FR2861072A1 - New cyclopropyl phenyl ketone derivatives useful as histamine H3 receptor antagonists for treating obesity, diabetes and central nervous system disorders - Google Patents

New cyclopropyl phenyl ketone derivatives useful as histamine H3 receptor antagonists for treating obesity, diabetes and central nervous system disorders Download PDF

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Abstract

Cyclopropyl phenyl ketone derivatives (I) are new. Cyclopropyl phenyl ketone derivatives of formula (I) and their acid addition salts, hydrates and solvates are new. [Image] n : 1-6; A : aryl or heteroaryl optionally substituted with 1-4 of halo, OH, NO2, CN, NH2, 1-3C alkylamino, 2-6C dialkylamino, 1-3C alkyl, 1-2C perhaloalkyl, 1-3C haloalkyl or 1-3C alkoxy; B : NR1R2 or a C-bonded cyclic amine, all optionally substituted with 1-4 of halo, OH, NO2, CN, NH2, 1-3C alkylamino, 2-6C dialkylamino, 1-3C alkyl or 1-3C alkoxy; R1, R2 : 1-6C alkyl or R1+R2 = 2-6C alkylene, Q-O-Q or Q-NR3-Q; Q : 1-3C alkylene; R3 : H or a 1-3C alkyl or 2-7C alkanoyl group optionally substituted with 1-2 of halo, OH, 1-3C alkoxy, NO2, CN, NH2, 1-3C alkylamino, 2-6C dialkylamino or phenyl; (C)n1-6C alkylene optionally substituted with 1-4 of halo, OH, NO2, CN, NH2, 1-3C alkylamino, 2-6C dialkylamino or 1-3C alkoxy. Independent claims are also included for: (1) cyclopropyl hydroxyphenyl ketone derivatives of formula (II) other than 3-hydroxyphenyl 2-phenylcyclopropyl ketone, 3-hydroxyphenyl 2-(2-hydroxyphenyl)cyclopropyl ketone, 3-hydroxyphenyl 2-(4-hydroxyphenyl)cyclopropyl ketone, 2-hydroxyphenyl 2-(2-hydroxyphenyl)cyclopropyl ketone and 2-hydroxyphenyl 2-phenylcyclopropyl ketone; (2) cyclopropyl chloroalkoxyphenyl ketone derivatives of formula (IX); (3) a process for preparing compounds (I). [Image] [Image] ACTIVITY : Anorectic; Antidiabetic; Nootropic; Neuroprotective; Antiparkinsonian; Anticonvulsant; Neuroleptic; Antidepressant; Tranquilizer; Vasotropic; Antiemetic. Some compounds (unspecified) have ED50 values below 10 mg/kg for reducing food intake in rats on intraperitoneal or oral administration. MECHANISM OF ACTION : Histamine H3 receptor antagonist.

Description

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DERIVES DE CYCLOPROPYLMÉTHANONES, LEUR PREPARATION ET
LEUR UTILISATION EN THERAPEUTIQUE. CYCLOPROPYLMETHANONES DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND
THEIR USE IN THERAPEUTICS.

La présente invention a pour objet des dérivés de cyclopropylméthanones, leurs préparations et leurs applications en thérapeutique, notamment dans le traitement des troubles améliorés par modulation du récepteur H3 de l'histamine, tels que l'obésité, le diabète. The present invention relates to cyclopropylmethanone derivatives, their preparations and their applications in therapy, particularly in the treatment of disorders improved by modulation of the H3 receptor of histamine, such as obesity, diabetes.

En conséquence la présente invention a pour premier objet les composés répondant à la formule #

Figure img00010001

dans laquelle: n égal 1 à 6 ; A représente # un aryle, tel qu'un phényle ou un naphthyle, ou # un hétéroaryle monocyclique tel qu'un thiényle, furyle ou pyrrolyle ; l'aryle ou l'hétéroaryle étant éventuellement substitué par 1 à 4 substituants choisis parmi un atome d'halogène, un groupe hydroxy, nitro, cyano, amino, C1-3 monoalkylamino, C2-6 dialkylamino, C1-3 alkyle, CI-2 perhalogénoalkyle, C1-3 halogénoalkyle ou C1-3 alcoxy ; B représente # -NR1 R2, - R1 et R2 représentent, indépendament l'un de l'autre, un groupe Ci-6 alkyle; ou - R1 et R2 représentent ensemble un groupe C2-6 alkylidène, un groupe -C1-3 alkylidène-O- Accordingly, the present invention firstly provides compounds of formula #
Figure img00010001

wherein: n is 1 to 6; A represents aryl, such as phenyl or naphthyl, or monocyclic heteroaryl such as thienyl, furyl or pyrrolyl; aryl or heteroaryl being optionally substituted with 1 to 4 substituents selected from halogen, hydroxy, nitro, cyano, amino, C1-3 monoalkylamino, C2-6 dialkylamino, C1-3 alkyl, CI- Perhaloalkyl, C1-3 haloalkyl or C1-3 alkoxy; B represents ## STR1 ## wherein R 1 and R 2 independently of one another represent a C 1-6 alkyl group; or - R1 and R2 together represent a C2-6 alkylidene group, a -C1-3-alkylidene-O-group;

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Figure img00020001

Ci.3alkylidène-, ou un groupe -C~3alkylidène-N(R3)-C~3alkylidène- où R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe
C1-3 alkyle ou Ci-6alkylcarbonyle, les groupes
C1-3 alkyle et Ci-6alkylcarbonyle pouvant être substitués par un atome d'halogène, un groupe hydroxyle, C1-3 alcoxy, nitro, cyano ou amino ou # un aminocycle tel qu'aziridine, azetidine, pyrrolidine, pipéridine, lié par un carbone au groupe -0-(C)n-; les groupes R1, R2, ainsi que l'aminocycle étant éventuellement substitués par 1 à 4 substituants choisis parmi un atome d'halogène, un groupe hydroxy, nitro, cyano, amino, Ci-3 monoalkylamino, C2-6 dialkylamino, C1-3 alkyle ou C1-3 alcoxy ; et -O-(C)n- représente un groupe -O-C1-6 alkylidène, éventuellement substitué par 1 à 4 substituants choisis parmi un atome d'halogène, un groupe hydroxy, nitro, cyano, amino, C1-3 monoalkylamino, C2-6 dialkylamino ou Ci-3 alcoxy.
Figure img00020001

C1-3alkylidene-, or a -C3 -alkylidene-N (R3) -C3alkylidene- group where R3 represents a hydrogen atom, a group
C1-3 alkyl or C1-6alkylcarbonyl, the groups
C1-3 alkyl and C1-6alkylcarbonyl may be substituted with a halogen atom, a hydroxyl group, C1-3 alkoxy, nitro, cyano or amino or # an aminocycle such as aziridine, azetidine, pyrrolidine, piperidine, linked by a carbon to the group -O- (C) n-; the groups R 1, R 2 and the aminocycle being optionally substituted with 1 to 4 substituents chosen from a halogen atom, a hydroxy, nitro, cyano, amino, C 1-3 monoalkylamino, C 2-6 dialkylamino, C 1-3 group; alkyl or C1-3 alkoxy; and -O- (C) n- represents a -O-C1-6 alkylidene group, optionally substituted with 1 to 4 substituents selected from a halogen atom, a hydroxy, nitro, cyano, amino, C1-3 monoalkylamino group, C2-6 dialkylamino or C1-3 alkoxy.

Dans le cadre de la présente invention, on entend par : - Cx-z, une chaîne carbonée pouvant avoir de x à z atomes de carbone, par exemple Ci-3 indique une chaîne carbonée pouvant avoir de 1 à 3 atomes de carbone; - alkyle, un groupe aliphatique saturé linéaire ou ramifié ; parexemple, un groupe C1-4 alkyle représente une chaîne carbonée de 1 à 4 atomes de carbone, linéaire ou ramifiée, plus particulièrement un radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle et tertbutyle, le terme Cx-y alkylidène désignant un groupe Cx-y alkyle, linéaire ou ramifié, divalent; - Cx-y alcoxy, un groupe alkyloxy à chaîne aliphatique saturée, linéaire ou ramifiée, comportant x à y atomes de carbone; - atome d'halogène, un fluor, un chlore, un brome ou un iode. In the context of the present invention, the term: - Cx-z, a carbon chain may have from x to z carbon atoms, for example Ci-3 indicates a carbon chain may have from 1 to 3 carbon atoms; alkyl, a saturated linear or branched aliphatic group; for example, a C1-4 alkyl group represents a carbon chain of 1 to 4 carbon atoms, linear or branched, more particularly a methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl and tertbutyl radical, the term Cx-y alkylidene denoting a linear or branched, divalent C 10 -y alkyl group; C1-4 alkoxy, a linear or branched saturated aliphatic chain alkyloxy group having x to y carbon atoms; - halogen atom, fluorine, chlorine, bromine or iodine.

- Ci-3 monoalkylamino, un amino mono substitué par un groupe Ci-3 alkyle ; - Ci-3 monoalkylamino, an amino mono substituted by a C1-3 alkyl group;

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- C2-6 dialkylamino, un amino di substitué par deux groupes C1-3 alkyle ; - Ci-2 perhalogénoalkyle, un groupe C1-2 alkyle dans lequel tous les atomes d'hydrogène sont substitués par des atomes d'halogène ; - Cl-3 halogénoalkyle, un groupe C1-3 alkyle dans lequel au moins un atome d'hydrogène sont substitués par un atome d'halogène.  C2-6 dialkylamino, an amino di substituted with two C1-3 alkyl groups; - C1-2 perhaloalkyl, a C1-2 alkyl group in which all the hydrogen atoms are substituted with halogen atoms; - Cl-3 haloalkyl, a C1-3 alkyl group in which at least one hydrogen atom is substituted by a halogen atom.

Les composés de formule (I) peuvent comporter un ou plusieurs atomes de carbone asymétriques. Ils peuvent donc exister sous forme d'énantiomères ou de diastéréoisomères. Ces énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs mélanges, y compris les mélanges racémiques, font partie de l'invention. The compounds of formula (I) may comprise one or more asymmetric carbon atoms. They can therefore exist as enantiomers or diastereoisomers. These enantiomers, diastereoisomers, as well as their mixtures, including the racemic mixtures, form part of the invention.

Lorsqu'un composé selon l'invention peut se présenter sous forme de différents tautomères, l'invention comprend tous les tautomères de ces composés. Lorsqu'un composé selon l'invention présente une stéréoisomérie par exemple de type axial-équatorial ou Z-E, l'invention comprend tous les stéréoisomères de ces composés. When a compound according to the invention can be in the form of different tautomers, the invention comprises all the tautomers of these compounds. When a compound according to the invention has a stereoisomerism, for example of axial-equatorial or Z-E type, the invention includes all the stereoisomers of these compounds.

Les composés de formule générale 1 peuvent se présenter sous forme de bases libres ou de sels d'addition à des acides, qui font également partie de l'invention. The compounds of general formula I may be in the form of free bases or addition salts with acids, which are also part of the invention.

Ces sels, selon la présente invention, comprennent ceux avec des acides pharmaceutiquement acceptables mais aussi ceux avec des acides minéraux ou organiques qui permettent une séparation ou une cristallisation convenable des composés de formule I. Ces sels peuvent être préparés, selon des méthodes connues de l'homme du métier, par exemple, par réaction du composé de formule I sous forme de base avec l'acide dans un solvant approprié, tel qu'une solution alcoolique ou un solvant organique, puis séparation du milieu qui le contient par évaporation du solvant ou par filtration. These salts, according to the present invention, include those with pharmaceutically acceptable acids but also those with mineral or organic acids which allow a suitable separation or crystallization of the compounds of formula I. These salts can be prepared according to known methods of the invention. one skilled in the art, for example, by reaction of the compound of formula I in base form with the acid in a suitable solvent, such as an alcoholic solution or an organic solvent, and then separation of the medium which contains it by evaporation of the solvent or by filtration.

Les composés de formule 1 peuvent également exister sous forme d'hydrates ou de solvats, à savoir sous forme d'associations ou de combinaisons avec une ou plusieurs molécules d'eau ou avec un solvant. De tels hydrates et solvats font également partie de l'invention. The compounds of formula 1 may also exist in the form of hydrates or solvates, namely in the form of combinations or combinations with one or more water molecules or with a solvent. Such hydrates and solvates are also part of the invention.

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D'autre part, dans le cadre de la présente invention, on entend par groupe protecteur Pg, un groupe qui permet d'une part de protéger une fonction réactive telle qu'un hydroxy ou une amine pendant une synthèse et d'autre part de régénérer la fonction réactive intacte en fin de synthèse. Des exemples de groupes protecteurs ainsi que les méthodes de protection et déprotection sont données dans Protective groups in Organic Synthesis 3th Ed. , Greene et Wuts (John Wiley & Sons, Inc., New York, 1999).  On the other hand, in the context of the present invention, the term "protecting group Pg" is intended to mean a group which makes it possible on the one hand to protect a reactive function such as a hydroxyl or an amine during a synthesis and on the other hand to regenerate the reactive function intact at the end of synthesis. Examples of protecting groups as well as methods of protection and deprotection are given in Protective Groups in Organic Synthesis 3rd Ed., Greene and Wuts (John Wiley & Sons, Inc., New York, 1999).

Les composés préférés selon l'invention sont choisis parmi les sous-groupes suivants, dans lesquels: - n est égal à 2,3 ou 4 ; et/ou - A représente un phényle, un thiophène ou un furane ; étant éventuellement substitué et/ou - B représente # -NR1R2, - R1 et R2 représentant, indépendamment l'un de l'autre, un groupe C1-4 alkyle; ou lorsque R1 et R2 représentent ensemble un

Figure img00040001

groupe -C1-6 alkylidène, -Ci-3alkylidène-OCi-3alkylidène-ou -C~3 alkylidène-N(R3)-C~3 alkylidène- , B représente un groupe :
Figure img00040002

# un aminocyle tel qu'une pyrrolidine ou pipéridine, lié par un carbone au groupe -0-(C)n-; les groupes R1, R2 et R3 ainsi que l'aminocycle étant éventuellement substitués. The preferred compounds according to the invention are chosen from the following subgroups, in which: n is equal to 2.3 or 4; and / or - A represents a phenyl, a thiophene or a furan; being optionally substituted and / or - B represents # -NR1R2, - R1 and R2 representing, independently of one another, a C1-4 alkyl group; or when R1 and R2 together represent a
Figure img00040001

-C1-6 alkylidene, -C1-3alkylidene-OC1-3alkylidene- or -C3-alkylidene-N (R3) -C3-alkylidene-, B represents a group:
Figure img00040002

an aminocyl such as pyrrolidine or piperidine, carbon-bonded to the -O- (C) n- group; the groups R1, R2 and R3 and the aminocycle being optionally substituted.

Plus particulièrement lorsque R1 et R2 représentent ensemble un groupe

Figure img00040003

Ci-6alkylidène, -Ci-3alkylidène-O-Ci-3alkylidène- ou -Ci-3alkylidène-N(R3)-Ci-3aikylidène- , B représente un groupe :
Figure img00040004
More particularly when R1 and R2 together represent a group
Figure img00040003

C1-6alkylidene, -C1-3alkylidene-O-C1-3alkylidene- or -C1-3alkylidene-N (R3) -C1-3alkylidene-, B represents a group:
Figure img00040004

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Les composés préférés résultent également de la combinaison des caractéristiques de sous-groupes de composés préférés. Preferred compounds also result from combining the characteristics of subgroups of preferred compounds.

Dans le cadre de la présente invention, les composés suivants sont préférés:

Figure img00050001

1. trans-(+I-)-[4-(3-Diméthylamino-propoxy)phényl]-(2-phénylcyclopropyl)méthanone; 2. trans-(+I-)-[4-(3-Diéthylamino-propoxy)phényl]-(2-phénylcyclopropyl)méthanone; 3. trans-(+I-)-(2-Phénylcyclopropyl)-[4-(3-pyrrolidin-1-yl-propoxy)phényl]méthanone; 4. trans-(+I-)-(2-Phénylcyclopropyl)-[4-(3-pipéridin-1-yl-propoxy)phényl]méthanone; 5. trans-(+1-)-[4-(3-Morpholin-4-yl-propoxy)phényl]-(2-phénylcyclopropyl)méthanone; 6. trans-(+I-)-(2-Phénylcyclopropyl)-[4-(3-pipérazin-1-yl-propoxy)phényl]méthanone; 7. trans-(+1-)-[2-(4-Bromo-phényl)cyclopropyl]-[4-(3-diméthylaminopropoxy)phényl]- méthanone; 8. trans-(+I-)-[2-(4-Bromo-phényl)cyclopropyl]-[4-(3-diéthylamino-propoxy)phényl]méthanone; 9. trans-(+/-)-[2-(4-Bromo-phényl)cyclopropyll-[4-(3-pyrrolidin-1-y1propoxy)phényl]- méthanone; 10. trans-( +/- )-[2-( 4-Bromo-phényl)cYciopropyl]-[4-(3-pipéridin-1-ylpropoxy)phényl]- méthanone; 11. trans-(+1-)-[2-(4-Bromo-phényl)cyclopropyl]-[4-(3-pipérazin-1-ylpropoxy)phényl]- méthanone; 12. trans-(+I-)-[2-(3-Bromo-phényl)cyclopropyl]-[4-(3-diéthylaminopropoxy)phényl]- méthanone; 13. trans-(+1-)-[4-(3-Diéthylamino-propoxy)phényl]-[2-(4-fluorophényl)cyclopropyl]-méthanone; 14. trans-(+1-)-4-{2-[4-(3-Diéthylamino-propoxy)benzoyl]-cyclopropyl}-benzonitrile; In the context of the present invention, the following compounds are preferred:
Figure img00050001

Trans - (+ I -) - [4- (3-Dimethylamino-propoxy) phenyl] - (2-phenylcyclopropyl) methanone; 2. Trans - (+ I -) - [4- (3-Diethylamino-propoxy) phenyl] - (2-phenylcyclopropyl) methanone; 3. trans - (+ I -) - (2-Phenylcyclopropyl) - [4- (3-pyrrolidin-1-yl-propoxy) phenyl] methanone; 4. trans - (+ I -) - (2-Phenylcyclopropyl) - [4- (3-piperidin-1-yl-propoxy) phenyl] methanone; 5. trans - (+ 1 -) - [4- (3-Morpholin-4-yl-propoxy) phenyl] - (2-phenylcyclopropyl) methanone; 6. Trans - (+ I -) - (2-Phenylcyclopropyl) - [4- (3-piperazin-1-yl-propoxy) phenyl] methanone; 7. trans - (+ 1 -) - [2- (4-Bromo-phenyl) cyclopropyl] - [4- (3-dimethylaminopropoxy) phenyl] methanone; 8. trans - (+ I -) - [2- (4-Bromo-phenyl) cyclopropyl] - [4- (3-diethylamino-propoxy) phenyl] methanone; Trans - (+/-) - [2- (4-Bromo-phenyl) cyclopropyl- [4- (3-pyrrolidin-1-ylpropoxy) phenyl] methanone; 10. trans- (+/-) - [2- (4-Bromo-phenyl) -cyclopropyl] - [4- (3-piperidin-1-ylpropoxy) phenyl] -methanone; 11. trans - (+ 1 -) - [2- (4-Bromo-phenyl) cyclopropyl] - [4- (3-piperazin-1-ylpropoxy) phenyl] methanone; 12. trans - (+ I -) - [2- (3-Bromo-phenyl) cyclopropyl] - [4- (3-diethylaminopropoxy) phenyl] methanone; 13. trans - (+ 1 -) - [4- (3-Diethylamino-propoxy) phenyl] - [2- (4-fluorophenyl) cyclopropyl] -methanone; 14. trans - (+ 1 -) - 4- {2- [4- (3-Diethylamino-propoxy) benzoyl] -cyclopropyl} -benzonitrile;

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Figure img00060001

15. trans-(+I-)-3-Amino-1-(4-{3-[4-(2-phénylcyclopropanecarbonyl)-phénoxy]propyl}-piperazin-1-yl)-propan-1-one; 16. trans-( +/- )-4-Amino-1-( 4-{3-[ 4-(2-phénylcyclopropanecarbonyl)-phénoxy]propyl}-piperazin-1-yl)-butan-1-one; 17. trans-(+I-)-{4-[2-(1-Méthyl-pyrrolidin-2-yl)-ethoxy]-phényl}-[2phénylcyclopropyl)-méthanone; 18. frans-(+l-)-[4-(3-Diéthylamino-propoxy)phényl]-(2-thiophen-2-yl-cyclopropyl)méthanone; 19. trans-(+/-)-[4-(3-Pirrolidin-1 -yl -pro poxy) ph ényl ]-(2-th i ophe n -2-yl -cycl op ropyl) méthanone; 20. trans-(+I-)-[4-(3-Pipéridin-1-yl-propoxy)phényl]-(2-thiophen-2-yl-cyclopropyl)méthanone; 21. trans-(+l-)-[4-(3-Diéthylamino-propoxy)phényl]-(2-thiophen-3-yl-cyclopropyl)- méthanone ; et
Figure img00060002

22. trans-(+I-)-[4-(3-Diéthylamino-propoxy)phénylj-(2-furan-2-yl-cyclopropyl)- méthanone.
Figure img00060001

15. trans - (+ I -) - 3-Amino-1- (4- {3- [4- (2-phenylcyclopropanecarbonyl) -phenoxy] propyl} -piperazin-1-yl) -propan-1-one; 16. trans- (+/-) -4-Amino-1- (4- {3- [4- (2-phenylcyclopropanecarbonyl) -phenoxy] propyl} -piperazin-1-yl) -butan-1-one; 17. trans - (+ I -) - {4- [2- (1-Methyl-pyrrolidin-2-yl) -ethoxy] -phenyl} - [2-phenylcyclopropyl] -methanone; 18. - (+ 1 -) - [4- (3-Diethylamino-propoxy) phenyl] - (2-thiophen-2-yl-cyclopropyl) methanone; 19. trans - (+/-) - [4- (3-Pyrrolidin-1-yl-propoxy) phenyl] - (2-thiophen-2-yl-cyclopropyl) methanone; 20. trans - (+ I -) - [4- (3-piperidin-1-yl-propoxy) phenyl] - (2-thiophen-2-yl-cyclopropyl) methanone; 21. trans - (+ 1 -) - [4- (3-Diethylamino-propoxy) phenyl] - (2-thiophen-3-yl-cyclopropyl) methanone; and
Figure img00060002

22. trans - (+ I -) - [4- (3-Diethylamino-propoxy) phenyl] - (2-furan-2-yl-cyclopropyl) methanone.

La présente invention a pour second objet des procédés de préparation des composés de formule1 selon l'invention. The second subject of the present invention is processes for the preparation of the compounds of formula 1 according to the invention.

Ainsi, les composés de formule # peuvent être préparés selon le procédé représenté dans le schéma 1. Thus, the compounds of formula # can be prepared according to the process shown in Scheme 1.

Schéma 1

Figure img00060003

Selon le procédé du schéma 1, les composés de formule # sont préparés par substitution nucléophile, en faisant réagir un phénol de formule II, dans laquelle A est tel que défini dans la formule I, avec une amine de formule III, dans laquelle B et n sont définis comme dans la formule 1 et Y représente un atome d'halogène,tel Diagram 1
Figure img00060003

According to the process of Scheme 1, the compounds of formula # are prepared by nucleophilic substitution, by reacting a phenol of formula II, wherein A is as defined in formula I, with an amine of formula III, wherein B and n are defined as in formula 1 and Y represents a halogen atom, such

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que par exemple un chlore, iode ou brome, ou représente un pseudohalogène tel qu'un mesylate, triflate, tosylate, brosylate ou nosylate. La réaction peut être réalisée dans un solvant protique ou aprotique, tel que l'eau, le méthanol, l'acétone, la butanone, l'acétate d'éthyle, la N,N-dimethylformamide, l'acétonitrile ou un mélange de ces solvants, à une température comprise entre 0 et 100 C, en présence d'une base telle que, par exemple, le carbonate de sodium ou de potassium, la triéthylamine ou la diisopropyléthylamine, pour donner le composé de formule I. Si nécessaire, les composés de formule Il et III peuvent être prélablement protégés avant réaction selon des méthodes connues de l'homme du métier. Le composé de formule # est ensuite éventuellement déprotégé selon des conditions connues de l'homme du métier.  for example a chlorine, iodine or bromine, or represents a pseudohalogen such as a mesylate, triflate, tosylate, brosylate or nosylate. The reaction may be carried out in a protic or aprotic solvent, such as water, methanol, acetone, butanone, ethyl acetate, N, N-dimethylformamide, acetonitrile or a mixture of these. solvents, at a temperature between 0 and 100 C, in the presence of a base such as, for example, sodium or potassium carbonate, triethylamine or diisopropylethylamine, to give the compound of formula I. If necessary, the compounds of formula II and III may be preliminarily protected before reaction according to methods known to those skilled in the art. The compound of formula # is then optionally deprotected according to conditions known to those skilled in the art.

Alternativement, les composés de formule 1 peuvent être préparés par une réaction de type Mitsunobu. Selon cette alternative, on fait réagir un phénol de formule Il, dans laquelle A est tel que défini dans la formule I, avec une amine de formule III, dans laquelle B et n sont définis comme dans la formule 1 mais Y représente un groupe hydroxy. La réaction peut être réalisée de façon classique en présence de réactifs de Mitsunobu tel qu'un azodérivé, par exemple, le diéthylazodicarboxylate, le diisopropylazodicarboxylate, le diterbutylazodicarboxylate, la 1,1'-(azodicarbonyl)dipiperidine ou la N,N,N',N'tetraméthylazodicarboxamide et une phosphine, par exemple, la triphénylphosphine ou la tributylphosphine. La réaction peut être réalisée dans un solvant aprotique, tel que le tétrahydrofurane ou le dioxane ou un mélange de ces solvants, à une température comprise entre 0 et 100 C, pour donner le composé de formule I. Le composé de formule I, si les réactifs ont dû être préalablement protégés avant réaction, est déprotégé selon des conditions connues de l'homme du métier. Alternatively, the compounds of formula 1 can be prepared by a Mitsunobu type reaction. According to this alternative, a phenol of formula II, wherein A is as defined in formula I, is reacted with an amine of formula III, wherein B and n are defined as in formula 1 but Y represents a hydroxy group . The reaction can be carried out conventionally in the presence of Mitsunobu reagents such as azodérivé, for example, diethylazodicarboxylate, diisopropylazodicarboxylate, diterbutylazodicarboxylate, 1,1 '- (azodicarbonyl) dipiperidine or N, N, N'. , N'tetramethylazodicarboxamide and a phosphine, for example, triphenylphosphine or tributylphosphine. The reaction may be carried out in an aprotic solvent, such as tetrahydrofuran or dioxane or a mixture of these solvents, at a temperature between 0 and 100 C, to give the compound of formula I. The compound of formula I, if the reagents had to be previously protected before reaction, is deprotected according to conditions known to those skilled in the art.

Les composés de départ de formule Il peuvent être préparés selon le schéma 2 ou peuvent être synthétisés par des méthodes classiques connues de l'homme du métier. The starting compounds of formula II may be prepared according to scheme 2 or may be synthesized by standard methods known to those skilled in the art.

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Schéma 2

Figure img00080001

Selon ce schéma, les composés de formule II, dans laquelle A est tel que défini dans la formule I, peuvent être préparés par réaction d'un aldéhyde de formule IV, dans laquelle A est tel que défini dans la formule I, et une hydroxyacetophénone pré-protégée de formule V, dans laquelle Pg représente un groupe protecteur approprié tel que par exemple, un méthyle ou un tosyle pour la protection d'un phénol, pour former un dérivé de type chalcone de formule VI selon des méthodes classiques connues de l'homme du métier. De telles réactions se réalisent par exemple en présence d'une base inorganique, telle que l'hydrure de sodium, l'hydroxyde de sodium ou de potassium ou d'une base organique, telle que la pipéridine. Des illustrations du procédé sont données dans les exemples. Figure 2
Figure img00080001

According to this scheme, the compounds of formula II, wherein A is as defined in formula I, can be prepared by reacting an aldehyde of formula IV, wherein A is as defined in formula I, and a hydroxyacetophenone pre-protected compound of formula V, wherein Pg represents a suitable protecting group such as, for example, a methyl or tosyl for the protection of a phenol, to form a chalcone derivative of formula VI according to conventional methods known to the art. skilled person. Such reactions occur, for example, in the presence of an inorganic base, such as sodium hydride, sodium or potassium hydroxide or an organic base, such as piperidine. Illustrations of the process are given in the examples.

Par exemple, la réaction peut être réalisée dans un solvant protique ou aprotique, tel que l'eau, le diméthylsulfoxyde, la N,N-dimethylformamide, le tétrahydrofurane, l'éter diéthylique et , de préference, dans un alcool tel que le méthanol, l'éthanol ou l'isopropanol, ou un mélange de ces solvants, à une température comprise entre 0 C et 100 C, pour donner les composés de formule VI. Les dérivés de formule VII peuvent être obtenus à partir des alkènes de formule VI par des réactions classiques connues de l'homme du métier, telles que la réaction avec du diazométhane ou, de préférence, avec de l'iodure de triméthylsulfoxonium en présence de bases fortes, telles que le buthyllitium, l'hydrure de sodium ou l'hydroxyde de sodium ou de potassium. Des illustrations du procédé sont données dans les exemples. Par exemple, la réaction peut être réalisée dans un solvant protique ou aprotique, tel que l'eau, le diméthylsulfoxyde, la N, Ndimethylformamide, le dichlorométhane, le tétrahydrofurane, l'éter diéthylique ou un mélange de ces solvants, à une température comprise entre -70 C et 100 C, For example, the reaction may be carried out in a protic or aprotic solvent, such as water, dimethylsulfoxide, N, N-dimethylformamide, tetrahydrofuran, diethyl ether and, preferably, in an alcohol such as methanol. , ethanol or isopropanol, or a mixture of these solvents, at a temperature between 0 C and 100 C, to give the compounds of formula VI. The derivatives of formula VII can be obtained from the alkenes of formula VI by standard reactions known to those skilled in the art, such as the reaction with diazomethane or, preferably, with trimethylsulfoxonium iodide in the presence of bases. such as buthyllitium, sodium hydride or sodium or potassium hydroxide. Illustrations of the process are given in the examples. For example, the reaction may be carried out in a protic or aprotic solvent, such as water, dimethylsulfoxide, N, N-dimethylformamide, dichloromethane, tetrahydrofuran, diethyl ether or a mixture of these solvents, at a temperature of between -70 C and 100 C,

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pour donner les composés de formule VII. Le composé de formule VII est ensuite déprotégé selon des conditions connues de l'homme du métier.  to give compounds of formula VII. The compound of formula VII is then deprotected according to conditions known to those skilled in the art.

Alternativement, les composés de formule I, lorsque B représente -NR1 R2 et, A et n sont définis comme précédemment, peuvent être préparés par substitution nucléophile selon le schéma 3. Alternatively, the compounds of formula I, when B represents -NR1 R2 and A and n are defined as above, may be prepared by nucleophilic substitution according to scheme 3.

Schéma 3

Figure img00090001

Selon ce schéma, on fait réagir un phénol de formule II, dans laquelle A est tel que défini précédemment, avec un dérivé halogéné de formule VIII, dans laquelle B et n sont définis comme dans la formule 1 et Y représente un atome d'halogène, telle que par exemple un chlore, iode ou brome, ou représente un pseudohalogène tel qu'un mesylate, triflate, tosylate, brosylate ou nosylate. La réaction peut être réalisée en présence d'une base telle que, par exemple, le carbonate de sodium ou de potassium, la triéthylamine ou la diisopropyléthylamine. La réaction peut être réalisée dans un solvant protique ou aprotique, tel que l'eau, le méthanol, l'acétone, la butanone, l'acétate d'éthyle, la N,N-dimethylformamide, l'acétonitrile ou un mélange de ces solvants, à une température comprise entre 0 et 100 C, pour donner le composé de formule IX. Figure 3
Figure img00090001

According to this scheme, a phenol of formula II, in which A is as defined above, is reacted with a halogenated derivative of formula VIII, in which B and n are defined as in formula 1 and Y represents a halogen atom. , such as for example a chlorine, iodine or bromine, or represents a pseudohalogen such as a mesylate, triflate, tosylate, brosylate or nosylate. The reaction may be carried out in the presence of a base such as, for example, sodium or potassium carbonate, triethylamine or diisopropylethylamine. The reaction may be carried out in a protic or aprotic solvent, such as water, methanol, acetone, butanone, ethyl acetate, N, N-dimethylformamide, acetonitrile or a mixture of these. solvents, at a temperature between 0 and 100 C, to give the compound of formula IX.

Le composé de formule # est finalement préparé en faisant réagir le composé de formule IX avec une amine de formule X, dans laquelle R1 et R2 sont définis comme dans la formule I, en présence d'une base telle que, par exemple, la carbonate de sodium ou de potassium, la triéthylamine ou la diisopropyléthylamine. La réaction peut être réalisée dans un solvant protique ou The compound of formula # is finally prepared by reacting the compound of formula IX with an amine of formula X, wherein R1 and R2 are defined as in formula I, in the presence of a base such as, for example, carbonate sodium or potassium, triethylamine or diisopropylethylamine. The reaction can be carried out in a protic solvent or

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aprotique, tel que l'eau, le méthanol, l'acétone, la butanone, l'acétate d'éthyle, la N,N-dimethylformamide, l'acétonitrile ou un mélange de ces solvants, à une température comprise entre 0 et 100 C, pour donner le composé de formule I. Le composé de formule I, si les réactifs ont dû être préalablement protégés avant réaction, est déprotégé selon des conditions connues de l'homme du métier.  aprotic, such as water, methanol, acetone, butanone, ethyl acetate, N, N-dimethylformamide, acetonitrile or a mixture of these solvents, at a temperature between 0 and 100 C, to give the compound of formula I. The compound of formula I, if the reagents had to be previously protected before reaction, is deprotected according to conditions known to those skilled in the art.

Alternativement, les composés de formule IX peuvent être préparés selon le schéma 4. Alternatively, the compounds of formula IX can be prepared according to scheme 4.

Schéma 4

Figure img00100001

Selon le procédé du schéma 4, les composés de formule IX sont préparés par formation d'un cycle à partir de composés de type-chalcone de formule XII, dans laquelle A et n sont définis comme précédemment. La réaction peut être réalisée telle que décrite précédemment pour le schéma 2. Les composés de type chalcone de formule XII peuvent être préparés selon la méthode décrite dans la première étape du schéma 3. Des illustrations du procédé sont données dans les exemples. Figure 4
Figure img00100001

According to the process of Scheme 4, compounds of formula IX are prepared by ring formation from chalcone-type compounds of formula XII, wherein A and n are defined as above. The reaction can be carried out as described above for Scheme 2. The chalcone compounds of formula XII can be prepared according to the method described in the first step of Scheme 3. Illustrations of the process are given in the examples.

Les composés de départ III, IV, V, VIII et XI peuvent être préparés par des méthodes classiques connues de l'homme du métier. The starting compounds III, IV, V, VIII and XI may be prepared by standard methods known to those skilled in the art.

La présente invention a également comme objet les composés de formule Il et IX en tant qu'intermédiaire pour la préparation du composé de formule I. The present invention also relates to the compounds of formula II and IX as an intermediate for the preparation of the compound of formula I.

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Les exemples suivants décrivent la préparation de certains composés conformes à l'invention. Ces exemples ne sont pas limitatifs et ne font qu'illustrer la présente invention.  The following examples describe the preparation of certain compounds according to the invention. These examples are not limiting and only illustrate the present invention.

Exemple 1.- Ethanedioate (1:1) de trans-(+/-)-[4-(3-diméthylamino-propoxy)- phényl]-(2-phényl-cyclopropyl)-méthanone

Figure img00110001
Example 1 - Ethanedioate (1: 1) trans - (+/-) - [4- (3-dimethylamino-propoxy) phenyl] - (2-phenyl-cyclopropyl) -methanone
Figure img00110001

1.1- (4-Méthoxyphényl)-3-phényl-propénone A une solution de 30,0 g (0,20 mole) de 4'-méthoxyacétophenone et 21,2 g (0,20 mole) de benzaldéhyde dans 500 ml de méthanol, est ajoutée goutte à goutte une solution de 8,0 g d'hydroxyde de sodium (0,20 mole) dans 150 ml de méthanol. Le mélange est agité toute la nuit à température ambiante. Le solide formé est filtré et lavé avec du méthanol. 1.1- (4-Methoxyphenyl) -3-phenylpropenone To a solution of 30.0 g (0.20 mol) of 4'-methoxyacetophenone and 21.2 g (0.20 mol) of benzaldehyde in 500 ml of methanol a solution of 8.0 g of sodium hydroxide (0.20 mol) in 150 ml of methanol is added dropwise. The mixture is stirred overnight at room temperature. The solid formed is filtered and washed with methanol.

Rdt : 39,5 g (83 %).  Yield: 39.5 g (83%).

PF= 109-113 C

Figure img00110002

1.2-trans-(+l-)-(4-Méthoxyphényl)-(2-phényl-cyclopropyl)-méthanone A une solution de 24,2 g (0,11 mole) d'iodure de triméthylsulfoxonium et 4,6 g (0,115 mole) d'une dispersion d'hydrure de sodium à 60 % dans de l'huile minérale dans 375 ml de diméthylsulfoxyde sec, sont ajoutés 23,8 g (0,1mole) de (4-méthoxyphényl)-3-phényl-propénone, dissous dans un mélange de 250 ml de diméthylsulfoxyde et 250 ml de tétrahydrofurane . Le mélange résultant est chauffé durant deux heures à 30 C et durant une autre heure à 50 C. PF = 109-113 ° C
Figure img00110002

1.2-trans - (+ 1 -) - (4-methoxyphenyl) - (2-phenyl-cyclopropyl) -methanone To a solution of 24.2 g (0.11 mol) of trimethylsulfoxonium iodide and 4.6 g ( 0.115 mol) of a dispersion of 60% sodium hydride in mineral oil in 375 ml of dry dimethylsulfoxide are added 23.8 g (0.1 mol) of (4-methoxyphenyl) -3-phenyl- propenone, dissolved in a mixture of 250 ml of dimethylsulfoxide and 250 ml of tetrahydrofuran. The resulting mixture is heated for two hours at 30 ° C. and for another hour at 50 ° C.

Le mélange est refroidi, versé sur 1000 ml d'acide chlorhydrique 0,025 M et est agité toute la nuit. Le précipité semi-solide qui s'est formé, est filtré, lavé avec de l'eau et séché. The mixture is cooled, poured into 1000 ml of 0.025 M hydrochloric acid and stirred overnight. The semi-solid precipitate that has formed is filtered, washed with water and dried.

Rdt: 24,2 g (96 %)  Yield: 24.2 g (96%)

<Desc/Clms Page number 12> <Desc / Clms Page number 12>

Figure img00120001

1.3.- trans-(+l-)-(4-Hydroxyphényl)-(2-phénylcyclopropyl)-méthanone Un mélange de 24,2 g (0,096 mole) de (4-méthoxyphényl)-(2-phényl-cyclopropyl)méthanone, 9,87 ml (0,096 mole) de thiophénol et 0,03 g de carbonate de potassium dans 40 ml de N-méthylpyrrolidone est chauffé, sous agitation, à 180- 185 C. La température est maintenue durant 15 minutes et le mélange est laissé à refroidir lentement jusqu'à température ambiante. Il est ensuite versé sur 500 ml de solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 5 %, puis lavé avec 2x200 ml d'éther éthylique. La phase aqueuse est acidifiée avec de l'acide chlorhydrique 1 N et est extraite avec 5x150 ml d'éther éthylique. Les phases organiques sont rassemblées, lavées avec une solution saturée de chlorure de sodium et séchées.
Figure img00120001

1.3.- trans - (+ l -) - (4-Hydroxyphenyl) - (2-phenylcyclopropyl) -methanone A mixture of 24.2 g (0.096 mole) of (4-methoxyphenyl) - (2-phenyl-cyclopropyl) methanone 9.97 ml (0.096 mole) of thiophenol and 0.03 g of potassium carbonate in 40 ml of N-methylpyrrolidone are heated, with stirring, to 180-185 ° C. The temperature is maintained for 15 minutes and the mixture is allowed to cool slowly to room temperature. It is then poured into 500 ml of 5% aqueous sodium hydroxide solution and then washed with 2x200 ml of ethyl ether. The aqueous phase is acidified with 1N hydrochloric acid and extracted with 5x150 ml of ethyl ether. The organic phases are combined, washed with saturated sodium chloride solution and dried.

Le produit final est obtenu sous forme d'un solide qui est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice, avec un mélange de dichlorométhane/méthanol (99:1) employé comme éluant. The final product is obtained in the form of a solid which is purified by chromatography on a column of silica gel with a mixture of dichloromethane / methanol (99: 1) used as eluent.

Rdt : 8,02 g (35 %)
PF= 147-155 C
1. 4- Ethanedioate (1: 1) de trans-(+/-)-[4-(3-diméthylamino- propoxy)-phényl]-(2-phényl-cyclopropyl)-méthanone A une solution de 0,57 g (0,0021 mole) de (4-hydroxy-phényl)-(2-phénylcyclopropyl)-méthanone dans 50 ml de 2-butanone est ajouté 0,41 g (0,0026 mole) de chlorhydrate du chlorure de 3-(diméthylamino)propyle et 0,72 g (0,0053 mole) de carbonate de potassium. Le mélange est chauffé à reflux durant 48 heures, est refroidi, le solide est filtré et le filtrat est concentré à sec. Le résidu est acidifié avec de l'acide chlorhydrique 1 M et la phase aqueuse est extraite avec de l'éther éthylique (3 x 50 ml). La phase aqueuse est basifiée jusqu'à pH=10 et est extraite avec 3x10 ml d'acétate d'éthyle. Yield: 8.02 g (35%)
Mp 147-155 ° C
1. 4-Ethanedioate (1: 1) trans- (+/-) - [4- (3-dimethylaminopropoxy) -phenyl] - (2-phenyl-cyclopropyl) -methanone To a solution of 0.57 g (0.0021 mol) (4-hydroxy-phenyl) - (2-phenylcyclopropyl) -methanone in 50 ml of 2-butanone is added 0.41 g (0.0026 mol) of 3- (dimethylamino) chloride hydrochloride ) propyl and 0.72 g (0.0053 moles) of potassium carbonate. The mixture is refluxed for 48 hours, cooled, the solid is filtered and the filtrate is concentrated to dryness. The residue is acidified with 1 M hydrochloric acid and the aqueous phase is extracted with ethyl ether (3 x 50 ml). The aqueous phase is basified to pH = 10 and is extracted with 3x10 ml of ethyl acetate.

Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium anhydre et sont concentrées à sec pour obtenir une huile incolore 0,52 g (86 %). The organic phases are combined, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated to dryness to obtain a colorless oil (0.52 g, 86%).

L'huile précédente (0,0016 mole) est dissoute dans 5 ml d'éthanol, puis 0,16 g The preceding oil (0.0016 mol) is dissolved in 5 ml of ethanol and then 0.16 g

<Desc/Clms Page number 13><Desc / Clms Page number 13>

(0,0018 mole) d'acide oxalique, dissous dans 5 ml d'éthanol, est ajouté. Le précipité est filtré et lavé avec de l'éthanol froid.  (0.0018 mol) oxalic acid, dissolved in 5 ml of ethanol, is added. The precipitate is filtered and washed with cold ethanol.

Rdt : 0,51 g (80%).  Yield: 0.51 g (80%).

PF= 159-161 C.  Mp = 159-161 ° C.

H-NMR (DMSO-d6) 5(ppm): 1,50 (1H, m), 1,64 (1H, m), 2,02 (2H, m), 2,48 (1 H, m), 2,67 (6H, s), 3,07 (2H, t, J=7,6Hz), 3,35-3,70 (1 H, m), 4,06 (2H, t, J=6,OHz), 6,98 (2H, d, J=8,8Hz), 7,21 (5H, m), 7,97 (2H, d, J=8,8Hz).  H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 1.50 (1H, m), 1.64 (1H, m), 2.02 (2H, m), 2.48 (1H, m), 2.67 (6H, s), 3.07 (2H, t, J = 7.6Hz), 3.35-3.70 (1H, m), 4.06 (2H, t, J = 6, OHz), 6.98 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.21 (5H, m), 7.97 (2H, d, J = 8.8Hz).

Exemple 2. - Ethanedioate (1:1) de trans-(+/-)-[4-(3-diéthylamino-propoxy)phényl]-(2-phényl-cyclopropyl)-méthanone

Figure img00130001
Example 2 - Ethanedioate (1: 1) trans - (+/-) - [4- (3-diethylamino-propoxy) phenyl] - (2-phenyl-cyclopropyl) -methanone
Figure img00130001

2. 1- 4-Toluènesulfonate de 4-(3-phényl-acryloyl)-phényle A une suspension de 45,5 g (0,15 mole) de 4-toluènesulfonate de 4-acétylphényle et 18,0 g (0,17 mole) de benzaldéhyde dans 650 ml d'éthanol, sont ajoutés 6,2 g (0,15 mole) d'hydroxyde de sodium dissous dans 65 ml de méthanol. Le mélange est agité durant 1 heure à température ambiante (on peut noter l'apparition immédiate d'un solide jaune). Le précipité est filtré puis lavé avec de l'éthanol froid, pour donner le produit désiré sous forme d'un solide blanc cristallin. 4- (3-Phenyl-acryloyl) -phenyl-1- (4-toluenesulfonate) A suspension of 45.5 g (0.15 mole) of 4-acetylphenyl 4-toluenesulphonate and 18.0 g (0.17 mol) mole) of benzaldehyde in 650 ml of ethanol is added 6.2 g (0.15 mole) of sodium hydroxide dissolved in 65 ml of methanol. The mixture is stirred for 1 hour at room temperature (it can be noted the immediate appearance of a yellow solid). The precipitate is filtered and washed with cold ethanol to give the desired product as a white crystalline solid.

Rdt : 32,9 g (57 %).  Yield: 32.9 g (57%).

PF= 153-155 C
2. 2- 4-Toluènesulfonate de 4-(2-phényl-cyclopropane-carbonyl)phényle A une solution de 12,6 g (0,057 mole) d'iodure de triméthylsulfoxonium et 2,4 g (0,06 mole) d'une dispersion dans de l'huile minérale d'hydrure de sodium à 60% dans 200 ml de diméthylsulfoxyde sec, sont ajoutés 20,0 g (0,053 mole) de 4toluènesulfonate de 4-(3-phényl-acryloyl)-phényle, dissous dans un mélange de 130 ml de diméthylsulfoxyde et 130 ml de tétrahydrofurane. Le mélange résultant est chauffé durant deux heures à 30 C et durant une autre heure à 50 C. Mp = 153-155 ° C
2. 4- (2-phenylcyclopropanecarbonyl) phenyl 2- (4-toluenesulphonate) To a solution of 12.6 g (0.057 mol) of trimethylsulfoxonium iodide and 2.4 g (0.06 mol) of a dispersion in 60% sodium hydride mineral oil in 200 ml of dry dimethylsulfoxide is added 20.0 g (0.053 mole) of 4- (3-phenyl-acryloyl) -phenyl 4-toluenesulphonate, dissolved in a mixture of 130 ml of dimethylsulfoxide and 130 ml of tetrahydrofuran. The resulting mixture is heated for two hours at 30 ° C. and for another hour at 50 ° C.

<Desc/Clms Page number 14> <Desc / Clms Page number 14>

Le mélange est refroidi, versé sur 1000 ml d'acide chlorhydrique 0,025 M et extrait avec 3x200 ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, lavées avec de l'eau (3x150 ml) et sont séchées sur sulfate de sodium anhydre puis concentrées à sec, pour donner le produit sous forme d'une huile jaune.  The mixture is cooled, poured into 1000 ml of 0.025 M hydrochloric acid and extracted with 3 × 200 ml of ethyl acetate. The organic phases are combined, washed with water (3 × 150 ml) and dried over anhydrous sodium sulphate and then concentrated to dryness to give the product as a yellow oil.

Rdt : 16,6 g (80 %)

Figure img00140001

2.3- (4-Hydroxy-phényl)-(2-phényl-cyclopropyl)-méthanone 40. 4 g (0,103 mole) du tosylate précédent sont dissous dans 725 ml de méthanol et 54,4 g (1,36 mole) d'hydroxyde de sodium sont ajoutés dans 575 ml d'eau. Le mélange est chauffé à 40 C durant 4 heures, puis concentré à sec. Le résidu est acidifié avec 110 ml d'acide chlorhydrique 6M, est agité durant une heure et le solide obtenu est filtré. Yield: 16.6 g (80%)
Figure img00140001

2.3- (4-Hydroxy-phenyl) - (2-phenyl-cyclopropyl) -methanone 40. 4 g (0.103 mol) of the above tosylate are dissolved in 725 ml of methanol and 54.4 g (1.36 mol) of sodium hydroxide are added in 575 ml of water. The mixture is heated at 40 ° C. for 4 hours and then concentrated to dryness. The residue is acidified with 110 ml of 6M hydrochloric acid, stirred for one hour and the solid obtained is filtered.

Rdt : 20, 0 g (81 %).  Yield: 20.0 g (81%).

PF= 150-154 C

Figure img00140002

2.4- Ethanedioate (1:1) de trans-(+l-)-(4-(3-diéthylamino-propoxy)- phényl]-(2-phényl-cyclopropyl)-méthanone A une solution de 0,50 g (0,0021 mole) de (4-hydroxy-phényl)-(2-phénylcyclopropyl)-méthanone, décrite précédemment, dans 50 ml de tétrahydrofurane et refroidie à 0 C, sont ajoutés 0,61 ml de triphényl phosphine (0,0023 mole) et 0,31 ml (0,0021 mole) de 3-diéthylamino-1-propanol. Le mélange réactionnel est laissé sous agitation 45 minutes, à cette température puis 0,46 ml (0,0023 mole) de diisopropylazodicarboxylate sont ajoutés, et le mélange est chauffé à reflux durant deux heures. PF = 150-154 ° C
Figure img00140002

2.4- Ethanedioate (1: 1) Trans- (+ 1 -) - (4- (3-diethylamino-propoxy) -phenyl] - (2-phenyl-cyclopropyl) -methanone To a solution of 0.50 g (0.degree. , 0021 mol) of (4-hydroxy-phenyl) - (2-phenylcyclopropyl) -methanone, previously described, in 50 ml of tetrahydrofuran and cooled to 0 ° C., are added 0.61 ml of triphenyl phosphine (0.0023 mol) and 0.31 ml (0.0021 mol) of 3-diethylamino-1-propanol The reaction mixture is left stirring for 45 minutes, at this temperature then 0.46 ml (0.0023 mol) of diisopropylazodicarboxylate are added, and the mixture is refluxed for two hours.

Le mélange est concentré à sec, Le résidu est traité avec de l'acide chlorhydrique 1 M (40 ml) et est lavé avec de l'éther éthylique. La phase aqueuse est basifiée à pH= 10 et est extraite plusieurs fois avec de l'éther éthylique. Elle est séchée sur sulfate de magnésium anhydre. L'huile obtenue est purifiée par chromatographie sur colonne dichlorométhane/méthanol (2:1), pour donner 0,50 g (68 %). The mixture is concentrated to dryness. The residue is treated with 1M hydrochloric acid (40 ml) and washed with ethyl ether. The aqueous phase is basified to pH = 10 and is extracted several times with ethyl ether. It is dried over anhydrous magnesium sulfate. The oil obtained is purified by chromatography on a dichloromethane / methanol (2: 1) column to give 0.50 g (68%).

<Desc/Clms Page number 15><Desc / Clms Page number 15>

L'huile précédente (0,35 g ; 0,0010mole) est dissoute dans 5 ml d'éthanol et est traitée avec une solution de 0,10 g (0,0011 mole) d'acide oxalique dans 5 ml d'éthanol, pour obtenir le produit désiré sous forme d'un solide.  The preceding oil (0.35 g, 0.0010 mol) is dissolved in 5 ml of ethanol and treated with a solution of 0.10 g (0.0011 mol) of oxalic acid in 5 ml of ethanol, to obtain the desired product in the form of a solid.

Rdt : 0,24 g (60%)
PF= 77-80 C
1H-NMR (DMSO-d6) # (ppm): 1,32 (6H, t, J=7,1Hz), 1,66 (1H, m), 1,82 (1H, m), 2,22 (2H, m), 2,69 (1 H, m), 3,32-3,39 (7H, m), 4,29 (2H, t, J=6,2Hz), 7,19 (2H, d, J=8,8Hz), 7,41 (5H, m), 8,19 (2H, d, J=8,8Hz). Yield: 0.24 g (60%)
PF = 77-80 ° C
1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 1.32 (6H, t, J = 7.1Hz), 1.66 (1H, m), 1.82 (1H, m), 2.22 ( 2H, m), 2.69 (1H, m), 3.32-3.39 (7H, m), 4.29 (2H, t, J = 6.2Hz), 7.19 (2H, d); , J = 8.8 Hz), 7.41 (5H, m), 8.19 (2H, d, J = 8.8 Hz).

Exemple 3. - Ethanedioate (1:1) de trans-(+/-)-[2-(4-bromo-phényl)-

Figure img00150001

cyclopropyl-[4-(3-diméthylamlno-propoxy)-phénylj-méfhanone
Figure img00150002
Example 3 - Ethanedioate (1: 1) trans - (+/-) - [2- (4-bromo-phenyl) -
Figure img00150001

cyclopropyl- [4- (3-diméthylamlno-propoxy) -phénylj-méfhanone
Figure img00150002

3. 1- 4-Toluènesulfonate de 4-[3-(4-bromo-phényl)-acryloyl]-phényle A une suspension de 63,9 g (0,22 mole) de 4-toluènesulfonate de 4-acétylphényle et 40,7 g (0,22 mole) de 4-bromobenzaldéhyde dans 850 ml d'éthanol, sont ajoutés 8,8 g (0,22 mole) d'hydroxyde de sodium dissous dans 80 ml de méthanol. Le mélange est agité durant une heure à température ambiante ; on peut noter l'apparition immédiate d'un solide jaune. Le précipité est filtré et lavé avec de l'éthanol froid, pour donner le produit désiré sous forme d'un solide cristallin. 4- [3- (4-Bromo-phenyl) -acryloyl] -phenyl-1- [4- [4- (3- (4-bromo-phenyl) -soluenesulfonate] A suspension of 63.9 g (0.22 moles) of 4-acetylphenyl 4-toluenesulfonate and 40, 7 g (0.22 mol) of 4-bromobenzaldehyde in 850 ml of ethanol are added 8.8 g (0.22 mol) of sodium hydroxide dissolved in 80 ml of methanol. The mixture is stirred for one hour at room temperature; we can note the immediate appearance of a yellow solid. The precipitate is filtered and washed with cold ethanol to give the desired product as a crystalline solid.

Rdt: 67,4 g (67%)
PF= 186-189 C
3. 2- 4-Toluènesulfonate de trans-(+/-)-4-[2-(4-bromo-phényl)- cyclopropane-carbonyl]-phényle A une solution de 2,8 g (0,013 mole) d'iodure de triméthylsulfoxonium et 0,5 g (0,013 mole) d'une dispersion dans de l'huile minérale d'hydrure de sodium à Yield: 67.4 g (67%)
Mp 186-189 ° C
3. Trans- (+/-) - 4- [2- (4-bromo-phenyl) -cyclopropanecarbonyl] -phenyl 2- (4-bromo-phenyl) cyclopropane-carbonyl] -soluenesulfonate To a solution of 2.8 g (0.013 mol) of iodide of trimethylsulfoxonium and 0.5 g (0.013 mol) of a dispersion in mineral oil of sodium hydride to

<Desc/Clms Page number 16> <Desc / Clms Page number 16>

60 % dans 50 ml de diméthylsulfoxyde sec, sont ajoutés 5,2 g (0,011mole) 4toluènesulfonate de 4-[3-(4-bromo-phényl)-acryloyl]-phényle, dissous dans un mélange de 30 ml de diméthylsulfoxyde et 30 ml de tétrahydrofurane. Le mélange résultant est chauffé durant deux heures à 30 C et durant une autre heure à 50 C. 60% in 50 ml of dry dimethylsulfoxide is added 5.2 g (0.011 mol) 4 [3- (4-bromo-phenyl) -acryloyl] -phenyl 4-toluenesulphonate, dissolved in a mixture of 30 ml of dimethylsulfoxide and 30 ml of dimethylsulfoxide. ml of tetrahydrofuran. The resulting mixture is heated for two hours at 30 ° C. and for another hour at 50 ° C.

Le mélange est refroidi, versé sur 125 ml d'acide chlorhydrique 0,025 M et est agité toute la nuit. Un solide blanc précipite sous forme d'une gomme, qui est filtrée, lavée avec de l'eau et séchée. The mixture is cooled, poured into 125 ml of 0.025 M hydrochloric acid and stirred overnight. A white solid precipitates as a gum, which is filtered, washed with water and dried.

Rdt: 5,2 g (100%)

Figure img00160001

3.3- trans-(+l-)-[2-(4-Bromophényl)-cyclopropyl]-(4-hydroxyphényl)- méthanone A 5,2 g (0,011mole) du tosylate précédent dans 180 ml de méthanol sont ajoutés 2,2 g (0,055 mole) d'hydroxyde de sodium dans 65 ml d'eau. Le mélange est chauffé à 60 C durant 3 heures et est concentré à sec. Le résidu est dissous dans 100 ml d'eau, est lavé avec 2x10 ml d'éther éthylique et est acidifié avec de l'acide chlorhydrique 6M jusqu'à pH= 2. Le mélange est agité durant une heure et le solide obtenu est filtré. Yield: 5.2 g (100%)
Figure img00160001

3.3-trans- (+ l -) - [2- (4-Bromophenyl) -cyclopropyl] - (4-hydroxyphenyl) methanone A 5.2 g (0.011 mol) of the above tosylate in 180 ml of methanol are added 2, 2 g (0.055 mol) of sodium hydroxide in 65 ml of water. The mixture is heated at 60 ° C. for 3 hours and is concentrated to dryness. The residue is dissolved in 100 ml of water, is washed with 2x10 ml of ethyl ether and is acidified with 6M hydrochloric acid to pH = 2. The mixture is stirred for one hour and the solid obtained is filtered. .

Rdt: 3,1 g (89 %).  Yield: 3.1 g (89%).

PF= 190-192 C

Figure img00160002

3.4- Ethanedioate (1:1) de trans-(+l-)-[2-(4-bromophényl)-cyclo- propyl]-[4-(3-diméthylamino-propoxy)-phényl]-méthanone A une solution de 0,5 g (0,0015 mole) de [2-(4-bromo-phényl)-cyclopropyl]-(4hydroxy- phényl)-méthanone dans 50 ml tétrahydrofurane, est ajouté à 0 C, 0,45 g (0,0017 mole) de triphénylphosphine et 0,16 g (0,0015mole) de 3diméthylamino-1-propanol. Le mélange réactionnel est laissé pendant 45 minutes à cette température et 0,34 g (0,0017 mole) de diisopropylazodicarboxylate est ajouté. Le mélange est chauffé à reflux durant 2 heures. PF = 190-192 ° C
Figure img00160002

3.4- Ethanedioate (1: 1) trans- (+ l -) - [2- (4-bromophenyl) -cyclopropyl] - [4- (3-dimethylamino-propoxy) -phenyl] -methanone To a solution of 0.5 g (0.0015 mole) of [2- (4-bromo-phenyl) -cyclopropyl] - (4-hydroxyphenyl) -methanone in 50 ml tetrahydrofuran is added at 0 ° C, 0.45 g (0, 0017 moles) of triphenylphosphine and 0.16 g (0.0015 moles) of 3-dimethylamino-1-propanol. The reaction mixture is left for 45 minutes at this temperature and 0.34 g (0.0017 mole) of diisopropyl azodicarboxylate is added. The mixture is refluxed for 2 hours.

Le milieu réactionnel est concentré à sec. Le résidu est traité avec de l'acide The reaction medium is concentrated to dryness. The residue is treated with acid

<Desc/Clms Page number 17><Desc / Clms Page number 17>

chlorhydrique 1 N (40 ml), puis lavé avec de l'éther éthylique. La phase aqueuse est basifiée à pH= 10. Elle est extraite plusieurs fois avec de l'éther éthylique et est séchée sur sulfate de magnésium anhydre. L'huile obtenue est purifiée par chromatographie sur colonne dichlorométhane/méthanol (2:1), pour donner 0,47 g (71%).  1N hydrochloric acid (40 ml), then washed with ethyl ether. The aqueous phase is basified to pH = 10. It is extracted several times with ethyl ether and is dried over anhydrous magnesium sulfate. The oil obtained is purified by chromatography on a dichloromethane / methanol column (2: 1) to give 0.47 g (71%).

L'huile précédente (0,47 g ; 0,0011mole) est dissoute dans 5 ml d'éthanol et est traitée avec une solution de 0,11 g (0,0012 mole) d'acide oxalique oxalique dans 5 ml d'éthanol, pour obtenir le produit désiré sous forme un solide. The preceding oil (0.47 g, 0.0011 mol) is dissolved in 5 ml of ethanol and is treated with a solution of 0.11 g (0.0012 mol) of oxalic oxalic acid in 5 ml of ethanol. to obtain the desired product in the form of a solid.

Rdt: 0.34 g (71 %)
PF:169-172 C. Yield: 0.34 g (71%)
PF: 169-172C.

1H-NMR (DMSO-d6) # (ppm) : 1,50 (1H, m), 1,68 (1H, m), 2,10 (2H, m), 2,50 (1H, m), 2,74 (6H, s), 3,14 (3H, m), 4,13 (2H, m), 7,05 (2H, d, J=8,6Hz), 7,24 (2H, d, J=8,1Hz), 7,48 (2H, d, J=8,1Hz), 8,04 (2H, d, J=8,6Hz).  1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 1.50 (1H, m), 1.68 (1H, m), 2.10 (2H, m), 2.50 (1H, m), 2 , 74 (6H, s), 3.14 (3H, m), 4.13 (2H, m), 7.05 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.24 (2H, d, J), = 8.1 Hz), 7.48 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.04 (2H, d, J = 8.6 Hz).

Exemple 4. - Ethanedioate (1:1) de trans-(+/-)-[4-(3-Diéthylamino-propoxy)-

Figure img00170001

phény4-(2-tiophen-2-yi-cyclopropyl)-méthanone
Figure img00170002
Example 4 - Ethanedioate (1: 1) Trans - (+/-) - [4- (3-Diethylamino-propoxy) -
Figure img00170001

phény4- (2-tiophen-2-yl-cyclopropyl) -methanone
Figure img00170002

4. 1- 4-Toluènesulfonate de 4-[3-thiophèn-2-yl-acryloyl]-phényle A une suspension de 5,0 g (0,017 mole) de 4-toluènesulfonate de 4-acétylphényle et 1,93 g (0,017 mole) de 2-tiophènecarboxaldéhyde dans 80 ml d'éthanol, est ajouté 0,7 g (0,017 mole) d'hydroxyde de sodium dissous dans 8 ml de méthanol. Le mélange est agité durant 1 heure à température ambiante, on peut noter l'apparition immédiate d'un solide jaune. Le précipité est filtré et lavé avec de l'éthanol froid, pour donner le produit désiré sous forme d'un semi-solide. 4. 4- [3-Thiophen-2-yl-acryloyl] -phenyl 1- [4- toluenesulfonate A suspension of 5.0 g (0.017 mole) of 4-acetylphenyl 4-toluenesulphonate and 1.93 g (0.017 g) mole) of 2-tiophenecarboxaldehyde in 80 ml of ethanol is added 0.7 g (0.017 mol) of sodium hydroxide dissolved in 8 ml of methanol. The mixture is stirred for 1 hour at room temperature, it can be noted the immediate appearance of a yellow solid. The precipitate is filtered and washed with cold ethanol to give the desired product as a semi-solid.

Rdt : 3. 6 g (59 %).  Yield: 3.6 g (59%).

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Figure img00180001

4.2- Ethanedioate (1:1) de trans-(+I-)-[4-(3-diéthylamino-propoxy)-phényl])- (2-thiophèn-2-yl-cyclopropyl)-méthanone A une solution de 0,50 g (0,002 mole) de trans-(+I-)-(4-hydroxyphényl)-(2thiophèn-2-yl-cyclopropyl)-méthanone (obtenue selon les méthodes décrites aux étapes 3. 2- et 3. 3- de l'exemple 3) dans 50 ml THF, sont ajoutés à 0 C, 0,59 g (0,0022 mole) de triphénylphosphine et 0,27 g (0,002mole) de 3-diéthylamino-1propanol. Le mélange réactionnel est laissé sous agitation 45 minutes à cette température et 0,40 g (0,002 mole) de diisopropylazodicarboxylate est ajouté. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux durant 2 heures puis concentré à sec. Le résidu est traité avec de l'acide chlorhydrique 1 M (40 ml) et lavé avec de l'éther éthylique. La phase aqueuse est basifiée à pH= 10. Elle est extraite plusieurs fois avec de l'éther éthylique et séchée sur sulfate de magnésium anhydre. L'huile obtenue est purifiée par chromatographie sur colonne dichlorométhane/méthanol (2:1 ), pour donner 0.35 g (47 %).
Figure img00180001

4.2- Ethanedioate (1: 1) trans- (+ I -) - [4- (3-diethylamino-propoxy) -phenyl] - (2-thiophen-2-yl-cyclopropyl) -methanone To a solution of 0 50 g (0.002 mol) of trans- (+ I -) - (4-hydroxyphenyl) - (2-thiophen-2-yl-cyclopropyl) -methanone (obtained according to the methods described in steps 3. 2- and 3-. of Example 3) in 50 ml of THF are added at 0 ° C., 0.59 g (0.0022 mol) of triphenylphosphine and 0.27 g (0.002 mol) of 3-diethylamino-1-propanol. The reaction mixture is stirred for 45 minutes at this temperature and 0.40 g (0.002 mole) of diisopropyl azodicarboxylate is added. The reaction mixture is refluxed for 2 hours and then concentrated to dryness. The residue is treated with 1M hydrochloric acid (40 ml) and washed with ethyl ether. The aqueous phase is basified to pH = 10. It is extracted several times with ethyl ether and dried over anhydrous magnesium sulfate. The oil obtained is purified by chromatography on a dichloromethane / methanol (2: 1) column to give 0.35 g (47%).

L'huile précédente (0,35 g ; 0,0009mole) est dissoute dans 5 ml d'éthanol et est traitée avec une solution de 0,09 g (0,001 mole) d'acide oxalique oxalique dans 5 ml d'éthanol, pour obtenir le produit désiré sous forme d'un solide blanc.  The preceding oil (0.35 g, 0.0009 mol) is dissolved in 5 ml of ethanol and treated with a solution of 0.09 g (0.001 mol) of oxalic oxalic acid in 5 ml of ethanol to obtain the desired product in the form of a white solid.

Rdt : 0,28 g (65 %)
PF= 83-86 C. Yield: 0.28 g (65%)
PF = 83-86C.

H-NMR (DMSO-de) 5 (ppm): 1,01 (6H, t, J=7,2Hz), 1,34 (1H, m), 1,57 (1H, m), 2,54 (1 H, m), 2,96 (7H, m), 3,99 (2H, m), 6,78-6,84 (2H, m), 6,91 (2H, d, J=8,5Hz), 7,18 (1 H, d, J=4,8Hz), 7,89 (2H, d, J=8,5Hz).  H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 1.01 (6H, t, J = 7.2Hz), 1.34 (1H, m), 1.57 (1H, m), 2.54 ( 1H, m), 2.96 (7H, m), 3.99 (2H, m), 6.78-6.84 (2H, m), 6.91 (2H, d, J = 8.5Hz ), 7.18 (1H, d, J = 4.8Hz), 7.89 (2H, d, J = 8.5Hz).

Exemple 5. - 4-Toluènesulfonate de 4-[3-furan-2-yl-acryloyl]-phényle A une suspension de 8,0 g (0,027 mole) de 4-toluènesulfonate de 4-acétylphényle et 2. 9 g (0,03 mole) de 2-furaldéhyde dans 120 ml d'éthanol, sont ajoutés
1,08 g (0,027 mole) d'hydroxyde de sodium dissous dans 120 ml de méthanol. Le mélange est agité durant 1 heure à température ambiante, on peut noter l'apparition immédiate d'un solide jaune. Le précipité est filtré et lavé avec de l'éthanol froid, pour donner le produit désiré sous forme d'un solide cristallin. Example 5. 4- [3-Furan-2-yl-acryloyl] -phenyl 4-toluenesulphonate To a suspension of 8.0 g (0.027 mole) of 4-acetylphenyl 4-toluenesulfonate and 2.9 g (0. 03 mole) of 2-furaldehyde in 120 ml of ethanol are added
1.08 g (0.027 mol) of sodium hydroxide dissolved in 120 ml of methanol. The mixture is stirred for 1 hour at room temperature, it can be noted the immediate appearance of a yellow solid. The precipitate is filtered and washed with cold ethanol to give the desired product as a crystalline solid.

Rdt- 7,62 g (75 %) ; PF=110-112 C  Yield 7.62 g (75%); Mp 110-112 ° C

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Exemple 6. - 4-Toluènesulfonate de 4-[3-(4-cyano-phényl)-acryloyl]- phényle A une suspension de 9,0 g (0,031 mole) de 4-toluènesulfonate de 4-acétylphényle et 4,47 g (0,034 mole) de 4-cyanobenzaldéhyde dans 150 ml d'éthanol, sont ajoutés 1,24 g (0,031 mole) d'hydroxyde de sodium dissous dans 150 ml de méthanol. Le mélange est agité durant 1 heure à température ambiante, on peut noter l'apparition immédiate d'un solide jaune. Le précipité est filtré et est lavé avec de l'éthanol froid, pour donner le produit désiré sous forme d'un semi-solide. Example 6. 4- [3- (4-cyano-phenyl) -acryloyl] phenyl 4-toluenesulphonate To a suspension of 9.0 g (0.031 mole) of 4-acetylphenyl 4-toluenesulfonate and 4.47 g (0.034 mol) of 4-cyanobenzaldehyde in 150 ml of ethanol are added 1.24 g (0.031 mol) of sodium hydroxide dissolved in 150 ml of methanol. The mixture is stirred for 1 hour at room temperature, it can be noted the immediate appearance of a yellow solid. The precipitate is filtered and washed with cold ethanol to give the desired product as a semi-solid.

Rdt : 8,42 g (67 %) Exemple 7. - Ethanedioate (2: 1) de (2-phényl-cyclopropyl)-[4-(3-piperazin-1- yl-propoxy)-phényl]-méthanone

Figure img00190001
Yield: 8.42 g (67%) Example 7. - (2-Phenyl-cyclopropyl) - [4- (3-piperazin-1-yl-propoxy) -phenyl] -methanone Ethanedioate (2: 1)
Figure img00190001

Figure img00190002

7.1.-trans-(+I-)-(2-phényl-cyclopropyi)-[4-(3-cloro-propoxy)-phényl]- méthanone A une solution de 2,20 g (0,0092 mole) de (4-hydroxy-phényl)-(2-phénylcyclopropyl)-méthanone dans 70 ml de 2-butanone sont ajoutés 1,97 g (0,0138 mole) de carbonate de potassium et 1,45 g (0,0092 mole) de chlorobromopropane. Le mélange réactionnel est agité durant 8 heures puis concentré à sec pour obtenir un solide qui est purifiée par chromatographie sur colonne heptane/acétate d'éthyle (4:1).
Figure img00190002

7.1.-trans- (+ I -) - (2-phenyl-cyclopropyl) - [4- (3-chloropropoxy) -phenyl] methanone To a solution of 2.20 g (0.0092 mol) of 4-hydroxy-phenyl) - (2-phenylcyclopropyl) -methanone in 70 ml of 2-butanone are added 1.97 g (0.0138 mol) of potassium carbonate and 1.45 g (0.0092 mol) of chlorobromopropane . The reaction mixture is stirred for 8 hours and then concentrated to dryness to obtain a solid which is purified by column chromatography on heptane / ethyl acetate (4: 1).

Rdt : 1,88 g (65 %)
PF= 48-54 C. Yield: 1.88 g (65%)
PF = 48-54C.

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7.2.- Ethanedioate (2: 1) de trans-(+/-)-(2-phényl-cyclopropyl)-[4-(3piperazin-1-yl-propoxy)-phényl]-méthanone Un mélange de 0,23 g (0,0007 mole) du produit précédent dans 10 ml de 2butanone, 0,15 g (0,0011 mole) de carbonate de potassium, 0,19 g (0,0022 mole) de piperazine et une quantité catalytique d'iodure de potassium est agité durant 48 heures sous reflux. Le solide est filtré. Le filtrat est concentré à sec. L'huile obtenue est purifiée par chromatographie sur colonne dichlorométhane/méthanol (98: 2), pour donner 0,16 g (61 %).  7.2.- Ethanedioate (2: 1) trans- (+/-) - (2-phenyl-cyclopropyl) - [4- (3piperazin-1-yl-propoxy) -phenyl] -methanone A mixture of 0.23 g (0.0007 moles) of the above product in 10 ml of 2butanone, 0.15 g (0.0011 moles) of potassium carbonate, 0.19 g (0.0022 moles) of piperazine and a catalytic amount of sodium iodide. potassium is stirred for 48 hours under reflux. The solid is filtered. The filtrate is concentrated to dryness. The oil obtained is purified by chromatography on a dichloromethane / methanol (98: 2) column to give 0.16 g (61%).

L'huile précédente (0,16 g ; 0,0004mole) est dissoute dans 5 ml d'éthanol et est traitée avec une solution de 0,09 g (0,001 mole) d'acide oxalique dans 5 ml d'éthanol, pour obtenir le produit désiré sous forme d'un solide.  The preceding oil (0.16 g, 0.0004 mol) is dissolved in 5 ml of ethanol and treated with a solution of 0.09 g (0.001 mol) of oxalic acid in 5 ml of ethanol, to obtain the desired product in the form of a solid.

Rdt: 0,16 g (68 %) PF=198-203 C.  Yield: 0.16 g (68%) mp = 198-203 C.

H-NMR (DMSO-de) 5 (ppm): 1,51 (1 H, m), 1,68 (1 H, m), 2,04 (2H, m), 2,50 (1H, d), 2,90 (6H, m), 3,16 (1H, m), 3,72 (4H, m), 4,12 (2H, t, J=5,7Hz), 7,04 (2H, d, J=8,7Hz), 7,27 (5H, m), 8,03 (2H, d, J=8,7Hz).

Figure img00200001
H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 1.51 (1H, m), 1.68 (1H, m), 2.04 (2H, m), 2.50 (1H, d) , 2.90 (6H, m), 3.16 (1H, m), 3.72 (4H, m), 4.12 (2H, t, J = 5.7Hz), 7.04 (2H, d), , J = 8.7 Hz), 7.27 (5H, m), 8.03 (2H, d, J = 8.7 Hz).
Figure img00200001

Exemple 8.- Ethanedioate (2:1) de frans-(+l)-3-Amino--(4-{3-[4-(2-phényl cyc/opropanecarbonyl)-phénoxy]-propy/}-piperazin-1-yl)-propan-1-one

Figure img00200002
Example 8. Ethanedioate (2: 1) of frans - (+ 1) -3-Amino- (4- {3- [4- (2-phenylcyclopropanecarbonyl) phenoxy] propyl} piperazin 1-yl) -propan-1-one
Figure img00200002

Figure img00200003

8.1.- trans-(+/-)-4-{3-[4-(2-phényl-ciclopropanecarbonil)-phénoxy]- propyi}-piperazine-1-carboxylate de tert-butyle A une solution de 0,23 g (0,0012 mole) de chlorhydrate de 1-(3- diméthylam inopropyl)-3-éthyl carbodi i m ide et 0,24 ml de diisopropyléthylamine dans 10 ml de dichlorométhane sec, sont ajoutés 0,23 g (0,0012 mole) de l'acide
Figure img00200004

3-terf-butoxycarbonylaminopropionique. Le mélange est laissé pendant 1 heure et une solution, formée préalablement, de 0,48 g (0,001 mole) de trans-(+/-)-(2-
Figure img00200003

Tert-butyl trans-(+/-) - 4- {3- [4- (2-phenyl-ciclopropanecarbonil) -phenoxy] -propyl} -piperazine-1-carboxylate To a solution of 0.23 g (0.0012 mol) of 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethyl carbodiimide hydrochloride and 0.24 ml of diisopropylethylamine in 10 ml of dry dichloromethane are added 0.23 g (0.0012 mol) acid
Figure img00200004

3-tert-butoxycarbonylaminopropionique. The mixture is left for 1 hour and a solution, previously formed, of 0.48 g (0.001 mol) of trans- (+/-) - (2-

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phényl-cyclopropyl)-[4-(3-piperazin-1-yl-propoxy)-phényl]-méthanone dans 10 ml de dichlorométhane sec et 0,21 ml de diisopropyléthylamine est ajoutée. Le mélange réactionnel est agité pendant la nuit, lavé plusieurs fois avec d'une solution de bicarbonate de sodium, séchée sur sulfate de magnésium anhydre et concentré à sec pour obtenir une huile incolore 0,31 g (58 %).

Figure img00210001
phenyl-cyclopropyl) - [4- (3-piperazin-1-yl-propoxy) -phenyl] -methanone in 10 ml of dry dichloromethane and 0.21 ml of diisopropylethylamine is added. The reaction mixture was stirred overnight, washed several times with sodium bicarbonate solution, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated to dryness to obtain a colorless oil (0.31 g, 58%).
Figure img00210001

8.2.- Ethanedioate (2:1) de trans-(+/-)-3-Arnino-l-(4-(3-[4-(2-phénylcyclopropanecarbonyl)-phénoxy]-propyl }-piperazin-1-yl )-propan-1-one A une solution de 0,31 g (0,0006 mole) du composé protégé antérieur dans 10 ml de dichlorométhane sec, est ajouté à 0 C, 0,46 g (0,004 mole) d'acide trifluoroacétique. Le mélange réactionnel est laissé pendant 48 heures à température ambiante et concentré à sec. Le résidu est redissout avec 5 ml de l'eau et basifié à pH= 10. La solution est extraite plusieurs fois avec de l'éther éthylique et est séchée sur sulfate de magnésium anhydre et concentré à sec, pour donner 0,21 g (83%) de produit sous forme d'une huile. 8.2.- Ethanedioate (2: 1) trans - (+/-) - 3-Arnino-1- (4- (3- [4- (2-phenylcyclopropanecarbonyl) -phenoxy] -propyl} -piperazin-1-yl ) -propan-1-one To a solution of 0.31 g (0.0006 mol) of the previous protected compound in 10 ml of dry dichloromethane is added at 0 ° C., 0.46 g (0.004 mol) of trifluoroacetic acid The reaction mixture is left for 48 hours at room temperature and concentrated to dryness The residue is redissolved with 5 ml of water and basified to pH = 10. The solution is extracted several times with ethyl ether and dried. on anhydrous magnesium sulfate and concentrated to dryness to give 0.21 g (83%) of product as an oil.

L'huile précédente (0,21 g; 0,0005 mole) est dissoute dans 5 ml d'éthanol et est traitée avec une solution de 0,099 g (0,0011 mole) d'acide oxalique dans 5 ml d'éthanol, pour obtenir le produit désiré sous forme un solide blanc. The preceding oil (0.21 g, 0.0005 mol) is dissolved in 5 ml of ethanol and is treated with a solution of 0.099 g (0.0011 mol) of oxalic acid in 5 ml of ethanol to obtain the desired product in the form of a white solid.

Rdt : 0. 07g (28%)
PF:107-114 C. Yield: 0. 07g (28%)
PF 107-114C

1H-NMR (DMSO-de) # (ppm): 1,51 (1 H, m), 1,68 (1 H, m), 1,97 (2H, m), 2,64 (9H, m), 3,15 (2H, m), 3,17 (1H, m), 3,52 (4H, m), 4,12 (2H, m), 7,04 (2H, d, J=8,5Hz), 7,27 (5H, m), 8,03 (2H, d, J=8,5Hz).  1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 1.51 (1H, m), 1.68 (1H, m), 1.97 (2H, m), 2.64 (9H, m) , 3.15 (2H, m), 3.17 (1H, m), 3.52 (4H, m), 4.12 (2H, m), 7.04 (2H, d, J = 8.5Hz). ), 7.27 (5H, m), 8.03 (2H, d, J = 8.5Hz).

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Le tableau qui suit illustre les structures chimiques et les propriétés chimiques de certains composés de formule (I) selon l'invention. Ces composés ont été synthétisés selon les méthodes décrites ci-dessus.  The following table illustrates the chemical structures and the chemical properties of certain compounds of formula (I) according to the invention. These compounds were synthesized according to the methods described above.

Tableau 1

Figure img00220001
Table 1
Figure img00220001

Figure img00220002

N A -0-(C)n- B P.F. (OC) sel 1. OX -C)-(CH2)3- -N(CH3)2 159-161 oxalate 2. OX -0-(CH2)3- -N(C2Hs)2 77-80 oxalate 3. OX -0-(CH2)3- 10 134-136 Oxalate 4. OX -0-(CH2)3- 10 85-87 oxalate 5. OX -0-(CH2)3- f -N 112-116 oxalate 6. -0-(CH2)3- 171 198-213 oxalate 7. Br'e -0-(CH2)3- -N(CH3)2 169-172 oxalate Br 8. -0-(CH2)3- -N(C2Hsh 90-98 oxalate Br' 9. B I -0-(CH2)3- 10 103-115 oxalate 10. Br I -0-(CH2)3- 10 156-159 oxalate
Figure img00220002

NA -O- (C) n- B PF (OC) salt 1. OX -C) - (CH2) 3- -N (CH3) 2 159-161 oxalate 2. OX-O- (CH2) 3 -N (C2Hs) 2 77-80 oxalate 3. OX-O- (CH 2) 3 134-136 Oxalate 4. OX-O- (CH 2) 3 85-87 oxalate 5. OX-O- (CH 2) 3 112-116 oxalate 6 -O- (CH 2) 3,191 198-213 oxalate 7. Br'e -O- (CH 2) 3 -N (CH 3) 2 169-172 oxalate Br 8. - O- (CH 2) 3 -N (C2Hsh 90-98 oxalate Br '9. BI-O- (CH 2) 3 103-115 oxalate 10. Br I -O- (CH 2) 3) 156-159 oxalate

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Figure img00230001

? A -0-(C)n- B P. F. (OC) sel 11. fj -0-(CH2)3- Irl 90-96 trifluoracétate Br 12. Y -0-(CH2)3- -N(C2H5)2 75-78 oxalate Br 13. jOP -0-(CH2)3- -N(C2H5)2 77-81 oxalate 14 fj -0-(CH2)3- -N(C2Hs)2 111-112 oxalate CNV 1 /'r2N 15. Cj -0-(CH2)3- 107-114 oxalate o NH2 16. 0>' -0-(CH2)3- la) 126-127 oxalate 0 3> RSr 40 17. j T -0-(CH2)2- N (amorphe) oxalate 18. jf3 -0-(CH2)3- -N(C2H5)2 83-86 oxalate 19. -0-(CH2)3- 10 95-112 oxalate 20. < -0-(CH2)3- 10 133-140 oxalate 21. O -0-(CH2)3- -N(C2H5)2 122-132 oxalate 22. jTC -0-(CH2)3- -N(C2H5)2 74-76 oxalate
Figure img00230001

? ## STR5 ## ## STR2 ## ## STR2 ## ## STR2 ## -78 oxalate Br 13 O-O- (CH 2) 3 -N (C 2 H 5) 2 77-81 oxalate 14 f -O- (CH 2) 3 -N (C 2 H 5) 2 111-112 oxalate CNV 1 / r 2 N 15. C 1 -0- (CH 2) 3 -107-114 oxalate o NH 2 16. O-O- (CH 2) 3a) 126-127 oxalate O 3> RSr 40 17. J T-O- (CH 2) ) 2- N (amorphous) oxalate 18. 3-O- (CH 2) 3 -N (C 2 H 5) 2 83-86 oxalate 19.-O- (CH 2) 3 95-112 oxalate 20. embedded image (CH 2) 3 133-140 oxalate 21. O-O- (CH 2) 3 -N (C 2 H 5) 2 122-132 oxalate 22.TC-O- (CH 2) 3 -N (C 2 H 5) 2 74- 76 oxalate

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Les composés de l'invention de formule # ont fait l'objet d'essais pharmacologiques qui ont montré leur intérêt comme substances actives en thérapeutique. The compounds of the invention of formula # have been the subject of pharmacological tests which have shown their interest as active substances in therapeutics.

Plus particulièrement, les composés de l'invention sont des antagonistes du récepteur de l'histamine du type H3. Les récepteurs du type H3 sont connus de l'homme du métier et leur intérêt en thérapeutique a été décrit dans la littérature ( Histamine H3 receptor antagonists Exp. Opinion Ther. Patents (2000) 10(7) :1045-1055). More particularly, the compounds of the invention are H3 histamine receptor antagonists. H3-type receptors are known to those skilled in the art and their therapeutic interest has been described in the literature (Histamine H3 receptor antagonists, Exp.Virment Ther., Patents (2000) 10 (7): 1045-1055).

Ainsi, les composés de l'invention de formule # ont été soumis à un test d'affinité in vitro sur le récepteur natif de l'histamine du type H3 dans une préparation membranaire de cerveau de rat adulte par la liaison spécifique de [3H]-N-améthylhistamine à ce récepteur, selon les méthodes décrites par Korte, A. et al. dans Biochem. Biophys. Res. Commun. 168, 979-986(1990) et par West, R. E. Jr. et al. dans Mol. Pharmacol. 38, 610-613(1990). Thus, the compounds of the invention of formula # were subjected to an in vitro affinity test on the native H3-type histamine receptor in an adult rat brain membrane preparation by the specific binding of [3H] -N-amethylhistamine to this receptor, according to the methods described by Korte, A. et al. in Biochem. Biophys. Res. Common. 168, 979-986 (1990) and by West, R. E. Jr. et al. in Mol. Pharmacol. 38, 610-613 (1990).

Les K, des composés de l'invention vis-à-vis des récepteurs H3 se situent entre 0,1nM et 5, 0 M. The K, compounds of the invention with respect to the H3 receptors are between 0.1 nM and 5.0 M.

Il apparaît donc que les composés selon l'invention ont une activité sélective sur le récepteur de l'histamine du type H3. It therefore appears that the compounds according to the invention have a selective activity on the H3 histamine receptor.

D'autre part, les composés de l'invention de formule # ont fait l'objet de tests in vivo montrant leur aptitude à réduire la prise de nourriture chez le rat à jeun 24h. On the other hand, the compounds of the invention of formula # have been tested in vivo showing their ability to reduce food intake in fasting rat 24h.

Les expériences ont été réalisées sur des rats Wistar. Les rats ont été placés individuellement dans des cages en plastique transparentes 48x26, 5x21,5 cm. The experiments were performed on Wistar rats. Rats were individually placed in 48x26 clear plastic cages, 5x21.5 cm.

Ces cages ont été placées dans une pièce isolée de tout bruit, à une température de 20 à 22 C, avec un cycle de lumière allant de 7h du matin à 7h du soir, les rats ayant libre accès à l'eau et à la nourriture. These cages were placed in a room isolated from any noise, at a temperature of 20 to 22 C, with a light cycle from 7 am to 7 pm, rats having free access to water and food .

Avant de réaliser l'expérience, les rats ont été mis à jeun durant 24h avec toutefois 5 accès à l'eau ad libitum. Le jour de l'expérience, le véhicule ou le Before performing the experiment, the rats were fasted for 24 hours with however 5 access to water ad libitum. On the day of the experiment, the vehicle or

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composé selon la présente invention est administré, par voie i. p. ou p. o., 15 ou 30 minutes avant la mise à disposition d'une quantité connue de nourriture (30g). Chaque heure, durant 6 heures, la quantité de nourriture ingérée par le rat est mesurée.  compound according to the present invention is administered, i. p. or p. o., 15 or 30 minutes before the provision of a known quantity of food (30g). Each hour, for 6 hours, the amount of food ingested by the rat is measured.

Il a été montré que les DA50 (mg/kg i. p. ou p. o. ) des composés de l'invention vis- à-vis de la prise de nourriture peuvent être inférieurs à 10. It has been shown that the DA50's (mg / kg, wt or wt) of the compounds of the invention with respect to food intake can be less than 10.

Les résultats des tests montrent que les composés de l'invention permettent de réduire la prise de nourriture chez l'animal. Ainsi, ils permettent de contrôler la prise de poids, de traiter l'obésité ou d'aider à la perte de poids, chez l'animal, mais également chez l'homme. The results of the tests show that the compounds of the invention make it possible to reduce the intake of food in animals. Thus, they can control weight gain, treat obesity or help weight loss, in animals, but also in humans.

Ainsi, selon un autre de ses aspects, l'invention a pour objet des médicaments qui comprennent un composé de formule # ou un sel d'addition de ce dernier à un acide pharmaceutiquement acceptable ou encore un hydrate ou un solvat du composé de formule I. Thus, according to another of its aspects, the subject of the invention is medicaments which comprise a compound of formula # or an addition salt thereof to a pharmaceutically acceptable acid or a hydrate or a solvate of the compound of formula I .

Ces médicaments trouvent leur emploi en thérapeutique, notamment dans le traitement des pathologies dans lesquelles un antagoniste du récepteur de l'histamine du Type H3 apporte un bénéfice thérapeutique. Notamment de telles pathologies sont l'obésité et le diabète. Egalement, ces composés peuvent être employés dans le traitement des maladies du système nerveux central telles que troubles de la vigilance et du sommeil, la narcolepsie, la maladie d'Alzheimer et autres démences, la maladie de Parkinson, les troubles de l'attention chez l'enfant hyperkinétique, les troubles de la mémoire et de l'apprentissage, l'épilepsie, la schizophrénie, les troubles cognitifs modérés, la dépression et l'anxiété. Les états de dépression et d'anxiété comprennent, par exemple, les anxiétés de type anticipatoire (avant intervention chirurgicale, avant traitement dentaire, etc), l'anxiété causée par la dépendance ou le sevrage d'alcool, de drogue, la manie, les désordres affectifs saisonniers, les migraines et les nausées. Ils peuvent être aussi utilisés dans le traitement des dysfonctionnements sexuels, de l'hypertension, des vertiges et du mal des voyages. These medicaments find use in therapy, particularly in the treatment of pathologies in which a type H3 histamine receptor antagonist provides a therapeutic benefit. In particular, such pathologies are obesity and diabetes. Also, these compounds can be used in the treatment of diseases of the central nervous system such as disorders of alertness and sleep, narcolepsy, Alzheimer's disease and other dementias, Parkinson's disease, disorders of attention in the hyperkinetic child, memory and learning disorders, epilepsy, schizophrenia, moderate cognitive disorders, depression and anxiety. The states of depression and anxiety include, for example, anticipatory-type anxieties (before surgery, before dental treatment, etc.), anxiety caused by dependence or withdrawal from alcohol, drugs, mania, seasonal affective disorder, migraines and nausea. They can also be used in the treatment of sexual dysfunction, hypertension, vertigo and travel sickness.

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L'utilisation des composés selon l'invention pour la préparation d'un médicament destiné à traiter les pathologies ci-dessus mentionnées fait partie intégrante de l'invention.  The use of the compounds according to the invention for the preparation of a medicament intended to treat the pathologies mentioned above forms an integral part of the invention.

Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne des compositions pharmaceutiques comprenant, en tant que principe actif, au moins un composé selon l'invention. Ces compositions pharmaceutiques contiennent une dose efficace d'au moins un composé selon l'invention, ou un sel pharmaceutiquement acceptable, un hydrate ou solvat dudit composé, ainsi qu'au moins un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables. Les dits excipients sont choisis selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaité, parmi les excipients habituels qui sont connus de l'homme du métier. According to another of its aspects, the present invention relates to pharmaceutical compositions comprising, as active ingredient, at least one compound according to the invention. These pharmaceutical compositions contain an effective dose of at least one compound according to the invention, or a pharmaceutically acceptable salt, a hydrate or solvate of said compound, as well as at least one or more pharmaceutically acceptable excipients. The said excipients are chosen according to the pharmaceutical form and the desired mode of administration, from the usual excipients which are known to those skilled in the art.

Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intra-veineuse, topique, locale, intratrachéale, intranasale, transdermique ou rectale, le principe actif de formule 1 ci-dessus, ou son sel, solvat ou hydrate éventuel, peut être administré sous forme unitaire d'administration, en mélange avec des excipients pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains pour la prophylaxie ou le traitement des troubles ou des maladies ci-dessus. In the pharmaceutical compositions of the present invention for oral, sublingual, subcutaneous, intramuscular, intravenous, topical, local, intratracheal, intranasal, transdermal or rectal administration, the active ingredient of formula 1 above, or its any salt, solvate or hydrate may be administered in unit dosage form, in admixture with conventional pharmaceutical excipients, to animals and humans for the prophylaxis or treatment of the above disorders or diseases.

Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules molles ou dures, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale, buccale, intratrachéale, intranasale, par inhalation, les formes d'administration topique, transdermique, sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse, les formes d'administration rectale et les implants. Pour l'application topique, on peut utiliser les composés selon l'invention dans des crèmes, gels, pommades ou lotions. Suitable unit dosage forms include oral forms such as tablets, soft or hard capsules, powders, granules and oral solutions or suspensions, sublingual, buccal, intratracheal, intranasal, inhalation, topical, transdermal, subcutaneous, intramuscular or intravenous administration forms, rectal administration forms and implants. For topical application, the compounds according to the invention can be used in creams, gels, ointments or lotions.

Afin d'obtenir l'effet prophylactique ou thérapeutique désiré, la dose de principe actif peut varier entre 0,1 g et 50 mg par kg de poids du corps et par jour. In order to obtain the desired prophylactic or therapeutic effect, the dose of active principle may vary between 0.1 g and 50 mg per kg of body weight per day.

<Desc/Clms Page number 27> <Desc / Clms Page number 27>

Chaque dose unitaire peut contenir de 0,1 à 1000 mg, de préférence de 1 à 500 mg, de principe actif en combinaison avec un excipient pharmaceutique. Cette dose unitaire peut être administrée 1 à 5 fois par jour de façon à administrer un dosage journalier de 0,5 à 5000 mg, de préférence de 1 à 2500mg Il peut y avoir des cas particuliers où des dosages plus élevés ou plus faibles sont appropriés. De tels dosages appartiennent également à l'invention. Selon la pratique habituelle, le dosage approprié à chaque patient est déterminé par le médecin selon le mode d'administration, le poids et la réponse dudit patient.  Each unit dose may contain from 0.1 to 1000 mg, preferably from 1 to 500 mg, of active ingredient in combination with a pharmaceutical excipient. This unit dose may be administered 1 to 5 times daily to administer a daily dosage of 0.5 to 5000 mg, preferably 1 to 2500 mg. There may be special cases where higher or lower dosages are appropriate. . Such assays also belong to the invention. According to the usual practice, the dosage appropriate to each patient is determined by the physician according to the mode of administration, the weight and the response of said patient.

A titre d'exemple, une forme unitaire d'administration d'un composé selon l'invention :
Composé selon l'invention 50,0 mg
Mannitol 223,75 mg
Croscaramellose sodique 6,0 mg
Amidon de maïs 15,0 mg
Hydroxypropyl-méthylcellulose 2,25 mg
Stéarate de magnésium 3,0 mg La présente invention selon un autre de ses aspects, concerne également une méthode de traitement des pathologies ci-dessus indiquées qui comprend l'administration, à un patient, d'une dose efficace d'un composé selon l'invention ou un des ses sels pharmaceutiquement acceptables ou hydrates ou solvats. By way of example, a unitary form of administration of a compound according to the invention:
Compound according to the invention 50.0 mg
Mannitol 223.75 mg
Croscaramellose sodium 6.0 mg
Corn starch 15.0 mg
Hydroxypropyl methylcellulose 2.25 mg
Magnesium Stearate 3.0 mg The present invention according to another of its aspects, also relates to a method of treatment of the pathologies indicated above which comprises the administration to a patient of an effective dose of a compound according to the invention. invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof or hydrates or solvates thereof.

<Desc/Clms Page number 28> <Desc / Clms Page number 28>

Revendications : 1. Composé de formule (I) :

Figure img00280001

# dans laquelle: n égal 1 à 6 ; A représente # un aryle, tel qu'un phényle ou un naphthyle, ou # un hétéroaryle monocyclique tel qu'un thiényle, furyle ou pyrrolyle ; l'aryle ou l'hétéroaryle étant éventuellement substitué par 1 à 4 substituants choisis parmi un atome d'halogène, un groupe hydroxy, nitro, cyano, amino, Ci-3 monoalkylamino, C2-6 dialkylamino, C1-3 alkyle, Cl-2 perhalogénoalkyle, Ci-3 halogénoalkyle ou C1-3 alcoxy ; B représente # -NR1 R2, - R1 et R2 représentent, indépendament l'un de l'autre, un groupe Ci-6 alkyle; ou - R1 et R2 représentent ensemble un groupe C2-6 alkylidène, un groupe -C1-3 alkylidène-O-
C1-3 alkylidène-, ou un groupe -C1-3 alkylidène-
N(R3)-Ci-3alkylidène- où R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe C1-3 alkyle ou
C1-6alkylcarbonyle, les groupes C1-3 alkyle et
C1-6 alkylcarbonyle pouvant être substitués par un atome d'halogène, un groupe hydroxyle, Ci-3 alcoxy, nitro, cyano ou amino ou # un aminocycle tel qu'aziridine, azetidine, pyrrolidine, pipéridine, lié par un carbone au groupe -O-(C)n-; Claims: 1. Compound of formula (I):
Figure img00280001

# in which: n is 1 to 6; A represents aryl, such as phenyl or naphthyl, or monocyclic heteroaryl such as thienyl, furyl or pyrrolyl; aryl or heteroaryl being optionally substituted with 1 to 4 substituents selected from halogen, hydroxy, nitro, cyano, amino, C 1-3 monoalkylamino, C 2-6 dialkylamino, C 1-3 alkyl, Cl- Perhaloalkyl, C1-3 haloalkyl or C1-3 alkoxy; B represents ## STR1 ## wherein R 1 and R 2 independently of one another represent a C 1-6 alkyl group; or - R1 and R2 together represent a C2-6 alkylidene group, a -C1-3-alkylidene-O-group;
C1-3 alkylidene-, or a -C1-3-alkylidene group;
N (R3) -C1-3alkylidene- where R3 represents a hydrogen atom, a C1-3 alkyl group or
C1-6alkylcarbonyl, C1-3 alkyl and
C1-6 alkylcarbonyl which may be substituted by a halogen atom, a hydroxyl, C1-3 alkoxy, nitro, cyano or amino group or an aminocycle such as aziridine, azetidine, pyrrolidine, piperidine, carbon-bonded to the group - -O- (C) n-;

<Desc/Clms Page number 29><Desc / Clms Page number 29>

les groupes R1, R2, ainsi que l'aminocycle étant éventuellement substitués par 1 à 4 substituants choisis parmi un atome d'halogène, un groupe hydroxy, nitro, cyano, amino, C1-3 monoalkylamino, C2-6 dialkylamino, C1-3 alkyle ou Ci.3 alcoxy ; et -O-(C)n- représente un groupe -O-C1-6 alkylidène, éventuellement substitué par 1 à 4 substituants choisis parmi un atome d'halogène, un groupe hydroxy, nitro, cyano, amino, Ci-3 monoalkylamino, C2-6 dialkylamino ou C1-3 alcoxy; à l'état de base ou de sel d'addition à un acide, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvat.  the groups R 1, R 2, as well as the aminocycle being optionally substituted with 1 to 4 substituents chosen from a halogen atom, a hydroxy, nitro, cyano, amino, C1-3 monoalkylamino, C2-6 dialkylamino, C1-3 group; alkyl or C1-3 alkoxy; and -O- (C) n- represents a group -O-C1-6 alkylidene, optionally substituted with 1 to 4 substituents selected from a halogen atom, a hydroxy, nitro, cyano, amino, C1-3 monoalkylamino group, C2-6 dialkylamino or C1-3 alkoxy; in the form of a base or an addition salt with an acid, as well as with the hydrate or solvate state.

2. Composé selon la revendication 1 caractérisé en ce que : - n est égal à 2,3 ou 4 ; - A représente un phényle, un thiophène ou un furane ; étant éventuellement substitué ; et - B représente # -NR1 R2, - R1 et R2 représentant, indépendament l'un de l'autre, un groupe C1-4 alkyle; ou - lorsque R1 et R2 représentent ensemble un groupe Ci-6 alkylidène, -C1-3 alkylidène-O-
C1-3 alkylidène- ou -C1-3 alkylidène-N(R3)-C1-3alkylidène- , B représente un groupe :

Figure img00290001

# un aminocyle tel qu'une pyrrolidine ou pipéridine, lié par un carbone au groupe -0-(C)n-; les groupes R1, R2 et R3 ainsi que l'aminocycle étant éventuellement substitués ; à l'état de base ou de sel d'addition à un acide, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvat. 2. Compound according to claim 1, characterized in that: n is equal to 2.3 or 4; - A represents a phenyl, a thiophene or a furan; being optionally substituted; and B represents ## STR1 ## wherein R 1 and R 2 independently of one another represent a C 1-4 alkyl group; or - when R1 and R2 together represent a C1-6 alkylidene, -C1-3 alkylidene-O-
C1-3 alkylidene- or -C1-3 alkylidene-N (R3) -C1-3alkylidene-, B represents a group:
Figure img00290001

an aminocyl such as pyrrolidine or piperidine, carbon-bonded to the -O- (C) n- group; the groups R1, R2 and R3 and the aminocycle being optionally substituted; in the form of a base or an addition salt with an acid, as well as with the hydrate or solvate state.

<Desc/Clms Page number 30> <Desc / Clms Page number 30>

3. Composé selon la revendication 2 caractérisé en ce que : lorsque R1 et R2 représentent ensemble un groupe C1-6alkylidène, -

Figure img00300001

Ci-3alkylidène-O-Ci-3alkylidène- ou -Ci.3alkylidène-N(R3)-Ci.3alkylidène- , B représente un groupe :
Figure img00300002

0U -'N / OU -- N-R3 OU -4N 0 ; à l'état de base ou de sel d'addition à un acide, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvat 4. Composé selon la revendication 1 ou 2 caractérisé en ce qu'il consiste en le :
Figure img00300003

trans-(+l-)-[4-(3-Diméthylamino-propoxy)phényl]-(2-phénylcyclopropyl)méthanone; trans-(+I-)-[4-(3-Diéthylamino-propoxy)phényl]-(2-phénylcyclopropyl)-méthanone; trans-(+/-)-(2-Phénylcyclopropyl)-[4-(3-pyrrolidin-1 -yl-propoxy)phényl]-méthanone; trans-(+l-)-(2-Phénylcyclopropyl)-[4-(3-pipéridin-1-yl-propoxy)phényl]-méthanone; trans-(+I-)-[4-(3-Morpholin-4-yl-propoxy)phényl]-(2-phénylcyclopropyl)-méthanone; trans-( +/- )-(2-Phénylcyclopropyl)-[4-(3-pipérazin-1-yl-propoxy)phényl]-méthanone; trans-(+I-)-[2-(4-Bromo-phényl)cyclopropyl]-[4-(3-diméthylamino-propoxy)phényl]méthanone; trans-(+l-)-[2-(4-Bromo-phényl)cyclopropyl]-[4-(3-diéthylamino-propoxy)phényl]- méthanone ; trans-(+/-)-[2-(4-Bromo-phényl)cyclopropyl]-[4-(3-pyrrolidin-1 -yl-propoxy)phényl]- méthanone ;
Figure img00300004

trans-(+l-)-[2-(4-Bromo-phényl)cyclopropyl]-[4-(3-pipéridin-1-yl-propoxy)phényl]méthanone; trans-(+/-)-[2-(4-Bromo-phényl)cyclopropyl]-[4-(3-pipérazin-1 -yl-propoxy)phényl]méthanone; trans-(+/-)-[2-(3-Bromo-phényl)cyclopropyl]-[4-(3-diéthylamino-propoxy)phényi]méthanone; trans-(+I-)-[4-(3-Diéthylamino-propoxy)phényl]-[2-(4-fluoro-phényl)cyclopropyl]méthanone; trans-(+1-)-4-2-[4-(3-Diéthylamino-propoxy)benzoyl]-cyclopropyl}-benzonitrile; trans-(+I-)-3-Amino-1-(4-{3-[4-(2-phénylcyclopropanecarbonyl)-phénoxy]-propyl}- piperazin-1-yl)-propan-1-one; 3. Compound according to claim 2 characterized in that: when R1 and R2 together represent a C1-6alkylidene group,
Figure img00300001

C1-3alkylidene-O-C1-3alkylidene- or -C1-3alkylidene-N (R3) -C1-3alkylidene-, B represents a group:
Figure img00300002

U '-N / OR - N-R3 OR -N4N; in the form of a base or of an addition salt with an acid, and in the hydrate or solvate state 4. A compound according to claim 1 or 2, characterized in that it consists of:
Figure img00300003

trans - (+ l -) - [4- (3-Dimethylamino-propoxy) -phenyl] - (2-phenylcyclopropyl) -methanone; trans - (+ I -) - [4- (3-Diethylamino-propoxy) phenyl] - (2-phenylcyclopropyl) -methanone; trans - (+/-) - (2-Phenylcyclopropyl) - [4- (3-pyrrolidin-1-yl-propoxy) phenyl] -methanone; trans - (+ l -) - (2-phenylcyclopropyl) - [4- (3-piperidin-1-yl-propoxy) -phenyl] -methanone; trans - (+ I -) - [4- (3-morpholin-4-yl-propoxy) -phenyl] - (2-phenylcyclopropyl) -methanone; trans- (+/-) - (2-Phenylcyclopropyl) - [4- (3-piperazin-1-yl-propoxy) phenyl] -methanone; trans - (+ I -) - [2- (4-Bromo-phenyl) -cyclopropyl] - [4- (3-dimethylamino-propoxy) phenyl] methanone; trans - (+ 1 -) - [2- (4-Bromo-phenyl) cyclopropyl] - [4- (3-diethylamino-propoxy) phenyl] methanone; trans - (+/-) - [2- (4-Bromo-phenyl) cyclopropyl] - [4- (3-pyrrolidin-1-yl-propoxy) phenyl] methanone;
Figure img00300004

trans - (+ l -) - [2- (4-Bromo-phenyl) -cyclopropyl] - [4- (3-piperidin-1-yl-propoxy) phenyl] methanone; trans - (+/-) - [2- (4-Bromo-phenyl) cyclopropyl] - [4- (3-piperazin-1-yl-propoxy) phenyl] methanone; trans - (+/-) - [2- (3-Bromo-phenyl) -cyclopropyl] - [4- (3-diethylamino-propoxy) phenyl] methanone; trans - (+ I -) - [4- (3-Diethylamino-propoxy) -phenyl] - [2- (4-fluorophenyl) cyclopropyl] methanone; trans - (+ 1 -) - 4-2- [4- (3-Diethylamino-propoxy) benzoyl] -cyclopropyl} -benzonitrile; trans - (+ I -) - 3-Amino-1- (4- {3- [4- (2-phenylcyclopropanecarbonyl) -phenoxy] -propyl} -piperazin-1-yl) -propan-1-one;

<Desc/Clms Page number 31> <Desc / Clms Page number 31>

Figure img00310001

trans-(+1-)-4-Amino-1-(4-{3-[4-(2-phénylcyclopropanecarbonyl)-phénoxy]-propylpiperazin-1-yl)-butan-1-one; trans-(+I-)-{4-[2-(1-Méthyl-pyrrolidin-2-yl)-ethoxy]-phényl}-[2-phénylcyclopropyl)méthanone; trans-(+I-)-[4-(3-Diéthylamino-propoxy)phényl]-(2-thiophen-2-yl-cyclopropyl)méthanone; trans-(+J-)-[4-(3-Pirrolidin-1-yl-propoxy)phényl]-(2-thiophen-2-yl-cyclopropyl)méthanone; tra ns-(+/-)-[4-(3-P i péri di n- 1 -yl-propoxy)phényl]-(2-thiophen-2-yl-cyclopropyl)méthanone; trans-(+I-)-[4-(3-Diéthylamino-propoxy)phényl]-(2-thiophen-3-yl-cyclopropyl)- méthanone ; ou
Figure img00310002

trans-(+l-)-[4-(3-Diéthylamino-propoxy)phényl]-(2-furan-2-yl-cyclopropyl)- méthanone, à l'état de base ou de sel d'addition à un acide, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvat.
Figure img00310001

trans - (+ 1 -) - 4-Amino-1- (4- {3- [4- (2-phénylcyclopropanecarbonyl) -phenoxy] -propylpiperazin-1-yl) -butan-1-one; trans - (+ I -) - {4- [2- (1-Methyl-pyrrolidin-2-yl) -ethoxy] -phenyl} - [2-phenylcyclopropyl) -methanone; trans - (+ I -) - [4- (3-Diethylamino-propoxy) phenyl] - (2-thiophen-2-yl-cyclopropyl) methanone; trans - (+ J -) - [4- (3-Pirrolidin-1-yl-propoxy) -phenyl] - (2-thiophen-2-yl-cyclopropyl) methanone; n - (+/-) - [4- (3-pyridin-1-yl-propoxy) phenyl] - (2-thiophen-2-yl-cyclopropyl) methanone; trans - (+ I -) - [4- (3-diethylamino-propoxy) phenyl] - (2-thiophen-3-yl-cyclopropyl) methanone; or
Figure img00310002

trans - (+ 1 -) - [4- (3-Diethylamino-propoxy) phenyl] - (2-furan-2-yl-cyclopropyl) methanone, as a base or as an acid addition salt as well as in the hydrate or solvate state.

5. Composé de formule (II):

Figure img00310003

dans laquelle A est tel que défini dans la revendication 1. 5. Compound of formula (II):
Figure img00310003

wherein A is as defined in claim 1.

6. Composé de formule (IX):

Figure img00310004

dans laquelle A et n sont tels que définis dans la revendication. 6. Compound of formula (IX):
Figure img00310004

wherein A and n are as defined in the claim.

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7. Procédé de préparation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule (II)

Figure img00320001

dans laquelle A est tel que défini dans la revendication 1 avec un composé de formule (III) Y-(C)n -B, dans laquelle Y, B et n sont tels que définis dans la revendication 1. 7. Process for the preparation of a compound of formula (I) according to any one of Claims 1 to 4, characterized in that a compound of formula (II) is reacted.
Figure img00320001

wherein A is as defined in claim 1 with a compound of formula (III) Y- (C) n -B, wherein Y, B and n are as defined in claim 1.

8. Composition pharmaceutique contenant un composé de formule (1) , selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, ou son sel, solvat ou hydrate, et au moins un excipient pharmaceutique. 8. Pharmaceutical composition containing a compound of formula (1), according to any one of claims 1 to 4, or its salt, solvate or hydrate, and at least one pharmaceutical excipient.

9. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, ou son sel, solvat ou hydrate, pour la préparation d'un médicament destiné à traiter l'obésité et le diabète. 9. Use of a compound of formula (I) according to any one of claims 1 to 4, or its salt, solvate or hydrate, for the preparation of a medicament for treating obesity and diabetes.

10. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, ou son sel, solvat ou hydrate, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement des maladies du système nerveux central telles que troubles de la vigilance et du sommeil, la narcolepsie, la maladie d'Alzheimer et autres démences, la maladie de Parkinson, les troubles de l'attention chez l'enfant hyperkinétique, les troubles de la mémoire et de l'apprentissage, l'épilepsie, la schizophrénie, les troubles cognitifs modérés, la dépression, l'anxiété, les dysfonctionnements sexuels, l'hypertension, les vertiges et le mal des voyages.10. Use of a compound of formula (I) according to any one of claims 1 to 4, or its salt, solvate or hydrate, for the preparation of a medicament for the treatment of diseases of the central nervous system such as disorders vigilance and sleep, narcolepsy, Alzheimer's disease and other dementias, Parkinson's disease, hyperkinetic child attention disorders, memory and learning disorders, epilepsy , schizophrenia, moderate cognitive impairment, depression, anxiety, sexual dysfunction, hypertension, vertigo and travel sickness.

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