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Capsules semi-solides autoémulsionnables matricielles à action prolongé."
La présente invention est relative à des capsules semisolides autoémulsionnables matricielles à action prolongée ou contrôlée pour l'administration orale d'un médicament.
Ces capsules pharmaceutiques permettent en fait, d'une part, d'augmenter la blodisponibilité du médicament à administrer par un système pâteux autoémulsionnable contenant un agent tensioactif et, d'autre part, d'en prolonger la libération par la formation d'une matrice polyménque à hydrophilie et masse moléculaire contrôlée
Ainsi que cela est bien connu, pour présenter une activité thérapeutique, Il ne suffit pas qu'une molécule soit pharmacologiquement active mais elle doit également auparavant parvenir à son site d'action, à une vitesse et une quantité adéquates Beaucoup de substances pharmacologiquement actives présentent une résorption orale trop faible.
La raison la plus fréquente est une trop faible solubilité dans l'eau D'autres molécules, bien qu'hydrosolubles sont peu résorbées pour des raisons de sensibilité aux enzymes digestives, d'instabilité dans les fluides gastro-intestinaux et/ou d'ionisation trop importante aux pH physiologiques.
Les techniques actuellement les plus utilisées pour augmenter la résorption (biodisponibilité) des médicaments sont résumées dans le Tableau 1 ci-après
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Tableau 1
EMI2.1
<tb>
<tb> 1. <SEP> Utilisation <SEP> de <SEP> sels, <SEP> polymorphes. <SEP> Précurseurs <SEP> de <SEP> la <SEP> molécule
<tb> active <SEP> (=prodrugs)
<tb> II. <SEP> Réduction <SEP> de <SEP> la <SEP> taille <SEP> des <SEP> particules <SEP> du <SEP> principe <SEP> actif <SEP> et <SEP> des
<tb> excipients <SEP> utilisés <SEP> (par <SEP> trituration, <SEP> broyage, <SEP> micronisation,
<tb> précipitation <SEP> contrôlée <SEP> par <SEP> solvant, <SEP> température <SEP> ou <SEP> ultrasons,
<tb> dessiccation <SEP> par <SEP> nébulisation).
<tb>
Ili <SEP> Dispersions <SEP> solides <SEP> :
<tb> - <SEP> Mélanges <SEP> eutectiques
<tb> - <SEP> Solutions <SEP> solides
<tb> - <SEP> Solutions <SEP> vitreuses
<tb> IV. <SEP> Recristailisation <SEP> dans <SEP> une <SEP> solution <SEP> aqueuse <SEP> d'agent <SEP> tensioactif
<tb> V. <SEP> Modification <SEP> du <SEP> microenvironnement <SEP> :
<tb> - <SEP> Hydrophilisation
<tb> - <SEP> pH <SEP> (acidification)
<tb> VI. <SEP> Incorporation <SEP> du <SEP> principe <SEP> actif <SEP> à <SEP> des <SEP> systèmes <SEP> lipidiques.
<tb>
Pour ce qui est de la cinétique de résorption, il est fréquemment intéressant d'en contrôler la vitesse par un système galénique gérant la libération du principe actif ; ce sont les formes à libération contrôlée dont les avantages sont bien connus et qui ont principalement une meilleure compliance due à une réduction du nombre de prises journalières, une diminution de l'incidence et/ou de l'intensité des effets secondaires, une meilleure sélectivité de l'action pharmacologique et un effet thérapeutique plus constant ou prolongé Il est toutefois très difficile de développer des formes à action prolongée de molécules de principe actif peu solubles car dans ce cas, ce n'est plus la forme galénique mais le cristal de matière active qui gère la cinétique de libération.
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Les techniques actuellement utilisées pour réaliser des formes à action prolongée sont reprises dans le Tableau 2 ci-après.
Tableau 2
EMI3.1
<tb>
<tb> Formes <SEP> orales <SEP> Comprimés <SEP> et <SEP> capsules
<tb> Suspensions
<tb> - <SEP> Emulsions/suspensions
<tb> de <SEP> macrocnstaux <SEP> et <SEP> Monolytiques <SEP> Formes <SEP> dispersées
<tb> de <SEP> microcapsules
<tb> - <SEP> Résinâtes
<tb> - <SEP> Matrice <SEP> hydrophiles-Granulés
<tb> (comprimés)-Cristaux <SEP> enrobés
<tb> - <SEP> Matrices <SEP> inertes <SEP> - <SEP> Microgranules
<tb> (comprimés) <SEP> enrobés <SEP> et
<tb> - <SEP> Matrice <SEP> lipidiques <SEP> matriciels
<tb> (ou <SEP> érodibles)
<tb> (comprimés <SEP> et
<tb> capsules)
<tb>
EMI3.2
La technique moderne actuellement la plus étudiée pour augmenter la b ! od ! spon ! bihté est l'utilisation de systèmes micro- émulsionnés et/ou autoémulsionnables contenant le principe actif.
Ces formes pharmaceutiques émulsionnables ont été abondamment lustrées dans la littérature mais celles-ci sont soit à libération trop rapide, c'est-à-dire à libération Insuffisamment contrôlée salt donnent des pertes de biodisponibilité et des problèmes de vanabllité (s) qui rendent les principes actifs non bioéquivalents aux formes ciblées,
ou encore concernent des comprimés dont il est bien connu que la cinétique de libération du principe actif qu'ils contiennent est totalement différente de celle des capsules et la technique utilisée à cet effet donc non applicable
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Il y a également lieu de noter que les lois de cinétique qui régissent la libération des principes actifs dans les matrices hydrophiles classiques font état de ce qu'une augmentation du poids moléculaire du polymère ralentit la libération.
C'est ainsi que dans cet ordre d'idée ont été conçues les capsules au fénofibrate à base de glycérides polyglycosylés et d'hydroxypropylcellulose de la demande de brevet PCT WO/96/21439. En fait, comme le prouve le dossier d'enregistrement et le bulletin d'analyse des matières premières de ces capsules, l'hydroxypropylcellulose utilisée est le Klucel XHF, c'est-à-dire une cellulose d'un poids moléculaire très élevé de l'ordre de 1.150. 000. En fait, cette demande de brevet ne prévoyait pas que le choix du poids moléculaire de l'hydroxypropylcellulose pouvait moduler la cinétique de libération du principe actif.
Bien que ces différentes approches aient permis d'augmenter la blodlsponibilité de différents principes actifs, tous ces développement ont toutefois mené à des formes à action au moins aussi rapide que les formes conventionnelles. C'est ainsi que, par exemple, les tmax obtenus après administration de fénofibrate (demande de brevet W096/21439) étalent de l'ordre de 5 heures, quelle que soit la forme administrée (capsule poudre, forme micronisée, forme semi-solide).
Certains auteurs ont également tenté de réaliser des formes semi-solides en gélules à action prolongée, en utilisant des excipients pâteux combinant point de fusion élevé et valeur HLB (balance hydrophile-lypophile) faible destinés à la voie orale. Leur stratégie consiste d'une manière générale en un savant mélange de Gélucire en se basant sur le principe que la libération augmente avec la valeur de HLB et diminue avec le point de fusion. Leur conclusion est que le point de fusion et la valeur HLB ont une importance fondamentale dans le contrôle de la libération du principe actif et que, par conséquent, les dérivés à point de fusion élevé et valeur HLB faible sont ceux qui
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conviennent le mieux à une libération prolongée.
On notera également dans le même ordre d'idée la Thèse de Anne-Marie Mouncout, présentée et soutenue publiquement le 28 juin 1989 pour ;"Mise en gélule d'un principe actif basique dans des excipients pâteux : les Gelucire". On notera toutefois que la doctorante précise à la page 48 de sa thèse que"le Klucel HF (de haut poids moléculaire et de forte viscosité) améliore la tenue en gélule dans des proportions de 1 % à 2,5 %, mais ne modifie pas le profil de dissolution.", que"le Klucel EF (de bas poids moléculaire et donc de faible viscosité) à 10 % prolonge légèrement la libération du principe actif et que"Donc,
l'addition de Klucel améliore la conservation des mélanges pâteux en gélule mais influence peu la cinétique de dissolution."
On peut donc conclure à un effet de ralentissement pour certains types de Gélucire mais dans ce cas les résultats de cinétique de dissolution du principe actif se sont toujours révélés sensibles aux conditions hydrodynamiques de tests comme la vitesse d'agitation avec les inconvénients qui en découlent, c'est-à-dire des dissolutions incomplètes et variables.
La présente invention a pour but de remédier aux inconvé- nients précités en prévoyant une capsule semi-solide autoémulsionnable matricielle à action prolongée, comprenant un pnnclpe actif, au moins un agent tensioactif pouvant s'autoémulsionner dans un milieu liquide aqueux ou physiologique en présence du principe actif, d'une valeur HLB comprise entre 1 et 20 et au moins un polymère organique hydrophile permettant de former un réseau matriciel hydrophile non ionisable en présence dudit milieu liquide, dont la cinétique de libération est contrôlée par la conjonction des caractéristiques de compatibilité du polymère hydrophile et du mélange autoémulsionnable et qui présente peu ou pas de sensibilité aux conditions hydrodynamiques de test in
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vitro,
dont la méthode de production est très simple, économique, aisée à insérer dans les lignes classiques de production pharmaceutique.
A cet effet, suivant l'invention, le polymère organique hydrophile précité est une hydroxyalkylcellulose d'un poids moléculaire inférieur à 1.000 000 et est de préférence une hydroxyéthylcellulose, une hydroxypropylcellulose ou un mélange de deux ou plusieurs de ces substances.
Avantageusement, l'hydroxyalkylcellulose a un poids moléculaire compris entre 80.000 et 800.000 et elle est constituée de préférence par une hydroxypropylcellulose d'un poids moléculaire d'environ 80.000
Suivant une forme de réalisation avantageuse de l'invention, l'hydroxypropylcellulose est connue sous la dénomination commerciale de Klucel EF ou est le type M de la société Nisso.
Suivant une forme de réalisation particulièrement avantageuse, la quantité en poids d'hydroxyalkylcellulose est de 1 à 40 % et de préférence de 5 à 25 % et l'agent tensioactif est choisi dans le groupe comprenant les éthers et esters de polyglycol, la lécithine et ses dérivés, les esters de saccharose, les dérivés partiellement esténfiés du glycérol et leurs mélanges.
Comme on vient de la préciser, les capsules à libération prolongée ou contrôlée de l'invention utilisées pour l'administration orale d'un médicament permettent non seulement d'en augmenter la biodisponibilité par un système pâteux autoémulsionnable contenant un agent tensioactif mais également d'en prolonger la libération par la formation d'une matrice hydroxyalkylcellulosique à hydrophilie contrôlée
Les principes actifs utilisés seront d'une manière générale les substances dont la biodisponibilité orale des formes classiques est faible (égale ou inférieure à 75 %)
et dont les paramètres biopharma-
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ceutiques sont tels qu'il est intéressant d'en développer une forme à action prolongée
Parmi les médicaments et classes chimico-pharma- ceutiques pouvant être formulés suivant l'invention, on citera plus particulièrement les médicaments peu hydrosolubles comme le flutamide, la nlfédlplne, la théophylline, le naphthydrofuryl, l'acyclovir, les stéroïdes, les anti-inflammatoires non stéroïdiens, les anxiolytiques, les antimycosiques tels que le kétoconazole et les antihyperlipidémiants tels que le fénofibrate et les médicaments peu stables dans le milieu gastrointestinal comme les hormones peptidiques,
les dérivés d'acides aminés et les peptides tels que le captopril, la cyclosponne et le taxol. Les capsules contiendront une quantité de médicament suffisante pour être pharmacologlquement actives ainsi qu'un excipient contenant un agent tensioactif ou un mélange d'agents tensioactifs pouvant s'autoémulsionner dans l'eau ou les liquides physiologiques en présence du principe actif.
Parmi les agents tensioactifs utilisables, ceux-ci auront une valeur HLB compnse entre 1 et 20 et on citera, à cet égard, les éthers et esters de polyglycols, les ampholytes tels que la lécithine et ses dérivés, les esters de saccharose, les dérivés partiellement esténfiés du glycérol et leurs mélanges S'avèrent particulièrement avantageux comme agents tensioactifs les glycérides polyglycolysés présentant une valeur HLB compnse entre 6 et 15 comme les Labrafils (marque déposée), Labrasol (marque déposée) et Gélucires (marque déposée) et un point de fusion inféneur à 60 C,
leur quantité étant préférentiellement comprise entre 10 et 80 % de la masse capsulaire
Les capsules contiendront également un polymère hydrophile organique du type hydroxyalkylcellulose, dispersé et partiellement solvaté dans le mélange des autres excipients, non ionisable dans les valeurs de pH physiologiques Cette
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hydroxyalkylcellulose, outre son rôle de stabilisant de la forme pharmaceutique, devra être en quantité suffisante pour former un réseau matriciel hydrophile, dès que la capsule est plongée dans un milieu aqueux ou physiologique et que l'eau a dissous la gélatine et/ou le polymère cellulosique de l'enveloppe de celle-ci.
On notera à cet égard que le terme "capsules" dans le cadre de la présente invention correspond à la définition donnée par la Pharmacopée Européenne-1997, pages 1859 et 1860 et que par conséquent ce terme englobe les différentes catégories de capsules distinguables, à savoir les capsules à enveloppe dure ou gélules, les capsules à enveloppe molle, les capsules gastro-résistantes et les capsules à libération modifiée.
On utilisera comme hydroxyalkylcellulose les hydroxyalkylcelluloses d'un poids moléculaire inférieur à 1.000. 000 et de préférence d'un poids moléculaire compris entre 80.000 et 800.000. Des hydroxyalkylcelluloses convenant particulièrement bien sont les hydroxyéthylcelluloses (HEC) et les hydroxypropylcelluloses (HPC) et, plus particulièrement, l'hydroxypropylcellulose d'un poids moléculaire d'environ 80 000 connue sous la dénomination commerciale de Klucel EF et l'hydroxypropylcellulose d'un poids moléculaire d'environ 800.000 correspondant au type M de la société Nisso. Ces dérivés hydroxyalkylcellulosiques seront utilisés seuls ou en mélange de deux ou plusieurs de ces substances en des quantités représentant entre 1 et 40 % et de préférence entre 5 et 25 % en poids de la masse capsulaire.
Les capsules peuvent également contenir, suivant l'invention, une huile, une matière grasse ou un polymère amphiphile hydrosoluble ou un mélange de ceux-ci, substances destinées à solubiliser le principe actif et/ou à augmenter le point de fusion final du mélange (afin d'éviter une étape supplémentaire coûteuse de banderolage) et/ou à stabiliser l'émulsion.
Parmi les huiles pouvant
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convenir, on citera les hurles alimentaires pharmaceutiquement acceptables, les monoglycérides et digtycéndes acétylés et/ou distillés, les triglycérides, les cires et leurs dérivés, les alcools gras à longue chaîne (C14-C2O) et leurs mélanges Parmi les polymères amphiphiles, on citera plus particulièrement les polyalkylène glycols tels que les poloxamères et les polyéthylène glycols (PEG), la polyvinyl pyrrolidone et autres dérivés vinyliques hydrosolubles.
La quantité en poids total d'huile, de matière grasse et/ou de polymère amphiphile constitue de 1 à 15 % de la masse totale
Dans le cas de principes actifs très hydrosolubles, un polymère hydrophobe, destiné à ralentir la libération du principe actif, peut également être ajouté mais en quantité inférieure au dérivé hydroxyalkylcellulosique. On citera comme polymères hydrophobes particulièrement intéressants l'éthylcellulose, certains dérivés acryliques comme l'Eudragit RS (marque déposée) et certains dérivés vinyliques. Le polymère hydrophobe préféré sera l'éthylcellulose de viscosité inférieure à 15 cps et sa quantité sera comprise entre 2 et 25 % en poids de la masse totale de la capsule.
Comme on l'a déjà mentionné, la capsule de l'invention, une fois plongée dans un milieu aqueux et/ou physiologique à une température de 37 C, forme une matrice polymérique gélifiée qui permet au mélange des autres excipients et du principe actif de s'autoémulsionner, permettant ainsi le contrôle de la libération du médicament dans l'espace (émulsion) et le temps (effet prolongé).
D'autre part, on a constaté que ce type de matrice semi-solide devenait, contrairement à ce qui a été publié, pratiquement insensible aux conditions hydrodynamiques de test in vitro
Suivant l'invention les formulations en capsules sont préférentiellement préparées de la façon suivante L'agent tensioactif est fondu, en présence, si nécessaire, des huile, matière grasse,
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polyalkylène glycol, glycérides, à une température définie dans un système thermostatisé d'homogénéisation pharmaceutique. Le ou les polymères sont ensuite ajoutés sous agitation et dispersés de façon homogène. Le principe actif est ajouté et dispersé en dernier lieu. Selon les cas, on peut devoir inverser les additions de polymères et de principe actif.
L'air éventuellement emprisonné dans la masse peut être extrait par mise sous vide de la cuve de préparation. En continuant d'agiter de façon à maintenir le mélange homogène, ce dernier est réparti en capsules à l'aide d'un système commercial approprié (par exemple capsules en gélatine remplies par géluleuse Bosch GKF 1500L). Les capsules remplies sont enfin fermées et/ou scellées. Après refroidissement, elles sont conditionnées dans leur emballage commercial.
On donne ci-après quelques exemples non limitatifs couvrant différentes formes de réalisation de la présente Invention, le premier exemple se rapportant à une molécule pratiquement insoluble (le fénofibrate) dans un système simplement émulsionnable dont le contrôle de la cinétique de libération est effectué par le choix du poids moléculaire du polymère hydrophile, et le second exemple se rapportant à une molécule très peu soluble (I'hydroxyflutamide) dans un système automicroémulsionnable dont la libération est contrôlée par la quantité de polymère et le choix de son poids moléculaire.
Exemple 1
Fénofibrate
Le fénofibrate est une molécule extrêmement peu soluble (moins de 5 mg/litre) dans l'eau, et dont la formulation suprabiodisponible a fait l'objet de la demande de brevet W096/21439. Comme on le sait, lors de ce développement, une formule contenant une hydroxypropylcellulose (HPC) de très haut poids moléculaire (Klucel XHF, marque déposée) a été utilisée. Si on remplace, dans cette
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formule, cette HPC XHF par du Klucel EF (marque déposée) d'un poids moléculaire beaucoup plus faible, on obtient un ralentissement sensible de la vitesse de libération du principe actif.
On notera que ce phénomène est contraire aux lois des matrices hydrophiles classiques pour lesquelles une augmentation de la masse moléculaire du polymère ralentit la cinétique de libération [voir à cet effet P. Bun et E Doelker, Pharm. Acta Helv. (1980), volume 55, pages 189-196 et 1 Katzhendler et coll, J Pharm Sci, volume 86 (1997), pages 110-115].
Les formules unitaires en capsules testées sont reprises dans le Tableau 3
Tableau 3
EMI11.1
<tb>
<tb> Exemple <SEP> 1A* <SEP> Exemple <SEP> 1B <SEP> Exemple <SEP> 1C
<tb> Produtt/Lot <SEP> n 23C9415C94-123E97-1
<tb> Fénofibrate <SEP> 200 <SEP> mg <SEP> 200 <SEP> mg <SEP> 200 <SEP> mg
<tb> Gélucire <SEP> 44/14** <SEP> 300 <SEP> mg <SEP> 300 <SEP> mg <SEP> 300 <SEP> mg
<tb> Klucel <SEP> XHF*** <SEP> 100 <SEP> mg
<tb> Klucel <SEP> EF'-100 <SEP> mgPolyéthylène <SEP> glycol <SEP> 20.000 <SEP> 60 <SEP> mg <SEP> 60 <SEP> mg <SEP> 60 <SEP> mg
<tb> Ethylcellulose <SEP> 7 <SEP> cps <SEP> - <SEP> - <SEP> 100 <SEP> mg
<tb>
* Exemple 2 de la demande de brevet W096/21439 ** Les deux chiffres suivant le mot Gélucire en caractérisent le point de fusion ( C) pour le premier,
et la HLB pour le second *** Masse moléculaire - Klucel XHF # 1 150 000 - Klucel EF 80.000.
Condition de test in vitro
Le test de dissolution de cette molécule peu soluble a été
EMI11.2
réa ! isé seton ta monograph ! e"Ctofibrate capsules"de i'USP XX))), pages 399-400 (appareil !) à pales, 100 tpm)
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En résumé, la méthode de dissolution utilise l'appareil à palettes tournantes de la Pharmacopée Européenne 2ème Ed. (V. 5 4) ; le milieu de dissolution est constitué de 900 ml d'une solution de laurylsulfate sodique 100 mmolaire dont le pH a été ramené à 7,5 à l'aide d'acide sulfurique La température du milieu est de 37 C (0, 5), lia vitesse de rotation des palettes est de 100 tours par minute et l'essai d'une gélule est réalisé à six reprises.
Le dosage est effectué par spectrophotométne Résultats
Les courbes de dissolution sont reprises à la figure 1 et montrent l'influence du poids moléculaire sur le ralentissement de la courbe de dissolution. D'autre part, la cinétique de dissolution lors de j'ajout d'éthylcellulose montre une dissolution incomplète et très variable (les coefficients de variation sont > 50 % alors qu'ils sont nettement inférieurs à 20 % avec l'HPC). Les résultats chiffrés sont donnés dans le Tableau 4
Tableau 4
Cinétique de dissolution du fénofibrate
EMI12.1
<tb>
<tb> Pourcentage <SEP> de <SEP> dissolution <SEP> du <SEP> Exemple <SEP> 1A <SEP> Exemple <SEP> 1 <SEP> B <SEP> Exemple <SEP> 1C
<tb> fénofibrate <SEP> % <SEP> dissous <SEP> % <SEP> dissous <SEP> % <SEP> dissous
<tb> (CV%) <SEP> (CV%) <SEP> (CV%)
<tb> Temps <SEP> en <SEP> heures/Lot <SEP> n 23C9415C94-123E97-1
<tb> 0, <SEP> 5 <SEP> 34, <SEP> 74 <SEP> (15, <SEP> 1) <SEP> 8,79 <SEP> (8, <SEP> 7) <SEP> 4, <SEP> 90 <SEP> (59, <SEP> 6)
<tb> 1 <SEP> 71, <SEP> 71 <SEP> (7, <SEP> 2) <SEP> 22,00 <SEP> (0, <SEP> 7) <SEP> 7,59 <SEP> (62, <SEP> 7)
<tb> 2 <SEP> 99, <SEP> 46 <SEP> (1, <SEP> 8) <SEP> 51,62 <SEP> (19,0) <SEP> 10,65 <SEP> (68, <SEP> 5)
<tb> 3 <SEP> 101, <SEP> 0 <SEP> (0, <SEP> 8) <SEP> 78,43 <SEP> (13,7) <SEP> 13,08 <SEP> (71, <SEP> 5)
<tb> 4 <SEP> 100, <SEP> 7 <SEP> (0, <SEP> 72) <SEP> 95, <SEP> 13 <SEP> (8, <SEP> 5) <SEP> 15,11 <SEP> (70,3)
<tb> 5 <SEP> 100, <SEP> 4 <SEP> (0, <SEP> 9) <SEP> 100, <SEP> 1 <SEP> (1, <SEP> 8) <SEP> 16, <SEP> 37 <SEP> (69,1)
<tb> 6 <SEP> 100, <SEP> 7 <SEP> (0, <SEP> 9) <SEP> 100, <SEP> 76 <SEP> (0, <SEP> 3) <SEP> 17, <SEP> 06 <SEP> (66, <SEP> 5)
<tb> 12--20, <SEP> 23 <SEP> (57, <SEP> 2)
<tb> 24--57. <SEP> 91 <SEP> (46, <SEP> 2)
<tb>
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Exemple 2
Hydroxyflutamide
Cet exemple concerne la formulation en capsule à base d'hydroxyflutamide, molécule peu soluble ( 1 partie/500 parties de H2O). Il a été montré que le mélange de ce principe actif avec le Gélucire et le Labrasol était capable de former une microémulsion à chaud et l'existence d'un diagramme ternaire On a étudié l'influence de l'ajout d'HPC du type M de Nisso (hydroxypropylcellulose de poids moléculaire intermédiaire d'environ 800.000) et de la quantité de cette HPC sur la cinétique de dissolution de l'hydroxyflutamide (code du Laboratoire SCH16).
On a d'autre part comparé ces formulations à une même formulation contenant soit de l'HPC XHF (à haut poids moléculaire) soit
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à un dérivé de méthylcellulose (Méthocel-marque déposée).
Les formules en capsules testées sont données dans le Tableau 5 Tableau 5
EMI13.2
<tb>
<tb> Exemple <SEP> Exemple <SEP> Exemple <SEP> Exemple <SEP> Exemple
<tb> 2A <SEP> 2B <SEP> 2C <SEP> 2D <SEP> 2E
<tb> Produit/lot <SEP> n <SEP> 02L96-3 <SEP> 12L96 <SEP> 08A97-2 <SEP> 02L96-1 <SEP> 24A97-1
<tb> Hydroxyflutamide <SEP> 200 <SEP> mg <SEP> 200 <SEP> mg <SEP> 200 <SEP> mg <SEP> 200 <SEP> mg <SEP> 200 <SEP> mg
<tb> (SCH16)
<tb> Gélucire@
50/13 <SEP> 500 <SEP> mg <SEP> 500 <SEP> mg <SEP> 500 <SEP> mg <SEP> 500 <SEP> mg <SEP> 500 <SEP> mg
<tb> Labrasol <SEP> S <SEP> 100 <SEP> mg <SEP> 100 <SEP> mg <SEP> 100 <SEP> mg <SEP> 100 <SEP> mg <SEP> 100 <SEP> mg
<tb> HPC <SEP> M <SEP> (Nisso) <SEP> 100 <SEP> mg <SEP> 200 <SEP> mg
<tb> HPC <SEP> XHF------200 <SEP> mg
<tb> Méthylcellulose------200 <SEP> mg
<tb> (Méthocel <SEP> A)
<tb>
(R) = Marque déposée
Le test de dissolution in vitro a été réalisé selon l'USP XXIII dans un appareil a palettes de 4 litres (Erweka)
<Desc/Clms Page number 14>
La température était de 37 C, la vitesse de rotation de 150 tours par minute (tpm) et le milieu de dissolution, 4000 ml d'eau désionisée. Le dosage de la quantité de principe actif dissous a été réalisé par spectrophotométrie à 273 nm.
Les résultats de dissolution sont présentés à la figure 2 et montrent que le profil de dissolution est modifié et ralenti par l'ajout d'hydroxypropylcellulose en fonction de sa masse moléculaire (idéalement inférieure à 1 million) et de la quantité ajoutée, et que les déviations standards obtenues deviennent plus faibles, en même temps que le profil de dissolution se linéarise avec la quantité la plus importante d'HPC M (Exemple 2B-200 mg HPC). La formule contenant de l'HPC XHF ne ralentit par la cinétique (Exemple 2D) et celle contenant du Méthocel (Exemple 2E) l'accélère nettement.
Le même test de dissolution a été réalisé dans des conditions hydrodynamiques d'agitation variables, à savoir 50,100 et 150 tpm pour le lot"optimal"contenant 200 mg d'hydroxypropylcellulose (12L96 Exemple 2B). Les résultats montrent que la vitesse d'agitation n'influence pas la cinétique de dissolution de l'hydroxyflutamide (figure 3).
Exemple 3
Théophylline
Cet exemple concerne une molécule assez hydrosoluble (1 partie pour 70 parties d'eau), la théophylline
Il a été montré qu'une formulation de théophylline dans du Gélucire 50/13 ralentissait bien la cinétique de dissolution du principe actif mais que ce ralentissement n'était pas stable dû à un réarrangement polymorphique de la base grasse tensioactive. (R. Duddu et coll, Bull. Tech Gatt.
No 89-1996, pages 53-59)
Les formules en capsules testées sont reprises dans le Tableau 6.
<Desc/Clms Page number 15>
Tableau 6
EMI15.1
<tb>
<tb> Exemple <SEP> 3A <SEP> Exemple <SEP> 3B*
<tb> ProduiUlot <SEP> # <SEP> 97E23/2 <SEP> 97E23/1*
<tb> Théophylline <SEP> 1 <SEP> 00 <SEP> mg <SEP> 100 <SEP> mg
<tb> Gélucire <SEP> # <SEP> 50/13 <SEP> 250 <SEP> mg <SEP> 250 <SEP> mg
<tb> HPC <SEP> (M <SEP> Nisso) <SEP> 60 <SEP> mg
<tb> Total <SEP> 410 <SEP> mg <SEP> 350 <SEP> mg
<tb>
Formule et courbe de la publication de P. Duddu (R) Marque déposée
Le test de dissolution a été réalisé de la façon suivante (selon méthode de Duddu) : Appareil USP XXIII type 2 à palettes (= Ph.
Eur V. 5. 4) - Milieu de dissolution : 1000 ml d'eau désionisée (Milli Q) Température 370C - Vitesse d'agitation 50 tours par minute - Dosage. Spectrophotométrie (Hewlett Packard 8452) à 272 nm.
Les résultats sont présentés à la figure 4 et dans le Tableau 7 et montrent que l'HPC contrôle la dissolution de la théophylline et amellore nettement la stabilité de celle-ci.
<Desc/Clms Page number 16>
Tableau 7 Dissolution de la théophylline
EMI16.1
<tb>
<tb> Dissolutions <SEP> au <SEP> jour <SEP> 0 <SEP> (to) <SEP> et <SEP> après <SEP> 9 <SEP> jours <SEP> de <SEP> conservation <SEP> à <SEP> 40 C
<tb> Lot <SEP> n 97E23/297E23/1
<tb> Temps <SEP> % <SEP> dissous
<tb> 0 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0
<tb> 0, <SEP> 5 <SEP> 6, <SEP> 5 <SEP> 7,9 <SEP> 8,2 <SEP> 13,9
<tb> 1 <SEP> 14,8 <SEP> 16,1 <SEP> 16,8 <SEP> 35,1
<tb> 2 <SEP> 25,4 <SEP> 27,4 <SEP> 29,9 <SEP> 67, <SEP> 9
<tb> 3 <SEP> 36, <SEP> 0 <SEP> 37,5 <SEP> 44, <SEP> 2 <SEP> 89,8
<tb> 4 <SEP> 43,2 <SEP> 48,4 <SEP> 54, <SEP> 2 <SEP> 97,0
<tb> 5 <SEP> 52,6 <SEP> 56, <SEP> 8
<tb> 6 <SEP> 59, <SEP> 7 <SEP> 67,
<SEP> 5
<tb>
Il est bien entendu que la présente invention n'est en aucune façon limitée aux formes de réalisation décrites et que bien des modifications peuvent être envisagées sans sortir du cadre du présent brevet
<Desc / Clms Page number 1>
Semi-solid self-emulsifying long-acting matrix capsules. "
The present invention relates to self-emulsifying matrix semi-active capsules with prolonged or controlled action for the oral administration of a medicament.
These pharmaceutical capsules in fact make it possible, on the one hand, to increase the availability of the drug to be administered by a self-emulsifying pasty system containing a surfactant and, on the other hand, to prolong its release by the formation of a matrix. hydrophilic and molecular weight controlled polymene
As is well known, to present a therapeutic activity, It is not enough that a molecule is pharmacologically active but it must also beforehand reach its site of action, at an adequate speed and quantity Many pharmacologically active substances have too little oral resorption.
The most common reason is too low solubility in water Other molecules, although water-soluble are poorly absorbed for reasons of sensitivity to digestive enzymes, instability in gastrointestinal fluids and / or ionization too high at physiological pH.
The techniques currently most used to increase the resorption (bioavailability) of drugs are summarized in Table 1 below
<Desc / Clms Page number 2>
Table 1
EMI2.1
<tb>
<tb> 1. <SEP> Use <SEP> of <SEP> salts, <SEP> polymorphs. <SEP> Precursors <SEP> of <SEP> the <SEP> molecule
<tb> active <SEP> (= prodrugs)
<tb> II. <SEP> Reduction <SEP> of <SEP> <SEP> size <SEP> of <SEP> particles <SEP> of <SEP> principle <SEP> active <SEP> and <SEP> of
<tb> excipients <SEP> used <SEP> (by <SEP> trituration, <SEP> grinding, <SEP> micronization,
<tb> precipitation <SEP> controlled <SEP> by <SEP> solvent, <SEP> temperature <SEP> or <SEP> ultrasound,
<tb> desiccation <SEP> by <SEP> nebulization).
<tb>
Ili <SEP> Solid <SEP> dispersions <SEP>:
<tb> - <SEP> <SEP> eutectic mixtures
<tb> - <SEP> Solid <SEP> solutions
<tb> - <SEP> Glassy <SEP> solutions
<tb> IV. <SEP> Recrystallization <SEP> in <SEP> an <SEP> aqueous <SEP> solution <SEP> of surfactant <SEP>
<tb> V. <SEP> Modification <SEP> of the <SEP> microenvironment <SEP>:
<tb> - <SEP> Hydrophilization
<tb> - <SEP> pH <SEP> (acidification)
<tb> VI. <SEP> Incorporation <SEP> of the active <SEP> principle <SEP> <SEP> into <SEP> of the <SEP> lipid <SEP> systems.
<tb>
As regards the kinetics of resorption, it is frequently advantageous to control the speed thereof by a galenical system managing the release of the active principle; these are the controlled release forms whose advantages are well known and which mainly have better compliance due to a reduction in the number of daily doses, a decrease in the incidence and / or intensity of side effects, better selectivity pharmacological action and a more constant or prolonged therapeutic effect It is however very difficult to develop forms with prolonged action of molecules of active principle which are sparingly soluble because in this case, it is no longer the dosage form but the crystal of matter active which manages the release kinetics.
<Desc / Clms Page number 3>
The techniques currently used to produce long-acting forms are listed in Table 2 below.
Table 2
EMI3.1
<tb>
<tb> Oral <SEP> forms <SEP> Tablets <SEP> and <SEP> capsules
<tb> Suspensions
<tb> - <SEP> Emulsions / suspensions
<tb> of <SEP> macrocnstaux <SEP> and <SEP> Monolytics <SEP> Dispersed forms <SEP>
<tb> of <SEP> microcapsules
<tb> - <SEP> Resinates
<tb> - <SEP> Hydrophilic-Granules <SEP> Matrix
<tb> (tablets) -Coated crystals <SEP>
<tb> - <SEP> Inert <SEP> matrices <SEP> - <SEP> Microgranules
<tb> (tablets) <SEP> coated <SEP> and
<tb> - <SEP> Matrix <SEP> lipid <SEP> matrix
<tb> (or <SEP> erodible)
<tb> (<SEP> tablets and
<tb> capsules)
<tb>
EMI3.2
The modern technique currently the most studied to increase the b! od! spon! bihté is the use of micro-emulsified and / or self-emulsifying systems containing the active ingredient.
These emulsifiable pharmaceutical forms have been abundantly glossed in the literature but these are either too rapid release, that is to say insufficiently controlled release salt give losses of bioavailability and problems of vanabllity (s) which make the active ingredients that are not bioequivalent to the targeted forms,
or also relate to tablets of which it is well known that the kinetics of release of the active principle which they contain is totally different from that of the capsules and the technique used for this purpose therefore not applicable
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It should also be noted that the laws of kinetics which govern the release of the active principles in the classic hydrophilic matrices state that an increase in the molecular weight of the polymer slows down the release.
Thus, in this context, the fenofibrate capsules based on polyglycosylated glycerides and hydroxypropylcellulose were designed from PCT patent application WO / 96/21439. In fact, as the registration dossier and the analysis bulletin for the raw materials of these capsules prove, the hydroxypropylcellulose used is Klucel XHF, that is to say a cellulose with a very high molecular weight. around 1,150. 000. In fact, this patent application did not provide that the choice of molecular weight of hydroxypropylcellulose could modulate the kinetics of release of the active principle.
Although these different approaches have made it possible to increase the blodlsponibility of different active ingredients, all of these developments have nonetheless led to forms with action at least as rapid as conventional forms. Thus, for example, the tmax obtained after administration of fenofibrate (patent application WO96 / 21439) spread on the order of 5 hours, whatever the form administered (powder capsule, micronized form, semi-solid form ).
Some authors have also attempted to produce semi-solid forms in long-acting capsules, using pasty excipients combining high melting point and low HLB (hydrophilic-lypophilic balance) value intended for the oral route. Their strategy generally consists of a clever mixture of Gelucire based on the principle that the release increases with the value of HLB and decreases with the melting point. Their conclusion is that the melting point and the HLB value are of fundamental importance in controlling the release of the active ingredient and that therefore the derivatives with high melting point and low HLB value are those which
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best suited for extended release.
We will also note in the same vein the Thesis of Anne-Marie Mouncout, presented and publicly supported on June 28, 1989 for; "Putting in gelatin capsules of a basic active principle in pasty excipients: Gelucires". Note, however, that the doctoral student specifies on page 48 of her thesis that "Klucel HF (high molecular weight and high viscosity) improves the gel strength in proportions of 1% to 2.5%, but does not modify the dissolution profile. ", that" Klucel EF (of low molecular weight and therefore of low viscosity) at 10% slightly prolongs the release of the active principle and that "Therefore,
the addition of Klucel improves the conservation of pasty mixtures in capsules but has little influence on the kinetics of dissolution. "
We can therefore conclude that there is a slowing down effect for certain types of gelucire, but in this case the results of kinetics of dissolution of the active principle have always been shown to be sensitive to hydrodynamic test conditions such as the speed of agitation with the drawbacks which result therefrom, that is, incomplete and variable dissolutions.
The object of the present invention is to remedy the aforementioned drawbacks by providing a semi-solid self-emulsifying matrix capsule with prolonged action, comprising an active ingredient, at least one surfactant capable of self-emulsifying in an aqueous or physiological liquid medium in the presence of the active ingredient, with an HLB value of between 1 and 20 and at least one hydrophilic organic polymer making it possible to form a non-ionizable hydrophilic matrix network in the presence of said liquid medium, the release kinetics of which is controlled by the combination of compatibility characteristics of the hydrophilic polymer and of the self-emulsifiable mixture and which exhibits little or no sensitivity to the hydrodynamic test conditions in
<Desc / Clms Page number 6>
vitro,
whose production method is very simple, economical, easy to insert into conventional pharmaceutical production lines.
For this purpose, according to the invention, the abovementioned hydrophilic organic polymer is a hydroxyalkylcellulose with a molecular weight of less than 1,000,000 and is preferably a hydroxyethylcellulose, a hydroxypropylcellulose or a mixture of two or more of these substances.
Advantageously, the hydroxyalkylcellulose has a molecular weight of between 80,000 and 800,000 and it preferably consists of a hydroxypropylcellulose with a molecular weight of about 80,000.
According to an advantageous embodiment of the invention, hydroxypropylcellulose is known under the trade name of Klucel EF or is type M from the company Nisso.
According to a particularly advantageous embodiment, the amount by weight of hydroxyalkylcellulose is from 1 to 40% and preferably from 5 to 25% and the surfactant is chosen from the group comprising ethers and esters of polyglycol, lecithin and its derivatives, sucrose esters, partially estenfied glycerol derivatives and mixtures thereof.
As has just been specified, the prolonged or controlled release capsules of the invention used for the oral administration of a medicament make it possible not only to increase its bioavailability by a pasty self-emulsifying system containing a surfactant but also to prolong its release by the formation of a hydroxyalkylcellulosic matrix with controlled hydrophilicity
The active ingredients used will generally be substances whose oral bioavailability of conventional forms is low (equal to or less than 75%)
and whose biopharma parameters-
<Desc / Clms Page number 7>
such that it is interesting to develop a long-acting form
Among the drugs and chemico-pharmaceutical classes that can be formulated according to the invention, there will be mentioned more particularly the poorly water-soluble drugs such as flutamide, nlfedlplne, theophylline, naphthydrofuryl, acyclovir, steroids, anti-inflammatories nonsteroidal drugs, anxiolytics, antimycotics such as ketoconazole and antihyperlipidemic drugs such as fenofibrate and drugs not very stable in the gastrointestinal environment such as peptide hormones,
amino acid derivatives and peptides such as captopril, cyclosponne and taxol. The capsules will contain an amount of drug sufficient to be pharmacologically active as well as an excipient containing a surfactant or a mixture of surfactants which can self-emulsify in water or physiological fluids in the presence of the active ingredient.
Among the surfactants that can be used, these will have a HLB value of between 1 and 20 and, in this regard, ethers and esters of polyglycols, ampholytes such as lecithin and its derivatives, sucrose esters, derivatives will be mentioned. partially estenfied glycerol and mixtures thereof Are particularly advantageous as surfactants polyglycolysed glycerides having an HLB value of between 6 and 15 such as Labrafils (registered trademark), Labrasol (registered trademark) and Gélucires (registered trademark) melting below 60 ° C,
their quantity preferably being between 10 and 80% of the capsular mass
The capsules will also contain an organic hydrophilic polymer of the hydroxyalkylcellulose type, dispersed and partially solvated in the mixture of the other excipients, non-ionizable in physiological pH values.
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hydroxyalkylcellulose, in addition to its role as stabilizer of the pharmaceutical form, must be in sufficient quantity to form a hydrophilic matrix network, as soon as the capsule is immersed in an aqueous or physiological medium and that the water has dissolved the gelatin and / or the polymer cellulosic of the envelope thereof.
It will be noted in this regard that the term "capsules" in the context of the present invention corresponds to the definition given by the European Pharmacopoeia-1997, pages 1859 and 1860 and that therefore this term encompasses the different categories of distinguishable capsules, namely hard-shell capsules or capsules, soft-shell capsules, gastro-resistant capsules and modified release capsules.
Hydroxyalkylcelluloses with a molecular weight of less than 1,000 will be used as hydroxyalkylcellulose. 000 and preferably of a molecular weight between 80,000 and 800,000. Hydroxyalkylcelluloses which are particularly suitable are hydroxyethylcelluloses (HEC) and hydroxypropylcelluloses (HPC) and, more particularly, hydroxypropylcellulose with a molecular weight of approximately 80,000 known under the trade name of Klucel EF and the hydroxypropylcellulose of a molecular weight of approximately 800,000 corresponding to type M from the company Nisso. These hydroxyalkylcellulosic derivatives will be used alone or as a mixture of two or more of these substances in amounts representing between 1 and 40% and preferably between 5 and 25% by weight of the capsular mass.
According to the invention, the capsules may also contain an oil, a fatty substance or a water-soluble amphiphilic polymer or a mixture of these, substances intended to dissolve the active principle and / or to increase the final melting point of the mixture ( in order to avoid an additional costly wrapping step) and / or to stabilize the emulsion.
Among the oils that can
<Desc / Clms Page number 9>
suitable, mention will be made of pharmaceutically acceptable food hurls, acetylated and / or distilled monoglycerides and digtycene, triglycerides, waxes and their derivatives, long-chain fatty alcohols (C14-C2O) and their mixtures. Among the amphiphilic polymers, mention will be made more particularly polyalkylene glycols such as poloxamers and polyethylene glycols (PEG), polyvinyl pyrrolidone and other water-soluble vinyl derivatives.
The amount by total weight of oil, fat and / or amphiphilic polymer constitutes from 1 to 15% of the total mass
In the case of highly water-soluble active ingredients, a hydrophobic polymer, intended to slow the release of the active ingredient, can also be added, but in an amount less than the hydroxyalkylcellulosic derivative. Examples of particularly interesting hydrophobic polymers are ethylcellulose, certain acrylic derivatives such as Eudragit RS (registered trademark) and certain vinyl derivatives. The preferred hydrophobic polymer will be ethylcellulose with a viscosity of less than 15 cps and its amount will be between 2 and 25% by weight of the total mass of the capsule.
As already mentioned, the capsule of the invention, once immersed in an aqueous and / or physiological medium at a temperature of 37 ° C., forms a gelled polymer matrix which allows the mixture of the other excipients and of the active principle to self-emulsifying, thus allowing the control of the release of the drug in space (emulsion) and time (prolonged effect).
On the other hand, it was found that this type of semi-solid matrix became, contrary to what has been published, practically insensitive to the hydrodynamic conditions of test in vitro
According to the invention, the capsule formulations are preferably prepared in the following manner. The surfactant is melted, in the presence, if necessary, of oils, fatty matter,
<Desc / Clms Page number 10>
polyalkylene glycol, glycerides, at a temperature defined in a thermostatically controlled pharmaceutical homogenization system. The polymer (s) are then added with stirring and dispersed homogeneously. The active ingredient is added and dispersed last. Depending on the case, the additions of polymers and active ingredient may have to be reversed.
Any air trapped in the mass can be extracted by evacuating the preparation tank. By continuing to agitate so as to maintain the homogeneous mixture, the latter is distributed into capsules using an appropriate commercial system (for example gelatin capsules filled with Bosch GKF 1500L capsule filler). The filled capsules are finally closed and / or sealed. After cooling, they are packaged in their commercial packaging.
Some nonlimiting examples are given below covering various embodiments of the present invention, the first example relating to a practically insoluble molecule (fenofibrate) in a simply emulsifiable system whose control of the release kinetics is carried out by the choice of the molecular weight of the hydrophilic polymer, and the second example relates to a very sparingly soluble molecule (hydroxyflutamide) in a self-emulsifying system, the release of which is controlled by the quantity of polymer and the choice of its molecular weight.
Example 1
Fenofibrate
Fenofibrate is an extremely poorly soluble molecule (less than 5 mg / liter) in water, and whose super-bioavailable formulation was the subject of patent application WO96 / 21439. As is known, during this development, a formula containing a very high molecular weight hydroxypropylcellulose (HPC) (Klucel XHF, registered trademark) was used. If we replace, in this
<Desc / Clms Page number 11>
formula, this HPC XHF by Klucel EF (registered trademark) of a much lower molecular weight, a significant slowing down of the speed of release of the active principle is obtained.
It will be noted that this phenomenon is contrary to the laws of conventional hydrophilic matrices for which an increase in the molecular mass of the polymer slows down the kinetics of release [see for this purpose P. Bun and E Doelker, Pharm. Acta Helv. (1980), volume 55, pages 189-196 and 1 Katzhendler et al, J Pharm Sci, volume 86 (1997), pages 110-115].
The unit formulas in capsules tested are listed in Table 3
Table 3
EMI11.1
<tb>
<tb> Example <SEP> 1A * <SEP> Example <SEP> 1B <SEP> Example <SEP> 1C
<tb> Produtt / Lot <SEP> n 23C9415C94-123E97-1
<tb> Fenofibrate <SEP> 200 <SEP> mg <SEP> 200 <SEP> mg <SEP> 200 <SEP> mg
<tb> Gelucire <SEP> 44/14 ** <SEP> 300 <SEP> mg <SEP> 300 <SEP> mg <SEP> 300 <SEP> mg
<tb> Klucel <SEP> XHF *** <SEP> 100 <SEP> mg
<tb> Klucel <SEP> EF'-100 <SEP> mg Polyethylene <SEP> glycol <SEP> 20,000 <SEP> 60 <SEP> mg <SEP> 60 <SEP> mg <SEP> 60 <SEP> mg
<tb> Ethylcellulose <SEP> 7 <SEP> cps <SEP> - <SEP> - <SEP> 100 <SEP> mg
<tb>
* Example 2 of patent application W096 / 21439 ** The two digits following the word Gélucire characterize the melting point (C) for the first,
and the HLB for the second *** Molecular mass - Klucel XHF # 1 150,000 - Klucel EF 80,000.
In vitro test condition
The dissolution test for this sparingly soluble molecule was
EMI11.2
shea! iséon your monograph! e "Ctofibrate capsules" from USP XX))), pages 399-400 (device!) with blades, 100 rpm)
<Desc / Clms Page number 12>
In summary, the dissolution method uses the rotating paddle apparatus of the European Pharmacopoeia 2nd Ed. (V. 5 4); the dissolution medium consists of 900 ml of a 100 mmolar sodium lauryl sulphate solution, the pH of which has been brought down to 7.5 using sulfuric acid. The temperature of the medium is 37 ° C. (0.5), The speed of rotation of the pallets is 100 revolutions per minute and the test of a capsule is carried out six times.
The assay is carried out by spectrophotometry Results
The dissolution curves are shown in Figure 1 and show the influence of molecular weight on the slowing down of the dissolution curve. On the other hand, the kinetics of dissolution when I add ethylcellulose shows an incomplete and very variable dissolution (the coefficients of variation are> 50% whereas they are clearly lower than 20% with HPC). The quantified results are given in Table 4
Table 4
Kinetics of fenofibrate dissolution
EMI12.1
<tb>
<tb> Percentage <SEP> of <SEP> dissolution <SEP> of <SEP> Example <SEP> 1A <SEP> Example <SEP> 1 <SEP> B <SEP> Example <SEP> 1C
<tb> fenofibrate <SEP>% <SEP> dissolved <SEP>% <SEP> dissolved <SEP>% <SEP> dissolved
<tb> (CV%) <SEP> (CV%) <SEP> (CV%)
<tb> Time <SEP> in <SEP> hours / Lot <SEP> n 23C9415C94-123E97-1
<tb> 0, <SEP> 5 <SEP> 34, <SEP> 74 <SEP> (15, <SEP> 1) <SEP> 8.79 <SEP> (8, <SEP> 7) <SEP> 4 , <SEP> 90 <SEP> (59, <SEP> 6)
<tb> 1 <SEP> 71, <SEP> 71 <SEP> (7, <SEP> 2) <SEP> 22.00 <SEP> (0, <SEP> 7) <SEP> 7.59 <SEP> (62, <SEP> 7)
<tb> 2 <SEP> 99, <SEP> 46 <SEP> (1, <SEP> 8) <SEP> 51.62 <SEP> (19.0) <SEP> 10.65 <SEP> (68, <SEP> 5)
<tb> 3 <SEP> 101, <SEP> 0 <SEP> (0, <SEP> 8) <SEP> 78.43 <SEP> (13.7) <SEP> 13.08 <SEP> (71, <SEP> 5)
<tb> 4 <SEP> 100, <SEP> 7 <SEP> (0, <SEP> 72) <SEP> 95, <SEP> 13 <SEP> (8, <SEP> 5) <SEP> 15.11 <SEP> (70.3)
<tb> 5 <SEP> 100, <SEP> 4 <SEP> (0, <SEP> 9) <SEP> 100, <SEP> 1 <SEP> (1, <SEP> 8) <SEP> 16, < SEP> 37 <SEP> (69.1)
<tb> 6 <SEP> 100, <SEP> 7 <SEP> (0, <SEP> 9) <SEP> 100, <SEP> 76 <SEP> (0, <SEP> 3) <SEP> 17, < SEP> 06 <SEP> (66, <SEP> 5)
<tb> 12--20, <SEP> 23 <SEP> (57, <SEP> 2)
<tb> 24--57. <SEP> 91 <SEP> (46, <SEP> 2)
<tb>
<Desc / Clms Page number 13>
Example 2
Hydroxyflutamide
This example concerns the formulation in a capsule based on hydroxyflutamide, a sparingly soluble molecule (1 part / 500 parts of H2O). It has been shown that the mixture of this active ingredient with Gelucire and Labrasol was capable of forming a hot microemulsion and the existence of a ternary diagram. The influence of the addition of type M HPC was studied. of Nisso (hydroxypropylcellulose with an intermediate molecular weight of about 800,000) and the amount of this HPC on the kinetics of dissolution of hydroxyflutamide (laboratory code SCH16).
We also compared these formulations to the same formulation containing either HPC XHF (high molecular weight) or
EMI13.1
to a methylcellulose derivative (Methocel-registered trademark).
The formulas in capsules tested are given in Table 5 Table 5
EMI13.2
<tb>
<tb> Example <SEP> Example <SEP> Example <SEP> Example <SEP> Example
<tb> 2A <SEP> 2B <SEP> 2C <SEP> 2D <SEP> 2E
<tb> Product / lot <SEP> n <SEP> 02L96-3 <SEP> 12L96 <SEP> 08A97-2 <SEP> 02L96-1 <SEP> 24A97-1
<tb> Hydroxyflutamide <SEP> 200 <SEP> mg <SEP> 200 <SEP> mg <SEP> 200 <SEP> mg <SEP> 200 <SEP> mg <SEP> 200 <SEP> mg
<tb> (SCH16)
<tb> Gelucire @
50/13 <SEP> 500 <SEP> mg <SEP> 500 <SEP> mg <SEP> 500 <SEP> mg <SEP> 500 <SEP> mg <SEP> 500 <SEP> mg
<tb> Labrasol <SEP> S <SEP> 100 <SEP> mg <SEP> 100 <SEP> mg <SEP> 100 <SEP> mg <SEP> 100 <SEP> mg <SEP> 100 <SEP> mg
<tb> HPC <SEP> M <SEP> (Nisso) <SEP> 100 <SEP> mg <SEP> 200 <SEP> mg
<tb> HPC <SEP> XHF ------ 200 <SEP> mg
<tb> Methylcellulose ------ 200 <SEP> mg
<tb> (Méthocel <SEP> A)
<tb>
(R) = Registered trademark
The in vitro dissolution test was carried out according to USP XXIII in a 4-liter vane apparatus (Erweka)
<Desc / Clms Page number 14>
The temperature was 37 C, the rotation speed 150 revolutions per minute (rpm) and the dissolution medium, 4000 ml of deionized water. The determination of the quantity of active ingredient dissolved was carried out by spectrophotometry at 273 nm.
The dissolution results are presented in FIG. 2 and show that the dissolution profile is modified and slowed down by the addition of hydroxypropylcellulose according to its molecular mass (ideally less than 1 million) and the amount added, and that the standard deviations obtained become lower, at the same time as the dissolution profile becomes linear with the largest amount of HPC M (Example 2B-200 mg HPC). The formula containing HPC XHF does not slow down the kinetics (Example 2D) and that containing Methocel (Example 2E) significantly accelerates it.
The same dissolution test was carried out under variable hydrodynamic stirring conditions, namely 50,100 and 150 rpm for the "optimal" batch containing 200 mg of hydroxypropylcellulose (12L96 Example 2B). The results show that the stirring speed does not influence the kinetics of dissolution of the hydroxyflutamide (FIG. 3).
Example 3
Theophylline
This example concerns a fairly water-soluble molecule (1 part for 70 parts of water), theophylline
It has been shown that a formulation of theophylline in Gelucire 50/13 slowed down the kinetics of dissolution of the active principle well, but that this slowdown was not stable due to a polymorphic rearrangement of the fatty surfactant base. (R. Duddu et al, Bull. Tech Gatt.
No 89-1996, pages 53-59)
The capsule formulas tested are listed in Table 6.
<Desc / Clms Page number 15>
Table 6
EMI15.1
<tb>
<tb> Example <SEP> 3A <SEP> Example <SEP> 3B *
<tb> ProduiUlot <SEP> # <SEP> 97E23 / 2 <SEP> 97E23 / 1 *
<tb> Theophylline <SEP> 1 <SEP> 00 <SEP> mg <SEP> 100 <SEP> mg
<tb> Gelucire <SEP> # <SEP> 50/13 <SEP> 250 <SEP> mg <SEP> 250 <SEP> mg
<tb> HPC <SEP> (M <SEP> Nisso) <SEP> 60 <SEP> mg
<tb> Total <SEP> 410 <SEP> mg <SEP> 350 <SEP> mg
<tb>
Formula and curve of the publication of P. Duddu (R) Trademark
The dissolution test was carried out as follows (according to Duddu method): USP XXIII type 2 apparatus with paddles (= Ph.
Eur V. 5. 4) - Dissolution medium: 1000 ml of deionized water (Milli Q) Temperature 370C - Stirring speed 50 revolutions per minute - Dosing. Spectrophotometry (Hewlett Packard 8452) at 272 nm.
The results are presented in FIG. 4 and in Table 7 and show that the HPC controls the dissolution of theophylline and clearly improves the stability of the latter.
<Desc / Clms Page number 16>
Table 7 Dissolution of theophylline
EMI16.1
<tb>
<tb> Dissolutions <SEP> at <SEP> day <SEP> 0 <SEP> (to) <SEP> and <SEP> after <SEP> 9 <SEP> days <SEP> from <SEP> conservation <SEP> at <SEP> 40 C
<tb> Lot <SEP> n 97E23 / 297E23 / 1
<tb> Time <SEP>% <SEP> dissolved
<tb> 0 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0
<tb> 0, <SEP> 5 <SEP> 6, <SEP> 5 <SEP> 7.9 <SEP> 8.2 <SEP> 13.9
<tb> 1 <SEP> 14.8 <SEP> 16.1 <SEP> 16.8 <SEP> 35.1
<tb> 2 <SEP> 25.4 <SEP> 27.4 <SEP> 29.9 <SEP> 67, <SEP> 9
<tb> 3 <SEP> 36, <SEP> 0 <SEP> 37.5 <SEP> 44, <SEP> 2 <SEP> 89.8
<tb> 4 <SEP> 43.2 <SEP> 48.4 <SEP> 54, <SEP> 2 <SEP> 97.0
<tb> 5 <SEP> 52.6 <SEP> 56, <SEP> 8
<tb> 6 <SEP> 59, <SEP> 7 <SEP> 67,
<SEP> 5
<tb>
It is understood that the present invention is in no way limited to the embodiments described and that many modifications can be envisaged without departing from the scope of this patent.