FR2852607A1 - Procede de fabrication de microspheres de sucre de petite taille, les microspheres susceptibles d'etre obtenues par ce procede et leurs applications - Google Patents

Abstract

La présente invention concerne un nouveau procédé de fabrication de microsphères de sucre de taille de particules inférieure à 500 m, caractérisé en ce qu'il implique l'alternance de phases de pulvérisation fine d'un sirop de sucre sur un support solide constitué par un ou plusieurs sucres, et de phases de séchage jusqu'à l'obtention finale des microsphères.

Description

La présente invention se rapporte à un nouveau procédé de

fabrication de microbilles ou microsphères de sucre de petite 5 taille, c'est-à-dire inférieures à 500 Mm et de préférence comprises entre 100 et 500,m en particulier utilisables dans l'industrie pharmaceutique comme supports pharmacologiquement neutre de principes actifs.

La présente invention se rapporte en outre aux microbilles 10 ou microsphères ainsi obtenues dont la quasi parfaite sphéricité en font des produits de qualité pour la fabrication de produits absorbables par voie orale.

- Enfin, la présente invention concerne les utilisations qui peuvent être faites de tels produits, à la fois dans le domaine 15 de l'industrie pharmaceutique, notamment pour la fabrication de microgranules fortement et ou faiblement dosés en principes actifs et dans le domaine de l'industrie agroalimentaire.

Le procédé conforme à l'invention implique une alternance de phases de pulvérisation fine et contrôlée, à la surface de 20 microparticules solides de sucre, d'un sirop composé d'un ou plusieurs sucres identiques ou différents de celui des microparticules solides et de phases de séchage des différentes couches successives ainsi appliqués au cours de la formation des microgranules.

Les microbilles de sucre utilisées par exemple comme supports sphériques de principes actifs dans la fabrication de médicaments oraux à base de microgranules, sont également appelés "non pareils"ou plus généralement "neutres" du fait de leur neutralité pharmacologique.

Ces microbilles sont également désignées sous les termes anglo-saxons de "pellets" ou encore de "sugar spheres".

Tous ces termes désignent des microsphères de sucre d'une taille généralement comprise entre 100 Mm et 1500 Mm.

Dans la présente demande, les microsphères de sucre conformes à l'invention ont toujours une taille de particulees inférieure à 500,im et seront indifféremment dénommées microsphères ou microbilles.

On désignera par le terme général "sucre", toute substance, pharmacologiquement inactive appartenant à la classe chimique des oses, comportant entre 4 et 24 atomes de carbone.

On emploiera dans la présente demande le terme "support solide de sucre" pour désigner les particules solides de matière 10 première sur lesquelles va être pulvérisé le sirop de sucre ou "suspension d'enrobage". Le terme "support solide de sucre", désignera donc, suivant les cas ou des cristaux de sucre ou des particules de sucre amorphe telles que des particules de sucre alvéolaire ou des particules agglomérées non cristallines telles 15 que des microparticules recyclées en cours de procédé conforme à l'invention.

On désigne par ailleurs par le terme "montage", l'opération qui consiste à appliquer à la surface des microbilles de sucre, une substance liquide, par exemple un principe actif en 20 solution.

On doit distinguer le montage par pulvérisation du montage par poudrage, ce dernier consistant à déposer à la surface des microbilles de sucre préalablement humidifiées, une poudre sèche, de principe actif par exemple.

Enfin, on entend par pulvérisation l'opération qui consiste à projeter de manière contrôlée et diffuse, un liquide à lasurface d'une entité solide telle qu'une microsphère de sucre par exemple. Dans la présente demande, on parlera également d'atomisation pour désigner une pulvérisation fine et homogène. 30 La présente invention se rapporte à un nouveau procédé de fabrication de microsphères de sucres ou "neutres", utilisés à la fois dans l'industrie pharmaceutique comme support de base à la fabrication de microgranules sphériques chargés de principes actifs, et dans l'industrie agroalimentaire, pour la fabrication de billes comestibles, montées ou non avec d'autres substances.

De telles microbilles sont en effet très utiles pour la synthèse de microgranules rentrant dans la composition de 5 médicaments absorbables par voie orale. En effet, de tels microgranules sont destinées, suivant le besoin, soit au remplissage de capsules de gélatine soit à servir à la constitution de comprimés orodispersibles ou gastrodispersibles après une étape de compression.

La fabrication de microgranules de sucre d'une taille comprise entre 500 et 1500 gm est très courante, principalement dans le domaine de la confiserie ou de tels microgranules entrent dans la constitution de desserts sucrés par exemple.

La fabrication de telles billes de sucre s'effectue sur la 15 base de particules de sucre solide, préférentiellement des cristaux de sucre d'une taille comprise entre 500 et 1000 gm sur lesquels on pulvérise une faible quantité d'une solution aqueuse destinée au "mouillage" des particules solides de sucre.

Immédiatement après l'étape de mouillage, on procède alors à la 20 phase de poudrage destinée à augmenter la taille des microsphères de sucre en formation. Cette étape de poudrage est une étape essentiellement manuelle dans laquelle on projette de façon non contrôlée une quantité de sucre sous forme de poudre sèche à la surface des cristaux préalablement mouillés. La 25 poudre ainsi projetée s'agglomère à la surface des cristaux, dont le diamètre augmente ainsi. On réitère alors sur ces microgranules de sucre une nouvelle étape de mouillage qui sera suivie immédiatement d'une étape de poudrage jusqu'à l'obtention de microsphères de la taille recherchée.

Un tel procédé a l'avantage de présenter un temps de séchage réduit et il permet en outre un grossissement relativement rapide des microsphères de sucre.

Cependant, ce procédé n'est pas adapté à la fabrication de microsphères d'une taille inférieure à 500jim, du fait de la taille des cristaux de sucre de départ. De plus, le contrôle de la taille des microsphères est difficile, notamment à cause de la vitesse de grossissement des microsphères lors du poudrage.

Ainsi, ce procédé est assez peu reproductible dans la mesure o 5 le mode de fabrication manuel ne permet pas un contrôle précis des paramètres de poudrage notamment.

Enfin, ce procédé donne des microsphères de qualité médiocre sur le plan de la sphéricité et de la convexité, les rendant peu adaptées à un montage précis de principes actifs 10 faiblement dosés.

En effet, les microsphères de sucre sont également fabriquées en routine pour l'industrie pharmaceutique o elles servent de support à la synthèse de microgranules montés avec des principes actifs.

Un tel montage s'effectue par pulvérisation de la substance active et /ou des excipients envisagés, préalablement dissous dans une solution aqueuse ou organique.

Ainsi, des "neutres" d'une taille avoisinant généralement 500 à 800 gm sont soumis à une telle pulvérisation, puis à une 20 phase de séchage permettant le démarrage d'un nouveau cycle de pulvérisation. Le dépôt de principe actif s'effectue donc par cycles de pulvérisation / séchage successifs, jusqu'à ce que le neutre porte une quantité déterminée de principe actif.

Ce procédé appliqué au montage des principes actifs 25 nécessite une pulvérisation fine encore appelée "atomisation" de la solution envisagée et par ailleurs une étape de séchage efficace avant d'entamer un nouveau cycle de pulvérisation / séchage.

Ce type de procédé est donc relativement long et coûteux.

Un tel procédé se trouve, enseigné par le brevet US 4,703,717 dans le quel des sphères de sucre d'une taille comprise entre 2 mm et 4 mm environ sont imprégnées par une solution aqueuse contenant un ou plusieurs agents actifs. Ces sphères de sucre ou "granules" sont destinées à l'industrie homéopathique. Le procédé d'imprégnation consiste à pulvériser la liqueur sur les granules vierges contenues dans une bonbonne en rotation à l'aide d'une première buse. Puis une étape de séchage des sphères ainsi imprégnées intervient par le biais d'une seconde buse soufflant de l'air sous pression.

Ce procédé est bien adapté pour le "montage" de granules de sucre d'un diamètre relativement important, c'est-à-dire supérieur à 2 mm. En effet, les granules vierges ou imprégnés de cette taille n'ont pas tendance à s'agglomérer entre eux lors de 10 l'imprégnation et sont maintenues en mouvement constant et relativement homogène par la rotation de la bonbonne les contenant.

En revanche, un tel procédé s'avère peu applicable à des produits de départ de faible taille et plus particulièrement de 15 taille inférieure à 1000 gm. Ainsi, des particules tels que des microcristaux, vont avoir tendance à s'agglomérer ensemble une fois humidifiés par la solution pulvérisée et à former un amalgame compact, ne permettant pas la fabrication de microsphères individualisées.

De plus, de tels cristaux ne sont généralement pas de forme sphéroïdale et présentent de ce fait une fluidité dans les appareillages de fabrication moins importante que les granules utilisés dans le brevet US 4,703,717.

La fabrication de microsphères d'une taille comprise entre 25 100 ym et 1000 Im est enseignée dans le brevet US 5,505,983.

Dans ce document, des microsphères composées d'au moins % de cellulose microcrystalline fortement réticulée et d'éventuellement un sucre de type lactose sont obtenues par un mélange de la poudre contenant la cellulose et le sucre éventuel 30 avec de l'eau. Ce mélange semi-solide est ensuite malaxé puis introduit dans une machine rotative qui va induire la formation des microsphères par effet de granulation. Les microsphères en formation sont simultanément à la rotation, soumises à une pulvérisation d'eau, puis séchées et tamisées.

Ce procédé dit de "granulation humide" permet d'obtenir des microsphères de faible taille, c'est-à-dire d'un diamètre inférieur à 1000 lim, comprenant au moins 50 % de cellulose microcrystalline fortement réticulée.

Cependant, ce procédé est limité à la cellulose microcrystalline et n'est pas transposable à des composés classiquement utilisés dans l'industrie pharmaceutique pour la fabrication de "neutres" tels que l'amidon de maïs ou le saccharose par exemple. En effet, un tel procédé de granulation 10 humide appliqué à des poudres de sucre aboutit à une dissolution du sucre utilisé, puis à une recristallisation du sucre lors du séchage. De telles modifications structurelles conduisant à l'obtention des granules de sucre ne permettent pas un bon contrôle de la taille et de la forme de ces granules.

Par ailleurs, ce procédé nécessite une étape de triage des microsphères ainsi obtenues, du fait de l'hétérogénéité des tailles observées après granulation humide. Ce procédé est donc limité à certains constituants et n'offre pas une qualité parfaite en terme de sphéricité, de convexité et d'homogénéité 20 de taille.

Le document US 6,264,989, enseigne la fabrication de microsphères à base de sucre-alcools dont la taille est inférieure à 500 gm. Le procédé décrit consiste tout d'abord à effectuer une granulation humide des cristaux de la substance de 25 base, par exemple le xylitol, en malaxant ensemble de la poudre cristalline de xylitol et une quantité suffisante d'eau. Les microgranules ainsi obtenus ont une taille inférieure à 300 Mm environ et sont alors grossis par "poudrage" de la substance de base après humidification.

Ce procédé de poudrage, comme cela a été énoncé plus haut ne permet pas d'obtenir des particules très homogènes et très convexes. De plus, il est limité à l'utilisation de certains sucre-alcools et non généralisable aux constituants habituellement utilisés pour la synthèse des "non pareils".

Le problème de l'obtention de microsphères d'une taille homogène est en partie résolu par le brevet US 6,056,949 qui enseigne la fabrication de microbilles porteuses d'une substance aromatique.

Dans ce document, des microsphères de sucre préformées de type "non pareil" sont mises en suspension dans un lit d'air fluidisé. On projette sur ces sphères par pulvérisation une solution d'agent aromatique. Les microsphères obtenues portent 10 le composé aromatique projeté et présentent une homogénéité de taille assez élevée.

Cependant, ce procédé utilise comme matière première des "neutres" qui sont l'objet de l'invention, et n'envisage pas la fabrication de microsphères d'une taille inférieure à 500 pm.

Le but de la présente invention est donc de fournir un nouveau procédé de fabrication de microsphères de sucre du type non pareil, d'un diamètre inférieur à 500 gm, d'une bonne homogénéité de taille et possédant une convexité et une sphéricité satisfaisantes.

La sphéricité correspond à une mesure en deux dimensions de la forme globale des microparticules. La sphéricité correspond au rapport du plus long diamètre sur le plus court diamètre mesuré sur la microparticule. La sphéricité est donc également une valeur comprise entre 0 et 1, une sphère parfaite ayant une 25 sphéricité de 1, une tige ayant une sphéricité de 0. Pour des particules inférieures à 1 mm, la mesure des diamètres est effectuée au microscope. Dans la présente demande, on emploiera indifféremment les termes circularité et sphéricité.

La sphéricité des microsphères conditionne la facilité avec 30 laquelle on va pouvoir les utiliser à l'échelle industrielle. En effet, lors de la manipulation de gros volumes de microsphères, il est important que leur fluidité, ou indice d'écoulement, au sein des différentes machines (turbine, lit d'air, fondoir, tamis etc.) soit la plus importante possible. On évite ainsi les problèmes d'agglomération qui gênent l'emploi de tels produits.

De plus, la sphéricité conditionne également la compression de telles particules. En effet, l'inconvénient d'utiliser des 5 poudres, qui présentent une bonne fluidité, est qu'elles sont très difficilement compressibles, et donc peu sujettes à la fabrication de comprimés. La compression de poudre nécessite ainsi une étape de granulation préalable. Mais une telle granulation conduit à des particules dont les qualités de 10 sphéricité et de convexité sont médiocres, de plus, la taille des particules obtenues n'est pas homogène.

Par ailleurs, la convexité correspond à une mesure en trois dimensions de la forme de l'objet. Cette mesure consiste à faire le rapport entre la surface réelle de l'objet considéré et la 15 surface d'une bande de caoutchouc imaginaire entourant cet objet.

Ainsi, plus un objet affecte une courbe convexe, tel qu'une sphère ou pseudo-sphère, plus les parois de cet objet vont avoir tendance à coller à cette bande imaginaire. De cette façon, le 20 rapport entre les deux surfaces va tendre vers 1. Au contraire un objet de forme concave ne va pas suivre le contour imposé par la bande de caoutchouc, et de ce fait le rapport des deux surfaces va donc tendre vers 0.

Cette caractéristique est importante dans le cas de 25 microsphères destinées à être montées par un principe actif faiblement dosé. En effet, plus la convexité de la particule servant de support est faible, c'est-àdire qu'elle présente de nombreux creux et aspérités en surface, plus la quantité de matière se déposant sur cette surface va varier d'une particule 30 à l'autre. En augmentant la convexité des particules, on diminue du même coup la variabilité entre les quantités de substance déposées à la surface de ces particules. Cela est particulièrement important dans le cas du montage de principes actifs faiblement dosés, o la quantité de substance active doit être absolument homogène d'un lot de particules à l'autre.

On peut donc considérer que la sphéricité mesure la tendance globale d'un objet à tendre vers une forme sphérique 5 parfaite sans tenir compte de l'état de surface de cet objet, alors que la convexité mesure la tendance à tendre vers une forme convexe et donc va tenir des comptes des aspérités et autres irrégularités de surface d'un tel objet.

Le procédé conforme à l'invention a donc pour but de 10 fournir des microsphères de sucre de taille inférieure à 500 um dont la sphéricité et la convexité soit la meilleure possible et qui présentent de bonne capacités de compression et un indice d'écoulement élevé.

La présente invention a également pour but d'améliorer le 15 rendement de fabrication de telles microsphères habituellement obtenues par la méthode de "poudrage". En effet, le procédé conforme à l'invention est à la fois simple, ne nécessitant pas d'installations particulières et relativement peu coûteux.

De plus, la présente invention permet de résoudre le 20 problème de la reproductibilité du procédé de fabrication de ces microsphères en décrivant un procédé dont les étapes sont pratiquement toutes automatisées et précisément paramétrables.

Ainsi, la présente invention est particulièrement adaptée aux contraintes réglementaires de l'industrie pharmaceutique 25 relatives à la qualité des excipients et de la matière première entrant dans la composition des médicaments.

Enfin, la présente invention présente l'intérêt de permettre la fabrication de telles microsphères à partir des composants simples, habituellement utilisés pour la fabrication 30 des "neutres" utilisés d'ordinaire dans l'industrie pharmaceutique, à savoir, notamment, le saccharose et l'amidon de mais. De ce fait sa mise en oeuvre est d'autant plus aisée et adaptée aux exigences de l'industrie.

Ainsi, la présente invention présente tout d'abord l'avantage de permettre l'obtention de microsphères de taille inférieure à 500 gm, présentant à la fois une bonne uniformité de taille, c'est-à-dire qu'au moins 90% des microsphères de 5 sucre ont la taille désirée et une convexité et une sphéricité satisfaisantes.

Du fait de l'automatisation quasi-totale du procédé, les microsphères conformes à l'invention présentent en outre un prix de revient relativement faible et surtout une qualité de 10 conception (absence d'impuretés, absence de solvants organiques) qui les rend propres à une utilisation approuvée par les standards de qualité des organisations régulatrices en matière de médicaments, telles que la FDA et l'agence européenne du médicament.

Les microsphères ou "neutres" de petite taille obtenues par le procédé objet de l'invention présente enfin l'avantage d'être un support de choix à des principes actifs "fortement dosés". En effet, leur faible diamètre permet de fabriquer des microgranules d'une taille conventionnelle permettant ainsi 20 l'accumulation à leur surface de quantités d'autant plus importantes de principes actifs.

Les microsphères de sucre conformes à l'invention sont donc particulièrement avantageuses pour la fabrication de médicaments sous formes de microgranules, à base de principes actifs 25 fortement dosés.

Leur faible diamètre permet également d'envisager la fabrication de microgranules dosés de manière conventionnelle, et présentant un diamètre plus faible que les microgranules "classiques". De tels microgranules de 100 à 500 gm peuvent être 30 employés dans la constitution de médicaments sous forme de comprimés, dont la taille réduite facilite leur absorption par le patient.

Enfin, les caractéristiques physiques des microsphères conformes à l'invention, en particulier leur bonne sphéricité, avantageusement comprise entre 0,85 et l,leur bonne convexité, avantageusement comprise entre 0,9 et 1, et leur parfaite homogénéité de taille en font des supports de choix pour des principes actifs très faiblement dosés. En effet, des substances 5 très actives telles que des hormones par exemple doivent être déposées à la surface des microsphères en quantité parfaitement contrôlée. De la qualité des microsphères dépend donc la qualité et la reproductibilité du dépôt à leur surface. En effet, pour des dosages faibles, de l'ordre du microgramme par exemple, il 10 est nécessaire que le dosage conserve une bonne reproductibilté statistique. Cette reproductibilité est assurée par les microsphères obtenues selon le procédé conforme à l'invention qui présentent une parfaite homogénéité de taille et de forme.

Par ailleurs, le procédé objet de l'invention présente 15 l'avantage d'être très rentable, en effet, la perte de matière observée, par rapport à un procédé classique de fabrication de neutres de taille comprises entre 100 et 500 pm par "poudrage" est relativement limitée, comme cela est représenté dans le

tableau 1.

Ainsi, pour un montage par poudrage, pour 150 kg de support de sucre et environ 234 litres de "suspension d'enrobage" on obtient environ 45 kg à 75 kg de microsphères de taille inférieure à 500 gm alors que pour la même quantité de produits de départ, on obtient entre 270 kg et 300 kg de produit fini.

En effet, la matière composant les futurs microsphères étant pour la majeure partie pulvérisée de façon contrôlée à la surface des particules de sucre solide et préférentiellement des cristaux de sucre, la perte de matière est très réduite puisqu'on peut adapter le débit de la buse de pulvérisation à la 30 vitesse de rotation de la turbine entraînant ces particules solides.

Ce mode de fabrication, bien que plus lent que le procédé de poudrage, n'en demeure pas moins beaucoup plus précis et affiné, il est en outre responsable de la bonne sphéricité et de la bonne convexité des microsphères ainsi obtenues.

Par ailleurs, ce procédé de montage par pulvérisation d'un sirop concentré reste relativement simple puisque tant les turbines contenant les particules de sucre à enrober que les buses permettant la pulvérisation du sirop sont des outils connus et relativement peu complexes utilisés en routine dans 10 l'industrie pharmaceutique.

La particularité du procédé conforme à l'invention repose cependant sur la réalisation de multiples phases de pulvérisation contrôlées d'un sirop fortement concentré en sucre, c'est-à-dire de forte viscosité. Or, les sirops visqueux 15 du type de ceux employés pour la réalisation de la présente invention se prêtent mal à la pulvérisation par atomisation car le contrôle du débit d'air à mettre en oeuvre pour assurer une pulvérisation à la fois fine et homogène est très délicat. En effet, la pulvérisation du sirop conforme à l'invention consiste 20 en la projection, au travers d'une buse pneumatique dite "à jet plat" d'une quantité de sirop déterminée et d'une quantité d'air destinée à nébuliser ledit sirop à la sortie de la buse. Ce système est donc totalement différent des systèmes de projection classique par pistolet, tels que ceux utilisés dans les montages 25 par poudrage, o le liquide est pulvérisé seul. Ce dernier type de pulvérisation est nécessairement beaucoup plus grossier et moins précis que la pulvérisation par atomisation (ou nébulisation) utilisée pour la réalisation de la présente invention, dans laquelle on projette à la surface des 30 microsphères en formation une très faible quantité de sirop, sous la forme d'une forme de "brouillard", assurant un grossissement très progressif et très homogène des microsphères.

Une telle nébulisation n'est possible que si le contrôle, tant du débit d'air que du débit de sirop et de sa viscosité, est parfaitement contrôlée.

De plus, la pulvérisation discontinue (alternance de phase de pulvérisation et de séchage) de tels sirops concentrés en 5 sucre est difficile à mettre en oeuvre de façon reproductible. En effet, il arrive fréquemment que des résidus de sirop attachés à la buse sèchent et obstruent partiellement l'orifice de pulvérisation de la buse. Cet inconvénient est particulièrement observé dans les cas o on projette un sirop comprenant à la 10 fois du sucre et de l'amidon, ce dernier constituant ayant tendance à obstruer rapidement l'orifice de la buse dès l'arrêt de la phase de pulvérisation.

Enfin, l'emploi de tels sirops concentrés en sucre en présence d'un flux d'air continu pose le problème du dépôt 15 régulier du sirop à la surface des microsphères en formation. En effet, compte tenu de ces paramètres, le sucre liquide du sirop à tendance à recristalliser très vite une fois déposé à la surface des microsphères. Cette recristallisation rapide nuit à la convexité des microsphères, en créant à la surface des 20 microsphères de sucre de multiples aspérités de sucre cristallisé.

Le mérite de la demanderesse est donc d'avoir réussi à mettre au point un tel procédé de synthèse de microsphères de sucre par pulvérisation d'un sirop aussi visqueux. En effet, les 25 sirops conformes à la présente invention ont une viscosité comprise entre 50 et 75 centipoises à 70 OC. Préférentiellement, on travaillera avec de sirops dont la viscosité est comprise entre 65 et 70 centipoises mesurée à 70OC, c'est-à-dire la température à laquelle la pulvérisation est effectuée.

Une telle pulvérisation a été rendue possible en pulvérisant de façon très fine ledit sirop afin d'éviter les inconvénients décrits plus haut.

Enfin, le procédé objet de l'invention présente l'avantage d'être très reproductible car toutes les étapes de pulvérisation, de séchage et de sélection sont automatisées et paramétrables en fonction du produit fini désiré. Cette caractéristique permet de produire des microsphères très semblables d'un lot à l'autre, à la fois sur le plan de la forme 5 et de la taille, donc parfaitement adaptées aux exigences et aux spécifications strictes des pharmacopées européenne, japonaise ou américaine par exemple.

La présente invention concerne ainsi un nouveau procédé d'obtention de microsphères de sucre ou "neutres", dont la 10 caractéristique majeure est qu'il permet l'obtention de microsphères d'une taille inférieure à 500/Lm, de forme et de taille très homogène.

Selon le procédé conforme à l'invention, on démarre la fabrication des microsphères à partir d'un support solide de 15 sucre, sur lequel sera pulvérisée la suspension d'enrobage ou "sirop" de sucre liquide.

On entend par support de sucre, du sucre solide, soit sous forme de cristaux, soit de particules de sucre sous forme amorphe tel que le sucre alvéolaire ou le sucre glace amylacé, 20 le sucre glace silicé, le sucre alvéolaire et le COMPRESSUCREO, soit encore sous forme de microparticules de sucre agglomérées entre elles au cours d'une première phase de fabrication du présent procédé et éliminées du cycle de fabrication par tamisage, du fait de leur trop faible taille. Ces dernières 25 microparticules, de taille inférieure à 200 /m, aussi appelées Produit Semi-Oeuvré ont l'avantage de présenter une bonne sphéricité et une bonne convexité, ce qui facilite l'obtention de microsphères présentant ces mêmes caractéristiques.

Selon une caractéristique particulière du procédé conforme 30 à l'invention, les particules de sucre sous forme amorphe, constituant le support solide, ont une taille comprise entre 50 et 200 Mm.

Selon une autre caractéristique du procédé de l'invention, lesdits cristaux de sucre sont constitués des sucres appartenant au groupe comprenant le saccharose, le maltose, le glucose, le dextrose, le mannose, le galactose, le fructose, le ribose, le 5 lactose, le maltose, le mannitol, le sorbitol et le xylitol, et présentent avantageusement une taille comprise entre 50 et ym, préférentiellement entre 100 et 150 gm.

Selon une autre caractéristique particulière du procédé conforme à l'invention, ledit sirop de sucre est composé d'un 10 mélange d'un ou plusieurs sucre(s) et d'un liquide, le ou lesdits sucre(s) appartenant au groupe des sucres comportant entre 4 et 24 atomes de carbone. Selon une autre caractéristique du procédé de l'invention, ledit sirop de

sucre est constitué d'un ou plusieurs sucre(s) et 15 d'un liquide, le ou lesdits sucre(s) appartenant au groupe comprenant le saccharose, le maltose, le glucose, le dextrose, le mannose, le galactose, le fructose, le ribose, le lactose, le maltose, le mannitol, le sorbitol et le xylitol.

Selon une autre caractéristique particulière du procédé 20 conforme à l'invention, ledit liquide est un liquide pharmacologiquement acceptable, préférentiellement de l'eau.

Selon une autre caractéristique particulière du procédé conforme à l'invention, ledit sirop contient en outre des additifs pharmacologiquement acceptables, tels que des 25 colorants, des lubrifiants, des tensioactifs et des antioxydants.

Le procédé conforme à l'invention consiste à pulvériser de façon fine et contrôlée, à la surface de microparticules solides de sucre, un sirop à base d'un sucre identique ou différent, 30 lesdites particules solides de sucre étant maintenues en mouvement dans une turbine en rotation.

Le procédé conforme à l'invention est donc principalement organisé en deux phases distinctes: une première phase de pulvérisation contrôlée, suivie d'une seconde phase de séchage des microparticules ayant reçu la pulvérisation de sirop.

La phase de pulvérisation conforme à la présente invention se décompose elle-même en deux étapes distinctes: une première phase dite de "prégranulation" et une seconde phase de granulation proprement dite. Dans les deux cas, la pulvérisation est réalisée de façon avantageuse par nébulisation au moyen 10 d'une buse pneumatique à jet plat.

La phase de prégranulation consiste à fabriquer des "amorces" utilisées ensuite comme support solide dans la phase de granulation proprement dite. Ces amorces correspondent ainsi à des microsphères de sucre de taille comprise entre 100 gm et 15 200 gm résultant de l'accumulation de sirop à la surface du support solide de sucre utilisé comme base de départ, c'est-àdire, suivant le cas, soit des cristaux de sucre, soit du sucre sous forme amorphe, soit encore de microparticules issues du procédé, appelées aussi "produits semi-oeuvrés" qui seront 20 avantageusement recyclées.

La phase de prégranulation conforme au procédé selon l'invention est une phase primordiale puisque c'est elle qui va conditionner l'obtention d'amorces de sphéricité et de convexité acceptables, servant de base à la fabrication des microsphères 25 conformes à l'invention.

Ainsi, la phase de prégranulation doit être réalisée de façon précise pour disperser de façon homogène la suspension d'enrobage à la surface du support solide de sucre choisi. La pulvérisation ou atomisation est en effet réalisée à un faible 30 débit et pendant de relativement longues périodes de temps.

Cette étape est la plus longue du procédé, Avantageusement, la pulvérisation durant la phase de prégranulation est effectuée à un faible débit, avantageusement inférieur à 120 ml/min, et de préférence compris entre 60 ml et ml par minute. D'une façon encore préférée, le débit choisi pour cette étape est de 80 ml par minute.

Cette étape comporte ainsi de nombreux cycles de pulvérisation / séchage, la pulvérisation s'effectuant à un 5 faible débit, le nombre de cycles nécessaires à l'obtention d'amorces de taille correcte est compris entre 2000 et 3000 suivant la taille des microsphères recherchées.

D'une façon générale, on réalise environ 2500 cycles de pulvérisation / séchage, chaque cycle correspondant en fait à 10 une phase de pulvérisation fine du sirop, suivi d'une phase dite de séchage des microsphères au cours de laquelle on stoppe la pulvérisation. Pendant cette phase, l'utilisation en continu du courant d'air pulsé contribue à solidifier le sucre liquide préalablement pulvérisé. A chaque cycle, le diamètre des 15 microsphères en formation augmente progressivement.

D'une manière préférentielle, la durée d'un cycle de pulvérisation / séchage est d'une minute, au cours duquel 20 secondes sont consacrées à la pulvérisation proprement dite et 40 secondes sont consacrées au séchage (absence de 20 pulvérisation). Bien entendu, de tels cycles peuvent être aisément adaptés en fonction de la taille et de la nature des matériaux utilisés pour la fabrication des microsphères conformes à l'invention. Ces intervalles de temps ne sont donc pas limitatifs.

Ainsi, la phase de prégranulation dure habituellement entre heures et 60 heures, et plus généralement entre 40 heures et 50 heures, pour permettre un grossissement progressif et régulier des microsphères conformes à l'invention.

La phase dite de granulation intervient à la suite de l'étape de prégranulation et consiste à utiliser les "amorces" fabriquées au cours de cette dernière étape et à augmenter leur diamètre par de nouveaux cycles de pulvérisation / séchage, à un débit de pulvérisation plus élevé.

Ainsi, on effectuera pendant cette phase entre 350 et 500 cycles de pulvérisation / séchage sur les amorces issues de l'étape de prégranulation, à un débit de pulvérisation compris entre 100 ml et 300 ml par minute.

En effet, à ce stade du procédé, la sphéricité et la convexité des microsphères en formation sont pratiquement assurées car la forme des amorces présente déjà ces caractéristiques à un niveau satisfaisant.

A l'issue de la phase de granulation qui dure, en général, 10 entre 5 heures et 10 heures, les microsphères sont séchées et déshydratées.

Cette phase ultime de séchage dure avantageusement entre 1 heure et 7 heures, de préférence de 2 heures à 4 heures suivant le type et la taille des microsphères fabriquées, le 15 courant d'air pulsé utilisé à cet effet étant porté à une température comprise entre 50C et 800C.

L'originalité du procédé tient au fait qu'on emploie un matériel de pulvérisation habituellement utilisé pour le "montage" de principes actifs en solution à la surface de 20 "neutres" et non pas pour la synthèse des neutres proprement dits.

Un tel procédé est donc tout à fait innovant dans la fabrication de neutres habituellement obtenus par granulation humide, c'est-à-dire par mélange d'une poudre sèche de sucre 25 avec une quantité d'eau suffisante.

Enfin, la particularité du procédé tient au fait qu'on pulvérise un liquide extrêmement visqueux et collant, dont la concentration en sucre est comprise entre 700 grammes et 980 grammes par litre, à la surface de particules solides, par 30 exemple de cristaux, dont la taille est très faible (comprise entre 50 gm et 200 gm) donc très sujettes à s'agglomérer entre elles.

Les cristaux de sucre pouvant être généralement employés pour la réalisation du procédé conforme à l'invention ont une taille comprise entre 50 gm et 200 gm, préférentiellement, entre pm et 150 gm.

Les cristaux utilisables comme matériau de base dans le procédé conforme à la présente invention auront préférentiellement une forme polyédrique, c'est-à-dire présentant un nombre important de faces ce qui d'une part augmente leur fluidité au sein de la turbine en rotation et 10 d'autre part améliore le coefficient de sphéricité des futurs "neutres" obtenus. En effet, plus le matériau de départ à une forme qui se rapproche de celle d'une sphère, plus le produit enrobé à partir de cette base sera sphérique.

La nature des cristaux servant de base aux futurs neutres 15 est étendue. En effet, on peut utiliser aussi bien des cristaux de sucres appartenant à la famille des glucides et parmi eux, certains oses simples tels que les hexoses, comme le glucose, mannose ou le galactose par exemple ou les pentoses tels que le fructose ou le ribose par exemple.

Mais on peut utiliser également des cristaux de sucres plus complexes, tels que le lactose, le saccharose ou le maltose par exemple, avec une préférence pour le saccharose qui est un produit couramment utilisé pour la synthèse de neutres et surtout approuvé par les différentes pharmacopées nationales.

On peut envisager également d'utiliser comme cristaux utilisables comme supports solides de sucre dans la présente invention, des cristaux de composés dérivés des oses, tels que ceux appartenant au groupe des sucresalcools et parmi eux, notamment le sorbitol, le mannitol, et le xylitol.

Une forme amorphe de sucre, c'est-à-dire une forme non cristalline donc non organisée telle que le sucre glace pur, le sucre granulé ou le sucre alvéolaire, tel que celui vendu sous la marque Alvéosucre . On peut également utiliser le sucre vendu sous la dénomination de "sucre glace amylacé" c'est-à-dire du sucre amorphe contenant une faible quantité (de l'ordre de 3%) d'amidon en tant qu'agent dit anti-mottant, c'est-à-dire empêchant la formation de "mottes" ou grains, due à la nature très hygroscopique de ces sucres. D'une même manière, les sucres 5 vendus sous la dénomination "sucre silicé", c'est-à-dire contenant environ 1% de silice comme agent anti-mottant et fluidifiant, peuvent également servir comme support solide de sucre, pour la réalisation de la présente invention. Là encore on utilisera des particules de taille comprise entre 50 gm et 10 250 Hm.

Parmi les formes de sucre amorphes utilisables conformément à la présente invention, on pourra également utiliser le sucre amorphe vendu sous la marque Compressucre , dont les particules obtenues par évaporation rapide d'une solution de saccharose 15 dans un solvant, ont une taille comprise entre 50 gm et 250 gm.

Le procédé de fabrication de microsphères de sucre conforme à l'invention peut également être réalisé à partir de produits semi- oeuvrés issus de ce même procédé.

Ainsi, ces microparticules qui ont été éliminées lors d'une 20 première phase de fabrication du fait de leur trop faible taille, et qu'on appelle aussi PSO pour Produit Semi îEuvré, peuvent avantageusement être utilisées comme matière première solide de départ. Leur forme déjà sphérique et convexe et leur relativement grosse taille, par rapport aux cristaux de sucre 25 bruts, en font des produits de départ avantageux pour la réalisation de la présente invention.

Le sirop qui sera pulvérisé à la surface des particules solides de sucre et notamment des cristaux décrits ci-dessus peut être composé d'une solution d'un des sucres cités 30 précédemment, préférentiellement un sucre appartenant à la famille des oses simples tels que le glucose ou le saccharose préférentiellement.

Ce sirop est obtenu par une dissolution d'une poudre sèche du sucre précité dans une solution d'eau pure ou éventuellement additionnée d'agents tensioactifs, de sels ou d'agents conservateurs en faible quantité en fonction des besoins.

La concentration en sucre dans le sirop est un élément important de l'invention, en effet, la concentration conditionne à la fois le mode de pulvérisation, le temps de séchage et la vitesse de grossissement des microsphères.

C'est pourquoi, la demanderesse a déterminé, après de 10 nombreux essais, la concentration idéale de sucre permettant le meilleur rendement de grossissement des microsphères. Cette concentration garantie permet d'éviter les problèmes liés à l'obstruction de la buse de pulvérisation, à la pulvérisation proprement dite et à la formation d'aspérités de cristallisation 15 à la surface des microsphères.

Cette concentration en sucre est avantageusement comprise entre 700 g/litre et 980 g/litre. Idéalement, on utilisera une concentration en sucre comprise entre 865 g/litre et 880 g/litre pour la réalisation des microsphères conformes à l'invention.

D'une manière générale, les solutions de sucre liquide utilisées pour la préparation des sirops ou "suspension d'enrobage" conforme à l'invention, comporteront une quantité d'eau comprise entre 25 % et 40 % de la masse totale de solution liquide ce qui correspond à des valeurs de concentration en 25 sucre comprises entre 700 g/litre et 980 g/litre.

De façon préférentielle, la proportion d'eau des solutions liquides utilisées pour la préparation desdits sirops est comprise entre 20 % et 40 %.

Avantageusement, une quantité de poudre d'amidon peut être 30 incorporée à la solution de sucre, conformément aux standards de la pharmacopée américaine définissant les "sugar spheres".

D'une manière préférée, la quantité de poudre d'amidon éventuellement ajoutée représente entre 10 % et 40 % de la poudre sèche utilisée pour la formation du sirop. D'une manière encore plus préférée, on travaillera pour la réalisation de la présente invention, avec des sirops dont la poudre d'amidon représente environ 20 % de la poudre sèche totale nécessaire à la constitution dudit sirop.

Bien que l'amidon de mais soit l'amidon le plus communément utilisé dans l'industrie pharmaceutique, on peut également prévoir d'employer de l'amidon de blé, de pomme de terre ou de riz par exemple pour la réalisation du sirop conformément à la présente invention.

* Turbine Pour la réalisation de la présente invention, on utilise avantageusement une turbine à fond plat de type classique, c'est-à-dire communément employée dans l'industrie pharmaceutique pour l'enrobage des microgranules par exemple. La 15 réalisation de l'invention demande cependant l'utilisation d'une turbine non perforée, du fait de la faible taille des microsphères fabriquées à l'intérieur qui risquent de passer au travers des perforations lors du procédé de fabrication.

De façon idéale, on pourra utiliser une turbine non 20 perforée d'une capacité de 300 kg, dont la vitesse peut varier de 3 à 25 tours par minute.

En variante, les phases de pulvérisation peuvent être mises en òuvre en lit d'air fluidisé.

* Buse: La pulvérisation du sirop à la surface du support de sucre pourra être effectuée à l'aide d'une buse d'atomisation pneumatique telle que les buses du type "Spraying System" à jet plat vendu sous la marque "Liquid 601001" * Fondoir: Le sirop à base d'un mélange de sucre et éventuellement d'amidon est réalisé dans un fondoir. Ce fondoir est une cuve à double enveloppe thermostatée munie d'un agitateur et reposant sur un peson ou balance permettant de mesurer de façon précise la quantité de poudre sèche introduite.

Générateur Le sirop ou "suspension d'enrobage" ainsi préparé est ensuite stocké dans une cuve de stockage thermostatée. On pourra par exemple utiliser une cuve du type Cuve OserTech à double enveloppe, munie d'un agitateur.

a Système de Séchage: Pendant et après chaque phase de pulvérisation, les microsphères de sucre en formation sont séchées à l'aide d'un système de séchage permettant de pulser de l'air chaud à la 10 surface des microsphères encore humides issues de la phase de pulvérisation. On pourra par exemple employer un système de séchage du type sécheur à vapeur Hydronic d'une capacité de 600m3/heure et par turbine.

* Système de déshydratation: A l'issue de l'étape de séchage, on parfait l'élimination de l'humidité à la surface des microsphères en formation en utilisant un système de déshydratation permettant d'éliminer toute trace d'humidité dans l'enceinte de fabrication des microsphères. On pourra par exemple utiliser un déshydrateur du 20 type déshydrateur Munters MLT 1400, d'une capacité de 450 m3/heure et par turbine.

a Système d'Extraction: La qualité des microsphères obtenues est par ailleurs assurée par un système d'extraction de poussières qui permet de 25 garantir la pureté de l'air à l'intérieur de la turbine. On pourra par exemple utiliser un système d'extraction du type dépoussiéreur AAF d'une capacité de 750m3/heure et par turbine.

* Automate: télé-mécanique L'automatisation de l'ensemble du procédé conforme à la 30 présente invention est assurée à l'aide d'un automate télémécanique fabriqué par Magelis qui contrôle notamment les paramètres de vitesse, de pulvérisation, d'enrobage et de séchage du procédé. Tamis

Les microsphères obtenues à l'issu des phases de pulvérisation et séchage sont sélectionnées en fonction de la taille recherchée sur un tamis de sélection automatique muni de 5 grilles superposées. Les microsphères de taille inférieure à 500 um obtenues selon le procédé conforme à l'invention sont sélectionnées sur un tamis en inox composé de deux trames permettant d'éliminer d'une part les microsphères d'une taille supérieure 500,m et plus généralement supérieure à la taille 10 maximale choisie et d'autre part les microsphères de taille inférieure à 90 im. Ces dernières pourront avantageusement être réutilisées dans le présent procédé comme support solide de sucre comme expliqué précédemment.

D'une façon préférentielle, la trame supérieure permettant 15 de retenir les particules de grosse taille comporte des ouvertures de 400 pm et est composée de fils de 180 à 250 tm de diamètre.

La trame inférieure, permettant d'éliminer les particules de taille inférieure à 90 Mm possède des ouvertures de 90 Mm de 20 diamètre et de fils de 63 tm de diamètre.

Déroulement du procédé et conditions opératoires Préparation de la masse de particules solides à enrober Le support de sucre (cristaux de sucre ou forme amorphe ou encore produit semi-oeuvré) servant de base aux futures microsphères de sucre est stocké au sein d'une turbine de type classique non perforée. On prépare ainsi un lit de 150 kg de sucre disposé au fond de la turbine. De façon préférentielle, on 30 utilisera comme support solide de sucre, pour un même lot de microsphères, un produit unique plutôt qu'un mélange de support solide de plusieurs origines pour garantir une bonne homogénéité de taille aux microsphères en formation.

Cette masse de sucre est alors entraînée par la rotation de la turbine et préchauffée entre 370C et 400C pendant 20 à 30 minutes.

Préparation de la solution à pulvériser La solution destinée à être pulvérisée sur le support de sucre est préparée dans le fondoir à double enveloppe à une température de 700 + 5C par dispersion d'une proportion de 20% de poudre d'amidon de maïs dans 80% de saccharose liquide 10 préalablement obtenue par dissolution d'une poudre sèche de saccharose dans une quantité d'eau représentant 33% de la masse du mélange.

Toutes ces quantités sont contrôlées par pesage.

Bien entendu, la quantité de sirop est fonction de la 15 quantité de microsphères envisagée et de la formule finale des microsphères.

La suspension obtenue est ensuite transférée dans un générateur à double enveloppe et est maintenue à température constante de 70 5OC tout au long du procédé de fabrication sous 20 agitation continue.

Phases de pulvérisation d'enrobage et de séchage La durée possible d'un cycle de pulvérisation/séchage est d'une minute. Dans ce cas, l'étape de pulvérisation dure 25 20 secondes et est en alternance avec la phase de séchage qui dure 40 secondes, et ce pour un débit de solution de pulvérisation de 80 ml/ minute. La phase de séchage correspondant à une projection continue d'air pulsé à une température de 600C.

Il est bien entendu évident que la durée et les paramètres de chacune de ces phases sont ajustables, et adaptés d'une part à la concentration en sucre du sirop et d'autre part au débit de pulvérisation de cette "suspension d'enrobage".

Après les phases de prégranulation et de granulation, la vitesse de rotation de la turbine est réduite et l'étape de séchage finale des microsphères démarre et se poursuit pendant environ 3 heures.

Selon des programmes de tamisage définis par l'automate, le produit sec est tamisé et les tailles désirées sont sélectionnées.

Enfin, le produit conforme aux spécifications voulues, c'est-à-dire, le plus souvent, aux exigences de la pharmacopée 10 en vigueur, est conditionné pour être commercialisé.

Exemple 1

kg de sucre cristallisé, comportant des cristaux de saccharose pur d'une taille moyenne comprise entre 90 et 120 pm 15 et vendus sous la marque microcristal tel que mentionné dans le tableau 1, et ayant une densité de 0.75, sont chargés dans une turbine classique d'enrobage.

Puis 234,8 Litres de suspension d'enrobage ou sirop, sont pulvérisés selon les intervalles de temps optimaux pour chacune 20 des phases de prégranulation et de granulation, aussi appelée "phase d'enrobage".

Les paramètres caractéristiques de ces deux phases de pulvérisation sont récapitulés ci-dessous Délai de pulvérisation (phase de prégranulation) 20 secondes Délai pulvérisation (phase de granulation) 40 secondes Vitesse de la turbine 21 tours par minute Débit de pulvérisation 80 5 ml par minute Temps total de pulvérisation 49,5 heures Vitesse de la turbine (séchage): Temps total de séchage: Temps total de tamisage sélection: Durée totale du procédé : La caractérisation des sphères de sucre

dans le Tableau III.

tours par minute 6 heures 3 heures 58,5 heures obtenues est décrite

Tableau I

Montage par Montage par pulvérisation poudrage Quantité de départ du 100 kg 100 kg support de sucre Quantité de matière 234,8 litres 234,8 litres appliquée (suspension d'enrobage) Quantité totale de matière 337,6 litres 337,6 litres mise en oeuvre Quantités de microsphères 270 kg à 300 kg 30 kg à 50 kg de faible taille obtenues Rendement 80 % à 88,8 % 12 % à 20 % Le tableau I donne un comparatif des rendements d'obtention de microsphères de sucre de petite taille par un procédé 15 classique dit "par poudrage" et par le procédé par pulvérisation conforme à la présente invention.

Tableau Il

Sphères de sucre Granulométrie (gm) Friabilité Lot n 212 D 200/300 3,5 % Lot n0 207 Y 250/355 3,2 % Lot n0 208 N 355/425 2,7 % Type de Taille Répartition Indice de Indice de sucre moyenne moyenne de sphéricitê convexité cristaux taille des des des départ microsphères microsphères microsphères Sucre microcristal 90-120 200/425 > 0.91 > 0.99 Sucre alvéolaire 90-220 140/425 > 0.89 > 0.98 Sucre glace amylacé 50-70 90/355 > 0.89 > 0.98 Sucre glace silicé 50-70 90/355 > 0.91 > 0.99 Compresucre 90140 140/425 > 0.92 > 0.99

Claims (30)

Revendications

1) Procédé de fabrication de microsphères de sucre de 5 taille de particules inférieure à 500 jim, caractérisé en ce qu'il implique l'alternance de phases de pulvérisation fine d'un sirop de sucre sur un support solide constitué par un ou plusieurs sucres, et de phases de séchage jusqu'à l'obtention finale des microsphères.

2) Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que ledit support solide de sucre(s) est choisi parmi les sucres comportant entre 4 et 24 atomes de carbone ainsi que leurs mélanges.

3) Procédé selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisé en ce que ledit support solide de sucre(s) est constitué de cristaux de sucre.

4) Procédé selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisé en ce que ledit support solide de sucre(s) est constitué de particules de sucre sous forme amorphe.

5) Procédé selon l'une des revendications 1 ou 2, 25 caractérisé en ce que ledit support solide de sucre(s) est constitué de particules de sucre semi-ouvrées de taille inférieure à 200 gm, obtenues à un stade intermédiaire de la mise en oeuvre du procédé selon l'une des revendications 1 à 4.

6) Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que lesdites particules de sucre sous forme amorphe sont constituées d'un sucre appartenant au groupe comprenant le sucre glace amylacé, le sucre glace silicé, le sucre alvéolaire et le COMPRESSUCREO.

7) -Procédé selon l'une des revendications 4 et 6, caractérisé en ce que lesdites particules de sucre sous forme amorphe ont une taille comprise entre 50 et 200 gm.

8) Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que lesdits cristaux de sucre sont constitués des sucres appartenant au groupe comprenant le saccharose, le maltose, le glucose, le dextrose, le mannose, le galactose, le fructose, le ribose, le lactose, le maltose, le mannitol, le sorbitol et le 10 xylitol.

9) Procédé selon l'une des revendications 3 et 4, caractérisé en ce que lesdits cristaux de sucre ont une taille comprise entre 50 et 200 lim, préférentiellement entre 100 et 15 150 Am.

10) Procédé selon l'une des revendication 1 à 9, caractérisa en ce que ledit sirop de sucre est composé d'un mélange d'un ou plusieurs sucres et d'un liquide, le ou lesdits 20 sucre(s) appartenant au groupe des sucres comportant entre 4 et 24 atomes de carbone.

11) Procédé selon l'une des revendications 1 à 9, caractérisé en ce que ledit sirop de sucre est constitué d'un ou 25 plusieurs sucres et d'un liquide, le ou lesdits sucres appartenant au groupe comprenant le saccharose, le maltose, le glucose, le dextrose, le mannose, le galactose, le fructose, le ribose, le lactose, le maltose, le mannitol, le sorbitol et le xylitol.

12) Procédé selon l'une des revendications 10 et 11, caractérisé en ce que ledit liquide est un liquide pharmacologiquement acceptable, préférentiellement de l'eau.

13) Procédé selon l'une des revendications 1 à 12,

caractérisé en ce que la concentration en sucre(s) dudit sirop est comprise entre 700 et 980 g par litre.

14) Procédé selon l'une des revendications 1 à 13, caractérisé en ce que la concentration en sucre(s) dudit sirop est comprise entre 865 et 880 g par litre.

15) Procédé selon l'une des revendications 1 à 14, 10 caractérisé en ce que ledit sirop est constitué d'un mélange de saccharose et d'eau.

16) Procédé selon l'une des revendications 1 à 15,

caractérisé en ce que ledit sirop contient en outre de l'amidon.

17) Procédé selon la revendication 16, caractérisé en ce que ledit amidon représente entre 10 et 40 % de la matière sèche composant ledit sirop.

18) Procédé selon l'une des revendications 16 et 17, caractérisé en ce que ledit amidon est choisi dans le groupe comprenant l'amidon de maïs, l'amidon de riz, l'amidon de blé, et l'amidon de pomme de terre.

19) Procédé selon l'une des revendications 1 à 18, caractérisé en ce que ledit sirop contient en outre des additifs pharmacologiquement acceptables, tels que des colorants, des lubrifiants, des tensioactifs et des antioxydants.

20) Procédé selon l'une des revendications 1 à 19, caractérisé en ce que la pulvérisation dudit sirop est effectuée par une buse pneumatique à jet plat par nébulisation.

21) Procédé selon l'une des revendications 1 à 20,

caractérisé en ce que les phases de pulvérisation dudit sirop s'effectuent en une première étape dite de prégranulation à un faible débit (avantageusement inférieur à 120 ml par minute, et une seconde étape dite de granulation à un débit plus élevé.

22) Procédé selon la revendication 21, caractérisé en ce que les phases de pulvérisation dudit sirop s'effectuent à un débit compris entre 60 ml et 120 ml par minute lors de la phase 10 de prégranulation.

23) Procédé selon l'une des revendications 1 à 22, caractérisé en ce que les phases de pulvérisation sont mises en oeuvre dans une turbine non perforée à fond plat ou en lit d'air 15 fluidisé.

24) Procédé selon l'une des revendication 1 à 23, caractérisé en ce que les phases de séchage consistent en une projection continue d'air sur les microsphères de sucre en 20 formation pendant l'arrêt des phases de pulvérisation.

25) Procédé selon l'une des revendications 1 à 24,

caractérisé en ce qu'il comporte une phase finale de séchage et de déshydratation desdites microsphères durant de 1 à 7 heures, 25 de préférence de 2 à 4 heures.

26) Microsphères de sucre présentant un indice de sphéricité compris entre 0,85 et 1, susceptible d'être obtenu par la mise en oeuvre du procédé selon l'une des revendications 1 30 à 25.

27) Microsphères de sucre selon la revendication 26, caractérisées en ce qu'elles présentent en outre un indice de convexité compris entre 0,9 et 1.

28) Microsphères de sucre selon l'une des revendications 26 et 27, caractérisés en ce que leur taille finale est comprise entre 100 et 500 gm.

29) Utilisation des microsphères de sucre selon l'une des revendications 26 à 28 comme support neutre de principe actif pharmaceutique.

30) Utilisation des microsphères de sucre selon l'une des revendications 26 à 29 comme matière première dans la constitution d'aliments.