FR2862872A1 - AQUEOUS COMPOSITION FOR THE PERFUSABLE APPLICATION OF AN ACTIVE, PARTICULARLY PHARMACOLOGICAL PRINCIPLE SUCH AS PARACETAMOL - Google Patents
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Abstract
La présente invention concerne une composition à l'état aqueux pour l'administration en perfusion d'au moins un principe actif, notamment pharmacologique.Selon l'invention, ladite composition est obtenue à partir d'un mélange d'une solution concentrée d'un principe actif, tel que notamment du paracétamol, avec de l'eau pour préparations injectables.La présente invention concerne également un ensemble de perfusion, constitué d'une poche souple, notamment pré-montée d'une ligne de perfusion, reliée au moyen d'un dispositif de transfert à un flacon, utilisé dans l'application de la composition décrite dans l'invention.The present invention relates to a composition in the aqueous state for the administration in infusion of at least one active principle, in particular pharmacological. According to the invention, said composition is obtained from a mixture of a concentrated solution of an active principle, such as in particular paracetamol, with water for injections. The present invention also relates to an infusion set, consisting of a flexible bag, in particular pre-mounted with an infusion line, connected by means of a transfer device to a bottle, used in the application of the composition described in the invention.
Description
La présente invention concerne une composition à l'état aqueux pourThe present invention relates to a composition in the aqueous state for
l'administration en perfusion d'au moins un principe actif, notamment pharmacologique tel que le paracétamol. the administration by infusion of at least one active principle, in particular pharmacological such as paracetamol.
Il est connu depuis très longtemps l'utilisation du paracétamol comme médicament antalgique et anti-pyrétique bien toléré par l'homme. It has long been known to use paracetamol as an analgesic and anti-pyretic drug that is well tolerated by humans.
Le paracétamol qui entre notamment dans la composition d'une soixantaine de spécialités pharmaceutiques, peut se présenter sous différentes formes ou conditionnements, à savoir: sirops, poudres à diluer, suppositoires, gélules, comprimés effervescents, cachets, solution pour perfusion, etc. Le paracétamol est un médicament utilisé essentiellement pour ses propriétés analgésiques centrales ou périphériques et ses propriétés antipyrétiques par activité sur le centre thermorégulateur hypothalamique en inhibant l'action des pyrogènes endogènes et la synthèse des prostaglandines. Paracetamol, which comes in particular in the composition of some sixty pharmaceutical specialties, can be presented in various forms or packages, namely: syrups, powders for dilution, suppositories, capsules, effervescent tablets, tablets, solution for infusion, etc. Paracetamol is a drug used primarily for its central or peripheral analgesic properties and its antipyretic properties by activity on the hypothalamic thermoregulatory center by inhibiting the action of endogenous pyrogens and the synthesis of prostaglandins.
En outre, en vertu de sa remarquable tolérance, le paracétamol est souvent préféré à l'aspirine. Cette préférence médicale est basée sur le fait que l'inhibition de la synthèse des prostaglandines est exercée presque exclusivement au niveau du cerveau, évitant les effets secondaires de l'aspirine tels que les brûlures d'estomac et les lésions gastriques avec pertes de sang. In addition, because of its remarkable tolerance, paracetamol is often preferred over aspirin. This medical preference is based on the fact that the inhibition of prostaglandin synthesis is exerted almost exclusively in the brain, avoiding the side effects of aspirin such as heartburn and gastric lesions with blood loss.
Bien que très utilisé comme médicament, le paracétamol, comme de nombreux principes actifs, présente en solution aqueuse des problèmes de stabilité. Premièrement, sa solubilité diminue au froid. Le paracétamol dissout en milieu aqueux a tendance à précipiter à des températures voisines de 5 C, ce qui peut poser des problèmes de transport et de stockage en période hivernale. Deuxièmement, il s'avère sensible à l'oxydation et forme des produits de dégradation non désirés par réaction avec l'oxygène de l'air et l'oxygène dissout dans la solution aqueuse. Although widely used as a drug, paracetamol, like many active ingredients, has stability problems in aqueous solution. First, its solubility decreases in the cold. Paracetamol dissolved in an aqueous medium has a tendency to precipitate at temperatures close to 5 C, which can pose problems of transport and storage in winter. Secondly, it is sensitive to oxidation and forms undesired degradation products by reaction with oxygen in the air and oxygen dissolved in the aqueous solution.
En outre, le paracétamol en solution aqueuse subit, d'une part une hydrolyse, et d'autre part, se décompose pour former une quinone- imine susceptible de se polymériser en polymères azotés. Les dérivés issus de ces réactions sont eux aussi sensibles à l'oxydation et forment des produits secondaires non désirés. In addition, paracetamol in aqueous solution undergoes, on the one hand hydrolysis, and on the other hand, decomposes to form a quinone imine capable of polymerizing into nitrogenous polymers. Derivatives derived from these reactions are also sensitive to oxidation and form undesired side products.
Les produits secondaires formés par réaction avec le paracétamol conduisent à de nombreux inconvénients comme par exemple une baisse d'activité pharmacologique ou la production de produits qui peuvent provoquer des effets indésirables. Secondary products formed by reaction with paracetamol lead to many disadvantages such as a decrease in pharmacological activity or the production of products that can cause adverse effects.
En effet, en conséquence de la dégradation par oxydation, la concentration du principe actif diminue d'une façon non contrôlable et ceci pose un problème lorsque les solutions sont utilisées en thérapeutique, où il est indispensable que la dose de principe actif soit parfaitement connue. Indeed, as a consequence of the degradation by oxidation, the concentration of the active ingredient decreases in a non-controllable manner and this poses a problem when the solutions are used in therapy, where it is essential that the dose of active ingredient is perfectly known.
Par ailleurs, les produits d'oxydation étant normalement colorés conduisent à la formation d'une solution colorée et, par conséquent impropre aux applications thérapeutiques. Moreover, the oxidation products being normally colored lead to the formation of a colored solution and, consequently, unsuitable for therapeutic applications.
Afin de surmonter les problèmes de dégradation et par conséquent d'augmenter la stabilité des principes actifs en solution aqueuse, plusieurs méthodes ont été proposées, à savoir: l'élimination de l'oxygène par élévation de la température de la solution aqueuse, la mise sous vide de la solution aqueuse, le barbotage dans la solution d'un gaz inerte tel que l'azote ou l'argon ou encore par la neutralisation de l'oxygène dissout dans la solution aqueuse avec un agent antioxydant, comme les dérivés de l'acide sulfureux, les dérivés de l'acide ascorbique ou encore les thiols. In order to overcome the problems of degradation and consequently to increase the stability of the active principles in aqueous solution, several methods have been proposed, namely: the elimination of oxygen by raising the temperature of the aqueous solution, the setting under vacuum of the aqueous solution, the bubbling into the solution of an inert gas such as nitrogen or argon or by the neutralization of dissolved oxygen in the aqueous solution with an antioxidant, such as the derivatives of the sulphurous acid, derivatives of ascorbic acid or thiols.
Cela étant, l'oxygène manifeste une très grande facilité à se dissoudre dans l'eau, ce qui oblige à garder la solution une fois désoxygénée 25 à l'abri de tout contact ultérieur avec l'air atmosphérique. However, oxygen is very easy to dissolve in water, which makes it necessary to keep the solution once deoxygenated from further contact with atmospheric air.
Par ailleurs, l'addition des agents antioxydants n'est pas très souhaitable non plus car ces agents peuvent provoquer des effets secondaires, tels que des allergies. Moreover, the addition of antioxidants is not very desirable either because these agents can cause side effects, such as allergies.
En outre, si la solution aqueuse contenant le paracétamol doit 30 être stérilisée par la chaleur, en particulier à température élevée, la quantité d'oxygène présent, même résiduel, peut facilement réagir avec le principe actif. En effet, il est connu que même des quantités infinitésimales d'oxygène peuvent induire une réaction d'oxydation, surtout à la température de stérilisation. La concentration limite résiduelle d'oxygène présente dans le milieu apte à produire un effet oxydant est de l'ordre de 2 ppm. In addition, if the aqueous solution containing paracetamol is to be sterilized by heat, especially at elevated temperature, the amount of oxygen present, even residual, can easily react with the active ingredient. Indeed, it is known that even infinitesimal amounts of oxygen can induce an oxidation reaction, especially at the sterilization temperature. The residual limit concentration of oxygen present in the medium capable of producing an oxidizing effect is of the order of 2 ppm.
Le but de la présente invention est de proposer une composition à l'état aqueux d'au moins un principe actif qui pallie les inconvénients précités, notamment en ce qui concerne sa stabilité en solution. The object of the present invention is to provide a composition in the aqueous state of at least one active ingredient which overcomes the aforementioned drawbacks, especially as regards its stability in solution.
Un autre but de la présente invention est de proposer une composition à l'état aqueux avec une isotonie et un pH idéals pour l'administration en perfusion intraveineuse. Another object of the present invention is to provide a composition in the aqueous state with isotonic and pH ideal for administration by intravenous infusion.
Un autre but de la présente invention est de proposer une composition à l'état aqueux d'au moins un principe actif, parfaitement solubilisé et résistant à la recristallisation, idéale pour l'administration en perfusion. Another object of the present invention is to provide a composition in the aqueous state of at least one active ingredient, perfectly solubilized and resistant to recrystallization, ideal for administration by infusion.
Un autre but de l'invention est de proposer un ensemble de perfusion pour l'injection intraveineuse d'une solution de paracétamol particulièrement adapté au conditionnement en poches souples. Another object of the invention is to provide an infusion set for the intravenous injection of a paracetamol solution particularly suitable for packaging in flexible bags.
D'autres buts et avantages de la présente invention apparaîtront au cours de la description qui va suivre qui n'est donnée qu'à 20 titre indicatif et qui n'a pas pour but de la limiter. Other objects and advantages of the present invention will become apparent from the following description which is indicative only and which is not intended to limit it.
La présente invention concerne une composition à l'état aqueux pour l'administration en perfusion d'au moins un principe actif, notamment pharmacologique, caractérisée en ce que la composition comporte, d'une part, une solution concentrée d'un principe actif ou d'une association de principes actifs dans un solvant organique et, d'autre part, de l'eau, permettant d'obtenir une composition stable avec une isotonie et un pH idéals pour une perfusion intraveineuse. The present invention relates to a composition in the aqueous state for the infusion administration of at least one active principle, in particular pharmacological, characterized in that the composition comprises, on the one hand, a concentrated solution of an active principle or a combination of active ingredients in an organic solvent and, on the other hand, water, to obtain a stable composition with isotonic and pH ideal for intravenous infusion.
Selon la présente invention, la composition à l'état aqueux pour l'administration en perfusion d'au moins un principe actif est stable et 30 résiste à l'oxydation sans l'ajout d'agents antioxydants. According to the present invention, the aqueous composition for infusing at least one active ingredient is stable and resistant to oxidation without the addition of antioxidants.
En outre, l'administration parentérale des solutions exige que celles-ci soient ajustées à l'isotonie. L'isotonie de la préparation peut être obtenue par ajout d'une quantité judicieusement calculée de chlorure de sodium, de glucose, de mannitol, de sorbitol, de chlorure de potassium ou de chlorure de calcium, l'isotonisant souvent préféré étant le chlorure de sodium. In addition, the parenteral administration of the solutions requires that they be adjusted to the isotonicity. The isotonicity of the preparation can be obtained by adding a judiciously calculated amount of sodium chloride, glucose, mannitol, sorbitol, potassium chloride or calcium chloride, the often preferred isotoniser being sodium.
Cela étant, selon la présente invention, la préparation de la composition à l'état aqueux pour l'administration en perfusion est obtenu avec une isotonie idéale sans le besoin d'ajouter un agent isotonisant, grâce à la combinaison, d'une part, d'une solution concentrée d'un principe actif ou d'une association de principes actifs dans un solvant organique et, d'autre part, de l'eau, permettant d'obtenir une composition parfaitement stable avec une isotonie et un pH idéals pour la perfusion intraveineuse. That being so, according to the present invention, the preparation of the composition in the aqueous state for infusion administration is obtained with ideal isotonicity without the need to add an isotonicising agent, thanks to the combination, on the one hand, a concentrated solution of an active ingredient or a combination of active ingredients in an organic solvent and, on the other hand, water, to obtain a perfectly stable composition with an isotonic and pH ideal for intravenous infusion.
Dans ces conditions, le pH obtenu, voisin de 6, correspond à un pH optimal pour la perfusion et la stabilité du paracétamol en solution aqueuse. Under these conditions, the pH obtained, close to 6, corresponds to an optimal pH for the perfusion and the stability of paracetamol in aqueous solution.
Selon la présente invention, le principe actif est un analgésique et/ou un antipyrétique, notamment le paracétamol. Le principe actif peut être administré seul mais aussi associé à d'autres principes actifs analgésiques et/ou antipyrétiques de façon à renforcer l'effet thérapeutique. According to the present invention, the active ingredient is an analgesic and / or an antipyretic, especially paracetamol. The active ingredient can be administered alone but also combined with other analgesic and / or antipyretic active ingredients so as to enhance the therapeutic effect.
La préparation selon l'invention peut être additionnée, en outre, d'un agent antalgique ou anti-inflammatoire. The preparation according to the invention can be added, in addition, an analgesic or anti-inflammatory agent.
Un médicament analgésique, ou antalgique, est un médicament utilisé contre la douleur. Les antipyrétiques sont des médicaments ayant la propriété de faire baisser la fièvre chez un malade. La plupart des antipyrétiques ont aussi une activité anti-inflammatoire et une action analgésique. An analgesic drug, or analgesic, is a medicine used against pain. Antipyretics are drugs with the property of lowering fever in a patient. Most antipyretics also have anti-inflammatory and analgesic activity.
Selon la présente invention, le solvant organique est un polyéthylène glycol de poids moléculaire et de viscosité adaptés connu notamment sous l'appellation PEG-300 et l'eau est l'eau pour préparations injectables (EPPI). According to the present invention, the organic solvent is a polyethylene glycol of suitable molecular weight and viscosity known in particular under the name PEG-300 and the water is water for injection (EPPI).
Les polyéthylènes glycols sont souvent utilisés dans la préparation des médicaments, y compris les préparations pour perfusion. Ils sont en général utilisés afin d'aider à solubiliser des composés qui sont faiblement solubles dans l'eau. Polyethylene glycols are often used in the preparation of drugs, including infusion preparations. They are generally used to help solubilize compounds that are poorly soluble in water.
Les polyéthylènes glycols sont chimiquement stables au froid et à la chaleur en contact avec de l'air ou en solution aqueuse, empêchent la 5 croissance microbienne, et sont considérés comme non toxiques et non irritants. Polyethylene glycols are chemically stable to cold and heat in contact with air or in aqueous solution, inhibit microbial growth, and are considered non-toxic and non-irritating.
L'eau utilisée dans la préparation de la composition pour l'administration en perfusion est l'eau pour préparations injectables (EPPI). The water used in the preparation of the composition for infusion administration is Water for Injection (EPPI).
Dans la préparation de la composition, on a obtenu de bons résultats en utilisant les constituants suivants dans les limites pondérales indiquées: - principe actif: 0,5 à 1,5 % - PEG -300: 5 à 7 %, - EPPI: 91,5 à 94,5 %. In the preparation of the composition, good results have been obtained using the following constituents within the indicated weight limits: active ingredient: 0.5 to 1.5% PEG-300: 5 to 7%, EPPI: 91 , 5 to 94.5%.
la somme des constituants étant égale à 100 % en poids. the sum of the constituents being equal to 100% by weight.
A titre d'exemple avantageux, sans toutefois la limiter, selon la présente invention, on a obtenu de bons résultats en utilisant le paracétamol, le PEG-300 et l'eau pour préparations injectables dans des limites pondérales indiquées: - paracétamol: 1 %, - PEG-300: 6 %, - EPPI: 93 %. By way of advantageous example, without limiting it, according to the present invention, good results have been obtained using paracetamol, PEG-300 and water for injections within weight limits indicated: - paracetamol: 1% PEG-300: 6%, EPPI: 93%.
La solution de paracétamol obtenue telle que décrite ci-dessus présente une isotonie idéale et un pH compatible avec l'administration intraveineuse et peut être utilisée sans l'ajout d'aucun autre composé. The paracetamol solution obtained as described above has ideal isotonicity and pH compatible with intravenous administration and can be used without the addition of any other compound.
Un autre but de la présente invention consiste dans la préparation d'une composition, à partir d'une solution concentrée qui se présente sous la forme d'une solution d'un principe actif dans un solvant organique. Another object of the present invention is to prepare a composition from a concentrated solution which is in the form of a solution of an active ingredient in an organic solvent.
Cette solution concentrée se présente plus précisément sous la forme d'une solution de paracétamol dans le PEG-300 et dans laquelle le rapport pondéral paracétamol: PEG-300 est de 1: 6. Autrement dit, dans un exemple de mise en oeuvre, on prépare ladite solution concentrée en mélangeant 1 g de paracétamol dans 6 g de PEG-300. This concentrated solution is more precisely in the form of a solution of paracetamol in PEG-300 and in which the weight ratio paracetamol: PEG-300 is 1: 6. In other words, in one embodiment, prepares said concentrated solution by mixing 1 g of paracetamol in 6 g of PEG-300.
Cette solution concentrée en milieu anhydre est conservée dans un flacon, éventuellement sous vide afin d'éviter les problèmes de dégradation du principe actif, notamment dus à son oxydation par l'oxygène atmosphérique ou par l'oxygène dissout dans la solution. This concentrated solution in an anhydrous medium is stored in a bottle, possibly under vacuum in order to avoid the problems of degradation of the active ingredient, in particular due to its oxidation by atmospheric oxygen or dissolved oxygen in the solution.
Un autre but de la présente invention consiste dans le procédé de préparation d'une composition comportant, d'une part, une solution concentrée d'un principe actif dans un solvant organique et, d'autre part, de l'eau, permettant d'obtenir, notamment extemporanément, une composition stable avec une isotonie et un pH parfaitement adaptés à la perfusion intraveineuse. Another object of the present invention consists in the process for the preparation of a composition comprising, on the one hand, a concentrated solution of an active principle in an organic solvent and, on the other hand, water, allowing obtain, in particular extemporaneously, a stable composition with an isotonic and a pH perfectly adapted to the intravenous infusion.
Par ailleurs, le rapport pondéral paracétamol: PEG-300 de 1: 6 nous permet d'obtenir, lorsque l'on effectue sa dilution dans une poche de 100 ml d'eau pour préparations injectables, une solution finale avec une isotonie de 270 micro osmole et un pH compris entre 5 et 6 prête à l'emploi. In addition, the paracetamol: PEG-300 weight ratio of 1: 6 allows us to obtain, when it is diluted in a 100 ml bag of water for injection, a final solution with a 270 micro isotonicity. osmole and a pH between 5 and 6 ready for use.
Le choix du PEG-300 permet d'obtenir une solution concentrée de viscosité adaptée facilitant notamment son transfert dans une poche pour perfusion et permettant d'obtenir une solution injectable idéale après 2 ou 3 lavages du flacon contenant la solution concentrée. The choice of PEG-300 makes it possible to obtain a concentrated solution of suitable viscosity facilitating, in particular, its transfer into an infusion bag and making it possible to obtain an ideal injectable solution after 2 or 3 washes of the vial containing the concentrated solution.
Le procédé de préparation d'une telle composition comprend plusieurs étapes: - une étape de mélange dans laquelle le principe actif est 25 dissout dans un solvant organique pour obtenir une première solution concentrée, - une étape de stockage de la solution concentrée dans un flacon, éventuellement sous vide, préalablement à une stérilisation. The process for preparing such a composition comprises several steps: a mixing step in which the active ingredient is dissolved in an organic solvent to obtain a first concentrated solution; a step of storing the concentrated solution in a flask; possibly under vacuum, prior to sterilization.
- une étape de dilution de la solution concentrée, obtenue lors 30 de la première étape, dans de l'eau pour préparations injectables. a step of diluting the concentrated solution obtained during the first step in water for injection.
En outre, selon la présente invention, la dernière étape de dilution telle que mentionnée ci-dessus est réalisée extemporanément. In addition, according to the present invention, the last dilution step as mentioned above is carried out extemporaneously.
Par ailleurs, lors de l'étape de stockage, le flacon pourra être bouché au moyen d'un bouchon en élastomère synthétique ou naturel et capsulé par une capsule en aluminium sertie sur le goulot. Moreover, during the storage step, the bottle may be plugged with a synthetic or natural elastomeric stopper and encapsulated by an aluminum capsule crimped onto the neck.
De même, lors de l'étape de dilution, l'EPPI pourra être conditionnée en poche souple de polyéthylène, polychlorure de vinyle, etc. Un autre but de la présente invention est la fabrication d'un médicament analgésique et/ou antipyrétique à usage humain ou vétérinaire. Similarly, during the dilution step, the EPPI may be packaged in a flexible bag of polyethylene, polyvinyl chloride, etc. Another object of the present invention is the manufacture of an analgesic and / or antipyretic drug for human or veterinary use.
Selon la présente invention, un ensemble de perfusion constitué d'une poche souple, notamment pré-montée d'une ligne de perfusion, contenant de l'eau pour préparations injectables relié au moyen d'un dispositif de transfert à un flacon contenant ladite solution concentrée de paracétamol, conçu pour la mise en oeuvre du procédé de l'invention, ci-dessus décrit, et/ou l'obtention de ladite composition finale, est utilisé afin de l'injecter par voie intraveineuse dans le corps humain ou animal. According to the present invention, an infusion set consisting of a flexible pouch, in particular pre-assembled an infusion line, containing water for injections connected by means of a transfer device to a bottle containing said solution paracetamol concentrate, designed for the implementation of the method of the invention, described above, and / or obtaining said final composition, is used to inject it intravenously into the human or animal body.
Les études réalisées sur la stabilité de la solution concentrée et de la composition finale à 4 C ont permis de confirmer l'absence de cristallisation du paracétamol et l'absence d'opalescence ou coloration après plusieurs mois de conservation. On peut donc remarquer la bonne stabilité au froid des solutions concentrées et reconstituées. Cette caractéristique permet de résoudre les problèmes de conservation au froid constatés avec les solutions aqueuses actuellement connues. Studies on the stability of the concentrated solution and the final composition at 4 C confirmed the absence of crystallization of paracetamol and the absence of opalescence or staining after several months of storage. We can thus notice the good cold stability of the concentrated and reconstituted solutions. This characteristic makes it possible to solve the cold preservation problems observed with currently known aqueous solutions.
On a soumis plusieurs solutions concentrées et reconstituées à 5 cycles de congélation et décongélation (16 heures à -18 C et 8 heures à +25 C). Encore une fois, l'absence de cristallisation, de coloration ou d'opalescence nous permet de confirmer la bonne stabilité au froid de telles solutions. Several concentrated and reconstituted solutions were subjected to 5 cycles of freezing and thawing (16 hours at -18 ° C. and 8 hours at +25 ° C.). Again, the lack of crystallization, coloring or opalescence allows us to confirm the good cold stability of such solutions.
Dans les solutions connues, aqueuses ou partiellement aqueuses de paracétamol, il se forme rapidement des composés d'oxydation colorés de teinte rosâtre dont la vitesse de formation est température et lumière dépendante. In the known aqueous or partially aqueous solutions of paracetamol, pinkish-colored colored oxidation compounds are rapidly formed whose formation rate is temperature and light dependent.
En revanche, les solutions concentrées et reconstituées selon l'invention ont été soumises à des essais d'oxydation dans différentes conditions: 105 C pendant 24 heures à l'obscurité ou rayonnement d'une lumière actinique à 20 C pendant 120 heures. La formation des produits de dégradation a été suivie par spectrophotométrie d'absorption à 475 nm. In contrast, concentrated and reconstituted solutions according to the invention were subjected to oxidation tests under different conditions: 105 C for 24 hours in the dark or radiation of an actinic light at 20 C for 120 hours. Formation of the degradation products was followed by absorption spectrophotometry at 475 nm.
Les résultats de ces essais (cf. tableau ci-dessous) montrent que l'oxydation du paracétamol est nettement moins importante en solution concentrée qu'en solution reconstituée. The results of these tests (see table below) show that the oxidation of paracetamol is much less important in concentrated solution than in reconstituted solution.
Modèle d'oxydation Solution testée Absorbance à 475 nm Solution concentrée avec azote 0,0043 Solution reconstituée avec azote 0,0114 105 C/24h/Obscurité Solution concentrée sans azote 0,0048 Solution reconstituée sans azote 0,0512 Autoclavage (120 C/20 min) Solution concentrée sans azote 0,0055 Solution reconstituée sans azote 0,0067 Solution concentrée avec azote 0,0038 Lumière actinique/20 C/ Solution reconstituée avec azote 0,0063 120h* Solution concentrée sans azote 0,0055 Solution reconstituée sans azote 0,0060 * Témoin quinine à 2% : D0380nm = 0,2863 Par solution concentrée, on entend la solution de paracétamol et PEG-300, dans laquelle le rapport pondéral paracétamol: PEG-300 est 1:6 Par solution reconstituée, on entend la solution finale obtenue après dilution de la solution concentrée précitée (7 % en poids) dans de l'eau EPPI (93 % en poids). Oxidation model Solution tested Absorbance at 475 nm Concentrated solution with nitrogen 0.0043 Solution reconstituted with nitrogen 0.0114 105 C / 24h / Dark Concentrated solution without nitrogen 0.0048 Reconstituted solution without nitrogen 0.0512 Autoclaving (120 C / 20 min) Concentrated solution without nitrogen 0.0055 Reconstituted solution without nitrogen 0.0067 Concentrated solution with nitrogen 0.0038 Actinic light / 20 C / Reconstituted solution with nitrogen 0.0063 120h * Concentrated solution without nitrogen 0.0055 Reconstituted solution without nitrogen 0 , 0060 * 2% quinine control: D0380nm = 0.2863 The term "concentrated solution" means the solution of paracetamol and PEG-300, in which the paracetamol: PEG-300 weight ratio is 1: 6. final solution obtained after dilution of the above-mentioned concentrated solution (7% by weight) in EPPI water (93% by weight).
Ceci permet de remarquer que l'environnement anhydre est plus favorable à la conservation du paracétamol. This makes it possible to notice that the anhydrous environment is more favorable for the conservation of paracetamol.
A titre d'exemple, la solution concentrée (sans adjonction 20 d'azote) se révèle aussi stable à l'oxydation que des solutions aqueuses connues conservée sous atmosphère d'azote. By way of example, the concentrated solution (without the addition of nitrogen) is as oxidation-stable as known aqueous solutions stored under a nitrogen atmosphere.
Cet effet stabilisant est même conservé en milieu aqueux puisque la solution reconstituée après dilution dans de l'eau EPPI sans adjonction d'azote s'avère plus stable à l'oxydation que les solutions connues sans adjonction d'azote mais contenant des antioxydants. Tout se passe comme si le PEG-300 jouait un rôle de stabilisant du paracétamol en solution aqueuse ou anhydre. This stabilizing effect is even preserved in aqueous medium since the reconstituted solution after dilution in EPPI water without the addition of nitrogen proves more stable to oxidation than the known solutions without addition of nitrogen but containing antioxidants. It is as if PEG-300 acts as a stabilizer for paracetamol in aqueous or anhydrous solution.
Ceci renforce l'intérêt du PEG-300 comme excipient unique dans la composition selon l'invention car il contribue: - au maintien d'un pH optimal de la solution reconstituée, - à l'isotonie de la solution reconstituée, - à la résistance aux chocs thermiques exercés sur les solutions concentrées et reconstituées, - à la stabilité à l'oxydation des solutions concentrées et reconstituées. This reinforces the interest of PEG-300 as a sole excipient in the composition according to the invention because it contributes to: - the maintenance of an optimal pH of the reconstituted solution, - the isotonicity of the reconstituted solution, - the resistance thermal shocks exerted on concentrated and reconstituted solutions, - the oxidation stability of concentrated and reconstituted solutions.
Naturellement, d'autres modes de réalisation de la présente invention, à la portée de l'homme de l'art, auraient pu être envisagés sans pour autant sortir du cadre de l'invention. Of course, other embodiments of the present invention, within the reach of those skilled in the art, could have been envisaged without departing from the scope of the invention.
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