FR2861996A1 - Stimulateur cardiaque orthorythmique inotrope - Google Patents

Abstract

Dispositif de stimulation cardiaque automatique, programmable et implantable (STIO) permettant un ralentissement, ou une accélération, contrôlé du coeur accompagné d'une forte augmentation de sa contractilité à chaque battement provoquée par un effet de renforcement post-extrasystolique optimalisé. La STIO ne cause pas de fatigue durable au myocarde, elle augmente fortement, instantanément et durablement le débit coronaire, fait régresser les dilatations des parois, s'oppose aux thromboses, aux arythmies et crée probablement une involution génétique du processus pathologique et une modification génétique de régénération physiologique et anatomique, ce qui réalise une thérapie étiologique rapidement efficace contre la plupart des insuffisances cardiaques si le patient maintient une activité musculaire périphérique suffisante.

Description

L'invention a pour objet un dispositif de

stimulation électrique du coeur permettant, notamment, d'améliorer les performances hémodynamiques, et en particulier le débit sanguin, et ceci notamment chez les patients souffrant d'une insuffisance cardiaque, ou d'une tachycardie.

L'invention a également pour objet un procédé de pilotage d'un tel dispositif.

L'invention a encore pour objet un procédé de stimulation électrique du coeur mettant en oeuvre un tel dispositif.

Jusqu'à présent les dispositifs de stimulation automatique du coeur, appelé également pacemakers, sont destinés essentiellement à remplacer ou réguler l'électrogénèse spontanée d'activation du muscle cardiaque.

Un pas important a été franchi pour le contrôle et la réduction des tachycardies, tachyarythmie ou extrasystoles isolées dans les procédés et dispositifs décrits dans les brevets Zacouto US-A-4,052,991 et US-A-3,857, 399. Ces perfectionnements permettaient, notamment, de modifier les intervalles de couplage de la stimulation électrique en fonction de la durée variable du ou des cycles antérieurs, par exemple selon un pourcentage de cette durée. Ces perfectionnements permettaient, en outre, d'envoyer des stimulations en salve. Ils permettaient également des marquages différentiels des spots de détection et de stimulation locales sur l'électrocardiogramme.

La stimulation pairée (STP) ou couplée (STC) et inotrope optimale (STIO) essaie de provoquer manuellement ou automatiquement une succession périodique d'inhibitions et de stimulations myocardiques avec, de préférence, des paramètres permettant d'obtenir une hémodynamique maximale et une protection anti-arythmique. La STIO permet, en principe, une mobilisation plus forte des réserves énergétiques du myocarde généralement d'autant plus grande que celui-ci est davantage fatigué (Wayne Cooper: Postextrasystolic Potentialisation, Circulation, vol 88, n 6, 2962, Dec 1993) telle que, par exemple l'activation d'un cycle des pentoses en plus du cycle de Krebs (hexoses) et/ou une activation renforcée de certains canaux ioniques et d'électrons trans- membranaires, l'augmentation des concentrations et libérations intra- cellulaires de calcium, sécrétions de peptides vaso- ou myo- actifs et modifications de certaines expressions, traductions et transductions génétiques locales d'adaptations à une énergétique myocardique bio-chimique renforcée de type coeur sportif . Ce renforcement instantané, important et durable, sans limite connue dans le temps, de la contractilité après certaines extrasystoles est bien connue des cardiologues sous le nom de renforcement post- extrasystolique (RPE). Le RPE est un phénomène naturel fréquent qui démontre la possibilité de mobiliser davantage les réserves énergétiques myocardiques, lesquelles restent généralement inhibées lors de ses défaillances (autres que certaines tachycardies ectopiques). La persistance du RPE même en cas de défaillance grave aiguë du myocarde (exemple: dème pulmonaire après infarctus récent antérieur étendu du myocarde) ou chronique classificat. New-York Heart Assoc. classe 2 à 4 montrent la possibilité de l'utilisation de la STP dans ces cas cliniques.

Cependant la stimulation pairée (STP) publiée depuis 1964, largement expérimentée chez l'animal et dans plusieurs essais cliniques pour réduire ou mieux supporter certaines tachycardies et défaillances myocardiques (par exemple: F. Zacouto et coll., Paris, Nouv. Presse Méd. 1974, 3, No 22, p. 1448) n'est pratiquement toujours pas utilisé en cardiologie. Ceci s'explique par l'usage d'équipements de stimulation et de détection du coeur tragiquement insuffisants car incapables de cibler en continu les zones critiques étroites et souvent instables dans chaque cycle cardiaque (CC) qu'il est pourtant indispensable d'atteindre pour réaliser une STP efficace, continue, économe en oxygène et anti- arythmique.

D'une façon générale, les dispositifs actuellement utilisés ne permettent pas, par la stimulation électrique, d'améliorer les performances hémodynamiques du muscle cardiaque, ceci notamment chez les patients où cette performance est significativement abaissée, notamment chez les insuffisants cardiaques.

On avait déjà observé depuis le XIX siècle le phénomène de renforcement de la contraction postextrasystolique, (post-extrasystololic potentiation en langue anglaise).

Ainsi le déposant avait pu obtenir chez deux patients en insuffisance ventriculaire gauche, une amélioration temporaire de l'hémodynamique en parvenant à coupler après un réglage manuel de démarrage, une stimulation pairée comprenant un certain nombre d'impulsions de stimulations consécutives rapprochées dans un même cycle cardiaque, sur l'onde R, vers la fin de la zone réfractaire (F Zacouto et al. Paris Nouv.

Presse Méd., 1974, 3, No 22, p.1448).

Des recherches importantes ont été ensuite conduites sur le phénomène du renforcement post-extrasystolique dans le but d'essayer de profiter de l'amélioration de la contraction mécanique déclenchée par l'envoi de stimulations électriques provoquant une extrasystole.

Cependant, malgré un travail important sur une longue durée, les chercheurs sont finalement parvenus à la conclusion que le problème consistant à établir, d'une façon durable et efficace, un renforcement de la contractilité myocardique par la stimulation pairée, n'a pas pu être résolu, et malgré les promesses de ce principe, les résultats des études ont été décourageants (voir par exemple N. Wayne Cooper, Postextrasystolic Potentialisation, Circulation, vol 88, No 6, 2962,Dec.

1993).

Ces échecs peuvent s'expliquer, notamment, par le fait que les zones fonctionnelles réfractaires électriques ZRE et myocardiques ZRM et les réactions métaboliques correspondantes peuvent varier significativement à chaque cycle, notamment en cas de souffrance du myocarde ou de troubles du rythme irrégulier.

La présente invention se propose, et ceci à l'encontre des difficultés et des conclusions décourageantes de la recherche, de fournir un dispositif et des procédés permettant une amélioration durable et significative de la performance hémodynamique du coeur par stimulation électrique.

Un autre objectif de l'invention est de traiter les tachycardies, y compris les tachycardies récurrentes ou non réductibles par les pacemakers antitachycardiques et d'améliorer instantanément l'hémodynamique, que la tachycardie soit réduite ou non.

L'invention a pour objet un dispositif de stimulation du muscle cardiaque permettant un accroissement significatif de la performance hémodynamique du c ur et/ou le traitement des tachycardies comprenant un dispositif implanté à demeure comprenant: - des moyens d'acquisition automatique du rythme cardiaque, permettant notamment de connaître l'intervalle entre au moins les deux dernières ondes R (provoquées ou spontanées) du cycle cardiaque qui vient de s'achever, - des moyens permettant de déterminer, de préférence, continuellement la durée de la période réfractaire électrique (ZRE) qui suit la dernière onde R dudit cycle, - et des moyens pour adresser sensiblement sans délai à la fin de ladite période réfractaire (ZRE), au moins une impulsion de stimulation.

Dans une forme de réalisation avantageuse de l'invention, on adresse, sensiblement vers la fin de ladite période réfractaire (ZRE), une salve d'impulsions de stimulation, la durée de la salve et l'intervalle de répétition desdites impulsions étant telles qu'une impulsion de stimulation de la salve se trouve adressée au coeur sensiblement sans délai après la fin de ladite période réfractaire.

De préférence et, notamment dans le cas où, au lieu d'une salve, le dispositif génère une seule impulsion de stimulation, les moyens de détermination de la durée de la zone réfractaire sont agencés pour acquérir, par exemple, par un balayage, la durée sensiblement exacte de la zone réfractaire, ce balayage étant mené par exemple durant les cycles cardiaques précédents ou par une deuxième impulsion.

On constate, de façon surprenante, que l'on peut ainsi obtenir par un simple dispositif implanté, qui n'a pas besoin d'une surveillance particulière, un renforcement permanent de la contractilité et de l'hémodynamique générée par l'une au moins des impulsions de stimulation de la salve.

Parallèlement, on obtient sur les coeurs tachycardiques, une diminution permanente importante du rythme ventriculaire efficace du cour.

Il en résulte, notamment, que l'on obtient des contractions cardiaques significativement plus performantes et ceci sans entraîner une surconsommation en oxygène du cour intolérable car l'augmentation de consommation d'oxygène se trouve compensée par l'augmentation concomitante des débits coronaires.

Le dispositif selon l'invention est ainsi capable d'effectuer une stimulation pairée ou couplée inotrope optimale, appelée ci-après, STIO.

La détermination de la durée de la zone réfractaire ZRE peut être obtenue d'une façon simple à partir de la mesure de la durée du cycle cardiaque précédent peut être faite de diverses façons. Par exemple, on peut l'évaluer a priori comme un pourcentage de la durée du cycle antérieur, ce pourcentage augmentant si la durée du cycle diminue. Par exemple, le pourcentage sera de 20 à 30% pour un rythme de 60/mn et de 50 à 75% pour un rythme de 120 p/mn. L'évaluation de la durée de la zone réfractaire peut être effectuée par tout autre moyen déjà connu des cardiologues, par exemple par balayage progressif d'une impulsion électrique retardée, de cycle en cycle jusqu'à l'acquisition d'une électrosystole générée. La durée ZRE obtenue peut alors être utilisée lors d'un ou lors des cycles suivants pour l'envoi de l'impulsion ou de la salve s'impulsions de stimulation.

Le début de la salve d'impulsion de stimulation sera choisi pour débuter, de préférence, un peu avant la fin estimée de la période réfractaire et la durée de cette salve et, par conséquent, le nombre d'impulsions de stimulation sera avantageusement tel qu'une impulsion de stimulation interviendra en tout cas très vite après la fin de ladite période réfractaire.

Les moyens de déterminer la durée d'une zone réfractaire du c ur sont connus des cardiologues et on renvoie à la description ci-dessous.

On peut cependant également prévoir que la salve d'impulsion de stimulation pourra être avancée ou reculée par rapport à une estimation de la zone réfractaire, et/ou l'intervalle entre les impulsions dans la salve diminuée ou augmentée, le dispositif présentant alors avantageusement des moyens d'acquisition automatiques, notamment par obtention de l'ECG intracardiaque permettant de déterminer quelle est l'impulsion de stimulation dans la salve qui a déclenché l'onde R', et, en conséquence, éventuellement modifier la salve.

Un tel dispositif sera particulièrement indiqué pour réduire les tachycardies, y compris les tachycardies sinusales modérées des insuffisants cardiaques.

De préférence le dispositif selon l'invention comporte des moyens sensibles aux ondes R spontanées ou artificielles et/ou la détermination des zones réfractaires électriques et mécaniques, notamment par balayage de toute la salve ou seulement à l'intérieur de cette salve et/ou des moyens de détermination des seuils d'excitabilité du c ur, par exemple en prévoyant des impulsions de stimulation d'intensité variable y compris infra-liminaires pour permettre leur mesure. Il est aussi prévu de pouvoir commander le stimulateur comme un stimulateur orthorythmique classique anti- tachycardique et réagissant aux extra-systoles et de pouvoir stopper automatiquement la STIO programmée en cas de survenue d'une instabilité hémodynamique trop grande. En cas d'une instabilité trop élevée des zones réfractaires ou des seuils d'excitabilité du myocarde, on peut, par exemple, augmenter les durées et/ou le nombre et/ou le voltage des impulsions des salves ou programmer l'arrêt du fonctionnement à partir d'un seuil.

Dans un mode de réalisation de l'invention le dispositif se caractérise par le fait qu'il comprend, en outre, des moyens d'acquisition très précis de l'hémodynamique cardiaque.

Ces moyens sont, en soi, connus et comportent, de préférence, un ou des capteurs intra-cardiaques de pression ou de tels capteurs disposés à proximité. De préférence des capteurs pour la détermination des variations de volume cardiaque, par exemple des capteurs d'impédance électrique connus, notamment intracardiaques, sont également utilisés, afin d'acquérir les courbes précises pression/volume de la contraction cardiaque.

Dans une forme de réalisation perfectionnée de l'invention, un dispositif selon l'invention, implantable ou même externe non implantable, peut comprendre, outre les moyens d'acquisition de rythme, les moyens de détermination de durée de zone réfractaire et les moyens d'envoi d'une impulsion ou d'une salve, tels que décrits ci-dessus, des moyens sensibles à l'acquisition précise de l'hémodynamique pour déterminer les variations d'efficacité de l'hémodynamique, ces moyens étant susceptibles de commander l'envoi et éventuellement les paramètres de l'impulsion ou de la salve jusqu'à obtention d'un degré de performance hémodynamique, par exemple programmé ou déterminé à l'avance, ou bien d'une façon proche de celle qui a produit l'hémodynamique la plus favorable pour le patient à un moment donné.

Les paramètres sur lesquels le dispositif agit alors peuvent être simplement un rythme ventriculaire programmé et/ou un réglage automatique du début ou de la fin ou de la durée de la salve ou le nombre ou les caractéristiques (largeur, intensité) des impulsions dans la salve, ou encore une localisation de l'envoi et réception de la salve sur différentes électrodes de stimulation. Par exemple on peut réduire progressivement une salve à une seule impulsion. Pour cela on peut tâter périodiquement avec, au moins, une deuxième impulsion qui se déplace progressivement de, par exemple, 25 ms en avant de l'impulsion stimulante pour automatique mesurer le début de la zone non réfractaire. Quand l'impulsion exploratrice recule vers l'impulsion stimulante, on fait reculer cette impulsion elle-même jusqu'à obtention du début de baisse de la courbe pression/volume ventriculaire ou d'augmentation de la consommation d'oxygène ou de la sécrétion membranaire d'électrons, cette position correspondant au dépassement de la fin de la zone réfractaire mécanique à contraction active maximale ZRMC.

La stimulation électrique du coeur selon l'invention permet d'obtenir à chaque cycle cardiaque (CC) une stimulation pairée (STP) ou couplée (STC) inotrope optimale (STIO) par ajustements très précis des impulsions par rapport aux zones fonctionnelles réfractaires électriques (ZRE) et myocardiques (ZRM) et aux réactions métaboliques correspondantes et dans l'espace par rapport aux localisations cardiaques des électrodes permettant d'obtenir la meilleure hémodynamique, ou efficacité antiarythmique.

Ces zones fonctionnelles peuvent varier significativement à chaque cycle notamment en cas de souffrances du myocarde. Pour contrôler à chaque CC les ZRE et ZRM, on peut analyser en permanence et en temps réel ces zones grâce, par exemple, aux moyens décrits dans les brevets Zacouto US No 4, 052,991 et 3,857,399.

L'invention est décrite ci-après en se référant également aux figures annexées dans lesquelles: la figure 1 représente schématiquement un électrocardiogramme associé à un hémogramme correspondant au fonctionnement d'un dispositif selon l'invention, la figure 2 représente une vue d'un exemple réel, la figure 3 représente les acquisitions de différents paramètres dans le fonctionnement de l'invention, la figure représente une vue schématique d'un dispositif d'implantation de cellules, la figure 5 représente une vue schématique de type synoptique d'un dispositif selon l'invention.

La figure 1 montre un exemple du principe de fonctionnement d'un dispositif selon l'invention. La ligne supérieure montre l'ecg, la ligne médiane montre les couplages Y des salves orthorythmiques par rapport aux ondes R du rythme basal, c'est-à-dire en pourcentage de la durée du cycle antérieur Z et la ligne inférieure montre l'activité mécanique myocardique. Les ondes R pleines représentent les dépolarisations spontanées ou stimulées et les ondes RV en pointillé les ondes R basales inhibées par la prolongation artificielle des zones réfractaires induites par les salves des impulsions électriques. Les stimulations en salves de cinq impulsions du stimulateur selon l'invention se voient bien visibles sur l'ecg et la première impulsion de chaque salve, qui provoque la dépolarisation, permet la mesure de chaque zone réfractaire fonctionnelle (ZRE ou RZ) dans chaque cycle. Il faut noter que le début de la zone non-réfractaire électrique (ZNRE) précède le début de la zone non réfractaire mécanique (ZNRM). Sur le mécanogramme l'intervalle ZRMC correspond à la période de la zone réfractaire systolique contractée maximale encore active durant laquelle une stimulation électrique propagée ne provoque pratiquement ni effet ni dépense énergétique myocardique car ce muscle se trouvant en contraction maximale juste avant sa relaxation active, est incapable de tout autre action biologique dépensière. La ZRMC est suivie par la zone non réfractaire mécanique (ZNRM). Il faut savoir que tout stimulus électrique survenant immédiatement après la ZRMC, par exemple 20 ms, plus tard, tombe en zone ZNRM et peut déjà provoquer une réaction bio-chimique énergétique précoce de recharge pour cette diastole ainsi débutante (consommation d'oxygène) même en absence de toute activité mécanique perceptible par les instruments actuels.

L'intervalle ZRM correspond à la zone réfractaire mécanique précédent l'étroite zone ZRMC. La zone ZRMC ne correspond qu'à une petite partie du sommet de la courbe des pressions systoliques ventriculaires.

La description statique ci-dessus des zones fonctionnelles de chaque cycle cardiaque ne montre pas le déroulement dynamique réel au niveau d'un myocarde souffrant. Dans la réalité, les différentes zones fonctionnelles et notamment les ZRE et ZRMC peuvent varier d'un cycle à l'autre, par exemple entre 15 et 40 ms; ceci en partie déjà favorisé par les médicaments cardio-actifs, le tonus végétatif, et par les variations des pré et post-charges, des flux trans-membranaires et des métabolismes intra-cellulaires. On comprend maintenant pourquoi la stimulation pairée classique qui n'utilise qu'une seule impulsion électrique pour prolonger la ZRE, avec un intervalle de couplage constant en ms., ne peut pas réaliser une STIO de sécurité clinique car l'unique stimulus invariable va tantôt tomber avant, pendant ou après l'intervalle critique mobile, ce qui reste invisible sur un ecg normal. Il en résulte une stimulation cardiaque physiologiquement inconstante, visible seulement sur ecg spéciaux à grande vitesse de déroulement et sur mécanogrammes intra- cardiaques très précis (ce qui n'est pas le cas en coronarographie classique) et certains rapports métaboliques, provoquant une surconsommation d'oxygène qui est nuisible pour le myocarde, l'hémodynamique et l'eurythmie et qui est attribué à tort à la seule stimulation pairée.

Durant les cycles STIO traités par l'invention en stimulation pairée ou couplée, peuvent varier non seulement les durées des zones réfractaires, mais également les seuils d'excitabilités. Pour compenser continuellement ces irrégularités, il convient de disposer d'un dispositif automatique de réajustement instantané de ces seuils bien connus au niveau des stimulateurs cardiaques implantés et décrits d'abord par l'inventeur dans son brevet français No 1,237,702, P.V. No 651 632 du 11 juillet 1953. Il peut être utile de lancer périodiquement et automatiquement à la demande, selon la fréquence des variations critiques des seuils observés, des salves orthorythmiques dont le voltage varie progressivement ou non et dont les effets sur la dépolarisation électrique provoquée seront automatiquement pris en compte pour réajuster, par exemple, au prochain cycle concerné l'intensité des impulsions composant chaque salve. Cette intensité des impulsions peut d'ailleurs varier régulièrement ou non d'une impulsion à la suivante ou périodiquement à l'intérieur de chaque salve de la STIO. En cas de certaines variations importantes de ces seuils d'excitabilité ou des zones réfractaires, il 'est souhaitable de contrôler automatiquement si les variations concernent uniquement l'un des paramètres et lequel ou si les deux paramètres varient conjointement et comment. Ces contrôles permettent aussi de réagir préventivement et instantanément en cas d'impossibilité de continuer la stimulation (STIO) selon l'invention telle qu'elle est programmée, par exemple en cas de troubles métaboliques (manque local débutant d'oxygène, tendance aux arythmies, baisse de l'hémodynamique, etc).

Dans les cas plus fréquents de STIO qui se maintient suffisamment stable, on peut, par exemple, automatiquement diminuer le nombre, la densité (plusieurs électrodes ou une électrode à grande surface émettant sur une électrode réceptrice), la largeur ou l'intensité des impulsions de chaque salve du nouveau pacemaker orthorythmique et inversement les augmenter en cas d'instabilité croissante. On peut obtenir ainsi une exploration automatique de chaque cycle cardiaque adaptée en permanence a ses propres évolutions physio- pathologiques permettant de prévenir, de traiter et de signaler instantanément de nombreuses défaillances cardiaques qui, autrement, se révèlent plus ou trop tard.

En plus, ce procédé peut permettre de piloter instantanément certaines pompes médicamenteuses implantées (Zacouto brevet US 5,305,745) et si l'on dispose de plusieurs électrodes, de préférence assez éloignées, de stimulation dans le coeur (par exemple stimulations de resynchronisation ventriculaires) une différence suffisante et subite entre ces zones réfractaires et les seuils d'excitabilité peut indiquer une thrombose coronaire ou lésion myocardique locale. Les fonctions diagnostiques de la STIO selon l'invention peuvent justifier à elles seules son application, par exemple, en cas d'usage de drogues influençant le fonctionnement cardiaque au besoin en coupant les fonctions de stimulation.

Dans un mode préféré d'optimisation, le logiciel pilotant le dispositif selon l'invention est programmé pour automatiquement trouver l'étroite zone efficace ZMRC dans chaque cycle concerné et de réduire ensuite les différents Paramètres des salves d'impulsions, notamment leur nombre, jusqu'à aboutir, si possible, à une seule impulsion parfaitement ciblée. Etant donné qu'une telle stabilité du fonctionnement de la STIO est inconstante, surtout en cas de souffrance myocardique, la programmation qui détecte en permanence les paramètres mécaniques de préférence avec leur consommation métabolique (oxygène ou équivalent) devra inverser, en cas d'instabilité suffisante ou croissante, le processus de réduction des salves afin de retrouver sans délai avec des salves l'emplacement de la nouvelle étroite zone utile du cycle. Une méthode rapide pour trouver la zone ZMRC consiste à détecter à l'intérieur d'une salve l'impulsion efficace qui produit une dépolarisation propagée et de réduire progressivement sa distance par rapport à l'impulsion qui la précède jusqu'à ce qu'elle décroche et n'entraîne plus l'électrogénèse visible qui sera, à ce moment, provoquée par l'impulsion suivante de la salve. On connaît ainsi précisément le début de la zone utile et on peut ajouter environ 20 ms, et considérer que cet intervalle représente la zone utile à une période donnée. Il convient de répéter périodiquement cette recherche automatique, très anodine pour le patient, afin de ne pas perdre l'exacte localisation de la ZMRC au cours de ses variations. On peut aussi après avoir trouvé l'impulsion efficace de la salve d'impulsion réduire le voltage ou la largeur des autres impulsions de manière à les rendre légèrement infra- liminaires, ce qui peut maintenir leur effet anti-arythmique et de sentinelle fonctionnelle, car une impulsion infra-liminaire proche du seuil influence ce seuil en le diminuant pour une courte durée (effet de facilitation). La mesure automatique de ce phénomène peut se faire en diminuant légèrement l'intensité de la ou des impulsions qui précèdent l'impulsion stimulante dans une salve et en diminuant progressivement l'intensité, le voltage ou la largeur de l'impulsion stimulante jusqu'à son décrochage fonctionnel, l'impulsion suivante de la salve gardant une intensité stimulante; on peut ensuite diminuer aussi progressivement l'intensité de cette impulsion pour mesurer la variation de son seuil d'excitabilité et en la décalant progressivement dans le temps, on peut ainsi mesurer la durée et l'intensité de cet effet de facilitation.

Il convient de distinguer l'usage clinique de la STIO selon qu'elle est appliquée à une tachycardie ou à une insuffisance myocardique. Dans le cas d'une tachycardie mal supportée, rebelle ou récurrente, la STIO permet, dès l'installation des électrodes de stimulations cardiaques, de réduire d'abord rapidement son rythme par environ deux avec une augmentation considérable et immédiate du débit cardiaque, ce qui est dû d'une part à la grande prolongation de la diastole et d'autre part au RPE qui s'y surajoute. Dans certains cas cliniques, notamment tachycardies ventriculaires (TV), il est possible de supprimer ces tachycardies en coupant leurs circuits de réentrées par les salves orthorythmiques réglables de la STIO qui peuvent cibler automatiquement les moindres espaces myocardiques non encore en phase réfractaire lors des dépolarisations ectopiques. Il ne suffit pas toujours de soumettre une TV à la STIO pour la réduire, mais une fois installée, il faut faire varier ses paramètres orthorythmiques par exemple rapprocher les intervalles entre les impulsions, leurs nombres, intensités, largeurs, pourcentage de couplage par rapport à la durée du cycle antérieur, etc. des salves et, au besoin, rapprocher l'électrode de stimulation du lieu de départ des activations ectopiques; tout ceci peut se faire et se mémoriser automatiquement par exemple par rapport aux spikes de marquage des détections et des stimulations du pacemaker orthorythmique (POR) si l'on dispose de plusieurs électrodes permettant ainsi d'éviter un choc électrique. Dans le cas des insuffisances cardiaques aiguës ou chroniques non provoquées par tachycardies ectopiques rapides, qui sont souvent en tachycardie sinusale modérée, la STIO entraîne immédiatement une diminution du rythme (par exemple de 95 p. min à 60 p. min et une augmentation importante et durable du débit cardiaque et coronaire ainsi qu'une baisse immédiate et persistante des pressions artérielles pulmonaires.

En cas de tachycardies irréductibles ou récurrentes, notamment TV, on peut réduire leur rythme par deux en utilisant une STIO permanente, ce qui peut être une alternative à l'ablation ou permettre d'attendre, sans danger pour le patient, une ablation dans d'excellentes conditions hémodynamiques, ce que même le retour au rythme sinusal ne pourra atteindre. Chez les porteurs d'un défibrillateur automatique implanté (DAI) on peut, en cas de survenue d'une tachycardie dangereuse, résistante ou trop récurrente à la stimulation anti- tachycardique orthorythmique classique, commuter d'abord sur une STIO et seulement si après environ 10 secondes, une bonne hémodynamique n'est pas rétablie, enclencher le choc de défibrillation; cette procédure permettra de supprimer de douloureuxchocs. Dans le cas des insuffisances cardiaques aigues ou chroniques, non provoquées par tachycardies ectopiques rapides, qui sont souvent en tachycardie sinusale modérée, la STIO entraîne immédiatement une augmentation importante et durable du débit cardiaque et coronaire ainsi qu'une baisse immédiate et persistante des pressions artérielles pulmonaires. Un autre avantage de la STIO implantée est qu'elle permet généralement au patient de reprendre une activité physique très augmentée. L'augmentation brusque et importante de l'hémodynamique provoquée par une STIO peut être un inconvénient pour certains patients, dans ces cas on peut programmer la STIO à ne lancer ses salves ou impulsions prolongeant les zones ZRE par exemple, seulement sur une onde R spontanée ou stimulée sur trois ou quatre au lieu de une sur deux ou encore diminuer la durée des diastoles en accélérant le rythme de base. Par exemple on peut commuter automatiquement le mode de stimulation pairée de la STIO en stimulation couplée, par l'intervention d'un programme imposant une augmentation strictement limitée par un seuil choisi. Une stimulation couplée est une stimulation sans aucune onde R spontanée à rythme totalement imposé par la STIO. Ces deux modes peuvent se faire automatiquement en les pilotant par rapport aux paramètres de l'hémodynamique désirée et de préférence en contrôlant les modifications métaboliques concomittantes tels que la consommation d'oxygène.

Un autre avantage connu des salves d'impulsions orthorythmiques utilisées par la STIO est que sur une salve par exemple de 4 impulsions carrées consécutives d'une durée de 0,5 ms chacune sous 1,4 volts avec un intervalle de 15 ms entre les impulsions, si la deuxième impulsion provoque la dépolarisation, les impulsions suivantes vont rapidement dépasser (vitesse de propagation dépassant des Km/sec) une éventuelle fibrillation débutante depuis moins de 15 ms (vitesse de propagation environ 70 cm/sec) et l'entourer d'une zone réfractaire, en plus la première impulsion de la salve qui tombe en ZRE élimine la propagation de possibles dépolarisations de quelques cellules précoces invisibles sur l'ecg, mais pouvant parfois amorcer une arythmie.

Par ailleurs, la STIO améliore immédiatement le débit coronaire surtout par l'intervention de la RPE et par la diastole très allongée comme cela est connu en coronarographie. La baisse concomitante des pressions artérielles pulmonaires est probablement surtout due à la montée du débit cardiaque. En théorie, la STIO ne devrait pas entraîner une dépense supplémentaire notable d'oxygène. Le ralentissement important du rythme ventriculaire diminue cette consommation d'oxygène alors que l'augmentation de la contractilité, malgré un rendement énergétique amélioré, demande un supplément d'oxygène. Une certaine montée de la consommation d'oxygène au cours de la STIO correspond également à une montée du rapport débit cardiaque sur débit d'oxygène consommé ; la montée subite du débit coronaire permettra le plus souvent de bien tolérer cette dépense supplémentaire d'oxygène. A hémodynamique accrue égale, la STIO consomme moins d'oxygène que les autres rythmes cardiaques. Il existe des rythmes ventriculaires spontanés extra-systoliques à hémodynamique optimale fonctionnant comme une stimulation pairée artificielle comme si la contraction maximale provoque une extrasystole électrique ciblée pour protéger le myocarde d'une prochaine contraction trop rapprochée (fig 2) enregistré par l'inventeur et publié Dtsch. Gesellsch. Kreislauff. 29 Tagung, p 255-261, 1963 Steinkopff Verlag Darmstadt). Un autre exemple de rythme spontané ressemblant à une stimulation pairée est le découplage électro-mécanique, un QRS sur deux, en cas de tachycardies rapides; ce phénomène peut perdurer des années et les patients vont souvent bien et sont étonnés lorsqu'on leur révèle leur tachycardie.

La STIO selon l'invention ambitionne de prendre un contrôle optimal du rythme et de la contractilité du coeur d'une part en occupant la toute première zone non-réfractaire électrique débutante et, d'autre part, en essayant d'assurer une contractilité optimale et un débit sanguin par minute souhaité ; cette dernière prétention nécessite un contrôle en temps réel géométrique et/ou volumétrique et énergétique d'au moins une cavité ventriculaire cardiaque. Dans ce but et pour un POR avec STIO, implantable ou non, il est préférable de prévoir un dispositif exigeant très peu d'énergie, par exemple de type mesure des impédances électriques intra-cardiaques. Le paramètre du déroulement des variations volumétriques est de préférence complété par celui des pressions sanguines et/ou intra-myocardiques concomitantes afin de reproduire une courbe pression-volume correcte, de préférence affichable à l'extérieur du corps par télécommande classique. Pour un tel stimulateur programmable en automatique, on peut réaliser un dispositif électronique qui intègre par exemple la surface des courbes de pression et si possible des volumes ou des vitesses et débits sanguins correspondant (par exemple par type mesure des impédances électriques intra-cardiaques), par rapport au rythme ventriculaire programmé, et qui impose ensuite un rythme proche de la valeur qui a détecté l'hémodynamique la plus favorable pour un patient donné à un moment donné, après avoir effectué, mémorisé et comparé ces valeurs obtenues après un certain balayage de la fréquence (Zacouto, US 5,306,293). En plus, un réglage automatique des impulsions constituants la salve de stimulation orthorythmique par rapport à l'hémodynamique et/ou à la consommation d'oxygène peut varier le nombre des impulsions, leur intervalle qui peut être non- équidistant, leur largeur, leur forme, leur intensité et leur voltage qui peuvent également être inégaux ainsi que la localisation de leur application au niveau du coeur. Cette localisation de leur application peut comporter des stimulations monopolaires, bi-polaires ou multipolaires fixes ou variables, avec électrodes auriculaires ou ventriculaires endo-cavitaires, intra-myocardiques, épicardiques ou intraveineux coronaires, intra-artériel coronaires, intra-stents tels que stents spéciaux avec électrodes ecg et/ou de stimulation avec ou sans capteurs hémodynamiques, de saturation d'oxygène et/ou CO2, pH, glycémie ou autres indicateurs métaboliques. Pour éviter une grande dépense d'énergie de l'électronique de ces appareils implantés, on peut installer une petite antenne HF de part et d'autre de la peau qui transmette une énergie supplémentaire lorsque l'appareil utilise des capteurs et effecteurs thérapeutiques spéciaux.

Le contrôle du rythme cardiaque que donne la STIO selon l'invention comporte la possibilité d'accélérer et aussi de ralentir un coeur accéléré, ce qui le distingue aussi des pacemakers cardiaques classiques. En cas de bradycardie relative induite par STIO, les phases nonréfractaires électriques ne sont pas prolongées autant qu'avec une bradycardie spontanée. Lorsqu'il n'est pas possible avec la stimulation pairée d'obtenir un réglage désiré du rythme ventriculaire accéléré, la STIO peut passer automatiquement en stimulation couplée ventriculaire, ce qui supprime tout complexe QRS spontané et permet d'obtenir un rythme ventriculaire efficace qui est la moitié du rythme ventriculaire rapide stimulé. On peut aussi, si les oreillettes et la conduction hisienne sont normales, comme cela a été réalisé avec succès sur deux patients en insuffisance cardiaque, entraîner les oreillettes à un rythme rapide de l'ordre de 160 p. min et obtenir une STIO ventriculaire vers 80 p. min, ce qui fait persister un QRS ventriculaire entraîné mais quasinormotrope dans son activation, vu du ventricule.

En dehors des tachycardies régulières, la réduction des phases nonréfractaires dans l'espace myocardique produite par la STIO et ses ajustements donne à cette stimulation cardiaque un effet anti-arythmique notamment pour éliminer les extra-systoles ventriculaires précoces.

En cas de fibrillation auriculaire (FA) la STIO ventriculaire pourra permettre de protéger les ventricules des influx de la FA totalement pour les influx de la FA qui tombent précocement dans le cycle ventriculaire (CV) et partiellement pour les influx survenant plus tard dans le CV, si besoin en potentialisant certaines drogues ralentissant la conduction hisienne, ce qui redonne aux ventricules un rythme suffisamment régulier, par exemple élimine tous les CV inférieurs à 600 ms., en partie réglable et accompagné d'une contractilité optimale; ceci peut compenser et surcompenser l'effet défavorable de la FA sur des myocardes fatigués par les tachyarythmies et débits coronaires faibles et potentialiser éventuellement l'effet de la Digoxine.

On peut aussi stimuler un ventricule vers 150 puls./min et obtenir par STIO selon l'invention un rythme efficace régulier vers 75 puls./min bien toléré et à l'abri des influx de la FA. Une STIO auriculaire augmente au maximum la contraction auriculaire et renforce sa puissance musculaire, s'oppose à sa dilatation, aux thromboses, à la réinstallation d'une FA et améliore les débits ventriculaires et coronaires si les paramètres de la STIO sont bien ajustés par rapport aux activations auriculaires et ventriculaires naturelles ou artificielles. Une STIO double, auriculaire et ventriculaire coordonnée, augmente au maximum la contraction auriculaire et ventriculaire coordonnée peut être très utile, avec blocage partiel hisienne ou non, pour accroître considérablement sans délai et longtemps l'hémodynamique cardiaque.

Toute STIO adaptée selon l'invention régénère un fonctionnement génétique à effet inotrope du myocarde avec modifications de l'expression des gènes de développement, des canaux ioniques et des fonctions contractiles induites par les contraintes mécaniques et métaboliques imposées; ceux-ci aboutiront à son remodelage de récupération fonctionnelle, par exemple en cas d'insuffisance cardiaque (dilatations) ou de nécroses (ratatinements). Cette thérapie étiologique de chaque insuffisance cardiaque peut donner une involution génétique rapide de son processus pathologique et modification génétique de régénération physiologique et anatomique provoquées par l'effet de la contractilité très augmentée aux possibilités évolutives spécifiques de chaque patient, s'adaptant automatiquement à chaque cas particulier, sauf si certaines maladies telles que métaboliques, tumorales, virales, toxiques etc. empêchent la fonction myocardique de se rétablir. Le maintien du rétablissement de la fonction cardiaque exige une activité musculaire périphérique suffisante qu'il convient de coordonner avec l'action myocardique centrale de la STIO.

Pour certaines nécroses ou fibroses étendues du myocarde, on envisage la greffe autologue locale de cellules souches multipliées et différentiées in vitro ou de cellules génétiquement transformées ou reprogrammées par entraînements mécaniques capables de recoloniser en fonctionnant les sites détruits et de métaboliser les tissus cicatriciels. On peut se demander si la simple recolonisation locale de cellules isolées très 2861996.

partiellement différentiées en myocarde, qui lui est un syncytium, cellules non génétiquement orientées vers des fonctions rythmiques et contractiles avec zones réfractaires peuvent aisément, sous l'effet de l'environnement, s'organiser en réseaux mécaniquement performants bien coordonnés avec le c ur ou si l'addition d'une programmation préalable de la STIO reste utile. La multiplication in vitro des cellules à greffer ne doit pas se faire toujours à l'état immobile, mais de préférence aussi, sous une contrainte mécanique alternante contrôlée adaptée aux cellules et capable d'induire un état membranaire compatible avec la fonction du c ur à servir, et contrôlée de préférence par une STIO adaptée à la capacité fonctionnelle des cellules afin de les orienter génétiquement vers leur fonction contractile future, et ceci, si possible, avec du sérum autologue. En plus, il convient d'inciter ces cellules à ne pas se multiplier toutes séparément mais, par exemple, à former de petites structures fonctionnelles en 3 dimensions en les cultivant, par exemple, sur une matrice préformée, poreuse, élastique et bio-dégradable tels que PLGA et PLA (dérivés d'ac. Poly-lactiques) pour éviter leur dissémination après leur injection et favoriser leur fonction contractile en syncytium coordonnée avec la stimulation du coeur. Les petites matrices préformées peuvent avoir des formes 3D qui favorisent leur assemblage mutuel et avec le myocarde du receveur par exemple sous forme de bandelettes, de disques, d'équerres, de croix, de serpentins, etc. Il convient aussi de faire des analyses électro-physiologiques de ces cellules avant implantation par exemple à l'aide de micro-électrodes intra-cellulaires pour vérifier les zones réfractaires et les potentiels d'action et de contrôler leur capacité motrice par exemple par la mesure des déformations de leur matrice élastique. Ces cellules préparées pour leur fonction contractile peuvent aussi servir en cas de FA à former un tissu myocardique implantable dans les oreillettes réalisable par exemple à travers une voie veineuse cathétérisée, sous contrôle au moins échocardiographique, la ou les sondes pouvant transpercer aussi le septum auriculaire pour ensemencer également l'oreillette gauche; cette semence sous endocardique d'amas de ces cellules myocardiques implantés soit un à un, soit en pont entre plusieurs enracinements avec précaution pour éviter une perforation de la paroi aussi bien qu'une protrusion détachable dans la cavité auriculaire, ceci peut se faire par un cathéter orientable muni à son extrémité d'un cylindre contenant un étroit bec rétractable du cathéter pointu et souple glissant sur l'endocarde soulevant par aspiration l'endocarde et le piquant très légèrement à cet endroit en poussant un cylindre de cellules à implanter (CLI) dans la petite fissure obtenue à l'aide d'un piston qui est plein en poussée et qui est en recul accolé aux parois du cathéter par exemple sous la forme d'une valve à lèvres élastiques mues par les pressions ou à l'aide d'un ballonet gonflable et dégonflable capable de couper le CLI, le recul ou dégonflage faisant monter un nouveau cylindre de cellules, de longueur ajustable de l'extérieur, devant le piston ou ballonet dans le cathéter par pression d'un fluide (fig.4). Les amas et ponts de cellules implantées (CLI) vont s'étendre et former un réseau à mailles contractiles pilotées par une STIO ou stimulation simple par exemple située dans l'oreillette droite et les CLI devraient par effet de proximité fusionner dans le syncytium d'origine et y induire leur équipement génétique. Un tel cathéter d'implantation cellulaire peut s'appliquer à toute région 25.

du coeur et d'autres organes tels que reins, pancréas, foie etc. Ce principe d'implantation de cellules autologues multipliées et pouvant se multiplier facilement et préparées pour une fonction contractile peut s'appliquer à la construction d'un c ur artificiel total ou partiel constitué au moins partiellement par des cellules autologues cultivées.

Un exemple de mise en route du procédé peut être d'acquérir l'hémodynamique et éventuellement la consommation d'oxygène correspondante et de déterminer ensuite les intervalles de couplages de la stimulation pairée, soit par rapport à l'onde R de l'ecg en ms, soit par rapport à l'intervalle R-R en pourcentage de la durée du cycle antérieur. On envoie un train d'impulsions pour, au moins, un cycle. On acquiert l'hémodynamique pour un cycle et. on la compare à l'hémodynamique spontanée en vérifiant que l'augmentation obtenue dépasse un pourcentage programmé, par exemple 40%. Si on atteint des valeurs voulues d'hémodynamique et éventuellement de consommation d'oxygène, on continue cette STIO et on continue l'acquisition de l'hémodynamique et préférentiellement de la consommation d'oxygène myocardique. Si on n'atteint pas les valeurs programmées, on modifie, au moins, un paramètre des trains d'impulsions et on refait les contrôles. Si après les modifications successives programmées des paramètres des trains d'impulsions on n'obtient pas les valeurs voulues, on arrête la STIO.

A titre d'exemple, on a représenté, sur la figure 5, une vue synoptique d'un dispositif implanté selon l'invention.

La réalisation technique des différents composants matériels ou logiques ne sera pas détaillée davantage, qu'il s'agisse des moyens de détection ou de stimulation, des sources d'énergie, et des moyens de traitement logique et de mémoire, qui sont tous maintenant tout à fait classiques et bien connus dans les stimulateurs implantés.

Le dispositif comprend des moyens de détection et de stimulation électrique 1. Par exemple des électrodes de détection qui peuvent d'ailleurs aussi être utilisées pour la stimulation, comme cela est souvent le cas. Des moyens de détection alimentent en signaux des moyens d'acquisition de l'électrocardiogramme 2. Ces moyens d'acquisition permettent d'obtenir notamment, et de mémoriser, dans des moyens logiques 3, le rythme cardiaque, à savoir les intervalles RR des ondes génératrices des contractions musculaires et R-R', c'est- à-dire, l'intervalle entre l'onde R et une onde R' provoquée conformément à l'invention à la fin de la période réfractaire. Ces moyens permettent également la détermination de celle des impulsions de la salve d'impulsion qui a provoqué l'onde R'.

Il est ainsi possible d'obtenir en 4 la détermination de la période réfractaire.

Le dispositif comporte également des moyens de détection de l'hémodynamique 5, tels qu'un capteur de pression intracardiaque et des capteurs de volume par mesure de l'impédance, et des moyens mesurant l'énergie cinétique de chaque volume expulsé (par exemple en mesurant la pente Lp/Ot des. variations de pression et/ou de volume, en encore par des capteurs implantés à effet Doppler ou des accéléromètres), ces moyens permettant, dans des moyens 6, l'acquisition de ces données le calcul de la performance hémodynamique, c'est-à-dire du volume de sang éjecté et, en le rapportant au rythme, du débit cardiaque. Les valeurs provenant des moyens 6 sont adressées à des moyens de comparaison 7 dans lesquels on a également mémorisé soit un seuil au-dessus duquel on souhaiterait maintenir l'hémodynamique, soit un optimum hémodynamique qui aurait été enregistré, par exemple antérieurement, par le dispositif selon l'invention. Ces moyens 7 adressent le résultat de leur calcul à des moyens 8 qui reçoivent également les informations relatives à la période réfractaire provenant des moyens 4 et aux caractéristiques de l'électrocardiogramme, notamment le rythme provenant des moyens 3. Dans les moyens logiques 8, on détermine le couplage, c'est-à-dire, l'intervalle que l'on prévoit entre la dernière onde R qui vient d'être détectée et l'envoi de la stimulation ou de la salve d'impulsion de stimulation, ces moyens peuvent également, le cas échéant, modifier, en fonction des informations reçues, non seulement le couplage s'il Y a lieu, mais également d'autres caractéristiques, telles que la durée de la salve, le nombre d'impulsions, l'intervalle entre les impulsions ou encore l'intensité ou la durée de chacune des impulsions.

Les moyens 8 pilotent des moyens 9 de génération de salve d'impulsion.

Lés moyens de comparaison 7, en fonction du degré d'efficacité de l'hémodynamique constatée et de sa comparaison par rapport à des valeurs voulues, peuvent encore, éventuellement, modifier la fréquence des stimulations par des moyens 10 pilotant le générateur d'impulsions 9, par exemple notamment, dans le cas où l'électrogénèse spontanée du patient est insuffisante à provoquer un rythme cardiaque convenable.

Le dispositif peut encore comprendre des capteurs métaboliques 11, par exemple pression d'oxygène et de CO2, etc. reliés à des moyens d'acquisition 12 déterminant une valeur, telle que la consommation d'O2 acquise pour une comparaison dans des moyens 13 avec un ou des seuils programmés ou antérieurement mémorisés. On peut, ainsi, mettre en uvre un moyen logique 14 qui influe sur le moyen 10 (ou dans un cas plus simple, sur le moyen 8) pour modifier s'il y a lieu les paramètres ou le couplage de la salve, ou d'autres variations prévues dans les moyens 10.

En échocardiographie, la STIO permet au repos de faire immédiatement suivre à un CC basale un ou plusieurs CC à contractilité maximale ou inversement et mesurer leur différence quantitative et géométrique. Pour une épreuve d'effort progressive, il faudra cependant utiliser les moyens classiques. La comparaison entre la contractilité maximale de la STIO et celle obtenue par effort physique ou substances du type Dopamine, Noradrénaline, etc., pourra donner de nouvelles indications sur la fonction myocardique.

La mesure automatique des variations des zones réfractaires ZRE et ZRM durant des épreuves d'effort, notamment sous contrôle échocardiographique, permettra de connaître un état myocardique intracellulaire.

En cas de stimulation cardiaque bi-ventriculaire de synchronisation fonctionnelle utilisée, par exemple, en cas de bloc de branche gauche, d'hypertrophie grave du myocarde, etc. on peut, en principe, améliorer encore le résultat hémodynamique en ajoutant une STIO pilotée par le stimulateur bi-ventriculaire qui renforcera la contractilité intrinsèque de chaque ventricule et conduira à une régénération génétique que l'on observe au niveau des myocardes soumis à un entraînement physique intensif prolongé avec exercices musculaires périphériques.

Une STIO automatique selon l'invention comporte un dispositif permettant d'assurer une hémodynamique optimale dans des limites réglables par exemple de rythme, de pressions: max., min., différentielle, de variations dimensionnelles de la contraction, saturations locales et générales d'oxygène (préférence dans le sinus coronaire et sang artériel), de continuité régulière de la STIO, etc... Afin de pouvoir réaliser cette mise au point, il convient de disposer par exemple (fig 3) d'un affichage spécialement programmé au niveau d'un oscilloscope à plusieurs voies simultanées et en utilisant les traitements de signaux et algorithmes connus, qui comporte par exemple, en temps réel, les paramètres suivants: a) un tracé d'ecg montrant 3 à 5 cycles à déroulement rapide, b) le marquage des spots (spikes) de détections et de stimulations au niveau des électrodes sur une ligne, c) un tracé montrant l'ecg intra-cardiaque de préférence en mono-polaire, par exemple sur une sonde tri-polaire, la stimulation se faisant en bi-polaire, ce qui permet de déterminer laquelle des impulsions d'une salve entraîne effectivement la dépolarisation électrique propagée permettant ainsi la mesure automatique des ZRE et de leurs variations à chaque CC, mesures rendues possible par le pacemaker orthorythmique, même en cas de FA (K. Theissen, F. Zacouto, Klin. Wschr. 52, 1082-1048, 1974 Allemagne, Springer-Verlag), d) un tracé montrant les courbes mécaniques, variations des pressions, volumes et accélération, e) un tracé montrant la consommation d'oxygène ou un équivalent si possible pour chaque ou quelques cycles, tels que, par exemple, saturations d'oxygène coronaires veineux et artériels et leur différence et/ou un coefficient d'oxydo-réduction local artério-veineux etc. pouvant alerter préventivement avant tout hypoxie d'une surconsommation d'oxygène du myocarde qui se manifeste par exemple d'abord par une accumulation extramembranaire d'électrons.

Le dispositif de la stimulation STIO peut être associé à toutes les catégories de stimulateurs implantables, notamment les défibrillateurs automatiques, anti-tachycardiques, VVI, DDD, DDDR etc.

Claims (14)

REVENDICATIONS

1. Dispositif de, stimulation du muscle cardiaque permettant un accroissement significatif de la performance hémodynamique du coeur et/ou le traitement des tachycardies comprenant un dispositif, de préférence, implanté à demeure comprenant des moyens d'acquisition automatique (1,2,3) du rythme cardiaque, permettant notamment de connaître l'intervalle entre au moins les deux dernières ondes R (provoquées ou spontanées) du cycle cardiaque qui vient de s'achever, - des moyens (4) permettant de déterminer, de préférence, continuellement _la durée de la période réfractaire électrique (ZRE) qui suit la dernière onde R dudit cycle, - et dés moyens (8,9,10) pour adresser sensiblement sans délai à la fin de ladite période réfractaire (ZRE), au moins une impulsion de stimulation.

2. Dispositif selon la revendication 1 dans lequel lesdits moyens (8,9,10) sont agencés pour adresser, sensiblement vers la fin de ladite période réfractaire (ZRE), une salve d'impulsions de stimulation, la durée de la salve et l'intervalle de répétition desdites impulsions étant telles qu'une impulsion de stimulation de la salve se trouve adressée au c ur sensiblement sans délai après la fin de ladite période réfractaire.

3. Dispositif selon l'une des revendications 1 et 2 dans lequel, y compris dans le cas où, au lieu d'une salve, le dispositif génère une seule impulsion de stimulation, les moyens (4) de détermination de la durée de la zone réfractaire sont agencés pour acquérir, par exemple, par un balayage, la durée sensiblement exacte de la zone réfractaire, ce balayage étant mené par exemple durant les cycles cardiaques précédents. 32'

4. Dispositif selon l'une des revendications 1 à 3 dans lequel le début de la salve d'impulsions de stimulation est déterminé par lesdits moyens (8, 9, 10) pour débuter, de préférence, un peu avant la fin estimée de la période réfractaire et la durée de cette salve et, par conséquent, le nombre d'impulsions de stimulation est avantageusement tel qu'une impulsion de stimulation interviendra en tout cas très vite après la fin de ladite période réfractaire.

5. Dispositif selon l'une des revendications 1 à 4. comprenant des moyens pour avancer ou reculer la salve par rapport à une estimation de la zone réfractaire, et/ou modifier l'intervalle entre les impulsions dans la salve, le dispositif présentant des moyens d'acquisition automatiques, notamment par obtention de l'ECG intracardiaque permettant de déterminer quelle est l'impulsion de stimulation dans la salve qui a déclenché l'onde R', et, en conséquence,'éventuellement modifier la salve

6. Dispositif selon l'une des revendications 1 à 5 comportant des moyens sensibles aux ondes R spontanées ou artificielles et/ou à la détermination des zones réfractaires électriques et mécaniques, notamment par balayage de toute la salve ou seulement à l'intérieur de cette salve et/ou des moyens de détermination des seuils d'excitabilité du c ur., par exemple en prévoyant des impulsions de stimulation d'intensité variable y compris infra-liminaires pour permettre leur mesure.

7. Dispositif selon l'une des revendications 1 à 6 comprenant des moyens de stimulation orthorythmique antitachycardique et des moyens sensibles aux extra-systoles pour stopper automatiquement la stimulation programmée en cas de survenue d'une instabilité hémodynamique trop grande.

8. Dispositif selon l'une d.es'revendications 1 à 7 comprenant, en outre, des moyens d'acquisition précise de l'hémodynamique cardiaque (5,6).

9. Dispositif selon la revendication 8 comportant un ou des capteurs intra-cardiaques de pression ou ude tels capteurs disposés à proximité, et des capteurs pour la détermination des variations de volume cardiaque, par exemple des capteurs d'impédance électrique, notamment intracardiaques.

10. Dispositif selon l'une des revendications 8 et 9 comprenant outre les moyens d'acquisition de rythme, les moyens de détermination de durée de zone réfractaire et les moyens d'envoi d'une impulsion ou d'une salve, des moyens (7,10) sensibles à l'acquisition précise de l'hémodynamique, pour déterminer les variations d'efficacité de l'hémodynamique, ,ces moyens étant susceptibles de commander l'envoi et éventuellement les paramètres de l'impulsion ou de la salve, de préférence, d'une façon proche de celle qui a produit l'hémodynamique, la plus favorable pour le patient à un moment donné.

11. Dispositif selon la revendication 10 dans lequel lesdits moyens (7, 10) agissent sur un paramètre de stimulation, à savoir: un rythme ventriculaire programmé et/ou un réglage automatique du début ou de la fin ou de la durée de la salve ou le nombre ou les caractéristiques (largeur, intensité) des impulsions dans la salve, ou encore une localisation de l'envoi de la salve sur différentes électrodes de stimulation.

12. Dispositif selon la revendication 11 comprenant des moyens pour réduire progressivement une salve à une seule impulsion, notamment en tâtant périodiquement avec, au moins, une deuxième impulsion qui se déplace progressivement en avant de l'impulsion stimulante pour automatique mesurer le début de la zone non réfractaire, de sorte que, quand l'impulsion exploratrice recule vers l'impulsion stimulante, cette impulsion elle-même est reculée jusqu'à obtention du début de baisse de la courbe pression/volume ventriculaire ou d'augmentation de la consommation d'oxygène ou de la sécrétion membranaire d'électrons, cette position correspondant au dépassement de la fin de la zone réfractaire mécanique à contraction active maximale (ZRMC).

13. Dispositif selon l'une des revendications 1 à 12, comprenant, en outre, des moyens (11, 12) d'acquisition de paramètres métaboliques, notamment de consommation d'oxygène.

14. Dispositif selon l'une des revendications 8 à 14 comprenant des moyens pour passer d'une stimulation pairée à une stimulation couplée, lesdits moyens étant sensibles aux moyens d'acquisition de l'électrocardiogramme et/ou de l'hémodynamique.