple récents montrent l'intérêt de ces formulations à base de solutions lipidiques pour augmenter la biodisponibilité d'inhibiteur de protéases HIV (tels que ceux commercialisés sous les marques Aganerase , Fortorase , Norvir , etc..). Ces formules ont montré une augmentation considérable de l'absorption. Other recent examples show the advantage of these formulations based on lipid solutions to increase the bioavailability of HIV protease inhibitor (such as those marketed under the trademarks Aganerase, Fortorase, Norvir, etc.). These formulas have shown a considerable increase in absorption.

Ces systèmes autoémulsionnables, formulés à base d'excipients lipidiques, peuvent se présenter sous forme liquide ou semi-solide à température ambiante en fonction de la nature même des corps gras qui les composent. Compte tenu de cette forme, ils sont coulés en gélules molles ou gélules dures, permettant par ailleurs une utilisation satisfaisante par le patient. These self-emulsifiable systems, formulated based on lipid excipients, can be in liquid or semi-solid form at room temperature depending on the very nature of the fatty substances that compose them. Given this form, they are cast in soft capsules or hard capsules, allowing otherwise a satisfactory use by the patient.

La méthode de formulation reste très simple et consiste soit dans la préparation d'un mélange ou solution liquide à température ambiante (avec la dissolution du principe actif dans le ou les excipients liquides) soit dans la préparation d'une dispersion solide (par incorporation dans l'excipient préalablement fondu du principe actif). Le mélange obtenu est alors directement coulé en gélule pour revenir à un état semi-solide après refroidissement. The method of formulation remains very simple and consists either in the preparation of a liquid mixture or solution at ambient temperature (with the dissolution of the active principle in the liquid excipient or excipients) or in the preparation of a solid dispersion (by incorporation in the previously melted excipient of the active ingredient). The mixture obtained is then directly cast in capsule to return to a semi-solid state after cooling.

Dans le cas des formulations liquides à température ambiante, le principe actif devra être totalement solubilisé afin d'éviter tout problème de déphasage ou de sédimentation dans la forme finale. Cette solubilisation totale n'est pas toujours facile à obtenir car des problèmes de sursaturation peuvent conduire à une reprécipitation du principe actif au cours du temps. De plus, il est parfois très difficile de trouver des excipients présentant une bonne capacité de solubilisation à la dose de principe actif qu'il faut incorporer dans la formule. In the case of liquid formulations at room temperature, the active ingredient must be completely solubilized in order to avoid any problem of phase shift or sedimentation in the final form. This total solubilization is not always easy to obtain because problems of supersaturation can lead to reprecipitation of the active ingredient over time. In addition, it is sometimes very difficult to find excipients having a good solubilization capacity at the dose of active ingredient that must be incorporated into the formula.

Comme déjà dit, les formules liquides ou semi solides à température ambiante sont incorporées en vue de leur utilisation commerciale, dans des gélules. Cela nécessite donc que les industriels possèdent les équipements nécessaires d'une part, à la fabrication des formulations liquides ou semi-solides et d'autre part, au remplissage des gélules, ce qui n'est pas souvent le cas. Ce procédé de fabrication est donc très spécifique et la plupart du temps, l'industriel doit faire appel à un sous traitant pour la préparation de ces formes gélules. As already stated, liquid or semi-solid formulas at room temperature are incorporated for commercial use in capsules. This requires that manufacturers have the necessary equipment on the one hand, the manufacture of liquid or semi-solid formulations and on the other hand, the filling of capsules, which is not often the case. This manufacturing process is very specific and most of the time, the manufacturer must use a subcontractor for the preparation of these capsules.

Une autre limite liée à la présentation gélule se trouve être sa forme monolithique. Dans le cas notamment où la formule n'est pas totalement liquide mais présente une viscosité assez élevée, voire semi-solide, ce type de formule, au contact de l'eau peut mettre un certain temps à se déliter et donc à former l'émulsion fine, retardant alors la mise à disposition du principe actif. Another limitation related to capsule presentation is its monolithic form. In the case in particular where the formula is not completely liquid but has a fairly high viscosity or semi-solid, this type of formula, in contact with water may take some time to disintegrate and therefore to form the fine emulsion, delaying the provision of the active ingredient.

Les formules liquides présentent donc un certain nombre de limites, que l'on ne retrouve pas dans la forme sèche, et notamment la forme comprimé, qui reste la forme la plus répandue, la plus utilisée et la plus économique. On a donc recherché à développer des systèmes autoémulsionnables sous forme solide ou sèche. En effet, une forme divisée ou multiparticulaire permettrait d'augmenter plus rapidement la surface d'échange avec la phase dispersante aqueuse disponible pour l'émulsification, et donc de former plus rapidement une dispersion très fine de gouttelettes de lipides, chargées en principe actif Par ailleurs, une forme sèche permettrait également de pouvoir obtenir des poudres, destinées à être remplies en gélules ou à être comprimées. La formule sèche multiparticulaire permettrait également de minimiser les problèmes d'instabilité chimique liés à la migration des molécules entre contenant et contenu, c'est à dire de la formulation liquide vers les composés de la gélule, bien souvent responsable de la dégradation d'un ou plusieurs composés. The liquid formulas therefore have a certain number of limits, which are not found in the dry form, and in particular the compressed form, which remains the most widespread, the most used and the most economical form. We have therefore sought to develop self-emulsifiable systems in solid or dry form. Indeed, a divided or multiparticulate form would make it possible to increase the exchange surface more rapidly with the aqueous dispersing phase available for emulsification, and thus to form more rapidly a very fine dispersion of lipid droplets, loaded with the active ingredient By in addition, a dry form would also make it possible to obtain powders, intended to be filled in capsules or to be compressed. The multiparticulate dry formula would also minimize the problems of chemical instability related to the migration of molecules between the container and the content, ie from the liquid formulation to the capsule compounds, which is often responsible for the degradation of a molecule. or more compounds.

Des travaux d'adsorbtion à chaud sur des particules poreuses inertes, d'un mélange constitué de lipides semi-solides et d'actifs ont été décrits dans les documents de Dave: "Active-release solid dosage forets, rapid dissolution and solubilization for poorly soluble drugs", 2003 AAPS Annual Meeting and Exposition, et de Gupta: "Enhanced drug dissolution and bulk properties of solid dispersions granulated with a surface adsorbent", Pharmaceutical Development and Technology, 6(4), 563-572 (2001). Ils mentionnent l'utilisation du Gelucire 50/13 ou du Gelucire 44/14, dont les points de fusion sont respectivement égaux à 50 C et 44 C. Ces excipients sont semi-solides et leurs propriétés thermoplastiques permettent donc de les pulvériser à chaud pour obtenir après refroidissement, une dispersion solide partiellement recristallisée et donc suffisamment solide pour adhérer à la surface de la particule. Dans ces documents, la proportion de lipide représente entre 20 et 50 % en poids du granulé. Hot adsorption work on inert porous particles, a mixture of semi-solid lipids and actives have been described in Dave's papers: "Active-release solid dosage drills, rapid dissolution and solubilization for poorly AAPS Annual Meeting and Exposure, and Gupta: "Enhanced drug dissolution and bulk properties of solid dispersions with a surface adsorbent", Pharmaceutical Development and Technology, 6 (4), 563-572 (2001). They mention the use of Gelucire 50/13 or Gelucire 44/14, whose melting points are respectively equal to 50 C and 44 C. These excipients are semi-solid and their thermoplastic properties allow them to be sprayed hot to obtain after cooling, a solid dispersion partially recrystallized and therefore sufficiently strong to adhere to the surface of the particle. In these documents, the proportion of lipid represents between 20 and 50% by weight of the granule.

Le document US-A-4 869 900 décrit un mélange de principe actif, de Gelucire 50/13 et de lecitine (poudre), pulvérisé à chaud sur des particules solides du type silice. Les granules ainsi obtenus sont ensuite utilisés tels quels, dans les sachets ou gélules ou mélangés à des excipients complémentaires pour obtenir des comprimés à mâcher. Le Gelucire 50/13, excipient semi-solide, représente entre 20 et 48 % en poids des granules. US-A-4,869,900 discloses a mixture of active ingredient, Gelucire 50/13 and lecitin (powder), sprayed on hot solid particles of the silica type. The granules thus obtained are then used as such, in the sachets or capsules or mixed with complementary excipients to obtain chewable tablets. Gelucire 50/13, semi-solid excipient, represents between 20 and 48% by weight of the granules.

Le document US-A-6 280 770 envisage quant à lui, d'adsorber des microémulsions liquides ou des SMEDDS (cette composition n'étant cependant pas illustrée) sur des particules solides pour en faire des granules facilement compressibles. Les micro- émulsions dont il est question sont composées d'huile, de surfactants, et d'une majorité de phase aqueuse. Dans ce dernier cas, la présence de la phase aqueuse dans la microemulsion réduit considérablement la quantité de phase lipidique disponible dans la formule et donc diminue d'autant plus la quantité d'actif qui pourra être envisagée dans la forme finale. En outre, la présence d'eau est susceptible d'entraîner des problèmes d'instabilité du principe actif. Lorsque l'information est disponible dans le document précité, il apparaît que la proportion de lipide mise en oeuvre dans la formulation finale, est très inférieure à 50%. Dans la mesure où le pouvoir émulsionnant du lipide est directement dépendant des proportions dudit lipide dans la formule et que par ailleurs, plus la capacité à maintenir l'actif sous forme d'une dispersion fine est élevée, meilleure est la biodisponibilité, il est bien évident que dans les fourchettes indiquées, la capacité à émulsionner l'actif et donc la biodisponibilité des formes solides obtenues ne seront pas optimaux. De plus, il est mentionné dans ce document, que la quantité de microemulsion qu'il est possible d'adsorber doit rester faible afin de garder un aspect de poudre à la forme finale obtenue et d'éviter la formulation de grumeaux pâteux. La quantité de lipides présente dans la formule finale se trouve donc être très faible et bien souvent insuffisante pour conduire à une totale émulsification du principe actif. The document US Pat. No. 6,280,770 for its part proposes to adsorb liquid microemulsions or SMEDDS (this composition not being shown, however) on solid particles to make them easily compressible granules. The microemulsions in question are composed of oil, surfactants, and a majority of aqueous phase. In the latter case, the presence of the aqueous phase in the microemulsion significantly reduces the amount of lipid phase available in the formula and therefore decreases the amount of active that can be considered in the final form. In addition, the presence of water is likely to cause instability problems of the active ingredient. When the information is available in the aforementioned document, it appears that the proportion of lipid used in the final formulation is much less than 50%. Insofar as the emulsifying power of the lipid is directly dependent on the proportions of said lipid in the formula and, moreover, the more the capacity to maintain the active agent in the form of a fine dispersion is high, the better the bioavailability, it is well It is obvious that within the indicated ranges, the ability to emulsify the active and thus the bioavailability of the solid forms obtained will not be optimal. In addition, it is mentioned in this document, that the amount of microemulsion that can be adsorbed must remain low in order to keep a powder appearance to the final shape obtained and to avoid the formulation of pasty lumps. The amount of lipids present in the final formula is therefore very small and often insufficient to lead to complete emulsification of the active ingredient.

En d'autres termes, le problème que se propose de résoudre l'invention est de développer des formes solides anhydres auto-émulsionnables incorporant une proportion la plus élevée possible de matière grasse, en pratique représentant au moins 50 % en poids de la formulation finale. In other words, the problem to be solved by the invention is to develop self-emulsifiable anhydrous solid forms incorporating as high a proportion of fat as possible, in practice representing at least 50% by weight of the final formulation. .

Le Demandeur a constaté qu'un tel résultat pouvait être obtenu en appliquant, sur un support solide, non pas un mélange semi-solide de lipides, mais un mélange liquide à 35 température ambiante. The Applicant has found that such a result can be obtained by applying, on a solid support, not a semi-solid mixture of lipids, but a liquid mixture at room temperature.

En d'autres termes et selon un premier aspect, l'invention a pour objet une particule anhydre constituée d'un support sur lequel est appliqué un mélange constitué d'au moins un principe actif et d'une composition lipidique, caractérisée en ce que la composition lipidique représente au moins 50 % en poids de la particule et est liquide à température ambiante. In other words and according to a first aspect, the subject of the invention is an anhydrous particle consisting of a support on which is applied a mixture consisting of at least one active ingredient and a lipid composition, characterized in that the lipid composition represents at least 50% by weight of the particle and is liquid at room temperature.

Selon une caractéristique essentielle, la composition lipidique est autoémulsionnable en présence d'eau, ce qui signifie que la particule de l'invention est capable d'émulsifier l'actif peu soluble et donc d'améliorer considérablement le profil de dissolution de ce dernier. Par ailleurs, la forme liquide de la composition lipidique facilite la préparation de systèmes auto-émulsionnables dans la mesure où on bénéficie d'une flexibilité importante dans le choix des lipides. According to an essential characteristic, the lipid composition is self-emulsifiable in the presence of water, which means that the particle of the invention is capable of emulsifying the poorly soluble active ingredient and therefore considerably improves the dissolution profile of the latter. In addition, the liquid form of the lipid composition facilitates the preparation of self-emulsifiable systems insofar as there is considerable flexibility in the choice of lipids.

Dans la suite de la description, par composition lipidique autoémulsionnable , on désigne une composition comprenant essentiellement des esters d'acide gras et d'alcool capable de former, lorsqu'elle est introduite en milieu aqueux, sous agitation légère, soit une émulsion fine de type H/E, soit une microémulsion ou soit une solution micellaire. La composition peut en outre contenir d'autres excipients, tels que par exemple des cosolvants. Dans tous les cas, les esters d'acide gras et d'alcool représentent au moins 70%, avantageusement au moins 80% en poids de la composition lipidique. In the remainder of the description, the term "self-emulsifiable lipid composition" denotes a composition essentially comprising fatty acid and alcohol esters capable of forming, when introduced in aqueous medium, light stirring, ie a fine emulsion of type O / W, either a microemulsion or a micellar solution. The composition may further contain other excipients, such as for example cosolvents. In all cases, the fatty acid and alcohol esters represent at least 70%, advantageously at least 80% by weight of the lipid composition.

L'invention concerne également une composition pharmaceutique comprenant les particules ci-avant décrites. Une telle composition du type multiparticulaire peut se présenter sous la forme gélule et incorporer les particules telles quelles, ou sous la forme comprimé, en présence d'excipients, notamment de compression. The invention also relates to a pharmaceutical composition comprising the particles described above. Such a composition of the multiparticulate type may be in the capsule form and incorporate the particles as such, or in the compressed form, in the presence of excipients, in particular compression.

En d'autres termes, l'invention consiste à avoir réussi à adsorber sur des particules solides, une proportion importante de formulation lipidique sous forme liquide à température ambiante, permettant ainsi d'améliorer la capacité émulsionnante dudit lipide. En outre, le Demandeur a constaté que de manière tout à fait surprenante, l'adsorption du mélange lipide/actif sur le support ne diminuait pas la cinétique de dissolution du principe actif dans le milieu, voire au contraire l'améliorait. In other words, the invention consists in having succeeded in adsorbing on solid particles, a large proportion of lipid formulation in liquid form at room temperature, thus making it possible to improve the emulsifying capacity of said lipid. In addition, the Applicant has found that quite surprisingly, the adsorption of the lipid / active mixture on the support did not decrease the kinetics of dissolution of the active ingredient in the medium, or even on the contrary improved it.

Cette composition lipidique peut également véhiculer le principe actif sans avoir à le 35 solubiliser totalement au préalable, ce qui offre des avantages très intéressants sur la quantité totale de principe actif que la formule peut contenir tout en conservant les mêmes propriétés sur sa biodisponibilité. This lipid composition may also convey the active ingredient without having to solubilize it completely beforehand, which offers very interesting advantages over the total amount of active ingredient that the formula may contain while retaining the same properties on its bioavailability.

Lorsqu'il est indiqué que la composition lipidique est liquide à température ambiante, cela ne signifie pas nécessairement que la totalité des lipides constitutifs de cette composition sont eux-mêmes liquides à température ambiante. En pratique, pour obtenir une composition liquide à température ambiante, ladite composition contient au moins 40 % en poids de lipides liquides à température ambiante. When it is stated that the lipid composition is liquid at room temperature, this does not necessarily mean that all the lipids constituting this composition are themselves liquid at room temperature. In practice, to obtain a liquid composition at room temperature, said composition contains at least 40% by weight of liquid lipids at room temperature.

Selon une autre caractéristique de l'invention, les lipides contenus de la composition lipidique sont avantageusement choisis dans le groupe comprenant les mono et/ou diesters et/ou triesters d'acides gras et de glycérol, les mono et/ou diesters d'acide gras et de propylène glycol, les esters d'acide gras et de polyglycérol et les esters d'acides gras et de polyéthylène glycol, seuls ou en mélange. According to another characteristic of the invention, the lipids contained in the lipid composition are advantageously chosen from the group comprising mono and / or diesters and / or triesters of fatty acids and of glycerol, mono and / or diesters of acid. fatty and propylene glycol, fatty acid and polyglycerol esters and esters of fatty acids and polyethylene glycol, alone or in admixture.

Dans un mode de réalisation particulier, les lipides utilisés correspondent à des mélanges de mono-, di- et triesters de glycérol et de mono- et diesters de PEG ou d'autres esters de polyols avec des acides gras saturés et/ou insaturés, dont le nombre de carbone est compris entre 8 et 18. De tels mélanges peuvent être obtenus par réaction d'alcoolyse de polyéthylène glycol et d'une huile végétale hydrogénée, constituée elle-même d'un mélange en proportions variables en fonction de leur nature, de mono-, di- et triglycérides, d'au moins un des acides gras décrits ci-avant. Un tel mélange peut également être obtenu par estérification de glycérol et de PEG avec au moins un des acides gras précédemment décrits ou encore un mélange d'esters de glycérol et de condensat d'oxyde d'éthylène avec au moins un desdits acides gras. In a particular embodiment, the lipids used correspond to mixtures of mono-, di- and triesters of glycerol and mono- and diesters of PEG or other polyol esters with saturated and / or unsaturated fatty acids, of which the number of carbon is between 8 and 18. Such mixtures can be obtained by reaction of polyethylene glycol alcoholysis and a hydrogenated vegetable oil, itself constituted by a mixture in variable proportions depending on their nature, mono-, di- and triglycerides, of at least one of the fatty acids described above. Such a mixture can also be obtained by esterification of glycerol and PEG with at least one of the previously described fatty acids or a mixture of glycerol esters and condensate of ethylene oxide with at least one of said fatty acids.

Des lipides, liquides à température ambiante, et utilisés de manière préférée dans l'invention, sont par exemple le Labrafil M1944CS conforme à la monographie de la troisième édition de la Pharmacopée européenne sous la dénomination "Oleoyl macrogolglycérides". Il peut également s'agir du Labrasol cité également dans la Pharmacopée européenne sous l'intitulé "Macrogolglycéride caprilocaprique". Ce type de composés, liquide à température ambiante, peut être associé à des lipides semi- solides à température ambiante, tel que par exemple le Gelucire 44/14 commercialisé par le Demandeur et identifié dans la Pharmacopée européenne sous la dénomination "Macrogolglycéride laurique". Lipids, which are liquid at room temperature, and which are preferably used in the invention, are, for example, Labrafil M1944CS according to the monograph of the third edition of the European Pharmacopoeia under the name "Oleoyl macrogolglycerides". It may also be Labrasol also cited in the European Pharmacopoeia under the title "Macrogolglyceride caprilocaprique". This type of compounds, liquid at room temperature, can be combined with semi-solid lipids at room temperature, such as for example the Gelucire 44/14 sold by the Applicant and identified in the European Pharmacopoeia under the name "Lauryl Macrogolglyceride".

Les lipides liquides à température ambiante peuvent être également des esters d'un seul type d'acide gras avec un seul type d'alcool. C'est par exemple le cas du Lauroglycol 90 également commercialisé par le Demandeur et correspondant à un monoester de propylène glycol et d'acide laurique. Liquid lipids at room temperature can also be esters of a single type of fatty acid with a single type of alcohol. This is for example the case of Lauroglycol 90 also marketed by the Applicant and corresponding to a monoester of propylene glycol and lauric acid.

Des esters d'acide gras et de polyglycérol liquides à température ambiante sont par exemple l'oléate de polyglycérol commercialisé par le Demandeur sous la dénomination Plurol oleique CC497. At room temperature, fatty acid and polyglycerol esters that are liquid at room temperature are, for example, the polyglycerol oleate marketed by the Applicant under the name Plurol oleique CC497.

Selon une caractéristique essentielle de l'invention, la composition lipidique liquide représente au moins 50 % en poids de la particule. Dans un mode de réalisation avantageux, elle représente entre 60 et 75 % en poids de la particule conférant audit lipide un pouvoir émulsifiant optimal vis à vis de l'actif. According to an essential characteristic of the invention, the liquid lipid composition represents at least 50% by weight of the particle. In an advantageous embodiment, it represents between 60 and 75% by weight of the particle conferring on said lipid an optimum emulsifying power with respect to the active ingredient.

Comme déjà dit, la composition lipidique qui contient généralement l'actif est appliquée sur un support inerte. En pratique, le support constitutif de la particule est avantageusement choisi dans le groupe comprenant les argiles, les silices colloïdales, les oxydes de silicone, les silicates, et les oxydes métalliques. Dans un mode de réalisation préféré, le support sera choisi dans la famille des silices et des silicates. As already stated, the lipid composition which generally contains the active ingredient is applied to an inert carrier. In practice, the constituent support of the particle is advantageously chosen from the group comprising clays, colloidal silicas, silicone oxides, silicates, and metal oxides. In a preferred embodiment, the support will be selected from the family of silicas and silicates.

Le Demandeur a constaté qu'on obtenait de bons résultats en utilisant, en tant que support, des silicates de calcium tels que ceux commercialisés par exemple par Hubert Chemicals sous la dénomination Zeopharm 600, des silicates d'aluminium et de magnésium tel que celui commercialisé sous la marque Neusilin US2 par Fuji Chemicals et des dioxydes de silicone ou silice colloïdale, tels que ceux commercialisés par la société Huber Chemicals sous la dénomination Zeopharm 5162. The Applicant has found that good results are obtained by using, as support, calcium silicates such as those marketed for example by Hubert Chemicals under the name Zeopharm 600, aluminum and magnesium silicates such as that marketed under the trademark Neusilin US2 by Fuji Chemicals and silicone dioxides or colloidal silica, such as those sold by Huber Chemicals under the name Zeopharm 5162.

En pratique, le support solide représente entre 10 et 50 % en poids de la particule, et avantageusement entre 20 et 35% en poids de la particule. In practice, the solid support represents between 10 and 50% by weight of the particle, and advantageously between 20 and 35% by weight of the particle.

En tant que principe actif, peut être mis en oeuvre tout type de principe actif, mais plus spécifiquement les principes actifs peu solubles dans l'eau présentant un Log P compris entre 1,5 et 8, à savoir par exemple: piroxicam, ketoconazole, miconazole, griseofulvine, itraconazole, fenofibrate, acide mefenamique, etc. Le principe actif pourra être soluble partiellement ou totalement dans les excipients lipidiques. Les principes actifs non solubles dans les excipients mais présentant une bonne affinité avec les lipides utilisés pourront être également mis en oeuvre. As active ingredient, any type of active ingredient may be used, but more specifically the active ingredients which are poorly soluble in water, with a log P of between 1.5 and 8, namely for example: piroxicam, ketoconazole, miconazole, griseofulvin, itraconazole, fenofibrate, mefenamic acid, etc. The active ingredient may be partially or completely soluble in lipid excipients. The active ingredients not soluble in the excipients but having a good affinity with the lipids used may also be used.

En principe, le principe actif représente moins de 40 % en poids de la particule, avantageusement entre 5 et 15 %. In principle, the active ingredient represents less than 40% by weight of the particle, preferably between 5 and 15%.

Comme déjà dit, la composition lipidique, liquide à température ambiante, peut également contenir d'autres excipients tels que des co-solvants. Des co-solvants préférés sont par exemple le propylène glycol, l'éthanol, le diéthylène glycol tel que celui commercialisé par le Demandeur sous la dénomination Transcutol et plus généralement, tout solvant organique présentant une bonne capacité de solubilisation de l'actif. As already stated, the lipid composition, which is liquid at room temperature, may also contain other excipients such as co-solvents. Preferred cosolvents are, for example, propylene glycol, ethanol, diethylene glycol such as that marketed by the Applicant under the name Transcutol and, more generally, any organic solvent having a good capacity for solubilizing the active ingredient.

Les particules peuvent être fabriquées par toute technique connue de l'homme du métier, en particulier par granulation dans un mélangeur à fort taux de cisaillement. The particles can be manufactured by any technique known to those skilled in the art, in particular by granulation in a mixer with a high shear rate.

Avantageusement le procédé mis en oeuvre dans l'invention consiste à adsorber la composition lipidique liquide contenant l'actif sur un support pulvérulent au sein d'un granulateur. La composition est introduite par le haut de cuve avec un débit constant. Il a été observé qu'il est préférable de réaliser le mélange au dessus de la température ambiante, de préférence à 37 C. Après prémélange, on augmente la vitesse d'agitation pour permettre l'adsorption de la composition lipidique sur le support et la formation d'un mélange homogène. Une fois l'adsorption effectuée, on décharge les particules sur un plateau et on laisse refroidir jusqu'à température ambiante. Advantageously, the process used in the invention consists in adsorbing the liquid lipid composition containing the active agent on a powdery support in a granulator. The composition is introduced through the top of the tank with a constant flow rate. It has been observed that it is preferable to carry out the mixture above room temperature, preferably at 37 ° C. After premixing, the stirring speed is increased to allow the adsorption of the lipid composition on the support and the formation of a homogeneous mixture. Once the adsorption is carried out, the particles are discharged on a plate and allowed to cool to room temperature.

Les particules obtenues contiennent plus de 50% de la composition lipidique liquide et présentent d'une manière surprenante, une fluidité et une compressibilité intéressante. Les travaux antérieurs décrivant ce type de formulation n'ont jamais permis d'obtenir des particules sèches présentant de telles propriétés d'écoulement. En outre, les particules de l'invention libèrent spontanément en milieu aqueux la suspension lipidique, qui garde voire améliore ses propriétés autoémulsionnantes et solubilisantes vis à vis de l'actif car la mise à disposition de l'actif se fait en créant une surface d'échange bien supérieure. The particles obtained contain more than 50% of the liquid lipid composition and surprisingly exhibit an interesting fluidity and compressibility. Previous work describing this type of formulation has never allowed to obtain dry particles having such flow properties. In addition, the particles of the invention spontaneously release in aqueous medium the lipid suspension, which keeps or even improves its self-emulsifying and solubilizing properties with respect to the active because the provision of the asset is done by creating a surface of much better exchange.

Le Demandeur a par ailleurs constaté que les particules obtenues présentaient des aptitudes à la compression particulièrement intéressantes. Selon le support utilisé, les particules sont directement compressibles ou compressibles en présence d'excipients de compression représentant en général moins de 50%, avantageusement entre 30 et 40% en en poids du comprimé, le complément à 100% étant constitué des particules. En pratiques, les excipients de compression sont choisis parmi les liants, les désintégrants, les agents d'écoulement etc...En particulier, le demandeur a constaté que l'utilisation du Neusilin US2, en tant qu'agent de compression, permettait d'améliorer l'écoulement de la poudre et d'éviter les problème de collage au moment de la compression. The Applicant has also found that the particles obtained had particularly interesting compressive abilities. Depending on the support used, the particles are directly compressible or compressible in the presence of compressive excipients generally representing less than 50%, advantageously between 30 and 40% by weight of the tablet, the complement to 100% consisting of particles. In practice, the compression excipients are chosen from binders, disintegrants, flow agents, etc. In particular, the applicant has found that the use of Neusilin US2, as a compression agent, makes it possible to improve the flow of the powder and avoid sticking problems at the time of compression.

L'invention et les avantages qui en découlent ressortiront bien des exemples de réalisation suivants à l'appui des figures annexées. The invention and the advantages resulting therefrom will emerge from the following exemplary embodiments in support of the appended figures.

Les figures 1 et 2 représentent les profils de dissolution de deux actifs (piroxicam et kétoprofène) lorsqu'ils sont formulés selon l'invention par rapport à l'actif seul ou une forme liquide auto-émulsionnable. Figures 1 and 2 show the dissolution profiles of two active (piroxicam and ketoprofen) when formulated according to the invention with respect to the active alone or a self-emulsifiable liquid form.

Dans les deux exemples qui suivent, on compare le profil de dissolution de deux actifs, respectivement le piroxicam (exemple 1) et le kétoprofène (exemple 2), lorsqu'ils sont formulés seuls, sous la forme de système auto-émulsionnable liquide, sous la forme de particules individualisées selon l'invention, sous la forme de comprimés fabriqués à partir desdites particules (uniquement pour l'exemple 1). In the following two examples, the dissolution profile of two active ingredients, piroxicam (example 1) and ketoprofen (example 2), respectively, when they are formulated alone, in the form of a liquid self-emulsifiable system, are compared. the form of individualized particles according to the invention, in the form of tablets made from said particles (only for example 1).

Les procédés de fabrication des formulations sont les suivants: al système auto-émulsionnable liquide: Mélange à température ambiante des différents produits b/ Particules de l'invention Le mélange des différents composés se fait dans un mélangeur à fort taux de cisaillement (type Mi Pro de chez PROCEPT). The methods for manufacturing the formulations are as follows: a liquid self-emulsifiable system: mixing at room temperature of the different products b / Particles of the invention The mixture of the various compounds is done in a mixer with a high shearing rate (Mi Pro type from PROCEPT).

- préchauffage de la cuve (consigne à 23 C) - préchauffage du support d'adsorption (recommandé par le fabricant du support) : ajout du Zeopharm 600 (durée: 2mn, vitesse d'agitation: 100 RPM, consigne 38 C) prémélange: ajout des excipients liquides et de l'actif (durée: 13mn, vitesse d'agitation: 100RPM, consigne 3 8 C) - mélange: (durée: 5mn, vitesse d'agitation: 1000 RPM, consigne 38 C) - refroidissement: sur plateau c/ Comprimé Le particules sont comprimées en présence des différents excipients sur une presse alternative type KORCH. Dans l'exemple 1, on utilise le Neusilin US2, en tant 10 qu'excipient de compression. - preheating of the tank (set point at 23 C) - preheating of the adsorption support (recommended by the support manufacturer): addition of the Zeopharm 600 (duration: 2 minutes, stirring speed: 100 RPM, set point 38 C) premixing: addition of liquid excipients and active ingredient (duration: 13 minutes, stirring speed: 100 RPM, set point 3 8 C) - mixing: (duration: 5 minutes, stirring speed: 1000 RPM, set point 38 C) - cooling: on Tray c / Tablet The particles are compressed in the presence of the different excipients on a KORCH type alternative press. In Example 1, Neusilin US2 is used as the compression carrier.

Exemple 1 piroxicam log P =1.46 1. Compositions des formulations: Composition % mg PIROXICAM 10,00 20,00 Système auto- LABRASOL 74,06 148,12 émulsionnable PLUROL OLEIQUE CC497 12,34 24,68 liquide JMG091 LABRAFIL M 1944 CS 3,60 7,20 TOTAL 100,00 200,00 Composition % mg PIROXICAM 6,80 20, 00 LABRASOL 50,36 148,14 Particules de PLUROL OLEIQUE CC497 8,39 24,68 l'invention LABRAFIL M 1944 CS 2,45 7,20 EGI031 ZEOPHARM 600 32,00 94,13 TOTAL 100,00 294,15 Composition % mg PIROXICAM 4,08 20,00 LABRASOL 30, 22 148,12 Comprimé PLUROL OLEIQUE CC497 5,03 24,68 fabriqué à partir LABRAFIL M 1944 CS 1,47 7,20 desn de AVICEL PH101 19 19,50 95,59 l'invention JMG119 AcDi Sol 1,50 7,35 ZEOPHARM 600 19,20 94,12 NEUSILIN US2 19,00 93,14 TOTAL 100,00 490,20 2. Profil de dissolution établi selon la méthode USP2: Comme le montre la figure 1, le meilleur profil de dissolution du piroxicam est obtenu avec les particules ou les comprimés fabriqués à partir des particules de l'invention. EXAMPLE 1 piroxicam log P = 1.46 1. Composition of the formulations: Composition% mg PIROXICAM 10.00 20.00 Auto-LABRASOL system 74.06 148.12 emulsifiable PLUROL OLEIC CC497 12.34 24.68 liquid JMG091 LABRAFIL M 1944 CS 3 , 60 7.20 TOTAL 100.00 200.00 Composition% mg PIROXICAM 6.80 20.00 LABRASOL 50.36 148.14 Particles of PLUROL OLEIC CC497 8.39 24.68 the invention LABRAFIL M 1944 CS 2.45 7.20 EGI031 ZEOPHARM 600 32.00 94.13 TOTAL 100.00 294.15 Composition% PIROXICAM mg 4.08 20.00 LABRASOL 30, 22 148.12 PLUROL OLEIC tablet CC497 5.03 24.68 made from LABRAFIL M 1944 CS 1.47 7.20 desn of AVICEL PH101 19 19.50 95.59 the invention JMG119 AcDi Sol 1.50 7.35 ZEOPHARM 600 19.20 94.12 NEUSILIN US2 19.00 93.14 TOTAL 100 490.20 2. Dissolution profile established according to the USP2 method: As shown in FIG. 1, the best dissolution profile of piroxicam is obtained with the particles or tablets made from the particles of the invention.

Exemple 2: Kétoprofène log P =3 Compositions des formulations: Composition % mg KETOPROFENE 10,00 50,00 Système auto- LABRASOL 74,06 370, 31 émulsionnable PLUROL OLEIQUE CC497 12,34 61,70 liquide JMG076 LABRAFIL M 1944 CS 3,60 18,00 TOTAL 100,00 500,00 Composition % mg* KETOPROFENE 6, 80 25,00 LABRASOL 50,36 185,12 Particules de PLUROL OLEIQUE CC497 8,39 30, 84 l'invention LABRAFIL M 1944 CS 2,45 9,00 JMG087 ZEOPHARM 600 32,00 117, 63 TOTAL 100,00 367,60 * 2 gélules sont utilisées par bol de dissolution Composition % mg* KETOPROFENE 6,80 25,00 LABRASOL 50,36 185,12 Particules PLUROL OLEIQUE CC497 8,39 30,84 l'invention LABRAFIL M 1944 CS 2,45 9,00 n JMG088 ZEOPHARM 5162 32,00 117,63 TOTAL 100,00 367,60 * 2 gélules sont utilisées par bol de dissolution 2. Profil de dissolution établi selon la méthode USP2: Comme le montre la figure 2, le meilleur profil de dissolution du kétoprofène est obtenu avec les particules de l'invention. Example 2: Ketoprofen log P = 3 Composition of the formulations: Composition% mg KETOPROFEN 10.00 50.00 Auto-LABRASOL system 74.06 370, 31 emulsifiable PLUROL OLEIC CC497 12.34 61.70 liquid JMG076 LABRAFIL M 1944 CS 3, 60 18.00 TOTAL 100.00 500,00 Composition% mg * KETOPROFEN 6, 80 25,00 LABRASOL 50,36 185,12 Particles of PLUROL OLEIC CC497 8,39 30, 84 the invention LABRAFIL M 1944 CS 2,45 9.00 JMG087 ZEOPHARM 600 32.00 117, 63 TOTAL 100.00 367.60 * 2 softgels are used per bolus of dissolution Composition% mg * KETOPROFEN 6.80 25.00 LABRASOL 50.36 185.12 Particles PLUROL OLEIC CC497 8.39 30.84 LABRAFIL M 1944 CS 2.45 9.00 n JMG088 ZEOPHARM 5162 32.00 117.63 TOTAL 100.00 367.60 * 2 capsules are used per bolus of dissolution 2. Dissolution profile established according to the method USP2: As shown in Figure 2, the best dissolution profile of ketoprofen is obtained with the particles of the invention.

Claims

An anhydrous particle consisting of a support on which is applied a mixture consisting of at least one active ingredient and a lipid composition, characterized in that the lipid composition represents at least 50% by weight of the particle and is liquid at room temperature.

2. An anhydrous particle according to claim 1, characterized in that the lipid composition contains at least 40% by weight of liquid lipid at room temperature. 10

3. Particle according to one of the preceding claims, characterized in that the lipids contained in the lipid composition are selected from the group comprising mono and / or diesters and / or triesters of fatty acids and glycerol, mono and / or or diesters of fatty acid and of propylene glycol, fatty acid esters of polyglycerol and fatty acid esters of polyethylene glycol, alone or as a mixture.

4. Particle according to claim 1, characterized in that the liquid lipids at room temperature are selected from the group comprising Labrafil M1944C, Labrasol, Lauroglycol 90, Plurol oleic CC497, alone or in admixture.

5. Particle according to one of the preceding claims, characterized in that the liquid lipid composition is between 60 and 75% by weight of the particle.

6. Particle according to one of the preceding claims, characterized in that the support is selected from the group comprising clays, colloidal silicas, silicone oxides, silicates, and metal oxides.

7. Particle according to one of the preceding claims, characterized in that the carrier is between 10 and 50%, preferably between 20 and 35% by weight of the particle.

8. Particle according to one of the preceding claims, characterized in that the active ingredient has a log of P between 1.5 and 8.

9. Particle according to one of the preceding claims, characterized in that the active ingredient represents between 5 and 15% by weight of the particle.

10. Pharmaceutical composition comprising the particles which are the subject of one of the

Claims 1 to 9.

11. Pharmaceutical composition according to claim 10, characterized in that it is a tablet.

12. Pharmaceutical composition according to claim 11, characterized in that the tablet contains between 30 and 40% by weight of compressional excipients, the complement to 100% consisting of particles.

13. Pharmaceutical composition according to claim 10, characterized in that it is a capsule.