FR2851769A1 - New piperidine derivatives are liver X receptor modulators useful to treat e.g. acne, ichthyosis, psoriasis, hyperlipidemia, non-insulin dependent diabetes, asthma, multiple sclerosis, lupus erythematosus and syndrome X - Google Patents
New piperidine derivatives are liver X receptor modulators useful to treat e.g. acne, ichthyosis, psoriasis, hyperlipidemia, non-insulin dependent diabetes, asthma, multiple sclerosis, lupus erythematosus and syndrome X Download PDFInfo
- Publication number
- FR2851769A1 FR2851769A1 FR0302478A FR0302478A FR2851769A1 FR 2851769 A1 FR2851769 A1 FR 2851769A1 FR 0302478 A FR0302478 A FR 0302478A FR 0302478 A FR0302478 A FR 0302478A FR 2851769 A1 FR2851769 A1 FR 2851769A1
- Authority
- FR
- France
- Prior art keywords
- phenyl
- piperidin
- oxo
- acetyl
- ethyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D211/30—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom
- C07D211/32—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
<Desc/Clms Page number 1> <Desc / Clms Page number 1>
La présente invention concerne de nouveaux composés ligands et modulateurs des récepteurs LXRs, leur procédé de préparation ainsi que l'utilisation d'au moins un composé ligand sélectif des récepteurs de type LXRs dans la préparation d'une composition pharmaceutique ou cosmétique, la composition étant destinée à traiter les désordres ou affections liés aux récepteurs LXRs. The present invention relates to novel LXRs receptor ligand and modulator compounds, to a process for their preparation and to the use of at least one LXRs selective receptor ligand compound in the preparation of a pharmaceutical or cosmetic composition, the composition being intended to treat disorders or conditions related to LXRs receptors.
Les récepteurs LXRs (Liver X Receptor) appartiennent à la superfamille des récepteurs stéroïdiens/thyroïdiens. En 1995, P.Willy et J.Mangelsdorf ont cloné un nouveau récepteur appartenant à la superfamille des récepteurs stéroïdiens/thyroïdiens, référé LXRa (Liver X Receptor), par criblage à basse stringence d'une banque d'ADN complémentaire de foie humain avec un pool d'oligonucléotides dégénérés correspondant au domaine de liaison de l'ADN des récepteurs nucléaires RARa. La comparaison de la séquence nucléotidique de LXRa humain avec d'autres récepteurs déjà connus a révélé de fortes similarités avec deux séquences de récepteurs orphelins : 77% d'homologie avec le récepteur humain NER-1 ou Ubiquitous Receptor UR, décrit de ce fait comme le deuxième sous type de LXR et référé LXRss et 92 % avec le récepteur de rat RLD-1 qui semble être l'homologue murin de hLXRa. L'isoforme LXRss présente elle de très grandes homologies avec un récepteur orphelin cloné en 1993 chez le rat : OR-1. LXRs (Liver X Receptor) receptors belong to the steroid / thyroid receptor superfamily. In 1995, P.Willy and J.Mangelsdorf cloned a novel receptor belonging to the steroid / thyroid receptor superfamily, referred to as LXRa (Liver X Receptor), by low-stringency screening of a human liver complement DNA library. a pool of degenerate oligonucleotides corresponding to the DNA binding domain of the RARα nuclear receptors. Comparison of the nucleotide sequence of human LXRα with other previously known receptors revealed strong similarities with two orphan receptor sequences: 77% homology to the human NER-1 receptor or Ubiquitous Receptor UR, thus described as the second subtype of LXR and referred LXRss and 92% with the rat receptor RLD-1 which appears to be the murine homologue of hLXRa. The LXRss isoform has very large homologies with an orphan receptor cloned in 1993 in the rat: OR-1.
L'analyse par expérience d'hybridation in situ et de northen blot des ARN messagers des deux sous-types de LXRs humains identifiés et décrits : les LXRa et LXRss, démontre une distribution tissulaire accrue dans les organes à activité métabolique intense comme les reins, le foie, les intestins ainsi que plus faiblement dans la rate, les glandes surrénales et la peau. L'isoforme hLXRss est beaucoup plus ubiquitaire et est également présente dans le cerveau, les testicules et les ovaires. Ces récepteurs ont la capacité de former des hétérodimères fonctionnels avec les récepteurs X des rétinoïdes (RXRs). Sous forme d'un hétérodimère avec les récepteurs X des rétinoïdes (appelés les RXRs), les récepteurs LXRs activent la transcription en se liant à des éléments de séquence d'ADN spécifiques, appelés les éléments de réponse (LXRE), situés dans le promoteur de gène cible dont ils régulent la transcription. The in situ hybridization and northen blot analysis of the messenger RNAs of the two human LXRs subtypes identified and described: the LXRa and LXRss, demonstrates an increased tissue distribution in organs with intense metabolic activity such as the kidneys, the liver, the intestines as well as more weakly in the spleen, the adrenal glands and the skin. The hLXRss isoform is much more ubiquitous and is also present in the brain, testes and ovaries. These receptors have the ability to form functional heterodimers with retinoid X receptors (RXRs). In the form of a heterodimer with retinoid X receptors (called RXRs), LXRs receptors activate transcription by binding to specific DNA sequence elements, called the LXREs, located in the promoter. target gene whose transcription they regulate.
Aujourd'hui, il n'est connu qu'un seul site de liaison LXRE, caractérisé dans le promoteur du gène CYP7a de rat (cholestérol-7a-hydroxylase), qui code pour une enzyme impliquée dans une étape clef de la conversion du cholestérol en acides biliaires et se trouve fortement exprimée dans le foie. Today, only one LXRE binding site is known, characterized in the rat CYP7a gene promoter (cholesterol-7a-hydroxylase), which encodes an enzyme involved in a key step in cholesterol conversion. in bile acids and is highly expressed in the liver.
<Desc/Clms Page number 2><Desc / Clms Page number 2>
L'identification de ligands spécifiques des LXRs a été réalisée par Janowsky et al. Il a ainsi été montré, que seul un groupe spécifique d'oxystérol ayant un squelette et structure de cholestérol était susceptible d'activer les récepteurs LXRs. L'étude des relations structure/activité a révélé l'engagement d'un groupe 3ss-hydroxy du cholestérol et d'un groupe hydroxyl additionnel préférentiellement localisé sur une chaîne latérale de la molécule. Ces composés ont été montrés actifs à leur concentration physiologique et plus particulièrement un composé synthétisé par l'organisme : le 22(R)-hydroxycholestérol, qui est décrit comme l'activateur le plus puissant. Identification of ligands specific for LXRs has been performed by Janowsky et al. It has thus been shown that only a specific group of oxysterol having a backbone and cholesterol structure is capable of activating LXR receptors. The structure / activity relationship study revealed the commitment of a 3ss-hydroxy cholesterol group and an additional hydroxyl group preferentially localized on a side chain of the molecule. These compounds have been shown to be active at their physiological concentration and more particularly a compound synthesized by the body: 22 (R) -hydroxycholesterol, which is described as the most potent activator.
Une expérience de digestion protéolytique ménagée a établi que ce composé est un ligand potentiel de LXRa. A controlled proteolytic digestion experiment established that this compound is a potential LXRa ligand.
Des activateurs des récepteurs LXRa ont été décrits dans la demande de brevet W098/32444. Ces composés sont notamment: le 7a-hydroxycholestérol, le 27hydroxycholestérol, le 4ss-hydroxycholestérol, le 24-hydroxycholestérol, le 20(S)hydroxycholestérol, le 22(R)-hydroxycholestérol, le 20, 22-dihydroxycholestérol et présentent une application thérapeutique dans la restauration de la fonction barrière cutanée, l'induction de la différenciation et l'inhibition de la prolifération. Activators of LXRa receptors have been described in patent application WO98 / 32444. These compounds are in particular: 7α-hydroxycholesterol, 27hydroxycholesterol, 4ss-hydroxycholesterol, 24-hydroxycholesterol, 20 (S) hydroxycholesterol, 22 (R) -hydroxycholesterol, 20,22-dihydroxycholesterol and have a therapeutic application in restoration of the cutaneous barrier function, induction of differentiation and inhibition of proliferation.
Certains de ces composés, produits sous l'action des cytochromes P450, sont des intermédiaires conduisant aux acides biliaires ou aux hormones stéroïdes, mais la plupart résulte d'une auto-oxydation du cholestérol libre ou de ses esters. Ces produits de dégradation interviennent alors dans le système de répression de la synthèse du cholestérol. En dépit de la connaissance de ce système, l'ensemble des mécanismes mis en jeu dans l'homéostasie du cholestérol ne sont pas élucidés. Some of these compounds, produced by the cytochrome P450, are intermediates leading to bile acids or steroid hormones, but most result from auto-oxidation of free cholesterol or its esters. These degradation products are then involved in the repressing system of cholesterol synthesis. Despite the knowledge of this system, all the mechanisms involved in cholesterol homeostasis have not been elucidated.
La distribution tissulaire des ARN messagers de LXRa a révélé une forte prépondérance de ces messagers dans les organes à activité métabolique comme le foie, les reins et les intestins, ainsi qu'une présence à un degré moindre au niveau de la rate, des glandes surrénales et de la peau. Parallèlement, la distribution tissulaire des LXRss a été montrée plus ubiquitaire avec, notamment, une présence dans le cerveau et les testicules. Tissue distribution of LXRa messenger RNAs revealed a high preponderance of these messengers in metabolic organs such as the liver, kidneys and intestines, as well as to a lesser extent in the spleen, adrenal glands. and skin. At the same time, the tissue distribution of LXRss has been shown to be more ubiquitous, including a presence in the brain and testes.
Plus récemment, il a été décrit dans la demande de brevet WO 98/32444 que les activateurs des récepteurs FXR, PPARy et LXR sont susceptibles de restaurer le rôle de la fonction barrière. Ces activateurs sont également présentés comme augmentant la différenciation en inhibant la prolifération épidermique. More recently, it has been described in patent application WO 98/32444 that activators of FXR receivers, PPARy and LXR are likely to restore the role of the barrier function. These activators are also shown to increase differentiation by inhibiting epidermal proliferation.
<Desc/Clms Page number 3> <Desc / Clms Page number 3>
En effet, la peau possède une structure lui conférant de nombreuses propriétés et un rôle majeur dans la fonction barrière. Cette régulation de la fonction barrière est particulièrement assurée par l'épiderme. Indeed, the skin has a structure conferring many properties and a major role in the barrier function. This regulation of the barrier function is particularly ensured by the epidermis.
L'épiderme humain naturel est composé principalement de trois types de cellules qui sont les kératinocytes, très majoritaires, les mélanocytes et les cellules de Langerhans. The natural human epidermis is composed mainly of three types of cells, which are the keratinocytes, a very large majority, melanocytes and Langerhans cells.
Chacun de ces types cellulaires contribue par ses fonctions propres au rôle essentiel joué dans l'organisme par la peau. Each of these cell types contributes by its own functions to the essential role played in the body by the skin.
L'épiderme se forme continuellement par prolifération des cellules basales de l'épiderme. The epidermis is formed continuously by proliferation of basal cells of the epidermis.
Les kératinocytes formés dans la partie la plus profonde de l'épiderme vont migrer vers la surface de la peau. Au cours de cette migration, les kératinocytes se différencient par de profondes modifications biochimiques et structurales pour aboutir à la formation de cellules dépourvues de leur noyau et de leurs organites cytoplasmiques, mais ayant synthétisé une enveloppe cornée, ce sont les cornéocytes. L'enveloppe cornée confère une grande rigidité aux cornéocytes et assure la résistance mécanique du stratum corneum. L'ensemble des cornéocytes constitue la couche cornée ou stratum corneum, couche la plus externe de l'épiderme et principale régulatrice de la fonction barrière cutanée. The keratinocytes formed in the deepest part of the epidermis will migrate to the surface of the skin. During this migration, the keratinocytes are differentiated by deep biochemical and structural changes to result in the formation of cells lacking their nucleus and their cytoplasmic organelles, but having synthesized a horny envelope, they are corneocytes. The horny envelope confers a great rigidity to the corneocytes and ensures the mechanical resistance of the stratum corneum. The set of corneocytes constitutes the horny layer or stratum corneum, the outermost layer of the epidermis and the main regulator of the cutaneous barrier function.
Les cellules constituant l'épiderme sont délimitées par un domaine lipidique. Les lipides épidermiques sont synthétisés principalement dans l'épiderme vivant. Ils sont essentiellement constitués de phospholipides, de sphingolipides, de cholestérol, d'acides gras libres, de triglycérides, d'esters du cholestérol et d'alcanes. Au cours de la différenciation cellulaire, les phospholipides dont le rôle consiste à élaborer la structure fluide des membranes cellulaires des couches vivantes de l'épiderme, sont peu à peu remplacés par un mélange composé en majeure partie d'acides gras, de cholestérol et de sphingolipides, constituants essentiels de la couche cornée de l'épiderme (stratum corneum). The cells constituting the epidermis are delimited by a lipid domain. Epidermal lipids are synthesized mainly in the living epidermis. They consist essentially of phospholipids, sphingolipids, cholesterol, free fatty acids, triglycerides, cholesterol esters and alkanes. During cell differentiation, phospholipids whose role is to develop the fluid structure of cell membranes living layers of the epidermis, are gradually replaced by a mixture composed mainly of fatty acids, cholesterol and sphingolipids, essential components of the horny layer of the epidermis (stratum corneum).
A ce titre, le taux intercellulaire de cholestérol a été décrit par Schmidt et al.; The Journal of Investigative Dermatology, No 5,771-775; comme un élément prépondérant dans la formation spontanée de l'enveloppe cornée. As such, the intercellular cholesterol level has been described by Schmidt et al .; The Journal of Investigative Dermatology, 5,771-775; as a preponderant element in the spontaneous formation of the horny envelope.
<Desc/Clms Page number 4> <Desc / Clms Page number 4>
On observe, par exemple, l'augmentation du taux de phosphorylation et du taux d'ARN messagers des enzymes liées à la synthèse de novo des trois types de lipides clefs de la maturation cellulaire : la serine palmitoyle transférase pour la formation des céramides, l'HMGCoA réductase impliquée dans la synthèse du cholestérol et de ses dérivés et de l'acétyl CoA carboxylase et les acides gras synthases impliquées dans la formation des acides gras cutanés. Il apparaît que la capacité à modifier la maturation cellulaire, et plus particulièrement à restituer une fonction barrière efficace, soit directement liée à la régulation de la synthèse des lipides clefs. For example, the increase in the level of phosphorylation and messenger RNA levels of enzymes related to the de novo synthesis of the three key lipid types of cell maturation: serine palmitoyl transferase for the formation of ceramides. HMGCoA reductase involved in the synthesis of cholesterol and its derivatives and acetyl CoA carboxylase and fatty acid synthases involved in the formation of cutaneous fatty acids. It appears that the ability to modify cell maturation, and more particularly to restore an effective barrier function, is directly related to the regulation of key lipid synthesis.
La dérégulation de la fonction barrière, qu'elle soit généralisée ou localisée, est connue pour être une composante importante de nombreux troubles et maladies de la peau et des muqueuses. Cette perturbation de la fonction barrière peut entraîner l'entrée d'éléments pathogènes sur la partie de la peau atteinte, mais également se révèle être un facteur aggravant de nombreuses pathologies cutanées corrélées à des troubles de la différenciation et/ou de la prolifération des cellules épidermiques. Deregulation of the barrier function, whether generalized or localized, is known to be an important component of many disorders and diseases of the skin and mucous membranes. This disruption of the barrier function may lead to the entry of pathogenic elements on the part of the skin affected, but also proves to be an aggravating factor of many cutaneous pathologies correlated with disorders of differentiation and / or proliferation of cells. epidermal.
Pour traiter ces déséquilibres de la fonction barrière, ainsi que les désordres cutanés liés à une différenciation épidermique insuffisante et/ou un excès de la prolifération des cellules épidermiques, différentes approches pharmaceutiques ont été envisagées. To treat these imbalances of the barrier function, as well as skin disorders related to insufficient epidermal differentiation and / or an excess of proliferation of epidermal cells, various pharmaceutical approaches have been envisaged.
De nombreuses recherches sont actuellement menées pour trouver des composés pouvant réguler la fonction de la couche cornée, ainsi que développer une action sur la différentiation et la prolifération épidermique. Mais, aucun traitement aujourd'hui ne donne une entière satisfaction notamment en raison des effets secondaires induits par les composés connus. Ainsi, il existe un réel besoin d'améliorer les traitements existants en recherchant de nouveaux dérivés plus actifs et pouvant être utilisés en limitant les effets périphériques indésirables. Much research is currently being done to find compounds that can regulate the function of the stratum corneum, as well as develop an action on differentiation and epidermal proliferation. However, no treatment today gives complete satisfaction, in particular because of the side effects induced by the known compounds. Thus, there is a real need to improve existing treatments by searching for new, more active derivatives that can be used by limiting undesirable peripheral effects.
<Desc/Clms Page number 5><Desc / Clms Page number 5>
Ainsi, la présente invention a pour objet de nouveaux composés ligands des récepteurs LXRs répondant à la formule générale (I) suivante :
(I) dans laquelle : - R1 représente : - un radical alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone, aryle, aralkyle, aralkényle et hétéroaryle - un radical :
(I) wherein: - R1 represents: - an alkyl radical having 1 to 12 carbon atoms, aryl, aralkyl, aralkenyl and heteroaryl - a radical:
R3, R4 et R5 ayant les significations données ci-après, - un radical :
R6 et R7 ayant les significations données ci-après, - un radical :
Ruz R5 \ - un radical : R6 and R7 having the meanings given below, - a radical:
Ruz R5 \ - a radical:
<Desc/Clms Page number 6> <Desc / Clms Page number 6>
R3 et R5 ayant les significations données ci-après, - R2 et R3, identiques ou différents, représentent un radical alkyle ayant de 1 à
12 atomes de carbone, aryle hétéroaryle ou aralkyle, - R4 représente un radical alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone, aryle, aralkyle, hétéraryle ou le radical -COR6
R6 ayant les significations données ci-après,
R5, R6 et R7 identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone, aryle, aralkyle ou hétéroaryle, - Ar représente un radical aryle, hétéroaryle ou aralkyle, - X représente deux atomes d'hydrogènes, un atome d'oxygène ou de soufre, - Y représente un atome d'oxygène ou de soufre, n pouvant prendre les valeurs 0 ou 1, et les isomères optiques et géométriques desdits composés de formule (I) ainsi que leurs sels. R3 and R5 having the meanings given below, - R2 and R3, identical or different, represent an alkyl radical having from 1 to
12 carbon atoms, aryl heteroaryl or aralkyl, - R4 represents an alkyl radical having 1 to 12 carbon atoms, aryl, aralkyl, heteraryl or the radical -COR6
R6 having the meanings given below,
R5, R6 and R7, which may be identical or different, represent a hydrogen atom, an alkyl radical having from 1 to 12 carbon atoms, aryl, aralkyl or heteroaryl, - Ar represents an aryl, heteroaryl or aralkyl radical, - X represents two atoms. of hydrogen, an oxygen or sulfur atom, Y represents an oxygen or sulfur atom, n can take the values 0 or 1, and the optical and geometric isomers of said compounds of formula (I) and their salts.
En particulier, lorsque les composés selon l'invention se présentent sous forme de sels, il s'agit de sels d'un métal alcalin ou alcalino-terreux, de sels de zinc, ou de sels d'une amine organique. In particular, when the compounds according to the invention are in the form of salts, they are salts of an alkali metal or alkaline earth metal, zinc salts, or salts of an organic amine.
Selon la présente invention, par radical alkyle, on entend un radical ayant de 1 à 12 atomes de carbone, linéaire ou cyclique, éventuellement ramifié, pouvant être interrompu par un hétéroatome, et de préférence les radicaux alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone sont les radicaux méthyle, éthyle, isopropyle, butyle, tertiobutyle, hexyle, octyle, décyle, ou cyclohexyle. According to the present invention, alkyl radical is understood to mean a radical having 1 to 12 carbon atoms, linear or cyclic, optionally branched, capable of being interrupted by a heteroatom, and preferably alkyl radicals having from 1 to 12 carbon atoms. are methyl, ethyl, isopropyl, butyl, tert-butyl, hexyl, octyl, decyl, or cyclohexyl radicals.
Par radical aryle, on entend un radical phényle, biphényl, cinnamyle ou naphtyle pouvant être mono ou poly-substitué, de préférence di-substitué, par un atome d'halogène, un radical CF3, un radical alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone, un radical alkoxy ayant de 1 à 7 atomes de carbone, une fonction nitro, un radical polyéther, un radical aryle, un radical benzoyle, un groupement alkyl ester, un acide carboxylique, un radical hydroxyle The term "aryl radical" means a phenyl, biphenyl, cinnamyl or naphthyl radical which may be mono or poly-substituted, preferably di-substituted, by a halogen atom, a CF 3 radical or an alkyl radical having from 1 to 12 carbon atoms. carbon, an alkoxy radical having 1 to 7 carbon atoms, a nitro functional group, a polyether radical, an aryl radical, a benzoyl radical, an alkyl ester group, a carboxylic acid or a hydroxyl radical
<Desc/Clms Page number 7><Desc / Clms Page number 7>
éventuellement protégé par un groupe acétyle, benzoyle ou une fonction amino éventuellement protégée par un groupe acétyle, benzoyle ou éventuellement substituée par au moins un alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone. optionally protected by an acetyl, benzoyl or an amino group optionally protected by an acetyl, benzoyl group or optionally substituted with at least one alkyl having from 1 to 12 carbon atoms.
Par radical aralkyle, on entend un radical benzyle, phénéthyle ou naphtalen-2ylméthyl pouvant être mono ou poly-substitué, de préférence di-substitué, par un atome d'halogène, un radical CF3, un radical alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone, un radical alkoxy ayant de 1 à 7 atomes de carbone, une fonction nitro, un radical polyéther, un radical aryle, un radical benzoyle, un groupement alkyl ester, un acide carboxylique, un radical hydroxyle éventuellement protégé par un groupe acétyle, benzoyle ou une fonction amino éventuellement protégée par un groupe acétyle, benzoyle ou éventuellement substituée par au moins un alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone. Aralkyl radical is understood to mean a benzyl, phenethyl or naphthalen-2-ylmethyl radical which may be mono or poly-substituted, preferably di-substituted, by a halogen atom, a CF 3 radical or an alkyl radical having from 1 to 12 carbon atoms. carbon, an alkoxy radical having 1 to 7 carbon atoms, a nitro functional group, a polyether radical, an aryl radical, a benzoyl radical, an alkyl ester group, a carboxylic acid, a hydroxyl radical optionally protected by an acetyl, benzoyl group or an amino function optionally protected by an acetyl, benzoyl group or optionally substituted with at least one alkyl having from 1 to 12 carbon atoms.
Par radical hétéroaryle, on entend un radical aryle interrompu par un ou plusieurs hétéroatomes, tel le radical pyridyle, furyle, thiényle, isoxazolyle, oxadiazolyle, oxazolyle, isothiazolyle, quinozalinyle, benzothiadiazolyle, benzimidazole, indolyle, benzofurane, éventuellement substitué par au moins un halogène, un alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone, un alkoxy ayant de 1 à 7 atomes de carbone, un radical aryle, une fonction nitro, un radical polyéther, un radical hétéroaryle, un radical benzoyle, un groupement alkyl ester, un acide carboxylique, un hydroxyle éventuellement protégé par un groupe acétyle, benzoyle ou une fonction amino éventuellement protégée par un groupe acétyle, benzoyle ou éventuellement substituée par au moins un alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone. By heteroaryl radical is meant an aryl radical interrupted by one or more heteroatoms, such as the radical pyridyl, furyl, thienyl, isoxazolyl, oxadiazolyl, oxazolyl, isothiazolyl, quinozalinyl, benzothiadiazolyl, benzimidazole, indolyl, benzofuran, optionally substituted by at least one halogen. , an alkyl having 1 to 12 carbon atoms, an alkoxy having 1 to 7 carbon atoms, an aryl radical, a nitro functional group, a polyether radical, a heteroaryl radical, a benzoyl radical, an alkyl ester group, an acid carboxylic acid, a hydroxyl optionally protected with an acetyl group, benzoyl or an amino function optionally protected with an acetyl, benzoyl group or optionally substituted with at least one alkyl having from 1 to 12 carbon atoms.
Parmi les composés de formule (I) ci-dessus rentrant dans le cadre de la présente invention, on peut notamment citer les composés suivants (seuls ou en mélange) : 1. 1-[1-(4-Cyclohexyl-benzoyl)-4-phenyl-piperidin-4-yl]-ethanone 2. 1-(4-Acetyl-4-phenyl-piperidin-1-yl)-4-phenyl-butan-1-one
3. 1-{1-[5-(2-Methyl-5- trifluoromethyl-2H-pyrazol-3-yl)-thiophene-2-carbonyl]-4-phenyl- piperidin-4-yl}-ethanone
4. 1-( 4-Acetyl-4-phenyl-piperidin-1-yl)-3-(1-ethyl-3-methyl-1 H-pyrazol-4-yl)-propenone 5. 1 -{1 -[5-(2-Methyl-5-trifluoromethyl-2H-pyrazol-3-yl)-thiophene-2-carbonyl]-4-phenyl- piperidin-4-yl}-butan-1-one 6. 1-{4-Phenyl-1-[3-pyridin-4-yl-1-(3-trifluoromethyl-phenyl)-1 H-pyrazole-4-carbonyl]- piperidin-4-yl}-butan-1-one
7. 1-{1-[2-( 4-Chloro-phenyl)-indolizine-1-carbonyl]-4-phenyl-piperidin-4-yl}-ethanone Among the compounds of formula (I) above falling within the scope of the present invention, mention may notably be made of the following compounds (alone or as a mixture): 1. 1- [1- (4-Cyclohexyl-benzoyl) -4 -phenyl-piperidin-4-yl] -ethanone 2. 1- (4-Acetyl-4-phenyl-piperidin-1-yl) -4-phenyl-butan-1-one
3. 1- {1- [5- (2-Methyl-5-trifluoromethyl-2H-pyrazol-3-yl) -thiophene-2-carbonyl] -4-phenylpiperidin-4-yl} -ethanone
4. 1- (4-Acetyl-4-phenyl-piperidin-1-yl) -3- (1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -propenone 5. 1 - {1 - [ 5- (2-Methyl-5-trifluoromethyl-2H-pyrazol-3-yl) -thiophene-2-carbonyl] -4-phenylpiperidin-4-yl} -butan-1-one 6. Phenyl-1- [3-pyridin-4-yl-1- (3-trifluoromethyl-phenyl) -1H-pyrazole-4-carbonyl] piperidin-4-yl} -butan-1-one
7. 1- {1- [2- (4-Chloro-phenyl) -indolizine-1-carbonyl] -4-phenyl-piperidin-4-yl} -ethanone
<Desc/Clms Page number 8><Desc / Clms Page number 8>
8. N-[2-(4-Acetyl-4-phenyl-piperidin-1-yl)-2-oxo-ethyl]-3-dimethylamino-N-methyl- benzamide 9. N-[2-(4-Acetyl-4-phenyl-piperidin-1-yl)-2-oxo-ethyl]-4-isopropyl-N-methyl-benzamide 10. N-[2-(4-Acetyl-4-phenyl-piperidin-1-yl)-2-oxo-ethyl]-4-dimethylamino-benzamide 11. N-[3-(4-Acetyl-4-phenyl-piperidin-1-yl)-3-oxo-propyl]-4-isobutyl-benzamide 12. 1,1-Dimethyl-N-[3-(4-acetyl-4-phenyl-piperidin-1-yl)-3-oxo-propyl]-indan-4- carboxamide 13. 1,1-Dimethyl-N-[2-(4-acetyl-4-phenyl-piperidin-1-yl)-2-oxo-ethyl]indan-4-carboxam ide 14. 4-tert-Butyl-N-[3-(4-butyryl-4-phenyl-piperidin-1-yl)-3-oxo-propyl]-benzamide
15. 1-(4-Acetyl-4-phenyl-piperidin-1-yl)-3-(1-ethyl-3,5-dimethyl-1 H-pyrazol-4-yl)-propenone 16. N-[3-(4-Acetyl-4-phenyl-piperidin-1 -yl)-3-oxo-propyl]-4-cyclohexyl-benzamide 17. N-[2-(4-Acetyl-4-phenyl-piperidin-1-yl)-2-oxo-ethyl]-4-tert-butyl-benzamide 18. N-[2-(4-Acetyl-4-phenyi-piperidin-1-yl)-2-oxo-ethyl]-4-cyclohexyl-benzam ide 19. 1-{1-[2-(4-Chloro-phenoxy)-2-methyl-propionyl]-4-phenyl-piperidin-4-yl}-butan-1-one 20. N-[2-(4-Acetyl-4-phenyl-piperidin-1-yl)-2-oxo-ethyl]-2-methanesulfonyl-N-methyl- benzamide 21. N-[2-(4-Acetyl-4-phenyl-piperidin-1-yl)-2-oxo-ethyl]-4-butyl-N-methyl-benzamide 22. 1-{4-Phenyl-1-[3-pyridin-4-yl-1-(3-trifluoromethyl-phenyl)-1 H-pyrazole-4-carbonyl]- piperidin-4-yl}-ethanone
23. N-[2-( 4-acetyl-4-phenyl-piperidin-1-yl)-2-oxo-ethyl]-N-methyl-N-biphényl-4- carboxamide 24. 1-{1-[5-(3-Chloro-phenoxy)-1 ,3-dimethyl-1 H-pyrazole-4-carbonyl]-4-phenyl-piperidin-4- yl}-butan-1-one
25. N-[2-( 4-Acetyl-4-phenyl-piperidin-1-yl)-2-oxo-ethyl]-4-isobutyl-N-methyl-benzamide 26. 1,1-Dimethyl-N-[2-(4-acetyl-4-phenyl-piperidin-1-yl)-2-oxo-ethyl]-indan-4-carboxamide 27. 1-(4-Acetyl-4-phenyl-piperidin-1-yl)-2-(2-chloro-phenoxy)-2-methyl-propan-1-one
28. 1-( 4-Acetyl-4-phenyl-piperidin-1-yl)-3-(1-tert-butyl-3,5-dimethyl-1 H-pyrazol-4-yl)- propenone 29. N-[2-(4-Butyryl-4-phenyl-piperidin-1-yl)-2-oxo-ethyl]-3-dimethylamino-N-methyl- benzamide 30. N-[2-(4-Acetyl-4-phenyl-piperidin-1-yl)-2-oxo-ethyl]-4-isobutyl-benzamide
31. N-[2-( 4-Butyryl-4-phenyl-piperidin-1-yl)-2-oxo-ethyl]-3-trifluoromethyl-benzam ide 32. N-[2-(4-Butyryl-4-phenyl-piperidin-1-yl)-2-oxo-ethyl]-N-methyl-3-trifluoromethyl- benzamide
33. 1-(4-Acetyl-4-phenyl-piperidin-1-yl)-2-(4-chloro-phenoxy)-2-methyl-propan-1-one 34. 1-(4-Acetyl-4-phenyl-piperidin-1-yl)-2-benzenesulfonyl-ethanone 8. N- [2- (4-Acetyl-4-phenyl-piperidin-1-yl) -2-oxo-ethyl] -3-dimethylamino-N-methyl-benzamide 9. N- [2- (4-Acetyl) 4-phenyl-piperidin-1-yl) -2-oxo-ethyl-4-isopropyl-N-methyl-benzamide 10. N- [2- (4-Acetyl-4-phenyl-piperidin-1-yl) 2-oxo-ethyl-4-dimethylamino-benzamide 11. N- [3- (4-Acetyl-4-phenyl-piperidin-1-yl) -3-oxo-propyl] -4-isobutyl-benzamide 12. 1,1-Dimethyl-N- [3- (4-acetyl-4-phenyl-piperidin-1-yl) -3-oxo-propyl] -indan-4-carboxamide 13. 1,1-Dimethyl-N- [ 2- (4-acetyl-4-phenyl-piperidin-1-yl) -2-oxo-ethyl] indan-4-carboxamide 14. 4-tert-Butyl-N- [3- (4-butyryl) -4- phenyl-piperidin-1-yl) -3-oxo-propyl] -benzamide
15. 1- (4-Acetyl-4-phenyl-piperidin-1-yl) -3- (1-ethyl-3,5-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl) -propenone 16. N- [3] (4-Acetyl-4-phenyl-piperidin-1-yl) -3-oxo-propyl] -4-cyclohexyl-benzamide 17. N- [2- (4-Acetyl-4-phenyl-piperidin-1-yl) 2-oxo-ethyl] -4-tert-butyl-benzamide 18. N- [2- (4-Acetyl-4-phenyl-piperidin-1-yl) -2-oxo-ethyl] -4-cyclohexyl- benzamidine 19. 1- {1- [2- (4-Chloro-phenoxy) -2-methyl-propionyl] -4-phenyl-piperidin-4-yl} -butan-1-one 20. N- [2- (4-Acetyl-4-phenyl-piperidin-1-yl) -2-oxo-ethyl] -2-methanesulfonyl-N-methyl-benzamide 21. N- [2- (4-Acetyl-4-phenyl-piperidin) 1-yl) -2-oxo-ethyl] -4-butyl-N-methyl-benzamide 22. 1- {4-Phenyl-1- [3-pyridin-4-yl-1- (3-trifluoromethyl-phenyl)} -1H-pyrazole-4-carbonyl] -piperidin-4-yl} -ethanone
23. N- [2- (4-acetyl-4-phenyl-piperidin-1-yl) -2-oxo-ethyl] -N-methyl-N-biphenyl-4-carboxamide 24. 1- {1- [5 - (3-Chloro-phenoxy) -1,3-dimethyl-1H-pyrazole-4-carbonyl] -4-phenyl-piperidin-4-yl} -butan-1-one
25. N- [2- (4-Acetyl-4-phenyl-piperidin-1-yl) -2-oxo-ethyl] -4-isobutyl-N-methyl-benzamide 26. 1,1-Dimethyl-N- [ 2- (4-acetyl-4-phenyl-piperidin-1-yl) -2-oxo-ethyl] indan-4-carboxamide 27. 1- (4-Acetyl-4-phenyl-piperidin-1-yl) 2- (2-chloro-phenoxy) -2-methyl-propan-1-one
28. 1- (4-Acetyl-4-phenyl-piperidin-1-yl) -3- (1-tert-butyl-3,5-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl) -propenone 29. N- [2- (4-Butyryl-4-phenyl-piperidin-1-yl) -2-oxo-ethyl] -3-dimethylamino-N-methyl-benzamide 30. N- [2- (4-Acetyl-4-phenyl) -piperidin-1-yl) -2-oxo-ethyl] -4-isobutyl-benzamide
31. N- [2- (4-Butyryl-4-phenyl-piperidin-1-yl) -2-oxo-ethyl] -3-trifluoromethyl-benzam ide 32. N- [2- (4-Butyryl) -4- phenyl-piperidin-1-yl) -2-oxo-ethyl] -N-methyl-3-trifluoromethylbenzamide
33. 1- (4-Acetyl-4-phenyl-piperidin-1-yl) -2- (4-chloro-phenoxy) -2-methyl-propan-1-one 34. 1- (4-Acetyl-4-) phenyl-piperidin-1-yl) -2-benzenesulfonyl-ethanone
<Desc/Clms Page number 9><Desc / Clms Page number 9>
35. 1-[1-(2-Benzenesulfonyl-acetyl)-4-phenyl-piperidin-4-yl]-butan-1-one 36. N- [2-(4-butyryl-4-phenyl-piperidin-1-yl)-2-oxo-ethyl]-bi phényl-4-carboxam ide 37. N-[2-(4-Acetyl-4-phenyl-piperidin-1-yl)-2-oxo-ethyl]-3-dimethylamino-benzamide 38. 1-{1-[3-(1 -tert-Butyl-3,5-dimethyl-1 H-pyrazol-4-yl)-acryloyl]-4-phenyl-piperidin-4-yl}- butan-1-one 39. 1-{1-[2-(2-tert-Butyl-6-methyl-phenoxy)-acetyl]-4-phenyl-piperidin-4-yl}-butan-1-one 40. 4-Butyl-N-[2-(4-butyryl-4-phenyl-piperidin-1-yl)-2-oxo-ethyl]-benzamide 41. N-[2-(4-Acetyl-4-phenyl-piperidin-1-yl)-2-oxo-ethyl]-4-butyl-benzamide 42. N-[2-(4-Acetyl-4-phenyl-piperidin-1-yl)-2-oxo-ethyl]-4-isopropyl-benzamide 43. N-[3-(4-Butyryl-4-phenyl-piperidin-1-yl)-3-oxo-propyl]-4-cyclohexyl-benzamide 44. 1,1-Dimethyl-N-[2-(4-butyryl-4-phenyl-piperidin-1-yl)-2-oxo-ethyl]-N-methyl-indan-4- carboxamide 45. N-[2-(4-Butyryl-4-phenyl-piperidin-1-yl)-2-oxo-ethyl]-2-methanesulfonyl-N-methyl- benzamide
46.1-( 1-{3-[3-(2,6-Dichloro-phenyl)-5-methyl-isoxazol-4-yl]-acryloyl}-4-phenyl-piperidin-4- yl)-butan-1-one 47. 1-{1-[2-(2-Chloro-phenoxy)-2-methyl-propionyl]-4-phenyl-piperidin-4-yl}-butan-1-one
48. N-[3-(4-butyryl-4-phenyl-piperidin-1-yl)-3-oxo-propylj-biphényl -4-carboxamide 49. 3-(2-Chloro-phenyl)-5-methyl-N-[2-(4-acetyl-4-phenyl-piperidin-1-yl)-2-oxo-ethyl]- isoxazole- 4-carboxamide 50. 1-{1-[5-(3-Chloro-phenoxy)-1,3-dimethyl-1 H-pyrazole-4-carbonyl]-4-phenyl-piperidin-4- yl}-ethanone 51. N-[2-(4-Butyryl-4-phenyl-piperidin-1-yl)-2-oxo-ethyl]-4-isobutyl-N-methyl-benzamide 52. N-[2-(4-Butyryl-4-phenyl-piperidin-1-yl)-2-oxo-ethyl]-4-isopropyl-N-methyl-benzamide 53. 1-{1-[3-(1-Ethyl-3-methyl-1 H-pyrazol-4-yl)-acryloyl]-4-phenyl-piperidin-4-yl}-butan-1- one 54. N-[2-(4-Butyryl-4-phenyl-piperidin-1-yl)-2-oxo-ethyl]-4-cyclohexyl-benzamide 55. N-[2-(4-butyryl-4-phenyl-piperidin-1-yl)-2-oxo-ethyl]-N-methyl-naphtalène-2- carboxamide 56. N-[2-(4-acetyl-4-phenyl-piperidin-1-yl)-2-oxo-ethyl]-naphtalène-2-carboxamide 57. N-[3-(4-Butyryl-4-phenyl-piperidin-1-yl)-3-oxo-propyl]-4-isobutyl-benzamide 58. 4-tert-Butyl-N-[2-(4-butyryl-4-phenyl-piperidin-1-yl)-2-oxo-ethyl]-benzamide
59. 1 -(4-Acetyl -4-ph enyl -pipe ridi n- 1 -yl)-3-[3- (2,6-dich loro-phenyl)-5-methyl-isoxazol-4-yl]- propenone 60. N-[2-(4-butyryl-4-phenyl-piperidin-1-yl)-2-oxo-ethyl]-N-methyl-biphényl-4-carboxamide 35. 1- [1- (2-Benzenesulfonyl-acetyl) -4-phenyl-piperidin-4-yl] -butan-1-one 36. N- [2- (4-butyryl-4-phenyl-piperidin-1 2-oxo-ethyl] -benzyl-4-carboxamide 37. N- [2- (4-Acetyl-4-phenyl-piperidin-1-yl) -2-oxo-ethyl] -3- dimethylamino-benzamide 38. 1- {1- [3- (1-tert-Butyl-3,5-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl) -acryloyl] -4-phenylpiperidin-4-yl} - butan-1-one 39. 1- {1- [2- (2-tert-Butyl-6-methyl-phenoxy) -acetyl] -4-phenyl-piperidin-4-yl} -butan-1-one 40. 4-Butyl-N- [2- (4-butyryl-4-phenylpiperidin-1-yl) -2-oxo-ethyl] -benzamide 41. N- [2- (4-Acetyl-4-phenylpiperidine 1-yl) -2-oxo-ethyl] -4-butyl-benzamide 42. N- [2- (4-Acetyl-4-phenyl-piperidin-1-yl) -2-oxo-ethyl] -4- isopropyl-benzamide 43. N- [3- (4-Butyryl-4-phenyl-piperidin-1-yl) -3-oxo-propyl] -4-cyclohexyl-benzamide 44. 1,1-Dimethyl-N- [2 - (4-Butyryl-4-phenylpiperidin-1-yl) -2-oxo-ethyl] -N-methyl-indan-4-carboxamide 45. N- [2- (4-Butyryl-4-phenylpiperidine -1-yl) -2-oxo-ethyl] -2-methanesulfonyl-N-methylbenzamide
46.1- (1- {3- [3- (2,6-Dichloro-phenyl) -5-methyl-isoxazol-4-yl] -acryloyl} -4-phenyl-piperidin-4-yl) -butan-1- one 47. 1- {1- [2- (2-Chloro-phenoxy) -2-methyl-propionyl] -4-phenyl-piperidin-4-yl} -butan-1-one
48. N- [3- (4-Butyryl-4-phenyl-piperidin-1-yl) -3-oxo-propyl] -biphenyl-4-carboxamide 49. 3- (2-Chloro-phenyl) -5-methyl- N- [2- (4-acetyl-4-phenyl-piperidin-1-yl) -2-oxo-ethyl] -isoxazole-4-carboxamide 50. 1- {1- [5- (3-Chloro-phenoxy)} -1,3-dimethyl-1H-pyrazole-4-carbonyl] -4-phenyl-piperidin-4-yl} -ethanone 51. N- [2- (4-Butyryl-4-phenyl-piperidin-1-yl) 2-oxo-ethyl] -4-isobutyl-N-methyl-benzamide 52. N- [2- (4-Butyryl-4-phenyl-piperidin-1-yl) -2-oxo-ethyl] -4- isopropyl-N-methyl-benzamide 53. 1- {1- [3- (1-Ethyl-3-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -acryloyl] -4-phenylpiperidin-4-yl} - butan-1-one 54. N- [2- (4-Butyryl-4-phenyl-piperidin-1-yl) -2-oxo-ethyl] -4-cyclohexyl-benzamide 55. N- [2- (4- butyryl-4-phenyl-piperidin-1-yl) -2-oxo-ethyl] -N-methyl-naphthalene-2-carboxamide 56. N- [2- (4-acetyl-4-phenyl-piperidin-1-yl) 2-oxo-ethyl] -naphthalene-2-carboxamide 57. N- [3- (4-Butyryl-4-phenyl-piperidin-1-yl) -3-oxo-propyl] -4-isobutyl-benzamide 4-tert-Butyl-N- [2- (4-butyryl-4-phenyl-piperidin-1-yl) -2-oxo-ethyl] -benzamide
59. 1- (4-Acetyl-4-phenyl-piperidin-1-yl) -3- [3- (2,6-dichlorophenyl) -5-methylisoxazol-4-yl] - propenone 60. N- [2- (4-butyryl-4-phenyl-piperidin-1-yl) -2-oxo-ethyl] -N-methyl-biphenyl-4-carboxamide
<Desc/Clms Page number 10><Desc / Clms Page number 10>
61. N-[2-(4-acetyl-4-phenyl-piperidin-1-yl)-2-oxo-ethyl]-N-methyl-naphthalene-2- carboxamide 62. 1-(4-Acetyl-4-phenyl-piperidin-1-yl)-2-phenoxy-ethanone 63. N-[2-(4-acetyl-4-phenyl-piperidin-1-yl)-2-oxo-ethyl]-biphenyl-4-carboxamide 64. 1,1-Dimethyl- N-[3-(4-butyryl-4-phenyl-piperidin-1-yl)-3-oxo-propyl]-indan-4- carboxamide 65. N-[2-(4-Butyryl-4-phenyl-piperidin-1-yl)-2-oxo-ethyl]-N-methyl-4-trifluoromethyl- benzamide 66. N-[2-(4-Butyryl-4-phenyl-piperidin-1-yl)-2-oxo-ethyl]-4-isopropyl-benzamide 67. N-[3-(4-Acetyl-4-phenyl-piperidin-1-yl)-3-oxo-propyl]-4-tert-butyl-benzam ide 68. 1-{1-[3-(1-Ethyl-3,5-dimethyl-1 H-pyrazol-4-yl)-acryloyl]-4-phenyl-piperidin-4-yl}-butan-
1-one
69. 1-( 4-Acetyl-4-phenyl-piperidin-1-yl)-2-(2-tert-butyl-6-methyl-phenoxy)-ethanone 70.3-(2-Chloro-phenyl)-5-methyl-isoxazole-4-carboxylic acid [2-(4-butyryl-4-phenyl- piperidin-1-yl)-2-oxo-ethyl]-amide 71. 1-[1-(2-Phenoxy-acetyl)-4-phenyl-piperidin-4-yl]-butan-1-one 72. 4-Butyl-N-[3-(4-butyryl-4-phenyl-piperidin-1 -yl)-3-oxo-propyl]-benzam ide 73. N-[3-(4-Acetyl-4-phenyl-piperidin-1-yl)-3-oxo-propyl]-4-isopropyl-benzamide
74. 1-(4-Acetyl-4-phenyl-piperidin-1 -yl)-2-phenoxy-butan-1 -one 75. N-[3-(4-Butyryl-4-phenyl-piperidin-1-yl)-3-oxo-propyl]-4-trifluoromethyl-benzamide 76. N-[3-{4-Butyryl-4-phenyl-piperidin-1-yl)-3-oxo-propyl]-4-isopropyl-benzamide 77. N-[3-(4-Butyryl-4-phenyl-piperidin-1-yl)-3-oxo-propyl]-3-trifluoromethyl-benzamide 78. N-[2-(4-Butyryl-4-phenyl-piperidin-1-yl)-2-oxo-ethyl]-2-methanesulfonyl-benzamide 79. N-[2-(4-butyryl-4-phenyl-piperidin-1-yl)-2-oxo-ethyl]- naphthalene-2-carboxamide 80. 1-(4-Butyryl-4-phenyl-piperidin-1-yl)-2-phenoxy-butan-1-one 81. N-[3-(4-Butyryl-4-phenyl-piperidin-1-yl)-3-oxo-propyl]-3-dimethylamino-benzamide 82. N-[2-(4-Butyryl-4-phenyl-piperidin-1-yl)-2-oxo-ethyl]-4-isobutyl-benzamide 83. N-[2-(4-Butyryl-4-phenyl-piperidin-1-yl)-2-oxo-ethyl]-3-dimethylamino-benzamide 84. N-[3-(4-Butyryl-4-phenyl-piperidin-1-yl)-3-oxo-propyl]-4-dimethylamino-benzamide 85. N-[2-(4-Butyryl-4-phenyl-piperidin-1-yl)-2-oxo-ethyl]-4-dimethylamino-benzamide 86. Biphenyl-4-carboxylic acid [3-(4-acetyl-4-phenyl-piperidin-1-yl)-3-oxo-propyl]-amide 87. N-[3-(4-butyryl-4-phenyl-piperidin-1 -yl)-3-oxo-propyl]- naphthalene-2-carboxamide 88. N-[3-(4-Butyryl-4-phenyl-piperidin-1-yl)-3-oxo-propyl]-2-methanesulfonyl-benzamide 89. N- [3-(4-acetyl-4-phenyl-piperidin-1-yl)-3-oxo-propyl]- naphthalene-2-carboxamide. 61. N- [2- (4-acetyl-4-phenyl-piperidin-1-yl) -2-oxo-ethyl] -N-methyl-naphthalene-2-carboxamide 62. 1- (4-Acetyl-4-) phenyl-piperidin-1-yl) -2-phenoxy-ethanone 63. N- [2- (4-acetyl-4-phenyl-piperidin-1-yl) -2-oxo-ethyl] -biphenyl-4-carboxamide 64 1,1-Dimethyl-N- [3- (4-butyryl-4-phenylpiperidin-1-yl) -3-oxo-propyl] indan-4-carboxamide 65. N- [2- (4- Butyryl-4-phenyl-piperidin-1-yl) -2-oxo-ethyl] -N-methyl-4-trifluoromethyl-benzamide 66. N- [2- (4-Butyryl-4-phenyl-piperidin-1-yl) 2-oxo-ethyl] -4-isopropyl-benzamide 67. N- [3- (4-Acetyl-4-phenyl-piperidin-1-yl) -3-oxo-propyl] -4-tert-butyl- Benzamid 68. 1- {1- [3- (1-Ethyl-3,5-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl) -acryloyl] -4-phenylpiperidin-4-yl} -butane
1-one
69. 1- (4-Acetyl-4-phenyl-piperidin-1-yl) -2- (2-tert-butyl-6-methyl-phenoxy) -ethanone 70.3- (2-chloro-phenyl) -5-methyl -isoxazole-4-carboxylic acid [2- (4-butyryl-4-phenylpiperidin-1-yl) -2-oxo-ethyl] -amide 71. 1- [1- (2-Phenoxyacetyl) -4 phenyl-piperidin-4-yl] -butan-1-one 72. 4-Butyl-N- [3- (4-butyryl-4-phenyl-piperidin-1-yl) -3-oxo-propyl] -benzam 73. N- [3- (4-Acetyl-4-phenyl-piperidin-1-yl) -3-oxo-propyl] -4-isopropyl-benzamide
74. 1- (4-Acetyl-4-phenyl-piperidin-1-yl) -2-phenoxy-butan-1-one 75. N- [3- (4-Butyryl-4-phenyl-piperidin-1-yl) ) -3-oxo-propyl] -4-trifluoromethyl-benzamide 76. N- [3- {4-Butyryl-4-phenyl-piperidin-1-yl) -3-oxo-propyl] -4-isopropyl-benzamide N- [3- (4-Butyryl-4-phenyl-piperidin-1-yl) -3-oxo-propyl] -3-trifluoromethyl-benzamide 78. N- [2- (4-Butyryl-4-phenyl) -N piperidin-1-yl) -2-oxo-ethyl] -2-methanesulfonyl-benzamide 79. N- [2- (4-butyryl-4-phenyl-piperidin-1-yl) -2-oxo-ethyl] -naphthalene -2-carboxamide 80. 1- (4-Butyryl-4-phenyl-piperidin-1-yl) -2-phenoxy-butan-1-one 81. N- [3- (4-butyryl-4-phenylpiperidine 1-yl) -3-oxo-propyl] -3-dimethylamino-benzamide 82. N- [2- (4-Butyryl-4-phenyl-piperidin-1-yl) -2-oxo-ethyl] -4- isobutyl-benzamide 83. N- [2- (4-Butyryl-4-phenyl-piperidin-1-yl) -2-oxo-ethyl] -3-dimethylamino-benzamide 84. N- [3- (4-Butyryl) -N 4-phenyl-piperidin-1-yl) -3-oxo-propyl] -4-dimethylamino-benzamide 85. N- [2- (4-Butyryl-4-phenyl-piperidin-1-yl) -2-oxo} ethyl] -4-dimethylamino-benzamide 86. Biphenyl-4-carboxylic ac id [3- (4-acetyl-4-phenyl-piperidin-1-yl) -3-oxo-propyl] -amide 87. N- [3- (4-butyryl-4-phenyl-piperidin-1-yl) 3-oxo-propyl] -naphthalene-2-carboxamide 88. N- [3- (4-Butyryl-4-phenyl-piperidin-1-yl) -3-oxo-propyl] -2-methanesulfonyl-benzamide 89. N- [3- (4-acetyl-4-phenylpiperidin-1-yl) -3-oxo-propyl] -naphthalene-2-carboxamide.
<Desc/Clms Page number 11><Desc / Clms Page number 11>
Selon la présente invention les composés de formule (I) plus particulièrement préférés sont ceux qui présentent l'une au moins des caractéristiques suivantes : - Ar représente un radical phenyl, - Y représente un atome d'oxygène, - R2 représente un radical alkyle, et préférentiellement un radical méthyle ou propyle, - X représente un atome d'oxygène, - R1représente le radical
Rus ours bzz3 ou Rs Rs 1 4 N 3 ' 4 3 - R3 représente un radical alkyle, et préférentiellement un radical méthyle, - R5 représente un radicale aryle [2-chlorophenyl] quand R1 représente R5-O-R3- et R5 représente un atome d'hydrogène quand R1 représente le radical
FL Rs 1 R4#N#R3# - R4 représente le 4-cyclohexyl benzoyle. According to the present invention, the compounds of formula (I) which are more particularly preferred are those which have at least one of the following characteristics: - Ar represents a phenyl radical, - Y represents an oxygen atom, - R2 represents an alkyl radical, and preferably a methyl or propyl radical, - X represents an oxygen atom, - R1 represents the radical
Or Rs R 4 R 3 represents an alkyl radical, and preferably a methyl radical; R 5 represents an aryl radical [2-chlorophenyl] when R 1 represents R 5 -O-R 3 - and R 5 represents a hydrogen atom when R1 represents the radical
R 1 R 4 # N # R 3 - R 4 represents 4-cyclohexyl benzoyl.
L'invention se rapporte également à la méthode de préparation des composés de formule (1), comme suit. The invention also relates to the method of preparing the compounds of formula (1), as follows.
La cétopipéridine est couplée à un acide benzoique par utilisation d'agents de couplage couramment rencontrés en synthèse peptidique comme HOBT/HBTU ou HATU en présence éventuellement d'une base comme de la triéthylamine dans un solvant comme le DMF ou un mélange de solvants comme, dichlorométhane/DMF. Le traitement est une série d'extractions par un solvant organique et de lavages par de l'eau. Si l'acide couplé contient une fonction amine protégée, celle ci peut être déprotégée puis couplée a son tour avec un autre acide carboxylique selon les mêmes méthodes de couplage que précédemment. The ketopiperidine is coupled to a benzoic acid by using coupling agents commonly encountered in peptide synthesis such as HOBT / HBTU or HATU in the presence of a base such as triethylamine in a solvent such as DMF or a mixture of solvents such as dichloromethane / DMF. The treatment is a series of extractions with an organic solvent and washes with water. If the coupled acid contains a protected amine function, it can be deprotected and then coupled in turn with another carboxylic acid according to the same coupling methods as before.
<Desc/Clms Page number 12><Desc / Clms Page number 12>
Les composés selon l'invention cités précédemment ont tous été obtenus selon la méthode de préparation décrite ci-dessus et/ou selon les méthodes de synthèse connues de l'homme du métier. The compounds according to the invention mentioned above have all been obtained according to the method of preparation described above and / or according to the synthetic methods known to those skilled in the art.
Les composés selon l'invention présentent des propriétés modulatrices des récepteurs de type LXRss. Par récepteurs LXRss, on entend d'une façon générale, les récepteurs LXRss pris isolément et/ou sous forme d'homodimères et/ou sous forme d'hétérodimères tels que, et sans limitation, les hétérodimères LXR/RAR; LXR/LXR ; LXR/PPAR ; LXRNDR quels que soient les sous-types mis en jeu pour chacun des récepteurs cités. The compounds according to the invention exhibit LXRss type receptor modulating properties. By LXRss receptors is generally meant LXRss receptors taken alone and / or in the form of homodimers and / or in the form of heterodimers such as, and without limitation, LXR / RAR heterodimers; LXR / LXR; LXR / PPAR; LXRNDR regardless of the subtypes involved for each of the mentioned receivers.
Cette activité sur les récepteurs LXRss est mesurée dans un test de transactivation et quantifiée par la constante de dissociation Kdapp (apparent), tel que décrit à l'exemple 3. This activity on the LXRss receptors is measured in a transactivation test and quantified by the dissociation constant Kdapp (apparent), as described in Example 3.
Les composés préférés de la présente invention présentent une constante de dissociation inférieure ou égale à 10000 nM, et avantageusement inférieure ou égal à 3000 nM. The preferred compounds of the present invention have a dissociation constant less than or equal to 10,000 nM, and advantageously less than or equal to 3000 nM.
La présente invention a également pour objet à titre de médicament les composés de formule (1) tels que décrits ci-dessus. The present invention also relates to the compounds of formula (1) as described above.
La présente invention a pour objet l'utilisation des composés de formule (1) pour fabriquer une composition pharmaceutique ou cosmétique plus particulièrement destinées au traitement des désordres ou affections suivantes : - des affections dermatologiques liées à un désordre de la kératinisation portant sur la différenciation et sur la prolifération notamment les acnés vulgaires, comédoniennes, polymorphes, rosacées, les acnés nodulokystiques, conglobata, les acnés séniles, les acnés secondaires telles que l'acné solaire, médicamenteuse ou professionnelle, - des ichtyoses, des états ichtyosiformes, de la maladie de Darrier, des kératodermies palmoplantaires, des leucoplasies et des états leucoplasiformes, du lichen cutané ou muqueux (buccal), - des affections dermatologiques avec une composante immuno-allergique inflammatoire, avec ou sans trouble de la prolifération cellulaire, notamment le psoriasis cutané, muqueux ou unguéal, le rhumatisme psoriasique, l'atopie cutanée, telle que l'eczéma, l'atopie respiratoire ou l'hypertrophie gingivale, - des proliférations dermiques ou épidermiques bénignes ou malignes, d'origine virale ou non, notamment les verrues vulgaires, les verrues planes The subject of the present invention is the use of the compounds of formula (1) for the manufacture of a pharmaceutical or cosmetic composition more particularly intended for the treatment of the following disorders or conditions: dermatological affections linked to a disorder of keratinization relating to the differentiation and on the proliferation in particular vulgar, comedonal, polymorphic, rosacea acne, nodulocystic acnes, conglobata, senile acnes, secondary acnes such as solar acne, medicinal or professional, - ichthyosis, ichthyosiform states, Darrier, palmoplantar keratoderma, leukoplasias and leukoplasiform states, cutaneous or mucosal lichen (buccal), dermatological conditions with an inflammatory immunoallergic component, with or without cellular proliferation disorder, especially cutaneous psoriasis, mucous membrane or ungueal, psoriatic arthritis, the cutaneous atopy, such as eczema, respiratory atopy or gingival hypertrophy, - benign or malignant dermal or epidermal proliferations, of viral or non-viral origin, especially common warts, flat warts
<Desc/Clms Page number 13><Desc / Clms Page number 13>
l'épidermodysplasie verruciforme, les papillomatoses orales ou florides, le lymphome T, - des proliférations pouvant être induites par les ultra-violets notamment des épithélioma baso et spinocellulaires, - des lésions précancéreuses cutanées notamment les kératoacanthomes, - des dermatoses immunes notamment le lupus érythémateux, - des maladies immunes bulleuses, - des maladies du collagène notamment la sclérodermie, - des affections dermatologiques ou générales à composante immunologique, - de désordres cutanés dus à une exposition aux rayonnements U. V, du vieillissement de la peau, photo-induit ou chronologique ou des pigmentations et des kératoses actiniques, ou toutes pathologies associées au vieillissement chronologique ou actinique notamment la xérose, - des troubles de la fonction sébacée notamment l'hyperséborrhée de l'acné, la séborrhée simple ou la dermite séborrhéique, - des troubles de la cicatrisation ou des vergetures, - des désordres de la pigmentation, tel l'hyperpigmentation, le mélasma, l'hypopigmentation ou le vitiligo, - des affections du métabolisme des lipides, tel l'obésité, l'hyperlipidémie, le diabète non insulino-dépendant ou le syndrome X, - des affections inflammatoires telles que l'arthrite, des états cancéreux ou précancéreux, - de l'alopécie de différentes origines, notamment l'alopécie due à la chimiothérapie ou aux rayonnements, - des troubles du systèmes immunitaire, tel l'asthme, le diabète sucré de type I, la sclérose en plaque, ou autres disfonctionnements sélectifs du système immunitaire, ou - des affections du système cardiovasculaire telles que l'artériosclérose ou l'hypertension. verruciform epidermodysplasia, oral or florid papillomatosis, T lymphoma, - proliferations that can be induced by ultraviolet rays, in particular baso and squamous cell carcinoma, - precancerous skin lesions, especially keratoacanthomas, - immune dermatoses, in particular lupus erythematosus. - bullous immune diseases, - collagen diseases, in particular scleroderma, - dermatological or general disorders with an immunological component, - cutaneous disorders due to exposure to U.V radiation, skin aging, photoinduced or chronological or actinic pigmentations and keratoses, or any pathologies associated with chronological or actinic aging, in particular xerosis, disorders of the sebaceous function, in particular hyperseborrhoea of acne, simple seborrhea or seborrheic dermatitis, scarring or stretch marks, - disorders of pigmentation, such as hyperpigmentation, melasma, hypopigmentation or vitiligo, - disorders of lipid metabolism, such as obesity, hyperlipidemia, non-insulin-dependent diabetes or X syndrome, - inflammatory conditions such as arthritis, cancerous or precancerous conditions, - alopecia of various origins, especially alopecia due to chemotherapy or radiation, - disorders of the immune system, such as asthma, diabetes mellitus type I, multiple sclerosis, or other selective dysfunctions of the immune system, or - cardiovascular system conditions such as arteriosclerosis or hypertension.
La présente invention a également pour objet une composition pharmaceutique ou cosmétique comprenant, dans un milieu physiologiquement acceptable, au moins un composé de formule (I) tel que défini ci-dessus. The present invention also relates to a pharmaceutical or cosmetic composition comprising, in a physiologically acceptable medium, at least one compound of formula (I) as defined above.
<Desc/Clms Page number 14><Desc / Clms Page number 14>
L'administration de la composition selon l'invention peut être effectuée par voie entérale, parentérale, topique ou oculaire. De préférence, la composition pharmaceutique est conditionnée sous une forme convenant à une application par voie topique. The administration of the composition according to the invention may be carried out enterally, parenterally, topically or ocularly. Preferably, the pharmaceutical composition is packaged in a form suitable for topical application.
Par voie entérale, la composition, plus particulièrement la composition pharmaceutique, peut se présenter sous formes de comprimés, de gélules, de dragées, de sirops, de suspensions, de solutions, de poudres, de granulés, d'émulsions, de microsphères ou nanosphères ou vésicules lipidiques ou polymériques permettant une libération contrôlée. Par voie parentérale, la composition peut se présenter sous forme de solutions ou suspensions pour perfusion ou pour injection. Enterally, the composition, more particularly the pharmaceutical composition, may be in the form of tablets, capsules, dragees, syrups, suspensions, solutions, powders, granules, emulsions, microspheres or nanospheres. or lipid or polymeric vesicles for controlled release. Parenterally, the composition may be in the form of solutions or suspensions for infusion or injection.
Les composés selon l'invention sont généralement administrés à une dose journalière d'environ 0,001 mg/kg à 100 mg/kg de poids corporel, en 1 à 3 prises. The compounds according to the invention are generally administered at a daily dose of about 0.001 mg / kg to 100 mg / kg of body weight, in 1 to 3 doses.
Les composés sont utilisés par voie systémique à une concentration généralement comprise entre 0,001 et 10% en poids, de préférence entre 0,01 et 1% en poids, par rapport au poids de la composition. The compounds are used systemically at a concentration generally of between 0.001 and 10% by weight, preferably between 0.01 and 1% by weight, relative to the weight of the composition.
Par voie topique, la composition pharmaceutique selon l'invention est plus particulièrement destinée au traitement de la peau et des muqueuses et peut se présenter sous forme d'onguents, de crèmes, de laits, de pommades, de poudres, de tampons imbibés, de syndets, de solutions, de gels, de sprays, de mousses, de suspensions, de lotions de sticks, de shampoings, ou de base lavantes. Elle peut également se présenter sous forme de suspensions de microsphères ou nanosphères ou vésicules lipidiques ou polymériques ou de patchs polymériques et d'hydrogels permettant une libération contrôlée. Cette composition par voie topique peut se présenter sous forme anhydre, sous forme aqueuse ou sous la forme d'une émulsion. Topically, the pharmaceutical composition according to the invention is more particularly intended for the treatment of skin and mucous membranes and may be in the form of ointments, creams, milks, ointments, powders, impregnated swabs, syndets, solutions, gels, sprays, foams, suspensions, stick lotions, shampoos, or washing bases. It can also be in the form of suspensions of microspheres or nanospheres or lipid or polymeric vesicles or polymeric patches and hydrogels allowing controlled release. This topical composition may be in anhydrous form, in aqueous form or in the form of an emulsion.
Les composés sont utilisés par voie topique à une concentration généralement comprise entre 0,001 et 10% en poids, de préférence entre 0,01 et 1% en poids, par rapport au poids total de la composition. The compounds are used topically at a concentration generally of between 0.001 and 10% by weight, preferably between 0.01 and 1% by weight, relative to the total weight of the composition.
Les composés selon l'invention trouvent également une application dans le domaine cosmétique, en particulier dans l'hygiène corporelle et capillaire et notamment pour le traitement des peaux à tendances acnéiques, pour lutter contre l'aspect gras de la peau et des cheveux, dans la protection contre les effets néfastes du soleil ou dans le traitement The compounds according to the invention also find application in the cosmetics field, in particular in body and hair hygiene and in particular for the treatment of acne-prone skin, to combat the oily appearance of the skin and the hair, in protection against the harmful effects of the sun or in the treatment
<Desc/Clms Page number 15><Desc / Clms Page number 15>
des peaux physiologiquement sèches, pour prévenir et/ou lutter contre le vieillissement photo-induit et/ou chronologique. physiologically dry skin, to prevent and / or fight against photo-induced and / or chronological aging.
L'invention a donc également pour objet l'utilisation cosmétique d'une composition comprenant, dans un support physiologiquement acceptable, au moins un des composés de formule (I) pour l'hygiène corporelle ou capillaire. The invention therefore also relates to the cosmetic use of a composition comprising, in a physiologically acceptable carrier, at least one of the compounds of formula (I) for body or hair hygiene.
La composition cosmétique selon l'invention contenant, dans un support cosmétiquement acceptable, au moins un composé de formule (I) ou l'un de ses isomères optiques ou géométriques ou l'un de ses sels, peut se présenter notamment sous forme d'une crème, d'un lait, d'une lotion, d'un gel, de suspensions de microsphères ou nanosphères ou vésicules lipidiques ou polymériques, de tampons imbibés, de solutions, de sprays, de mousses, de sticks, de savons, de shampooings ou de bases lavantes. The cosmetic composition according to the invention containing, in a cosmetically acceptable support, at least one compound of formula (I) or one of its optical or geometrical isomers or one of its salts, can be in particular in the form of a cream, a milk, a lotion, a gel, suspensions of microspheres or nanospheres or lipid or polymeric vesicles, soaked swabs, solutions, sprays, foams, sticks, soaps, shampoos or washing bases.
La concentration en composé de formule (I) dans la composition cosmétique est comprise entre 0,001 et 3% en poids, par rapport au poids total de la composition. The concentration of compound of formula (I) in the cosmetic composition is between 0.001 and 3% by weight, relative to the total weight of the composition.
Les compositions pharmaceutiques et cosmétiques telles que décrites précédemment peuvent en outre contenir des additifs inertes, ou même pharmacodynamiquement actifs pour ce qui concerne les compositions pharmaceutiques, ou des combinaisons de ces additifs, et notamment : - des agents mouillants ; - des agents d'amélioration de la saveur ; - des agents conservateurs tels que les esters de l'acide parahydroxybenzoïque ; - des agents stabilisants ; - des agents régulateurs d'humidité ; - des agents régulateurs de pH ; - des agents modificateurs de pression osmotique ; - des agents émulsionnants ; - des filtres UV-A et UV-B ; - des antioxydants, tels que l'a-tocophérol, le butylhydroxyanisole ou le butylhydroxytoluène, la Super Oxyde Dismutase, l'Ubiquinol ou certains chélatants de métaux ; - des agents dépigmentants tels que l'hydroquinone, l'acide azélaïque, l'acide caféïque ou l'acide kojique ; The pharmaceutical and cosmetic compositions as described above may also contain inert additives, or even pharmacodynamically active additives for pharmaceutical compositions, or combinations of these additives, and especially: wetting agents; - flavor enhancers; preserving agents such as esters of parahydroxybenzoic acid; stabilizing agents; humidity regulating agents; pH regulating agents; osmotic pressure modifying agents; emulsifying agents; UV-A and UV-B filters; antioxidants, such as α-tocopherol, butylhydroxyanisole or butylhydroxytoluene, superoxide dismutase, ubiquinol or certain metal chelators; depigmenting agents such as hydroquinone, azelaic acid, caffeic acid or kojic acid;
<Desc/Clms Page number 16><Desc / Clms Page number 16>
- des émollients ; - des agents hydratants comme le glycérol, le PEG 400, la thiamorpholinone, et ses dérivés ou l'urée ; - des agents antiséborrhéiques ou antiacnéiques, tels que la S- carboxyméthylcystéine, la S-benzyl-cystéamine, leurs sels ou leurs dérivés, ou le peroxyde de benzoyle ; - des antibiotiques comme l'érythromycine et ses esters, la néomycine, la clindamycine et ses esters, les tétracyclines ; - des agents antifongiques tels que le kétoconazole ou les polyméthylène-4,5 isothiazolidones-3 ; - des agents favorisant la repousse des cheveux, comme le Minoxidil (2,4- diamino-6-pipéridino-pyrimidine-3-oxyde) et ses dérivés, le Diazoxide (7-chloro
3-méthyl 1,2,4- benzothiadiazine 1,1-dioxyde) et le Phénytoïne (5,4-diphényl- imidazolidine 2,4-dione) ; des agents anti-inflammatoires non stéroïdiens ; - des caroténoïdes et, notamment, le (3-carotène ; - des agents anti-psoriatiques tels que l'anthraline et ses dérivés; - des acides eicosa-5,8,11,14-tétraynoïque et eicosa-5,8,11-triynoïque, leurs esters et amides ; - des rétinoides, c'est à dire des ligands des récepteurs RAR ou RXR, naturels ou synthétiques ; - des corticostéroïdes ou des oestrogènes ; - des a-hydroxy acides et des a-céto acides ou leurs dérivés, tels que les acides lactique, malique, citrique, glycolique, mandélique, tartrique, glycérique, ascorbique, ainsi que leurs sels, amides ou esters, ou des p-hydroxy acides ou leurs dérivés, tels que l'acide salicylique ainsi que ses sels, amides ou esters ; - des bloqueurs de canaux ioniques tels que les canaux potassiques ; ou encore, plus particulièrement pour les compositions pharmaceutiques, en association avec des médicaments connus pour interférer avec le système immunitaire (par exemple, la cyclosporine, le FK 506, les glucocorticoïdes, les anticorps monoclonaux, les cytokines ou les facteurs de croissance...). - emollients; moisturizing agents such as glycerol, PEG 400, thiamorpholinone, and its derivatives or urea; antiseborrhoeic or antiacne agents, such as S-carboxymethylcysteine, S-benzylcysteamine, their salts or their derivatives, or benzoyl peroxide; antibiotics such as erythromycin and its esters, neomycin, clindamycin and its esters, tetracyclines; antifungal agents such as ketoconazole or polymethylene-4,5-isothiazolidones-3; agents promoting the regrowth of hair, such as Minoxidil (2,4-diamino-6-piperidino-pyrimidine-3-oxide) and its derivatives, Diazoxide (7-chloro)
3-methyl-1,2,4-benzothiadiazine 1,1-dioxide) and phenytoin (5,4-diphenylimidazolidine-2,4-dione); nonsteroidal anti-inflammatory agents; carotenoids and, in particular, (3-carotene), anti-psoriatic agents such as anthralin and its derivatives, eicosa-5,8,11,14-tetraynoic and eicosa-5,8,11 acids. triynoic, their esters and amides, retinoids, ie ligands of the RAR or RXR receptors, natural or synthetic, corticosteroids or estrogens, α-hydroxy acids and α-keto acids or their derivatives, such as lactic, malic, citric, glycolic, mandelic, tartaric, glyceric, ascorbic, and their salts, amides or esters, or p-hydroxy acids or their derivatives, such as salicylic acid and its salts, amides or esters; ion channel blockers such as potassium channels; or more particularly for pharmaceutical compositions, in combination with medicaments known to interfere with the immune system (e.g., cyclosporin, FK 506 , glucocorticoids, monoclonal antibodies, cytokines or growth factors ...).
Bien entendu, l'homme du métier veillera à choisir le ou les éventuels composés à ajouter à ces compositions de telle manière que les propriétés avantageuses attachées intrinsèquement à la présente invention ne soient pas ou substantiellement pas altérées par l'addition envisagée. Of course, those skilled in the art will take care to choose the optional compound (s) to be added to these compositions in such a way that the advantageous properties intrinsically attached to the present invention are not or not substantially impaired by the envisaged addition.
<Desc/Clms Page number 17> <Desc / Clms Page number 17>
On va maintenant donner, à titre d'illustration et sans aucun caractère limitatif, plusieurs exemples d'obtention de composés actifs de formule (I) selon l'invention, ainsi que des résultats d'activité biologiques de tels composés et diverses formulations concrètes à base de ses composés. Several examples of the production of active compounds of formula (I) according to the invention, as well as biological activity results for such compounds and various concrete formulations for the purpose of illustration, will now be given by way of illustration and without any limiting nature. basis of its compounds.
EXEMPLE 1: 1-[1-(4-Cyclohexyl-benzoyl)-4-phenyl-piperidin-4-yl]-ethanone:
L'acide 4-cyclohexylbenzoique (204 mg, 1 mmole) dans 6 ml DMF est activé par un mélange HOBt (135 mg, 1 mmole)/HBTU (379 mg, 1 mmole) en présence de 3 équivalents de triéthylamine (418 l, 3 mmoles) pendant 10 minutes à température ambiante avant d'ajouter le 4-Acetyl-4-phenylpiperidine hydrochloride (240 mg, 1 mmole). Après 3h, le milieu réactionnel est versé dans 10 ml d'acétate d'éthyle et lavé par une solution de bicarbonate de sodium 0,1 M, puis par une solution saturée de chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et évaporée. Le solide est repris avec quelques ml d'heptane, filtré, séché pour donner le 1-[1-(4Cyclohexyl-benzoyl)-4-phenyl-piperidin-4-yl]-ethanone (340 mg, 87%). 1 H RMN (400 MHz, CDCI3): 1. 23-1.26 (m, 5H), 1. 73-1.85 (m, 6H), 1. 94 (s, 3H), 2. 2 (m, 1 H), 2. 35-2.51 (m, 3H), 3. 35 (m, 2H), 3. 3 (m, 1 H), 4. 3 (m, 1 H), 7. 21 (d, 2H), 7. 30 (m, 5H), 7. 38 (d, 2H). EXAMPLE 1 1- [1- (4-Cyclohexyl-benzoyl) -4-phenyl-piperidin-4-yl] -ethanone
The 4-cyclohexylbenzoic acid (204 mg, 1 mmol) in 6 ml DMF is activated with a HOBt mixture (135 mg, 1 mmol) / HBTU (379 mg, 1 mmol) in the presence of 3 equivalents of triethylamine (418 l, 3 mmol) for 10 minutes at room temperature before adding 4-acetyl-4-phenylpiperidine hydrochloride (240 mg, 1 mmol). After 3h, the reaction medium is poured into 10 ml of ethyl acetate and washed with a 0.1M sodium bicarbonate solution and then with a saturated solution of sodium chloride. The organic phase is dried over magnesium sulphate, filtered and evaporated. The solid is taken up with a few ml of heptane, filtered, dried to give 1- [1- (4-cyclohexyl-benzoyl) -4-phenylpiperidin-4-yl] -ethanone (340 mg, 87%). 1 H NMR (400 MHz, CDCl3): 1. 23-1.26 (m, 5H), 1. 73-1.85 (m, 6H), 1. 94 (s, 3H), 2.2 (m, 1H) , 2.35-2.51 (m, 3H), 3.35 (m, 2H), 3. 3 (m, 1H), 4. 3 (m, 1H), 7. 21 (d, 2H), 7. (m, 5H), 7.48 (d, 2H).
EXEMPLE 2 :
1-(4-Acetyl-4-phenyl-piperidin-1-yl)-4-phenyl-butan-1-one EXAMPLE 2
1- (4-Acetyl-4-phenyl-piperidin-1-yl) -4-phenyl-butan-1-one
<Desc/Clms Page number 18> <Desc / Clms Page number 18>
L'acide 4-phénylbutyrique (164 mg, 1 mmole) dans 6 ml DMF est activé par un mélange HOBt (135 mg, 1 mmole)/HBTU (379 mg, 1 mmole) en présence de 3 équivalents de triéthylamine (418 l, 3 mmoles) pendant 10 minutes à température ambiante avant d'ajouter le 4-Acetyl-4-phenylpiperidine hydrochloride (240 mg, 1 mmole). Après 2h, le milieu réactionnel est versé dans 10 ml d'acétate d'éthyle et lavé par une solution de bicarbonate de sodium 0,1 M, puis par une solution saturée de chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et évaporée pour donner une huile 1-(4-Acetyl-4-phenyl-piperidin-1-yl)-4-phenyl-butan-1-one (326 mg, 93% brut).
4-Phenylbutyric acid (164 mg, 1 mmol) in 6 ml DMF is activated by a mixture HOBt (135 mg, 1 mmol) / HBTU (379 mg, 1 mmol) in the presence of 3 equivalents of triethylamine (418 l, 3 mmol) for 10 minutes at room temperature before adding 4-acetyl-4-phenylpiperidine hydrochloride (240 mg, 1 mmol). After 2 h, the reaction medium is poured into 10 ml of ethyl acetate and washed with a 0.1 M sodium bicarbonate solution and then with a saturated solution of sodium chloride. The organic phase is dried over magnesium sulfate, filtered and evaporated to give a 1- (4-acetyl-4-phenyl-piperidin-1-yl) -4-phenyl-butan-1-one oil (326 mg, 93% gross).
EXEMPLE 3 : Activité LXRss, aaonistes et antagonistes : L'activité des récepteurs LXRss est mesurée dans un test de transactivation. L'activation des récepteurs par un agoniste (activateur) dans des cellules HeLa conduit à l'expression d'un gène reporter, la luciférase, qui, en présence d'un substrat génère de la lumière. On peut donc mesurer l'activation des récepteurs en quantifiant la luminescence produite après incubation des cellules en présence d'un agoniste de référence. Les produits antagonistes vont déplacer l'agoniste de son site empêchant ainsi l'activation du récepteur : il y aura donc une baisse de la lumière produite que l'on peut quantifier. Les produits agonistes sont testés seuls et l'on mesure leur effet par mesure de l'activation de la luminescence après incubation. EXAMPLE 3 Activity LXRss, aaonistes and antagonists: The activity of the LXRss receptors is measured in a transactivation test. Activation of the receptors by an agonist (activator) in HeLa cells leads to the expression of a reporter gene, luciferase, which in the presence of a substrate generates light. Receptor activation can thus be measured by quantifying the luminescence produced after incubation of the cells in the presence of a reference agonist. The antagonistic products will displace the agonist from its site thus preventing activation of the receptor: there will therefore be a drop in the light produced which can be quantified. The agonist products are tested alone and their effect is measured by measuring the activation of the luminescence after incubation.
Détermination du Kdapp : Dans cette étude, nous déterminons une constante qui représente l'affinité de la molécule pour le récepteur. Cette valeur pouvant fluctuer selon l'activité basale et l'expression du récepteur, on la dénomine Kd apparent (KdApp). Determination of Kdapp: In this study, we determine a constant that represents the affinity of the molecule for the receptor. Since this value can fluctuate according to the basal activity and the expression of the receptor, it is called Kd apparent (KdApp).
<Desc/Clms Page number 19> <Desc / Clms Page number 19>
Pour déterminer cette constante, nous réalisons en plaque 96 des courbes croisées du produit à tester contre un agoniste de référence : 10 concentrations du produit à tester plus une concentration 0 (en ligne) et 7 concentrations de l'agoniste plus une concentration 0 (en colonne). Ceci représente 88 points de mesure pour 1 produit et 1 récepteur. Les 8 puits restants sont utilisés pour les témoins 100% (agoniste total) et 0% (DMSO). To determine this constant, we carry out in plate 96 crossed curves of the product to be tested against a reference agonist: 10 concentrations of the product to be tested plus a concentration 0 (in line) and 7 concentrations of the agonist plus a concentration 0 (in column). This represents 88 measurement points for 1 product and 1 receiver. The remaining 8 wells are used for 100% (total agonist) and 0% (DMSO) controls.
Ces courbes croisées nous permettent de déterminer les AC50 (concentration à laquelle on observe 50% d'activation) du ligand de référence à différentes concentrations de produit à tester. Ces AC50 sont utilisées pour calculer la régression de Schild en traçant une droite répondant à l'équation de Schild ( quantitation in receptor pharmacology Terry P.Kenakin, Receptors and Channels, 2001,7, 371-385). These cross curves allow us to determine the AC50 (concentration at which 50% activation is observed) of the reference ligand at different concentrations of product to be tested. These AC50s are used to calculate Schild regression by plotting a line corresponding to the Schild equation (Terry P.Kenakin quantitation in receptor pharmacology, Receptors and Channels, 2001, 7, 371-385).
Dans le cas d'un antagoniste, nous calculons une IC50 (concentration inhibant 50% de l'activité)en traçant la courbe du produit à la concentration du ligand de référence donnant 80% d'activation. In the case of an antagonist, we calculate an IC50 (concentration inhibiting 50% of the activity) by plotting the product curve at the concentration of the reference ligand giving 80% activation.
Les lignées cellulaires utilisées sont les cellules HG5LN, cellules HeLa transfectées de façon stable par le reporter (17mer)5-bGlob-Luc et également transfectées de façon stable avec le plasmide Gal-hLXRss-DEF. Ces cellules sont ensemencées en plaques 96 puits à raison de 10 000 cellules par puit dans 100 l de milieu DMEM sans rouge de phénol et supplémenté par 10% de sérum de veau délipidé. Les plaques sont ensuite incubées à 37 C, 7% CO2 pour 4 H. The cell lines used are HG5LN cells, HeLa cells stably transfected with the reporter (17mer) 5-bGlob-Luc and also stably transfected with the Gal-hLXRss-DEF plasmid. These cells are seeded in 96-well plates at a rate of 10,000 cells per well in 100 l of DMEM medium without phenol red and supplemented with 10% of delipidated calf serum. The plates are then incubated at 37 ° C., 7% CO2 for 4 hours.
Les différentes dilutions des produits à tester, du ligand de référence et du témoin 100% (N-(2,2,2-Trifluoro-ethyl)-N-[4-(trifluoro-hydroxy-trifluoromethyl-ethyl)-phenyl]benzenesulfonamide) et du témoin 0% (Dimethylsulfoxide 0. 2%) sont rajoutées à raison de 5 l par puits. Les plaques sont ensuite incubées 18 heures à 37 C, 7% CO2. The different dilutions of the products to be tested, the reference ligand and the 100% (N- (2,2,2-trifluoro-ethyl) -N- [4- (trifluoro-hydroxy-trifluoromethyl-ethyl) -phenyl] benzenesulfonamide control ) and control 0% (Dimethylsulfoxide 0. 2%) are added at a rate of 5 l per well. The plates are then incubated for 18 hours at 37 ° C., 7% CO 2.
Le milieu de culture est éliminé par retournement et 100 l d'un mélange 1 :1 PBS/Luciferine est ajouté à chaque puit. Après 5 minutes, les plaques sont lues par le lecteur de luminescence. The culture medium is removed by inversion and 100 l of a 1: 1 PBS / Luciferine mixture is added to each well. After 5 minutes, the plates are read by the luminescence reader.
Tableau : Affinité pour le récepteur LXR p : Calcul du Kd App.
<tb>
<tb> <Tb>
<Tb>
Composé <SEP> testé <SEP> KdR <SEP> KdA <SEP> KdR/Kd <SEP> KdApp
<tb> A
<tb> 2000 <SEP> 500 <SEP> 4 <SEP> 2000
<tb> Composé <SEP> 18 <SEP> : <SEP>
<tb> N- <SEP> [2-(4-Acetyl-4-phenyl-piperidin-1-yl)-2oxo-ethyl]-4-cyclohexyl-benzamide
<tb> <SEP> Compound tested <SEP> KdR <SEP> KdA <SEP> KdR / Kd <SEP> KdApp
<tb> A
<tb> 2000 <SEP> 500 <SEP> 4 <SEP> 2000
<tb> Compound <SEP> 18 <SEP>: <SEP>
N- <SEP> [2- (4-Acetyl-4-phenyl-piperidin-1-yl) -2oxo-ethyl] -4-cyclohexyl-benzamide
<Tb>
<Desc/Clms Page number 20> <Desc / Clms Page number 20>
<tb>
<tb> 2000 <SEP> 20000 <SEP> 0,1 <SEP> 2000
<tb> Composé <SEP> 47
<tb> 1-{1-[2-(2-Chloro-phenoxy)-2-methylpropionyl]-4-phenyl-piperidin-4-yl}butan-1-one
<tb> 2000 <SEP> 500 <SEP> 4 <SEP> 2000 <SEP>
<tb> Composé <SEP> 54 <SEP> : <SEP>
<tb> N-[2-(4-Butyryl-4-phenyl-piperidin-1-yl)-
<tb> 2-oxo-ethyl]-4-cyclohexyl-benzamide
<tb>
EXEMPLE 4 Dans cet exemple, on a illustré diverses formulations concrètes à base des composés selon l'invention. <Tb>
<tb> 2000 <SEP> 20000 <SEP> 0.1 <SEP> 2000
<tb> Compound <SEP> 47
1- {1- [2- (2-Chloro-phenoxy) -2-methylpropionyl] -4-phenyl-piperidin-4-yl} butan-1-one
<tb> 2000 <SEP> 500 <SEP> 4 <SEP> 2000 <SEP>
<tb> Compound <SEP> 54 <SEP>: <SEP>
N- [2- (4-Butyryl-4-phenyl-piperidin-1-yl) -
<tb> 2-oxo-ethyl] -4-cyclohexyl-benzamide
<Tb>
EXAMPLE 4 In this example, various concrete formulations based on the compounds according to the invention have been illustrated.
A- VOIE ORALE
<tb>
<tb> (a) <SEP> Comprimé <SEP> de <SEP> 0,2 <SEP> g
<tb> - <SEP> Composé <SEP> 18 <SEP> 0,001 <SEP> g
<tb> - <SEP> Amidon <SEP> 0,114 <SEP> g <SEP>
<tb> - <SEP> Phosphate <SEP> bicalcique <SEP> 0,020 <SEP> g
<tb> - <SEP> Silice <SEP> 0,020 <SEP> g <SEP>
<tb> - <SEP> Lactose <SEP> 0,030 <SEP> g
<tb> - <SEP> Talc <SEP> 0,010 <SEP> g <SEP>
<tb> - <SEP> Stéarate <SEP> de <SEP> magnésium <SEP> 0,005 <SEP> g
<tb>
(b) Suspension buvable en ampoules de 5 ml
<tb> (a) <SEP> Tablet <SEP> of <SEP> 0.2 <SEP> g
<tb> - <SEP> Compound <SEP> 18 <SEP> 0.001 <SEP> g
<tb> - <SEP> Starch <SEP> 0.114 <SEP> g <SEP>
<tb> - <SEP> Phosphate <SEP> dicalcium <SEP> 0.020 <SEP> g
<tb> - <SEP> Silica <SEP> 0.020 <SEP> g <SEP>
<tb> - <SEP> Lactose <SEP> 0.030 <SEP> g
<tb> - <SEP> Talc <SEP> 0.010 <SEP> g <SEP>
<tb> - <SEP> Stearate <SEP> of <SEP> Magnesium <SEP> 0.005 <SEP> g
<Tb>
(b) Oral suspension in ampoules of 5 ml
<tb>
<tb> - <SEP> Composé <SEP> 54 <SEP> 0,001 <SEP> g <SEP>
<tb> - <SEP> Glycérine <SEP> 0,500 <SEP> g
<tb> - <SEP> Sorbitol <SEP> à <SEP> 70% <SEP> 0,500 <SEP> g
<tb> - <SEP> Saccharinate <SEP> de <SEP> sodium <SEP> 0,010 <SEP> g
<tb> - <SEP> Parahydroxybenzoate <SEP> de <SEP> méthyle <SEP> 0,040 <SEP> g
<tb> - <SEP> Arome <SEP> qs
<tb> - <SEP> Eau <SEP> purifiée <SEP> qsp <SEP> 5 <SEP> ml
<tb> (c) <SEP> Comprimé <SEP> de <SEP> 0,8 <SEP> g
<tb> - <SEP> Composé <SEP> de <SEP> l'exemple <SEP> 1 <SEP> 0,500 <SEP> g
<tb> <Tb>
<tb> - <SEP> Compound <SEP> 54 <SEP> 0.001 <SEP> g <SEP>
<tb> - <SEP> Glycerin <SEP> 0.500 <SEP> g
<tb> - <SEP> Sorbitol <SEP> to <SEP> 70% <SEP> 0.500 <SEP> g
<tb> - <SEP> Saccharinate <SEP> of <SEP> sodium <SEP> 0.010 <SEP> g
<tb> - <SEP> Parahydroxybenzoate <SEP> of <SEP> methyl <SEP> 0.040 <SEP> g
<tb> - <SEP> Aroma <SEP> qs
<tb> - <SEP> Water <SEP> purified <SEP> qsp <SEP> 5 <SEP> ml
<tb> (c) <SEP> Tablet <SEP> of <SEP> 0.8 <SEP> g
<tb> - <SEP> Compound <SEP> of <SEP> Example <SEP> 1 <SEP> 0.500 <SEP> g
<Tb>
<Desc/Clms Page number 21> <Desc / Clms Page number 21>
<tb>
<tb> - <SEP> Amidon <SEP> prégélatinisé <SEP> 0,100 <SEP> g
<tb> - <SEP> Cellulose <SEP> microcristalline <SEP> 0,115 <SEP> g <SEP>
<tb> - <SEP> Lactose <SEP> 0,075 <SEP> g
<tb> - <SEP> Stéarate <SEP> de <SEP> magnésium <SEP> 0,010 <SEP> g
<tb>
(d) Suspension buvable en ampoules de 10 ml
<tb> - <SEP> Pregelatinized <SEP> Starch <SEP> 0.100 <SEP> g
<tb> - <SEP> Cellulose <SEP> microcrystalline <SEP> 0.115 <SEP> g <SEP>
<tb> - <SEP> Lactose <SEP> 0.075 <SEP> g
<tb> - <SEP> Stearate <SEP> of <SEP> Magnesium <SEP> 0.010 <SEP> g
<Tb>
(d) Oral suspension in 10 ml ampoules
<tb>
<tb> - <SEP> Composé <SEP> 20 <SEP> 0,200 <SEP> g
<tb> - <SEP> Glycérine <SEP> 1,000 <SEP> g <SEP>
<tb> - <SEP> Sorbitol <SEP> à <SEP> 70% <SEP> 1,000 <SEP> g <SEP>
<tb> - <SEP> Saccharinate <SEP> de <SEP> sodium <SEP> 0,010 <SEP> g <SEP>
<tb> - <SEP> Parahydroxybenzoate <SEP> de <SEP> méthyle <SEP> 0,080 <SEP> g
<tb> - <SEP> Arome <SEP> qs
<tb> - <SEP> Eau <SEP> purifiée <SEP> qsp10 <SEP> ml
<tb>
B- VOIE TOPIQUE
<tb> - <SEP> Compound <SEP> 20 <SEP> 0.200 <SEP> g
<tb> - <SEP> Glycerin <SEP> 1,000 <SEP> g <SEP>
<tb> - <SEP> Sorbitol <SEP> to <SEP> 70% <SEP> 1,000 <SEP> g <SEP>
<tb> - <SEP> Saccharinate <SEP> of <SEP> sodium <SEP> 0.010 <SEP> g <SEP>
<tb> - <SEP> Parahydroxybenzoate <SEP> of <SEP> methyl <SEP> 0.080 <SEP> g
<tb> - <SEP> Aroma <SEP> qs
<tb> - <SEP> Water <SEP> purified <SEP> qsp10 <SEP> ml
<Tb>
B- TOPICAL ROUTE
<tb>
<tb> (a) <SEP> Onguent
<tb> - <SEP> Composé <SEP> 54 <SEP> 0,020 <SEP> g
<tb> - <SEP> Myristate <SEP> d'isopropyle <SEP> 81,700 <SEP> g
<tb> - <SEP> Huile <SEP> de <SEP> vaseline <SEP> fluide <SEP> 9,100 <SEP> g
<tb> - <SEP> Silice <SEP> ("Aérosil <SEP> 200" <SEP> vendue <SEP> par <SEP> DEGUSSA) <SEP> 9,180 <SEP> g
<tb> (b) <SEP> Onguent
<tb> - <SEP> Composé <SEP> 47 <SEP> 0,300 <SEP> g
<tb> - <SEP> Vaseline <SEP> blanche <SEP> codex <SEP> qsp <SEP> 100 <SEP> g
<tb>
(c) Crème Eau-dans-Huile non ionique
<tb> (a) <SEP> Ointment
<tb> - <SEP> Compound <SEP> 54 <SEP> 0.020 <SEP> g
<tb> - <SEP> Myristate <SEP> Isopropyl <SEP> 81,700 <SEP> g
<tb> - <SEP> Oil <SEP> of <SEP> vaseline <SEP> fluid <SEP> 9,100 <SEP> g
<tb> - <SEP> Silica <SEP>("Aerosil<SEP>200"<SEP> sold <SEP> by <SEP> DEGUSSA) <SEP> 9,180 <SEP> g
<tb> (b) <SEP> Ointment
<tb> - <SEP> Compound <SEP> 47 <SEP> 0.300 <SEP> g
<tb> - <SEP> Vaseline <SEP> white <SEP> codex <SEP> qsp <SEP> 100 <SEP> g
<Tb>
(c) Non-ionic Water-in-Oil Cream
<tb>
<tb> - <SEP> Composé <SEP> 18 <SEP> 0,100 <SEP> g <SEP>
<tb> - <SEP> Mélange <SEP> d'alcools <SEP> de <SEP> lanoline <SEP> émulsifs, <SEP> de <SEP> cires
<tb> et <SEP> d'huiles <SEP> ("Eucerine <SEP> anhydre" <SEP> vendu <SEP> par <SEP> BDF) <SEP> 39,900 <SEP> g
<tb> - <SEP> Parahydroxybenzoate <SEP> de <SEP> méthyle <SEP> 0,075 <SEP> g
<tb> - <SEP> Parahydroxybenzoate <SEP> de <SEP> propyle <SEP> 0,075 <SEP> g
<tb> - <SEP> Eau <SEP> déminéralisée <SEP> stérile <SEP> qsp <SEP> 100 <SEP> g
<tb>
(d) Lotion <Tb>
<tb> - <SEP> Compound <SEP> 18 <SEP> 0.100 <SEP> g <SEP>
<tb> - <SEP><SEP> Mixture of Alcohols <SEP> of <SEP> Lanolin <SEP> Emulsifiers, <SEP> of <SEP> Waxes
<tb> and <SEP> of oils <SEP>("Eucerine<SEP>anhydrous"<SEP> sold <SEP> by <SEP> BDF) <SEP> 39,900 <SEP> g
<tb> - <SEP> Parahydroxybenzoate <SEP> of <SEP> methyl <SEP> 0.075 <SEP> g
<tb> - <SEP> Parahydroxybenzoate <SEP> of <SEP> propyl <SEP> 0.075 <SEP> g
<tb> - <SEP> Water <SEP> demineralized <SEP> sterile <SEP> qsp <SEP> 100 <SEP> g
<Tb>
(d) Lotion
<Desc/Clms Page number 22> <Desc / Clms Page number 22>
<tb>
<tb> - <SEP> Composé <SEP> 47 <SEP> 0,100 <SEP> g <SEP>
<tb> - <SEP> Polyéthylène <SEP> glycol <SEP> (PEG <SEP> 400) <SEP> 69,900 <SEP> g
<tb> - <SEP> Ethanol <SEP> à <SEP> 95% <SEP> 30,000 <SEP> g
<tb> <Tb>
<tb> - <SEP> Compound <SEP> 47 <SEP> 0.100 <SEP> g <SEP>
<tb> - <SEP> Polyethylene <SEP> Glycol <SEP> (PEG <SEP> 400) <SEP> 69,900 <SEP> g
<tb> - <SEP> Ethanol <SEP> to <SEP> 95% <SEP> 30,000 <SEP> g
<Tb>
<tb>
<tb> (e) <SEP> Onguent <SEP> hydrophobe
<tb> - <SEP> Composé <SEP> 54 <SEP> 0,300 <SEP> g
<tb> - <SEP> Miristate <SEP> d'isopropyle <SEP> 36,400 <SEP> g
<tb> - <SEP> Huile <SEP> de <SEP> silicone <SEP> ("Rhodorsil <SEP> 47 <SEP> V <SEP> 300" <SEP> vendu
<tb> par <SEP> RHONE-POULENC) <SEP> 36,400 <SEP> g
<tb> - <SEP> Cire <SEP> d'abeille <SEP> 13,600 <SEP> g <SEP>
<tb> - <SEP> Huile <SEP> de <SEP> silicone <SEP> ("Abil <SEP> 300. <SEP> 000 <SEP> est" <SEP> vendu
<tb> par <SEP> GOLDSCHMIDT) <SEP> qsp <SEP> 100 <SEP> g <SEP>
<tb> <Tb>
<tb> (e) <SEP> Hydrophobic ointment <SEP>
<tb> - <SEP> Compound <SEP> 54 <SEP> 0.300 <SEP> g
<tb> - <SEP> Isopropyl Mirister <SEP><SEP> 36,400 <SEP> g
<tb> - <SEP><SEP> Silicone <SEP> Oil <SEP>("Rhodorsil<SEP> 47 <SEP> V <SEP>300"<SEP> Sold
<tb> by <SEP> RHONE-POULENC) <SEP> 36,400 <SEP> g
<tb> - <SEP> Bee <SEP> Wax <SEP> 13,600 <SEP> g <SEP>
<tb> - <SEP><SEP><SEP> Silicone <SEP> Oil ("Abil <SEP> 300. <SEP> 000 <SEP>is"<SEP> Sold
<tb> by <SEP> GOLDSCHMIDT) <SEP> qsp <SEP> 100 <SEP> g <SEP>
<Tb>
<tb>
<tb> (f) <SEP> Crème <SEP> Huile-dans-Eau <SEP> non <SEP> ionique
<tb> - <SEP> Composé <SEP> 18 <SEP> 1,000 <SEP> g <SEP>
<tb> - <SEP> Alcool <SEP> cétylique <SEP> 4,000 <SEP> g
<tb> - <SEP> Monostéarate <SEP> de <SEP> glycérole <SEP> 2,500 <SEP> g
<tb> - <SEP> Stéarate <SEP> de <SEP> PEG <SEP> 50 <SEP> 2,500 <SEP> g
<tb> - <SEP> Beurre <SEP> de <SEP> karité <SEP> 9,200 <SEP> g
<tb> - <SEP> Propylène <SEP> glycol <SEP> 2,000 <SEP> g
<tb> - <SEP> Parahydroxybenzoate <SEP> de <SEP> méthyle <SEP> 0,075 <SEP> g
<tb> - <SEP> Parahydroxybenzoate <SEP> de <SEP> propyle <SEP> 0,075 <SEP> g
<tb> - <SEP> Eau <SEP> déminéralisée <SEP> stérile <SEP> qsp <SEP> 100 <SEP> g
<tb> <Tb>
<tb> (f) <SEP> Cream <SEP> Oil-in-Water <SEP> No <SEP> Ionic
<tb> - <SEP> Compound <SEP> 18 <SEP> 1,000 <SEP> g <SEP>
<tb> - <SEP> Alcohol <SEP> Cetyl <SEP> 4,000 <SEP> g
<tb> - <SEP> Monostearate <SEP> of <SEP> glycerol <SEP> 2,500 <SEP> g
<tb> - <SEP> Stearate <SEP> of <SEP> PEG <SEP> 50 <SEP> 2,500 <SEP> g
<tb> - <SEP> Butter <SEP> of <SEP> Shea <SEP> 9,200 <SEP> g
<tb> - <SEP> Propylene <SEP> Glycol <SEP> 2,000 <SEP> g
<tb> - <SEP> Parahydroxybenzoate <SEP> of <SEP> methyl <SEP> 0.075 <SEP> g
<tb> - <SEP> Parahydroxybenzoate <SEP> of <SEP> propyl <SEP> 0.075 <SEP> g
<tb> - <SEP> Water <SEP> demineralized <SEP> sterile <SEP> qsp <SEP> 100 <SEP> g
<Tb>
Claims (32)
Priority Applications (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR0302478A FR2851769B1 (en) | 2003-02-28 | 2003-02-28 | NOVEL LXRs RECEPTOR-MODULATING LIGANDS, PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND THEIR USE IN HUMAN MEDICINE AND COSMETICS |
| CA002512886A CA2512886A1 (en) | 2003-02-28 | 2004-02-19 | Ligands that modulate lxr-type receptors |
| EP04712564A EP1599447A1 (en) | 2003-02-28 | 2004-02-19 | Ligands that modulate lxr-type receptors |
| PCT/EP2004/002396 WO2004076418A1 (en) | 2003-02-28 | 2004-02-19 | Ligands that modulate lxr-type receptors |
| ARP040100599A AR043399A1 (en) | 2003-02-28 | 2004-02-26 | MODULATING LIGANDS OF LXRS TYPE RECEIVERS, THEIR PREPARATION PROCEDURE AND ITS USE IN HUMAN MEDICINE, AS WELL AS ALSO IN COSMETICS |
| US11/212,714 US20060058351A1 (en) | 2003-02-28 | 2005-08-29 | Novel ligands that modulate LXR-type receptors and cosmetic/pharmaceutical applications thereof |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR0302478A FR2851769B1 (en) | 2003-02-28 | 2003-02-28 | NOVEL LXRs RECEPTOR-MODULATING LIGANDS, PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND THEIR USE IN HUMAN MEDICINE AND COSMETICS |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FR2851769A1 true FR2851769A1 (en) | 2004-09-03 |
| FR2851769B1 FR2851769B1 (en) | 2006-06-23 |
Family
ID=32843070
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FR0302478A Expired - Fee Related FR2851769B1 (en) | 2003-02-28 | 2003-02-28 | NOVEL LXRs RECEPTOR-MODULATING LIGANDS, PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND THEIR USE IN HUMAN MEDICINE AND COSMETICS |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| AR (1) | AR043399A1 (en) |
| FR (1) | FR2851769B1 (en) |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2000074679A1 (en) * | 1999-06-04 | 2000-12-14 | Merck & Co., Inc. | Substituted piperidines as melanocortin-4 receptor agonists |
| WO2002040458A1 (en) * | 2000-11-17 | 2002-05-23 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Isoxazole derivatives |
| WO2002079146A2 (en) * | 2001-03-02 | 2002-10-10 | Bristol-Myers Squibb Company | Compounds useful as modulators of melanocortin receptors and pharmaceutical compositions comprising same |
-
2003
- 2003-02-28 FR FR0302478A patent/FR2851769B1/en not_active Expired - Fee Related
-
2004
- 2004-02-26 AR ARP040100599A patent/AR043399A1/en not_active Application Discontinuation
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2000074679A1 (en) * | 1999-06-04 | 2000-12-14 | Merck & Co., Inc. | Substituted piperidines as melanocortin-4 receptor agonists |
| WO2002040458A1 (en) * | 2000-11-17 | 2002-05-23 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Isoxazole derivatives |
| EP1340749A1 (en) * | 2000-11-17 | 2003-09-03 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Isoxazole derivatives |
| WO2002079146A2 (en) * | 2001-03-02 | 2002-10-10 | Bristol-Myers Squibb Company | Compounds useful as modulators of melanocortin receptors and pharmaceutical compositions comprising same |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2851769B1 (en) | 2006-06-23 |
| AR043399A1 (en) | 2005-07-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20060058351A1 (en) | Novel ligands that modulate LXR-type receptors and cosmetic/pharmaceutical applications thereof | |
| EP1458697B1 (en) | Biphenylmethyl-thiazolidinediones and analogues and their use as ppar-gamma activators | |
| CA2224528C (en) | Stilbene compositions in the adamantyl group, compositions containing them and uses | |
| CA2238465C (en) | Triaromatic compounds, compositions containing them and uses | |
| CA2171675C (en) | Aromatic heterocyclic compounds; pharmaceutical and cosmetic compositions containing the same and their uses | |
| EP0708100B9 (en) | Dibenzofurane compounds, pharmaceutical and cosmetic compositions containing them | |
| EP0816352B1 (en) | Bi-aryl heterocyclic compounds and their use in human or veterinary medicine and in cosmetics | |
| FR2935380A1 (en) | NOVEL HEXAFLUORO-2-BIPHENYL-ISOPROPANOL COMPOUNDS, MODULATORS OF LXRS-TYPE RECEPTORS, PROCESS FOR PREPARING THEM AND THEIR APPLICATION AS MEDICAMENTS IN HUMAN OR VETERINARY MEDICINE AS WELL AS IN COSMETICS. | |
| FR2801307A1 (en) | Vitamin D analogs containing a heterocyclic ring useful for the treatment of disorders of dermatological keratinization and sebaceous function, inflammation, cancerous and pre-cancerous states, and the like | |
| EP1044966A1 (en) | (Poly)thia-alkyne compounds and their derivatives, compositions containing them and their use | |
| FR2880020A1 (en) | New biphenyl amino compounds are retinoic acid nuclear receptors useful to treat e.g. acne, psoriasis and dermatitis | |
| EP2146951B1 (en) | Novel rar receptor agonist ligands and use thereof in human medicine and cosmetics | |
| EP1680395B1 (en) | Novel ligand activating rar receptors used in human medicine and cosmetics | |
| EP0709382B1 (en) | Aromatic dibenzofurane derivatives, pharmaceutical and cosmetic compositions containing them | |
| FR2851769A1 (en) | New piperidine derivatives are liver X receptor modulators useful to treat e.g. acne, ichthyosis, psoriasis, hyperlipidemia, non-insulin dependent diabetes, asthma, multiple sclerosis, lupus erythematosus and syndrome X | |
| FR2863266A1 (en) | New oxyalkoxy-substituted biaryl prop-2-yn-1-ol compounds, are retinoic acid receptor activators useful as medicinal or cosmetic agents e.g. for treating dermatological disorders and skin aging symptoms | |
| FR2847580A1 (en) | New O-substituted biphenylyl-ethanol derivatives compounds, useful as PPAR-gamma receptor modulators for treating e.g. dermatological, metabolic or immunological disorders or precancerous lesions | |
| EP1680413B1 (en) | NEW RAR-beta RECEPTOR-ACTIVATING LIGAND, METHOD FOR THE PREPARATION THEREOF AND USE THEREOF IN HUMAN MEDICINE AND IN COSMETICS | |
| CA2582248A1 (en) | Bi-aromatic compounds for therapeutic or cosmetic use | |
| FR2836683A1 (en) | New biphenyl compounds are peroxisome proliferation activated receptor agonists used for e.g. regulating and/or restoring skin lipid metabolism and treating precancerous skin lesions, acne and eczema | |
| JP2002145749A (en) | Cosmetic | |
| FR2888846A1 (en) | New 4-oxocyclopentenyloxy-substituted carboxylic acids, useful e.g. for regulating lipid metabolism and treating many skin disorders, are modulators of peroxisome proliferator-activated receptors | |
| FR2863610A1 (en) | New 2-phenylthio-1,2,4-triazole derivatives are modulators of peroxisome proliferator activated receptors for treating e.g. skin diseases, tumors and cardiovascular disease |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| CA | Change of address | ||
| ST | Notification of lapse |
Effective date: 20101029 |