FR2863610A1

FR2863610A1 - New 2-phenylthio-1,2,4-triazole derivatives are modulators of peroxisome proliferator activated receptors for treating e.g. skin diseases, tumors and cardiovascular disease

Info

Publication number: FR2863610A1
Application number: FR0314535A
Authority: FR
Inventors: Philippe Diaz; Catherine Raffin
Original assignee: Galderma Research and Development SNC
Current assignee: Galderma Research and Development SNC
Priority date: 2003-12-11
Filing date: 2003-12-11
Publication date: 2005-06-17
Anticipated expiration: 2023-12-11
Also published as: FR2863610B1; AR047049A1

Abstract

2-Phenylthio-1,2,4-triazole derivatives (I), are new. 2-Phenylthio-1,2,4-triazole derivatives of formula (I), their optical and/or geometric isomers, tautomers, N-oxides and salts are new. [Image] R1H, alkyl, aryl, heteroaryl or aralkyl; R2H, alkyl (optionally substituted by aryl or heteroaryl), CH2OR6 or aryl; R6aryl or heteroaryl; X : S, Se, O or NR7; R7H, alkyl, aralkyl or C(Y)R10; R3alkyl or aralkyl; R4hydroxy, alkoxy or NR8R9; R8, R9H or alkyl, or R8 + R9morpholino, piperidino or pyrrolidino; R5H, halo, alkyl, alkoxy or hydroxy; R10H, alkyl, alkoxy or NR11; R11H, alkyl or aralkyl; Y : O or S; n : 0-2, and m : 0 or 1, proviso that when X S or Se and m = 0, then n is 0 ACTIVITY : Dermatological; Antiseborrheic; Antiinflammatory; Immunosuppressive; Antipsoriatic; Virucide; Cytostatic; Antilipemic; Anorectic; Antidiabetic; Antiarthritic; Antiasthmatic; Antiarteriosclerotic; Hypotensive. MECHANISM OF ACTION : Peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR) modulator. In a test, results showed that (4-[4-[5-(4-tert-butylphenyl)-4-methyl-4H-[1,2,4]triazol-3-sulfanyl]-2-heptyloxybenzylamino]phenyl)acetic acid exhibited an apparent dissociation constant of 8000 nM for PPARalpha and 15 nM for PPARgamma .

Description

R5 R4R5 R4

INI ININI IN

R2 I I R1 (0)n R3 (I) L'invention concerne, à titre de produits industriels nouveaux et utiles, une nouvelle classe de composés modulateurs des récepteurs de type Peroxisome Proliferator-Activated Receptor (PPARs). Elle concerne également leur procédé de préparation et leur utilisation dans des compositions pharmaceutiques destinées à un usage en médecine humaine ou vétérinaire, ou bien encore dans des compositions cosmétiques. The present invention relates to a new class of Peroxisome Proliferator-Activated Receptor (PPARs) receptor-modulating compounds as new and useful industrial products. It also relates to their process of preparation and their use in pharmaceutical compositions intended for use in human or veterinary medicine, or even in cosmetic compositions.

L'activité des récepteurs de type PPARs a fait l'objet de nombreuses études. On peut citer à titre indicatif la publication intitulée "Differentiai Expression of Peroxisome Proliferator-Activated Receptor Subtypes During the Differentiation of Human Keratinocytes", Michel Rivier et coll., J. lnvest. Dermatol., 111, (1998), 1116-1121, dans laquelle est répertorié un grand nombre de références bibliographiques concernant les récepteurs de type PPARs. On peut également citer à titre indicatif, le dossier intitulé "The PPARs: From orphan receptors to Drug Discovery', Timothy M. Willson, Peter J. Brown, Daniel D. Sternbach, et Brad R. Henke, J. Med.Chem., 43, (2000), 527-550. The activity of PPAR receptors has been the subject of numerous studies. As an indication, mention may be made of the publication entitled "Differentia Expression of Peroxisome Proliferator-Activated Receptor Subtypes During the Differentiation of Human Keratinocytes", Michel Rivier et al., J. Invest. Dermatol., 111, (1998), 1116-1121, which lists a large number of bibliographic references relating to PPAR receptors. It is also possible to cite, for example, the dossier entitled "The PPARs: From Orphan Receptors to Drug Discovery", Timothy M. Willson, Peter J. Brown, Daniel D. Sternbach, and Brad R. Henke, J. Med. Chem. , 43, (2000), 527-550.

Les récepteurs PPARs activent la transcription en se liant à des éléments de séquences d'ADN, appelés les éléments de réponse des proliférateurs de peroxysome (PPRE), sous forme d'un hétérodimère avec les récepteurs X des rétinoïdes (appelés les RXRs). PPAR receptors activate transcription by binding to DNA sequence elements, called peroxisome proliferator response elements (PPREs), as a heterodimer with retinoid X receptors (called RXRs).

Trois sous-types de PPARs humains ont été identifiés et décrits: les PPARa, PPARy et PPAR6 (ou NUC1). PPARa est principalement exprimé dans le foie alors que PPARô est ubiquitaire. Three subtypes of human PPARs have been identified and described: PPARa, PPARy and PPAR6 (or NUC1). PPARa is mainly expressed in the liver whereas PPARô is ubiquitous.

II est décrit dans la demande de brevet WO 98/32444 que les composés sélectifs 25 PPARa jouent un rôle dans la fonction barrière et la différenciation du stratum corneum. It is disclosed in WO 98/32444 that the PPARα selective compounds play a role in the barrier function and the differentiation of the stratum corneum.

PPARy est le plus étudié des trois sous-types. L'ensemble des références suggère un rôle critique des PPARy dans la régulation de la différentiation des adipocytes, où il est fortement exprimé. Il joue également un rôle clé dans l'homéostasie lipidique systémique. PPARy is the most studied of the three subtypes. All references suggest a critical role of PPARy in the regulation of adipocyte differentiation, where it is strongly expressed. It also plays a key role in systemic lipid homeostasis.

Il a été notamment décrit dans la demande de brevet WO 96/33724 que des composés sélectifs des PPARy, tels qu'une prostaglandine-J2 ou -D2, sont des actifs potentiels pour le traitement de l'obésité et du diabète. In particular, it has been described in the patent application WO 96/33724 that PPARy selective compounds, such as a prostaglandin-J2 or -D2, are potential active ingredients for the treatment of obesity and diabetes.

Un des buts de la présente invention est de proposer une nouvelle classe de composés modulateurs des PPARs. One of the aims of the present invention is to propose a new class of PPAR modulator compounds.

Ainsi, la présente invention concerne des composés répondant à la formule générale (I) 5 suivante: R5 N N R2.,-'-N s R1 (0)n R4 dans laquelle: - RI est choisi parmi l'atome d'hydrogène, un radical alkyle, un radical aryle, hétéroaryle, ou un aralkyle; - R2, est choisi parmi l'atome d'hydrogène, un radical alkyle éventuellement 15 substitué par un radical aryle ou par un radical hétéroaryle, un radical -CH2OR6, ou un radical aryle; R6 ayant les significations données ci-après; X est choisi parmi -S-, -Se-, -0-, -N-R7; R, ayant les significations données ci-après; - R3 représente un radical alkyle, ou un radical aralkyle; R4 représente un radical hydroxyle, un radical alkoxyle ou le radical N(R8,R9), 25 R8 et R9 ayant les significations données ci-après; R5 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical alkyle, un radical alkoxyle, ou un radical hydroxyle; R6 représente un radical aryle ou un radical héteroaryle; - R, est choisi parmi l'atome d'hydrogène, un radical alkyle, un radical aralkyle, ou un radical C(Y)R10; Rio ayant les significations données ciaprès; R8 et R9 identiques ou différents, sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi un atome d'hydrogène, un radical alkyle, ou forment ensemble avec l'azote un groupement morpholino, pipéridino ou pyrrolidino. Thus, the present invention relates to compounds corresponding to the following general formula (I): embedded image in which: R 1 is chosen from the hydrogen atom, an alkyl radical, an aryl radical, heteroaryl, or an aralkyl radical; R2 is chosen from hydrogen, an alkyl radical optionally substituted by an aryl radical or a heteroaryl radical, a -CH2OR6 radical, or an aryl radical; R6 having the meanings given below; X is selected from -S-, -Se-, -O-, -N-R7; R, having the meanings given below; - R3 represents an alkyl radical, or an aralkyl radical; R4 represents a hydroxyl radical, an alkoxyl radical or the radical N (R8, R9), R8 and R9 having the meanings given below; R5 represents a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl radical, an alkoxyl radical, or a hydroxyl radical; R6 represents an aryl radical or a heteroaryl radical; - R, is chosen from the hydrogen atom, an alkyl radical, an aralkyl radical, or a radical C (Y) R10; Rio having the meanings given below; R8 and R9, which are identical or different, are chosen independently of each other from a hydrogen atom, an alkyl radical, or together with the nitrogen form a morpholino, piperidino or pyrrolidino group.

- Rio représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle, un radical alkoxyle, ou un radical -NR1, ; R11 ayant les significations données ciaprès; - R représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou un radical aralkyle; Y représente un atome d'oxygène ou de soufre; - n est un nombre entier allant de 0 à 2; m est 0 ou 1; et quand X représente S ou Se et m représente 0 alors n représente 0, et les éventuels isomères, optiques et/ou géométriques, purs ou en mélange, en toutes proportions, desdits composés de formule (I), les éventuelles formes tautomères et N-oxydes, ainsi que les sels desdits composés de formule (I). - Rio represents a hydrogen atom, an alkyl radical, an alkoxyl radical, or a radical -NR1,; R11 having the meanings given below; R represents a hydrogen atom, an alkyl radical or an aralkyl radical; Y represents an oxygen or sulfur atom; n is an integer from 0 to 2; m is 0 or 1; and when X represents S or Se and m represents 0, then n represents 0, and the possible isomers, optical and / or geometrical, pure or in mixture, in all proportions, of said compounds of formula (I), the possible tautomeric forms and N oxides, as well as the salts of said compounds of formula (I).

Pour les composés de formule (I) présentée ci-dessus, le terme "isomère géométrique" signifie une isomérie cis / trans ou E / Z. Plus particulièrement, la (ou les) éventuelles doubles liaisons présentes dans les divers substituants des composés de formule générale (I) peuvent être de configuration E ou Z. Ces isomères géométriques, purs ou non, seuls ou en mélange, font partie intégrante des composés de formule (I). For the compounds of formula (I) presented above, the term "geometric isomer" means a cis / trans or E / Z isomerism. More particularly, the optional double bond (s) present in the various substituents of the compounds of formula General (I) may be of E or Z configuration. These geometrical isomers, pure or not, alone or as a mixture, form an integral part of the compounds of formula (I).

Le terme "isomère optique" regroupe toutes les formes d'isomères, seuls ou en mélanges, dues à la présence d'un ou plusieurs axes et/ou centre de symétrie dans la molécule, et conduisant à la rotation d'un faisceau de lumière polarisée. Le terme "isomère optique" comprend plus particulièrement les énantiomères et les diastéréoisomères, sous forme pure ou en mélange. The term "optical isomer" includes all forms of isomers, alone or in mixtures, due to the presence of one or more axes and / or center of symmetry in the molecule, and leading to the rotation of a beam of light polarized. The term "optical isomer" more particularly includes enantiomers and diastereoisomers, in pure form or as a mixture.

Les acides susceptibles de former des sels acceptables du point de vue pharmaceutique avec les composés de formule (I) ci-dessus sont des acides organiques ou minéraux. À titre d'exemples non limitatifs, on peut citer les acides chlorhydrique, bromhydrique, phosphorique, sulfurique, tartrique, citrique, maléique, acétique, fumarique, aikylsulfonique, naphtalènesulfonique, para-toluènesulfonique, bis-trifluoroacétique et camphorique. Acids capable of forming pharmaceutically acceptable salts with the compounds of formula (I) above are organic or inorganic acids. By way of nonlimiting examples, mention may be made of hydrochloric, hydrobromic, phosphoric, sulfuric, tartaric, citric, maleic, acetic, fumaric, alkylsulfonic, naphthalenesulphonic, para-toluenesulphonic, bis-trifluoroacetic and camphoric acids.

Les bases susceptibles de former des sels acceptables du point de vue pharmaceutique avec les composés de formule (I) ci-dessus sont des bases minérales ou organiques. Parmi ces bases, on peut citer, à titre d'exemples non limitatifs, les hydroxydes de métaux alcalins ou alcalinoterreux, par exemple l'hydroxyde de sodium ou de potassium, mais aussi l'ammoniac, la diéthylamine, la triéthylamine, l'éthanolamine, la diéthanolamine, la pipéridine, la pipérazine, la morpholine, les acides aminés basiques, tels que l'arginine et la lysine, les osamines, par exemple la méglumine et les aminoalcools, tels que le 3-aminobutanol et le 2-aminobutanol. The bases capable of forming pharmaceutically acceptable salts with the compounds of formula (I) above are inorganic or organic bases. Among these bases, mention may be made, as non-limiting examples, of alkali metal or alkaline earth metal hydroxides, for example sodium or potassium hydroxide, but also ammonia, diethylamine, triethylamine and ethanolamine. , diethanolamine, piperidine, piperazine, morpholine, basic amino acids, such as arginine and lysine, osamines, for example meglumine and aminoalcohols, such as 3-aminobutanol and 2-aminobutanol.

En particulier, lorsque les composés selon l'invention se présentent sous forme de sels, il s'agit de sels d'un métal alcalin ou alcalino-terreux, de sels de zinc, ou de sels d'une amine organique. In particular, when the compounds according to the invention are in the form of salts, they are salts of an alkali metal or alkaline earth metal, zinc salts, or salts of an organic amine.

L'invention couvre notamment les sels acceptables du point de vue pharmaceutique, comme indiqué ci-dessus, mais également les sels permettant une séparation ou une cristallisation convenable des composés de formule (I), tels que les sels obtenus avec des amines chirales. The invention covers in particular the pharmaceutically acceptable salts, as indicated above, but also the salts allowing a suitable separation or crystallization of the compounds of formula (I), such as the salts obtained with chiral amines.

Les composés de formule (I) ci-dessus comprennent également les prodrogues de ces composés. Par "pro-drogues", on entend des composés qui, une fois administrés chez le patient, sont transformés chimiquement et/ou biologiquement par l'organisme vivant, en composés de formule (I). The compounds of formula (I) above also include the prodrugs of these compounds. By "pro-drugs" is meant compounds which, when administered to the patient, are chemically and / or biologically transformed by the living organism into compounds of formula (I).

Selon la présente invention, par radical hydroxyle, on entend le radical OH. According to the present invention, hydroxyl radical means the OH radical.

Selon la présente invention, par radical alkyle, on entend un radical contenant 1 à 12 atomes de carbone linéaire ou cyclique, éventuellement ramifié et éventuellement fluoré 10 ou perfluoré. According to the present invention, alkyl radical means a radical containing 1 to 12 linear or cyclic carbon atoms, optionally branched and optionally fluorinated or perfluorinated.

De préférence les radicaux alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone sont les radicaux méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, tert-butyle, n-pentyle, hexyle, octyle, décyle, dodécyle ou cyclohexyle. Preferably, alkyl radicals having from 1 to 12 carbon atoms are methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, n-pentyl, hexyl, octyl, decyl, dodecyl or cyclohexyl radicals.

Par radical alkoxyle, on entend un radical contenant de 1 à 7 atomes de carbone, tel que les radicaux méthoxyle, éthoxyle, isopropyloxyle, tertbutoxyle, hexyloxyle, benzyloxyle ou phenoxyle, chacun étant éventuellement substitué par un (ou plusieurs) radical alkyle. Alkoxy radical is understood to mean a radical containing from 1 to 7 carbon atoms, such as the methoxyl, ethoxyl, isopropyloxyl, tertbutoxyl, hexyloxyl, benzyloxyl or phenoxyl radicals, each being optionally substituted with one or more alkyl radicals.

Par radical aryle, on entend un radical phényle, biphényle, ou naphtyle, éventuellement fusionné avec un ou plusieurs autres cycles et éventuellement mono ou bi-substitué par un ou plusieurs atomes, groupes, fonctions ou radicaux choisis parmi un atome d'halogène, un radical CF3, un radical alkyle, un radical alkoxyle, une fonction nitro. By aryl radical is meant a phenyl, biphenyl or naphthyl radical, optionally fused with one or more other rings and optionally mono- or bi-substituted with one or more atoms, groups, functions or radicals chosen from a halogen atom, a CF3 radical, an alkyl radical, an alkoxyl radical, a nitro function.

Par radical aralkyle, on entend un radical benzyle, phénéthyle ou naphtalén-2-ylméthyle éventuellement mono ou bi-substitué par un ou plusieurs atomes, groupes, fonctions ou radicaux choisis parmi un atome d'halogène, un radical CF3, un radical alkyle, un radical alkoxyle, une fonction nitro, un groupement alkyle ester, une fonction carboxyle, un radical hydroxyle, une fonction amino éventuellement substituée par au moins un radical alkyle. By aralkyl radical is meant a benzyl, phenethyl or naphthalen-2-ylmethyl radical optionally mono- or bi-substituted by one or more atoms, groups, functions or radicals chosen from a halogen atom, a CF 3 radical, an alkyl radical, an alkoxyl radical, a nitro functional group, an alkyl ester group, a carboxyl function, a hydroxyl radical, an amino function optionally substituted with at least one alkyl radical.

Par radical hétéroaryle, on entend un radical aryle interrompu par un ou plusieurs hétéroatomes O, N, S, Se, tel le radical pyridyle, furyle, thiényle, isoxazolyle, 35 oxadiazolyle, oxazolyle, imidazolyle, isothiazolyle, quinazolinyle, benzothiadiazolyle, benzimidazolyle, indolyle, benzofuryle, éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes, groupes, fonctions ou radicaux choisis parmi un atome d'halogène, un radical CF3, un radical alkyle, un radical alkoxyle, une fonction nitro, un groupement alkyle ester, une fonction carboxyle, un radical hydroxyle, une fonction amino éventuellement substituée par au moins un radical alkyle. By heteroaryl radical is meant an aryl radical interrupted by one or more heteroatoms O, N, S, Se, such as the radical pyridyl, furyl, thienyl, isoxazolyl, oxadiazolyl, oxazolyl, imidazolyl, isothiazolyl, quinazolinyl, benzothiadiazolyl, benzimidazolyl, indolyl. benzofuryl, optionally substituted with one or more atoms, groups, functions or radicals chosen from a halogen atom, a CF 3 radical, an alkyl radical, an alkoxyl radical, a nitro functional group, an alkyl ester group, a carboxyl function, a hydroxyl radical, an amino function optionally substituted with at least one alkyl radical.

Selon la présente invention, les composés de formule (I) plus particulièrement préférés sont ceux pour lesquels l'une au moins, et de préférence toutes les conditions ci-dessous sont respectées: - X représente un atome d'azote, - R1 représente un radical alkyle ou un radical aryle, - R2 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle, un radical aryle, - R7 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, - m est égal à 0, - n est égal à 0, et les éventuels isomères, optiques etlou géométriques, purs ou en mélange, en toutes proportions, de ces composés, ainsi que leurs éventuelles formes tautomères, N-oxydes et sels desdits composés. According to the present invention, the compounds of formula (I) that are more particularly preferred are those for which at least one, and preferably all the conditions below, are observed: X represents a nitrogen atom, R 1 represents a alkyl radical or an aryl radical, - R2 represents a hydrogen atom, an alkyl radical, an aryl radical, - R7 represents a hydrogen atom or an alkyl radical, - m is equal to 0, - n is equal to 0 and the possible isomers, optical and / or geometric, pure or mixed, in all proportions, of these compounds, as well as their possible tautomeric forms, N-oxides and salts of said compounds.

Parmi les composés de formule (I) ci-dessus entrant dans le cadre de la présente invention, on peut notamment citer les composés suivants (seuls ou en mélange) : 1. (4-{4-[5-(4-tert-Butylphényl)-4-méthyl-4H-[1,2,4]-triazol-3-ylsulfanyl] -2-heptyloxybenzylamino}phényl)acétate d'éthyle; 2. Acide (4-{4-[5-(4-tert-butylphényl)-4-méthyl-4H-[1,2,4]-triazol-3ylsulfanyl]-2-heptyloxybenzylamino}phényl)acétique; 3a. Acide (4-{4-[5-(4-tert-butylphényl)-4-méthyl-4H-[1,2,4]-triazol-3ylsulfanyl]-2-phénéthyloxybenzylamino}phényl)acétique; 3b. (4-{4-[5-(4-tert-Butylphényl)-4-méthyl-4H-[1,2,4]-triazol-3ylsulfanyl]-2- phénéthyloxybenzylamino}phényl)acétate d'éthyle; 4a. Acide (4-{4-[5-(4-tert-butylphényl)-4-méthyl-4H-[1,2,4]-triazol-3ylsulfanyl]-2-benzyloxybenzylamino}phényl)acétique; 4b. (4-{4-[5-(4-tert-Butylphényl)-4-méthyl-4H-[1,2,4]-triazol-3ylsulfanyl]-2-benzyloxybenzylamino}phényl)acétate d'éthyle; 5a. Acide (4-{4-[5-(4-tert-butylphényl)-4-méthyl-4H-[1,2,4]-triazol-3ylsulfanyl]-2-propoxybenzylamino}phényl)acétique; 5b. (4-{4-[5-(4-tert-Butylphényl)-4-méthyl-4H-[1,2,4]-triazol-3ylsulfanyl]-2-propoxybenzylamino}phényl)acétate d'éthyle; 6a. Acide {4-[4-(4-méthyl-4H-[1,2,4]-triazol-3-ylsulfanyl)-2heptyloxybenzylamino]-phényl}acétique; 6b. {4-[4-(4-méthyl-4H-[1,2,4]-triazol-3-ylsulfanyl)-2- heptyloxybenzylamino]phényl}acétate d'éthyle; 7a. Acide {4-[4-(4-Méthyl-4H-[1,2,4]-triazol-3-ylsulfanyl)-2phénéthyloxybenzylamino]phényl}acétique; 7b. {4-[4-(4-Méthyl-4H-[1,2,4]-triazol-3-ylsulfanyl)-2phénéthyloxybenzylamino]-phényl}acétate d'éthyle; 8a. Acide {4-[4-(4-méthyl-4H-[1,2,4]-triazol-3-ylsulfanyl)-2benzyloxybenzylamino]-phényl}acétique; 8b. {4-[4-(4-méthyl-4H-[1,2,4]-triazol-3-ylsulfanyl)-2benzyloxybenzylamino]-phényl}acétate d'éthyle; 9a. Acide {4-[4-(4-Méthyl-4H-[1,2,4]-triazol-3-ylsulfanyl)-2- propoxybenzylamino]phényl}acétique; 9b. {4-[4-(4-Méthyl-4H-[1,2,4]-triazol-3-ylsulfanyl)-2-propoxybenzylamino] phényl}-acétate d'éthyle; 10a. Acide (4-{4-[5-(4,5-dichloro-imidazol-1-ylméthyl)-4-méthyl-4H-[1,2,4] -triazol-3-ylsulfanyl]-2-heptyloxybenzylamino}phényl)acétique; 10b. (4-{4-[5-(4,5-Dichloro-imidazol-1-ylméthyl)-4-méthyl-4H-[1,2,4]triazol-3-ylsulfanyl]-2-heptyloxybenzylamino}phényl)acétate d'éthyle; 11a. Acide (4-{4-[5-(4,5-dichloro-imidazol-1-ylméthyl)-4-méthyl-4H-[1,2,4] -triazol-3-ylsulfanyl]-2-phénéthyloxybenzylamino}phényl)acétique; 11 b. (4-{4-[5-(4,5-Dichloro-imidazol- 1 -ylméthyl)-4-méthyl-4H-[1,2,4]triazol-3-ylsulfanyl]-2-phénéthyloxybenzylamino}phényl)acétate d'éthyle; 12a. Acide (4-{4-[5-(4,5-dichloro-imidazol-1-ylméthyl)-4-méthyl-4H-[1,2,4] -triazol-3-ylsulfanyl]-2-benzyloxybenzylamino}phényl)acétique; 12b. (4-{4-[5-(4,5-Dichloro-imidazol- 1 -ylméthyl)-4-méthyl-4H-[1,2,4]triazol-3-ylsulfanyl]-2-benzyloxybenzylamino}phényl)acétate d'éthyle; 13a. Acide (4-{4-[5-(4-tert-butylphényl)-4-(4-chlorophényl)-4H-[1,2,4]triazol-3- ylsulfanyl]-2-benzyloxybenzylamino}phényl)acétique; 13b. (4-{4-[5-(4-tert-Butylphényl)-4-(4-chlorophényl)-4H-[1,2,4]-triazol3-ylsulfanyl]-2-benzyloxybenzylamino}phényl)acétate d'éthyle; 14a. Acide (4-{4-[5-(4-tert-butylphényl)-4-(4-chlorophényl)-4H-[1,2,4]triazol-3-ylsulfanyl]-2-phénéthyloxybenzylamino}phényl)acétique; 14b. (4-{4-[5-(4-tert-Butylphényl)-4-(4-chlorophényl)-4H-[1,2,4]-triazol3-ylsulfanyl]-2-phénéthyloxybenzylamino}phényl)acétate d'éthyle; 15a. Acide (4-(4-[5-(4-tert-butylphényl)-4-(4-chlorophényl)-4H-[1,2,4]triazol-3-ylsulfanyl]-2-propoxybenzylamino}phényl)acétique; 15b. (4-{4-[5-(4-tert-Butylphényl)-4-(4-chlorophényl)-4H-[1,2,4]-triazol3-ylsulfanyl]-2- propoxybenzylamino}phényl)acétate d'éthyle; 16a. Acide {4-[4-(4-méthyl-5-thiophén-3-ylméthyl-4H-[1,2,4]-triazol-3ylsulfanyl)-2-heptyloxybenzylamino]phényl}acétique; 16b. {4-[4-(4-Méthyl-5-thiophén-3-ylméthyl-4H-[1,2,4]-triazol-3ylsulfanyl)-2-heptyloxy benzylamino]phényl}acétate d'éthyle; 17a. Acide {4-[4-(4-méthyl-5-thiophén-3-ylméthyl-4H-[1,2,4]-triazol-3ylsulfanyl)-2-benzyloxybenzylamino]phényl}acétique; 17b. {4-[4-(4-Méthyl-5-thiophén-3-ylméthyl-4H-[1,2,4]-triazol-3ylsulfanyl)-2-benzyloxy benzylamino]phényl}acétate d'éthyle; 18a. Acide {4-[4-(4-méthyl-5-thiophén-3-ylméthyl-4H-[1,2,4]-triazol-3ylsulfanyl)-2-phénéthyloxybenzylamino]phényl}acétique; 18b. {4-[4-(4-Méthyl-5-thiophén-3-ylméthyl-4H-[1,2,4]-triazol-3ylsulfanyl)-2-phénéthyloxybenzylamino]phényl}acétate d'éthyle; 19a. Acide {4-[4-(4-méthyl-5-thiophén-3-ylméthyl-4H-[1,2,4]-triazol-3ylsulfanyl)-2-propoxybenzylamino]phényl}acétique; 19b. {4-[4-(4-Méthyl-5-thiophén-3-ylméthyl-4H-[1,2,4]-triazol-3- ylsulfanyl)-2propoxybenzylamino]phényl}acétate d'éthyle; 20a. Acide (4-{4-[5-(7-méthylindan-4-yloxyméthyl)-4-phényl-4H-[1,2,4]triazol-3-ylsulfanyl]-2-heptyloxybenzylamino}phényl)acétique; 20b. (4-{4-[5-(7-Méthylindan-4-yloxyméthyl)-4-phényl-4H-[1,2,4]-triazol-3ylsulfanyl] 2-heptyloxybenzylamino}phényl)acétate d'éthyle; 21a. Acide (4-{4-[5-(7-méthylindan-4-yloxyméthyl)-4-phényl-4H-[1,2,4]triazol-3-ylsulfanyl]-2-benzyloxybenzylamino}phényl)acétique; 21 b. (4-{4-[5-(7-Méthylindan-4-yloxyméthyl)-4-phényl-4H-[1,2,4]-triazol3-ylsulfanyl]-2-benzyloxybenzylamino}phényl)acétate d'éthyle; 22a. Acide (4-{4-[5-(7-méthylindan-4-yloxyméthyl)-4-phényl-4H- [1, 2, 4]- triazol-3ylsulfanyl]-2-phénéthyloxybenzylamino}phényl)acétique; 22b. (4-{4-[5-(7-Méthylindan-4-yloxyméthyl)-4-phényl-4H-[1,2,4]-triazol-3ylsulfanyl]-2-phénéthyloxybenzylamino}phényl)acétate d'éthyle; 23a. Acide (4-{4-[5-(7-méthylindan-4-yloxyméthyl)-4-phényl-4H-[1,2,4]triazol-3-ylsulfanyl]-2-propoxybenzylamino}phényl)acétique; 23b. (4-{4-[5-(7-Méthyl-indan-4-yloxyméthyl)-4-phényl-4H-[1,2,4]-triazol3-ylsulfanyl]-2-propoxybenzylamino}phényl)acétate d'éthyle. Among the compounds of formula (I) above falling within the scope of the present invention, there may be mentioned in particular the following compounds (alone or in a mixture): 1. (4- {4- [5- (4-tert- Butylphenyl) -4-methyl-4H- [1,2,4] -triazol-3-ylsulfanyl] -2-heptyloxybenzylamino} phenyl) ethyl acetate; 2. (4- {4- [5- (4-tert-Butylphenyl) -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-ylsulfanyl] -2-heptyloxybenzylamino} phenyl) acetic acid; 3a. (4- {4- [5- (4-tert-Butylphenyl) -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-ylsulfanyl] -2-phenethyloxybenzylamino} phenyl) acetic acid; 3b. Ethyl 4- [4- [5- (4-tert-Butylphenyl) -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-ylsulfanyl] -2-phenethyloxybenzylamino} phenyl) acetate; 4a. (4- {4- [5- (4-tert-Butylphenyl) -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-ylsulfanyl] -2-benzyloxybenzylamino} phenyl) acetic acid; 4b. Ethyl 4- {4- [5- (4-tert-Butylphenyl) -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-ylsulfanyl] -2-benzyloxybenzylamino} phenyl) acetate; 5a. (4- {4- [5- (4-tert-Butylphenyl) -4-methyl-4H- [1,2,4] -triazol-3-ylsulfanyl] -2-propoxybenzylamino} phenyl) acetic acid; 5b. Ethyl 4- {4- [5- (4-tert-Butylphenyl) -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-ylsulfanyl] -2-propoxybenzylamino} phenyl) acetate; 6a. {4- [4- (4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-ylsulfanyl) -2-heptyloxybenzylamino] phenyl} acetic acid; 6b. {4- [4- (4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-ylsulfanyl) -2-heptyloxybenzylamino] phenyl} ethyl acetate; 7a. {4- [4- (4-Methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-ylsulfanyl) -2-phenethyloxybenzylamino] phenyl} acetic acid; 7b. {4- [4- (4-Methyl-4H- [1,2,4] -triazol-3-ylsulfanyl) -2-phenethyloxybenzylamino] -phenyl} ethyl acetate; 8a. {4- [4- (4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-ylsulfanyl) -2-benzyloxybenzylamino] phenyl} acetic acid; 8b. {4- [4- (4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-ylsulfanyl) -2-benzyloxybenzylamino] phenyl} ethyl acetate; 9a. {4- [4- (4-Methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-ylsulfanyl) -2-propoxybenzylamino] phenyl} acetic acid; 9b. Ethyl {4- [4- (4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-ylsulfanyl) -2-propoxybenzylamino] phenyl} acetate; 10a. (4- {4- [5- (4,5-Dichloro-imidazol-1-ylmethyl) -4-methyl-4H- [1,2,4] -triazol-3-ylsulfanyl] -2-heptyloxybenzylamino} phenyl acid )acetic; 10b. (4- {4- [5- (4,5-Dichloro-imidazol-1-ylmethyl) -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-ylsulfanyl] -2-heptyloxybenzylamino} phenyl) acetate ethyl; 11a. (4- {4- [5- (4,5-Dichloro-imidazol-1-ylmethyl) -4-methyl-4H- [1,2,4] -triazol-3-ylsulfanyl] -2-phenethyloxybenzylamino} phenyl acid )acetic; 11 b. (4- {4- [5- (4,5-Dichloro-imidazol-1-ylmethyl) -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-ylsulfanyl] -2-phenethyloxybenzylamino} phenyl) acetate ethyl; 12a. (4- {4- [5- (4,5-Dichloro-imidazol-1-ylmethyl) -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-ylsulfanyl] -2-benzyloxybenzylamino} phenyl acid )acetic; 12b. (4- {4- [5- (4,5-Dichloro-imidazol-1-ylmethyl) -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-ylsulfanyl] -2-benzyloxybenzylamino} phenyl) acetate ethyl; 13a. (4- {4- [5- (4-tert-Butylphenyl) -4- (4-chlorophenyl) -4H- [1,2,4] triazol-3-ylsulfanyl] -2-benzyloxybenzylamino} phenyl) acetic acid; 13b. Ethyl 4- {4- [5- (4-tert-Butylphenyl) -4- (4-chlorophenyl) -4H- [1,2,4] -triazol-3-ylsulfanyl] -2-benzyloxybenzylamino} phenyl) acetate ; 14a. (4- {4- [5- (4-tert-Butylphenyl) -4- (4-chlorophenyl) -4H- [1,2,4] triazol-3-ylsulfanyl] -2-phenethyloxybenzylamino} phenyl) acetic acid; 14b. Ethyl 4- {4- [5- (4-tert-Butylphenyl) -4- (4-chlorophenyl) -4H- [1,2,4] -triazol-3-ylsulfanyl] -2-phenethyloxybenzylamino} phenyl) acetate ; 15a. (4- (4- [5- (4-tert-Butylphenyl) -4- (4-chlorophenyl) -4H- [1,2,4] triazol-3-ylsulfanyl] -2-propoxybenzylamino} phenyl) acetic acid; 15b. (4- {4- [5- (4-tert-Butylphenyl) -4- (4-chlorophenyl) -4H- [1,2,4] -triazol-3-ylsulfanyl] -2-propoxybenzylamino} phenyl) acetate ethyl 16a {4- [4- (4-methyl-5-thiophen-3-ylmethyl-4H- [1,2,4] triazol-3-ylsulfanyl) -2-heptyloxybenzylamino] phenyl} acetic acid 16b. {4- [4- (4-Methyl-5-thiophen-3-ylmethyl-4H- [1,2,4] triazol-3-ylsulfanyl) -2-heptyloxy benzylamino] phenyl} ethyl acetate; 4- [4- (4-methyl-5-thiophen-3-ylmethyl-4H- [1,2,4] triazol-3-ylsulfanyl) -2-benzyloxybenzylamino] phenyl} acetic acid, 17b. 4-Methyl-5-thiophen-3-ylmethyl-4H- [1,2,4] triazol-3-ylsulfanyl) -2-benzyloxybenzylamino] phenyl} ethyl acetate 18a. 5-methyl-5-thiophen-3-ylmethyl-4H- [1,2,4] triazol-3-ylsulfanyl) -2-phenethyloxybenzylamino] phenyl} acetic acid 18b. {4- [4- (4-Methyl-5-thiophen)} -3-ylmethyl-4H- [1,2,4] triazol-3ylsulfanyl) -2-phénéthy loxybenzylamino] phenyl} ethyl acetate; 19a. {4- [4- (4-methyl-5-thiophen-3-ylmethyl-4H- [1,2,4] triazol-3-ylsulfanyl) -2-propoxybenzylamino] phenyl} acetic acid; 19b. {4- [4- (4-Methyl-5-thiophen-3-ylmethyl-4H- [1,2,4] triazol-3-ylsulfanyl) -2-propoxybenzylamino] phenyl} ethyl acetate; 20a. (4- {4- [5- (7-methylindan-4-yloxymethyl) -4-phenyl-4H- [1,2,4] triazol-3-ylsulfanyl] -2-heptyloxybenzylamino} phenyl) acetic acid; 20b. Ethyl 4- [4- [5- (7-Methylindan-4-yloxymethyl) -4-phenyl-4H- [1,2,4] triazol-3-ylsulfanyl] -2-heptyloxybenzylamino} phenyl) acetate; 21a. (4- {4- [5- (7-methylindan-4-yloxymethyl) -4-phenyl-4H- [1,2,4] triazol-3-ylsulfanyl] -2-benzyloxybenzylamino} phenyl) acetic acid; 21 b. Ethyl 4- [4- [5- (7-Methylindan-4-yloxymethyl) -4-phenyl-4H- [1,2,4] triazol-3-ylsulfanyl] -2-benzyloxybenzylamino} phenyl) acetate; 22a. (4- {4- [5- (7-methylindan-4-yloxymethyl) -4-phenyl-4H- [1,2,4] triazol-3-ylsulfanyl] -2-phenethyloxybenzylamino} phenyl) acetic acid; 22b. Ethyl 4- [4- [5- (7-Methylindan-4-yloxymethyl) -4-phenyl-4H- [1,2,4] triazol-3-ylsulfanyl] -2-phenethyloxybenzylamino} phenyl) acetate; 23a. (4- {4- [5- (7-methylindan-4-yloxymethyl) -4-phenyl-4H- [1,2,4] triazol-3-ylsulfanyl] -2-propoxybenzylamino} phenyl) acetic acid; 23b. Ethyl 4- {4- [5- (7-Methyl-indan-4-yloxymethyl) -4-phenyl-4H- [1,2,4] -triazol-3-ylsulfanyl] -2-propoxybenzylamino} phenyl) acetate .

24. (4-{4-[5-(4-tert-Butylphényl)-4-méthyl-4H-[1,2,4]-triazol-3ylsulfanyl]-2-heptyloxybenzylamino}phényl)acétate de méthyle; 25. (4-{4-[5-(4-tert-Butylphényl)-4-méthyl-4H-[1,2,4]-triazol-3ylsulfanyl]-2-heptyloxybenzylamino}phényl)acétate de butyle; 26. (4-{4-[5-(4-tert-Butylphényl)-4-méthyl-4H-[1,2,4]-triazol-3ylsulfanyl]-2-heptyloxybenzylamino}phényl)acétate d'octyle; 27. (4-{4-[5-(4-tert-Butylphényl)-4-méthyl-4H-[1,2,4]-triazol-3ylsulfanyl]-2-heptyloxybenzylamino}phényl)acétate de nonyle; 28. 2-(4-{4-[5-(4-tert-Butylphényl)-4-méthyl-4H-[1, 2,4]-triazol-3ylsulfanyl]-2- heptyloxybenzylamino}phényl)-N-méthylacétamide; 29. 2-(4-{4-[5-(4-tert-Butylphényl)-4-méthyl-4H-[1,2,4]-triazol-3ylsulfanyl]-2-heptyloxybenzylamino}phényl)-N-éthylacétamide 30. 2-(4-{4-[5-(4-tert-Butylphényl)-4-méthyl-4H-[1,2,4]-triazol-3ylsulfanyl]-2-heptyloxybenzylamino}phényl)-N-pentylacétamide; 31. 2-(4-{4-[5-(4-tert-Butylphényl)-4-méthyl-4H-[1,2,4]-triazol-3ylsulfanyl]-2-heptyloxybenzylamino}phényl)-N-heptylacétamide; 32. Acide (4-{4-[5-(4-tert-butylphényl)-4-méthyl-4H-[1,2,4]-triazol-3ylsulfanyl]-2-heptyloxybenzyloxy}phényl)acétique; 33. (4-{4-[5-(4-tert-Butylphényl)-4-méthyl-4H-[1,2,4]-triazol-3ylsulfanyl]-2- heptyloxybenzyloxy}phényl)acétate de méthyle; 34. (4-{4-[5-(4-tert-Butylphényl)-4-méthyl-4H-[1,2,4]-triazol-3ylsulfanyl]-2-heptyloxybenzylsulfanyl}phényl)acétate de méthyle; 35. Acide (4-{4-[5-(4-tert-butylphényl)-4-méthyl-4H-[1,2,4]-triazol-3ylsulfanyl]-2-heptyloxybenzylsulfanyl}phényl)acétique; 36. 2-(4-{4-[5-(4-tert-Butylphényl)-4-méthyl-4H-[1,2,4]-triazol-3ylsulfanyl]-2-heptyloxybenzylamino}phényl)-N-octylacétamide. 24. Methyl (4- {4- [5- (4-tert-butylphenyl) -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-ylsulfanyl] -2-heptyloxybenzylamino} phenyl) acetate; 25. (Butyl 4- {4- {4- [5- (4-tert-Butylphenyl) -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-ylsulfanyl] -2-heptyloxybenzylamino} phenyl) acetate; Octyl (4- {4- {4- [5- (4-tert-Butylphenyl) -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-ylsulfanyl] -2-heptyloxybenzylamino} phenyl) acetate; 27. Nonyl (4- {4- [4- [5- (4-tert-Butylphenyl) -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-ylsulfanyl] -2-heptyloxybenzylamino} phenyl) acetate; 28. 2- (4- {4- [5- (4-tert-Butylphenyl) -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-ylsulfanyl] -2-heptyloxybenzylamino} phenyl) -N-methylacetamide ; 29. 2- (4- {4- [5- (4-tert-Butylphenyl) -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-ylsulfanyl] -2-heptyloxybenzylamino} phenyl) -N-ethylacetamide 30. 2- (4- {4- [5- (4-tert-Butylphenyl) -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-ylsulfanyl] -2-heptyloxybenzylamino} phenyl) -N-pentylacetamide ; 31. 2- (4- {4- [5- (4-tert-Butylphenyl) -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-ylsulfanyl] -2-heptyloxybenzylamino} phenyl) -N-heptylacetamide ; 32. 4- {4- [5- (4-tert-Butylphenyl) -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-ylsulfanyl] -2-heptyloxybenzyloxy} phenyl) acetic acid; 33. Methyl (4- {4- [5- (4-tert-butylphenyl) -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-ylsulfanyl] -2-heptyloxybenzyloxy} phenyl) acetate; 34. Methyl (4- {4- [5- (4-tert-butylphenyl) -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-ylsulfanyl] -2-heptyloxybenzylsulfanyl} phenyl) acetate; 35. 4- {4- [5- (4-tert-Butylphenyl) -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-ylsulfanyl] -2-heptyloxybenzylsulfanyl} phenyl) acetic acid; 36. 2- (4- {4- [5- (4-tert-Butylphenyl) -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-ylsulfanyl] -2-heptyloxybenzylamino} phenyl) -N-octylacetamide .

Le schéma réactionnel décrit dans les Figures 1 et 2 est un schéma général permettant l'obtention des composés selon l'invention. The reaction scheme described in FIGS. 1 and 2 is a general scheme for obtaining the compounds according to the invention.

Les composés de formule générale (I) peuvent être obtenus (Figures 1 et 2) par alkylation du groupe hydroxyle d'un ester d'acide salicylique, halogéné en para du groupement ester COOR, en présence d'une base, comme le carbonate de potassium ou de césium, et d'un halogénure d'alkyle comme le iodoheptane dans un solvant polaire aprotique (étape 1). L'ester est alors obtenu et subit les différentes étapes suivantes selon l'une des trois voies détaillées ci-dessous: - Voie A dans le cas où m = 0 et X = NR?_ L'ester obtenu au cours de l'étape 1, est ensuite réduit en aldéhyde, par exemple, par l'enchaînement d'une réduction avec un hydrure métallique comme l'hydrure de diisobutylaluminium suivie d'une oxydation, par exemple, par une réaction de Swern. L'étape suivante est une amination réductrice à l'aide d'une amine aromatique avec l'aldéhyde précédemment obtenu, qui peut être réalisée avec isolement de l'imine intermédiaire ou non, puis réduction de cette dernière par action d'un agent réducteur comme le cyanoborohydrure de sodium (NaBH3CN). L'halogènoarylamine obtenue peut alors être soumise au couplage avec un thiol, grâce à l'utilisation d'un catalyseur métallique comme des dérivés de nickel, de palladium ou de cuivre, éventuellement en présence d'un donneur d'hydrure comme le borohydrure de sodium, supporté ou non, et si nécessaire d'une base. L'atome de soufre des dérivés obtenus est ensuite éventuellement oxydé en sulfone ou sulfoxyde, puis éventuellement hydrolysés pour conduire aux acides correspondants. The compounds of general formula (I) can be obtained (FIGS. 1 and 2) by alkylation of the hydroxyl group of a salicylic acid ester, halogenated from the COOR ester group, in the presence of a base, such as sodium carbonate. potassium or cesium, and an alkyl halide such as iodoheptane in an aprotic polar solvent (step 1). The ester is then obtained and undergoes the following different steps according to one of the three routes detailed below: - Route A in the case where m = 0 and X = NR? _ The ester obtained during the step 1, is then reduced to the aldehyde, for example, by sequencing a reduction with a metal hydride such as diisobutylaluminum hydride followed by oxidation, for example, by a Swern reaction. The next step is a reductive amination with an aromatic amine with the aldehyde previously obtained, which can be carried out with isolation of intermediate imine or not, and then reduction of the latter by the action of a reducing agent. as sodium cyanoborohydride (NaBH3CN). The haloalkylamine obtained can then be subjected to coupling with a thiol, thanks to the use of a metal catalyst such as nickel, palladium or copper derivatives, optionally in the presence of a hydride donor such as borohydride. sodium, supported or not, and if necessary a base. The sulfur atom of the derivatives obtained is then optionally oxidized to sulfone or sulfoxide, then optionally hydrolysed to yield the corresponding acids.

- Voie B dans le cas où m = 0 et X = O, S, Se L'ester obtenu au cours de l'étape 1, est ensuite réduit en alcool, par exemple, à l'aide d'un hydrure métallique comme l'hydrure de diisobutylaluminium. L'alcool obtenu est ensuite converti en groupement partant par action d'une base et d'un réactif comme le chlorure de tosyle ou de mesyle. Par réaction d'un alcool, d'un thiol ou d'un dérivé sélénié en présence d'une base comme le carbonate de potassium et/ou éventuellement d'un réducteur comme le borohydrure de sodium, supporté ou non, l'éther, thioéther ou sélénoéther correspondant est obtenu. Comme dans la voie A, le dérivé ainsi obtenu peut alors être soumis au couplage avec un thiol, grâce à l'utilisation d'un catalyseur métallique comme des dérivés de nickel, de palladium ou de cuivre, éventuellement en présence d'un donneur d'hydrure comme le borohydrure de sodium, supporté ou non, et si nécessaire d'une base. L'atome de soufre des dérivés obtenus est ensuite éventuellement oxydé en sulfone ou sulfoxyde, puis éventuellement hydrolysés pour conduire aux acides correspondants. - Route B in the case where m = 0 and X = O, S, Se The ester obtained in step 1, is then reduced to alcohol, for example, using a metal hydride as diisobutylaluminum hydride. The alcohol obtained is then converted into a leaving group by the action of a base and a reagent such as tosyl chloride or mesyl. By reaction of an alcohol, a thiol or a selenium derivative in the presence of a base such as potassium carbonate and / or optionally of a reducing agent such as sodium borohydride, with or without a carrier, the ether, corresponding thioether or selenoether is obtained. As in route A, the derivative thus obtained can then be subjected to coupling with a thiol, through the use of a metal catalyst such as nickel, palladium or copper derivatives, optionally in the presence of a donor. hydride such as sodium borohydride, supported or not, and if necessary a base. The sulfur atom of the derivatives obtained is then optionally oxidized to sulfone or sulfoxide, then optionally hydrolysed to yield the corresponding acids.

Voie C dans le cas où m = 1: L'ester obtenu au cours de l'étape 1, est ensuite saponifié pour donner l'acide correspondant puis mis en réaction avec on alcool aromatique, un thiol aromatique ou une amine aromatique pour conduire à l'ester, au thioester ou à l'amide correspondant. Comme dans la voie A, le dérivé ainsi obtenu peut alors être soumis au couplage avec un thiol, grâce à l'utilisation d'un catalyseur métallique comme des dérivés de nickel, de palladium ou de cuivre, éventuellement en présence d'un donneur d'hydrure comme le borohydrure de sodium, supporté ou non, et si nécessaire d'une base. L'atome de soufre des esters ou amides obtenus est ensuite éventuellement oxydé en sulfone ou sulfoxyde. Les dérivés oxydés ou non sont ensuite éventuellement hydrolysés pour conduire aux acides correspondants. Lane C in the case where m = 1: The ester obtained during step 1, is then saponified to give the corresponding acid and then reacted with an aromatic alcohol, an aromatic thiol or an aromatic amine to lead to the corresponding ester, thioester or amide. As in route A, the derivative thus obtained can then be subjected to coupling with a thiol, through the use of a metal catalyst such as nickel, palladium or copper derivatives, optionally in the presence of a donor. hydride such as sodium borohydride, supported or not, and if necessary a base. The sulfur atom of the esters or amides obtained is then optionally oxidized to sulfone or sulfoxide. The oxidized or non-oxidized derivatives are then optionally hydrolysed to yield the corresponding acids.

L'homme du métier sera à même d'adapter les conditions opératoires décrites ci-dessus en fonctions des divers substituants présents dans les composés de formule (I). Ainsi, le schéma de synthèse présenté Figures 1 et 2 doit être considéré comme un exemple de voie de synthèse possible, des variantes à cette voie de synthèse étant également envisageables et aisément accessibles à l'homme du métier. Those skilled in the art will be able to adapt the operating conditions described above according to the various substituents present in the compounds of formula (I). Thus, the synthesis scheme presented in FIGS. 1 and 2 must be considered as an example of a possible synthetic route, variants to this synthetic route also being conceivable and easily accessible to those skilled in the art.

Les composés de départ sont soit connus soit facilement accessibles par des synthèses dont les modes opératoires sont soit connus de l'homme du métier, soit disponibles et aisément accessibles dans la littérature brevet et non brevet, ainsi que dans les "Chemical Abstracts", les bases de données en ligne et l'Internet. The starting compounds are either known or easily accessible by syntheses whose procedures are either known to those skilled in the art, or are available and easily accessible in the patent and non-patent literature, as well as in "Chemical Abstracts", online databases and the Internet.

Les composés selon l'invention présentent des propriétés modulatrices des récepteurs de type PPARs. Cette activité sur les récepteurs PPARa, i5 et y est mesurée dans un test de transactivation et quantifiée par la constante de dissociation Kdapp (apparent), tel que décrit à l'exemple 25. The compounds according to the invention exhibit PPAR receptor modulating properties. This PPARa, i5 and y receptor activity is measured in a transactivation assay and quantified by the Kdapp (apparent) dissociation constant, as described in Example 25.

Les composés préférés de la présente invention présentent une constante de dissociation inférieure ou égale à 1000 nM, et avantageusement inférieure ou égale à 500 nM pour au moins un des sous-types PPARs. The preferred compounds of the present invention have a dissociation constant less than or equal to 1000 nM, and advantageously less than or equal to 500 nM for at least one of the PPARs subtypes.

La présente invention a également pour objet à titre de médicament les composés de formule (I) tels que décrits ci dessus. The present invention also relates to the compounds of formula (I) as described above.

La présente invention a pour objet l'utilisation des composés de formule (I) pour fabriquer une composition destinée à pour réguler etlou restaurer le métabolisme des lipides cutanés. The subject of the present invention is the use of the compounds of formula (I) for the manufacture of a composition intended for regulating and / or restoring the metabolism of cutaneous lipids.

Les composés selon l'invention conviennent particulièrement bien dans les domaines de traitement suivants: 1) pour traiter les affections dermatologiques liées à un désordre de la kératinisation portant sur la différenciation et sur la prolifération, notamment pour traiter les acnés vulgaires, comédoniennes, polymorphes, rosacées, les acnés nodulokystiques, conglobata, les acnés séniles, les acnés secondaires telles que l'acné solaire, médicamenteuse ou professionnelle, 2) pour traiter d'autres types de troubles de la kératinisation, notamment les ichtyoses, les états ichtyosiformes, la maladie de Darrier, les kératodermies palmoplantaires, les leucoplasies et les états leucoplasiformes, le lichen cutané ou muqueux (buccal), 3) pour traiter d'autres affections dermatologiques avec une composante immunoallergique inflammatoire, avec ou sans trouble de la prolifération cellulaire, et notamment toutes les formes de psoriasis, qu'il soit cutané, muqueux ou unguéal, et même le rhumatisme psoriasique, ou encore l'atopie cutanée, telle que l'eczéma ou l'atopie respiratoire ou encore l'hypertrophie gingivale, 4) pour traiter toutes les proliférations dermiques ou épidermiques qu'elles soient bénignes ou malignes, qu'elles soient ou non d'origine virale telles que verrues vulgaires, les verrues planes et l'épidermodysplasie verruciforme, les papillomatoses orales ou florides, le lymphome T, et les proliférations pouvant être induites par les ultraviolets notamment dans le cas des épithélioma baso et spinocellulaires, ainsi que toute lésion précancéreuse cutanées telles que les kératoacanthomes, 5) pour traiter d'autres désordres dermatologiques tels que les dermatoses immunes telles le lupus érythémateux, les maladies immunes bulleuses et les maladies du collagène, telle la sclérodermie, 6) dans le traitement d'affections dermatologiques ou générales à composante immunologique, 7) dans le traitement de désordres cutanés dus à une exposition aux rayonnements U.V. The compounds according to the invention are particularly suitable in the following treatment areas: 1) for treating dermatological disorders related to a keratinization disorder relating to differentiation and proliferation, in particular to treat acne vulgaris, comedoniennes, polymorphs, rosaceae, nodulocystic acnes, conglobata, senile acnes, secondary acnes such as solar acne, medicated or occupational, 2) to treat other types of disorders of keratinization, including ichthyosis, ichthyosiform states, the disease of Darrier, palmoplantar keratoderma, leukoplakia and leukoplasiform states, cutaneous or mucosal lichen (buccal), 3) to treat other dermatological conditions with an inflammatory immunoallergic component, with or without cell proliferation disorder, and especially all the forms of psoriasis, whether cutaneous, mucous or ungueal, and even psoriatic arthritis, or skin atopy, such as eczema or respiratory atopy or gingival hypertrophy, 4) to treat all epidermal or dermal proliferations whether benign or malignant, that they may or may not be of viral origin, such as common warts, flat warts and verruciform epidermodysplasia, oral or florid papillomatosis, T-cell lymphoma, and ultraviolet-induced blooms, particularly in the case of baso and squamous cell carcinoma. , as well as any precancerous cutaneous lesions such as keratoacanthomas, 5) to treat other dermatological disorders such as immune dermatoses such as lupus erythematosus, bullous immune diseases and collagen diseases, such as scleroderma, 6) in the treatment of dermatological or general affections with immunological component, 7) in the treatment of cutaneous disorders due to exposure to U.V.

ainsi que pour réparer ou lutter contre le vieillissement de la peau, qu'il soit photo-induit ou chronologique, ou pour réduire les pigmentations et les kératoses actiniques, ou toutes pathologies associées au vieillissement chronologique ou actinique, telle la xérose, 8) pour lutter contre les troubles de la fonction sébacée tels que l'hyperséborrhée de l'acné, la séborrhée simple, ou la dermite séborrhéique, 9) pour prévenir ou traiter les troubles de la cicatrisation, ou pour prévenir ou pour réparer les vergetures, 10) dans le traitement des désordres de la pigmentation, tel l'hyperpigmentation, le mélasma, l'hypopigmentation ou le vitiligo, 11) dans le traitement des affections du métabolisme des lipides, tel l'obésité, l'hyperlipidémie, le diabète non insulino-dépendant ou le syndrome X, 12) dans le traitement d'affections inflammatoires telles que l'arthrite, 13) dans le traitement ou la prévention des états cancéreux ou précancéreux, 14) dans la prévention ou le traitement de l'alopécie de différentes origines, notamment l'alopécie due à la chimiothérapie ou aux rayonnements, 15) dans le traitement des troubles du systèmes immunitaire, tel l'asthme, le diabète sucré de type I, la sclérose en plaque, ou autres disfonctionnements sélectifs du système immunitaire, ou 16) dans le traitement d'affections du système cardiovasculaire telles que l'artériosclérose ou l'hypertension. as well as to repair or fight against skin aging, be it photoinduced or chronological, or to reduce pigmentations and actinic keratoses, or any pathologies associated with chronological or actinic aging, such as xerosis, 8) for combat sebaceous function disorders such as acne hyperseborrhea, simple seborrhoea, or seborrheic dermatitis, 9) to prevent or treat healing disorders, or to prevent or repair stretch marks, 10) in the treatment of pigmentation disorders, such as hyperpigmentation, melasma, hypopigmentation or vitiligo, 11) in the treatment of diseases of lipid metabolism, such as obesity, hyperlipidemia, non-insulin-dependent diabetes dependent or syndrome X, 12) in the treatment of inflammatory conditions such as arthritis, 13) in the treatment or prevention of cancerous or precancerous conditions, 14) in the pr alopecia or treatment of alopecia of various origins, including alopecia due to chemotherapy or radiation, 15) in the treatment of disorders of the immune system, such as asthma, type I diabetes mellitus, multiple sclerosis. plaque, or other selective dysfunctions of the immune system, or 16) in the treatment of disorders of the cardiovascular system such as arteriosclerosis or hypertension.

La présente invention a également pour objet une composition pharmaceutique ou cosmétique comprenant, dans un milieu physiologiquement acceptable, au moins un composé de formule (I) tel que défini ci-dessus. The present invention also relates to a pharmaceutical or cosmetic composition comprising, in a physiologically acceptable medium, at least one compound of formula (I) as defined above.

L'administration de la composition selon l'invention peut être effectuée par voie orale, parentérale, topique ou oculaire. De préférence, la composition pharmaceutique est conditionnée sous une forme convenant à une application par voie topique. The administration of the composition according to the invention may be carried out orally, parenterally, topically or ocularly. Preferably, the pharmaceutical composition is packaged in a form suitable for topical application.

Par voie orale, la composition, plus particulièrement la composition pharmaceutique, peut se présenter sous formes de comprimés, de gélules, de dragées, de sirops, de suspensions, de solutions, de poudres, de granulés, d'émulsions, de microsphères ou nanosphères ou vésicules lipidiques ou polymériques permettant une libération contrôlée. Par voie parentérale, la composition peut se présenter sous forme de solutions ou suspensions pour perfusion ou pour injection. Orally, the composition, more particularly the pharmaceutical composition, may be in the form of tablets, capsules, dragees, syrups, suspensions, solutions, powders, granules, emulsions, microspheres or nanospheres. or lipid or polymeric vesicles for controlled release. Parenterally, the composition may be in the form of solutions or suspensions for infusion or injection.

Les composés selon l'invention sont généralement administrés à une dose journalière d'environ 0,001 mg/kg à 100 mg/kg de poids corporel, en 1 à 3 prises. The compounds according to the invention are generally administered at a daily dose of about 0.001 mg / kg to 100 mg / kg of body weight, in 1 to 3 doses.

Les composés sont utilisés par voie systémique à une concentration généralement comprise entre 0,001 et 10% en poids, de préférence entre 0, 01 et 1% en poids, par rapport au poids de la composition. The compounds are used systemically at a concentration generally of between 0.001 and 10% by weight, preferably between 0.01 and 1% by weight, relative to the weight of the composition.

Par voie topique, la composition pharmaceutique selon l'invention est plus particulièrement destinée au traitement de la peau et des muqueuses et peut se présenter sous forme d'onguents, de crèmes, de laits, de pommades, de poudres, de tampons imbibés, de syndets, de solutions, de gels, de sprays, de mousses, de suspensions, de lotions de sticks, de shampoings, ou de base lavantes. Elle peut également se présenter sous forme desuspensions de microsphères ou nanosphères ou vésicules lipidiques ou polymériques ou de patchs polymériques et d'hydrogels permettant une libération contrôlée. Cette composition par voie topique peut se présenter sous forme anhydre, sous forme aqueuse ou sous la forme d'une émulsion. Topically, the pharmaceutical composition according to the invention is more particularly intended for the treatment of skin and mucous membranes and may be in the form of ointments, creams, milks, ointments, powders, impregnated swabs, syndets, solutions, gels, sprays, foams, suspensions, stick lotions, shampoos, or washing bases. It may also be in the form of microsphere or nanosphere nanospheres or lipid or polymeric vesicles or polymeric patches and hydrogels allowing controlled release. This topical composition may be in anhydrous form, in aqueous form or in the form of an emulsion.

Les composés sont utilisés par voie topique à une concentration généralement comprise entre 0,001 et 10% en poids, de préférence entre 0, 01 et 1% en poids, par rapport au poids total de la composition. The compounds are used topically at a concentration generally of between 0.001 and 10% by weight, preferably between 0.01 and 1% by weight, relative to the total weight of the composition.

Les composés de formule (I) selon l'invention trouvent également une application dans le domaine cosmétique, en particulier dans l'hygiène corporelle et capillaire et plus particulièrement pour réguler et/ou restaurer le métabolisme des lipides cutanés. The compounds of formula (I) according to the invention also find application in the cosmetics field, in particular in body and hair hygiene and more particularly for regulating and / or restoring the metabolism of cutaneous lipids.

L'invention a donc également pour objet l'utilisation cosmétique d'une composition comprenant, dans un support physiologiquement acceptable, au moins un des composés de formule (I) pour l'hygiène corporelle ou capillaire. The invention therefore also relates to the cosmetic use of a composition comprising, in a physiologically acceptable carrier, at least one of the compounds of formula (I) for body or hair hygiene.

La composition cosmétique selon l'invention contenant, dans un support cosmétiquement acceptable, au moins un composé de formule (I) ou l'un de ses isomères optiques ou géométriques ou l'un de ses sels, peut se présenter notamment sous forme d'une crème, d'un lait, d'une lotion, d'un gel, de suspensions de microsphères ou nanosphères ou vésicules lipidiques ou polymériques, de tampons imbibés, de solutions, de sprays, de mousses, de sticks, de savons, de shampooings ou de bases lavantes. The cosmetic composition according to the invention containing, in a cosmetically acceptable support, at least one compound of formula (I) or one of its optical or geometrical isomers or one of its salts, can be in particular in the form of a cream, a milk, a lotion, a gel, suspensions of microspheres or nanospheres or lipid or polymeric vesicles, soaked swabs, solutions, sprays, foams, sticks, soaps, shampoos or washing bases.

La concentration en composé de formule (I) dans la composition cosmétique est comprise entre 0,001 et 3% en poids, par rapport au poids total de la composition. The concentration of compound of formula (I) in the cosmetic composition is between 0.001 and 3% by weight, relative to the total weight of the composition.

Les compositions pharmaceutiques et cosmétiques telles que décrites précédemment peuvent en outre contenir des additifs inertes, ou même pharmacodynamiquement actifs pour ce qui concerne les compositions pharmaceutiques, ou des combinaisons de ces additifs, et notamment: - des agents mouillants; - des agents d'amélioration de la saveur; - des agents conservateurs tels que les esters de l'acide parahydroxybenzoïque; - des agents stabilisants; - des agents régulateurs d'humidité ; - des agents régulateurs de pH; - des agents modificateurs de pression osmotique; - des agents émulsionnants; - des filtres UV-A et UV-B; - des antioxydants, tels que l'a-tocophérol, le butylhydroxyanisole ou le butylhydroxytoluène, la Super Oxyde Dismutase, l'Ubiquinol ou certains chélatants de métaux; - des agents dépigmentants tels que l'hydroquinone, l'acide azélaïque, l'acide caféïque ou l'acide kojique; - des émollients; - des agents hydratants comme le glycérol, le PEG 400, la thiamorpholinone, et ses dérivés ou l'urée; - des agents antiséborrhéiques ou antiacnéiques, tels que la Scarboxyméthylcystéine, la S-benzylcystéamine, leurs sels ou leurs dérivés, ou le peroxyde de benzoyle; - des antibiotiques comme l'érythromycine et ses esters, la néomycine, la clindamycine et ses esters, les tétracyclines; - des agents antifongiques tels que le kétoconazole ou les polyméthylène- 4,5 isothiazolidones-3; - des agents favorisant la repousse des cheveux, comme le Minoxidil (2,4diamino-6-pipéridinopyrimidine-3-oxyde) et ses dérivés, le Diazoxide (7chloro-3-méthyl-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxyde) et le Phénytoïne (5,4diphénylimidazolidine-2,4-dione) ; - des agents anti-inflammatoires non stéroïdiens; - des caroténoïdes et, notamment, le f3-carotène; - des agents anti-psoriasiques tels que l'anthraline et ses dérivés; - des acides eicosa-5,8,11,14-tétraynoïque et eicosa-5,8,11-triynoïque, leurs esters et amides; - des rétinoïdes, c'est à dire des ligands des récepteurs RAR ou RXR, naturels ou synthétiques; - des corticostéroïdes ou des oestrogènes; - des a-hydroxy acides et des a-céto acides ou leurs dérivés, tels que les acides lactique, malique, citrique, glycolique, mandélique, tartrique, glycérique, ascorbique, ainsi que leurs sels, amides ou esters, ou des f3-hydroxy acides ou leurs dérivés, tels que l'acide salicylique ainsi que ses sels, amides ou esters; - des bloqueurs de canaux ioniques tels que les canaux potassiques; - ou encore, plus particulièrement pour les compositions pharmaceutiques, en association avec des médicaments connus pour interférer avec le système immunitaire (par exemple, la cyclosporine, le FK 506, les glucocorticoïdes, les anticorps monoclonaux, les cytokines ou les facteurs de croissance...). The pharmaceutical and cosmetic compositions as described above may also contain inert additives, or even pharmacodynamically active additives for pharmaceutical compositions, or combinations of these additives, and especially: wetting agents; - flavor enhancers; preserving agents such as esters of parahydroxybenzoic acid; stabilizing agents; humidity regulating agents; pH regulating agents; osmotic pressure modifying agents; emulsifying agents; UV-A and UV-B filters; antioxidants, such as α-tocopherol, butylhydroxyanisole or butylhydroxytoluene, superoxide dismutase, ubiquinol or certain metal chelators; depigmenting agents such as hydroquinone, azelaic acid, caffeic acid or kojic acid; - emollients; moisturizing agents such as glycerol, PEG 400, thiamorpholinone, and its derivatives or urea; anti-seborrhoeic or anti-acne agents, such as Scarboxymethylcysteine, S-benzylcysteamine, their salts or their derivatives, or benzoyl peroxide; antibiotics such as erythromycin and its esters, neomycin, clindamycin and its esters, tetracyclines; antifungal agents such as ketoconazole or polymethylene-4,5-isothiazolidones-3; agents promoting the regrowth of hair, such as Minoxidil (2,4-diamino-6-piperidinopyrimidine-3-oxide) and its derivatives, Diazoxide (7-chloro-3-methyl-1,2,4-benzothiadiazine-1,1- dioxide) and phenytoin (5,4-diphenylimidazolidine-2,4-dione); nonsteroidal anti-inflammatory agents; carotenoids and, in particular, β-carotene; anti-psoriatic agents such as anthralin and its derivatives; - eicosa-5,8,11,14-tetraynoic and eicosa-5,8,11-triynoic acids, their esters and amides; retinoids, that is to say ligands of the RAR or RXR receptors, natural or synthetic; - corticosteroids or estrogens; α-hydroxy acids and α-keto acids or their derivatives, such as lactic, malic, citric, glycolic, mandelic, tartaric, glyceric or ascorbic acids, as well as their salts, amides or esters, or β-hydroxy acids; acids or their derivatives, such as salicylic acid and its salts, amides or esters; ion channel blockers such as potassium channels; or even more particularly for pharmaceutical compositions, in combination with medicaments known to interfere with the immune system (for example cyclosporin, FK 506, glucocorticoids, monoclonal antibodies, cytokines or growth factors). .).

Bien entendu, l'homme du métier veillera à choisir le ou les éventuels composés à ajouter à ces compositions de telle manière que les propriétés avantageuses attachées intrinsèquement à la présente invention ne soient pas ou substantiellement pas altérées par l'addition envisagée. Of course, those skilled in the art will take care to choose the optional compound (s) to be added to these compositions in such a way that the advantageous properties intrinsically attached to the present invention are not or not substantially impaired by the envisaged addition.

On va maintenant donner, à titre d'illustration et sans aucun caractère limitatif, plusieurs exemples d'obtention de composés actifs de formule (I) selon l'invention, ainsi que des résultats d'activité biologiques de tels composés et diverses formulations concrètes à base de ses composés. Several examples of the production of active compounds of formula (I) according to the invention, as well as biological activity results for such compounds and various concrete formulations for the purpose of illustration, will now be given by way of illustration and without any limiting nature. basis of its compounds.

EXEMPLESEXAMPLES

Les produits ont été analysés par HPLC/Masse. Colonne: 2,1 x 5 mm, 3 p, High purity C18 Hypersil. The products were analyzed by HPLC / Mass. Column: 2.1 x 5 mm, 3 p, High purity C18 Hypersil.

Phase mobile: A (CH3CN/0,1 v/v HCO2H); B ( H2O/0,1 v/v HCO2H), Waters Alliance 2790 LC Mobile Phase Solvants A% 35,0 Solvant A B% 65,0 Solvant B Débit (mL/min) 0,450 Temps d'analyse (minutes) 5,00 Température de la colonne ( C) 60 Température limite de la colonne ( C) 10 Waters Alliance 2790 LC Rapid Equilibration Temps du système (minutes) 0,30 Temps de rééquilibration (minutes) 0,50 Le gradient contient 3 entrées qui sont: B% Temps A% 0,00 35,0 3,00 95,0 5,00 95,0 Débit Courbe 65,0 0,450 1 5,0 0,450 6 5,0 0,450 6 EXEMPLE 1: (4-{4-[5-(4-tert-Butylphényl)-4-méthyl-4H-[1,2,4]triazol-3-ylsulfanyl]-2-30 heptyloxybenzylamino}phényl)acétate d'éthyle Étape a: 2-Heptyloxy-4-iodobenzoate de méthyle Un mélange de 2-hydroxy-4iodobenzoate de méthyle (25 g, 90 mmol), de carbonate de 35 césium (35,2 g, 108 mmol) et d'iodure de n-heptyle (19,2 mL, 117 mmol), dans 500 mL de diméthylformamide (DMF) est agité 10 heures à température ambiante. La solution est neutralisée par addition d'une solution d'acide chlorhydrique 2N. Le produit désiré est extrait par addition d'acétate éthyle. La phase organique est lavée à l'eau, séchée par du sulfate de magnésium et concentrée à l'évaporateur rotatif. Après évaporation du solvant, on recueille 33,84 g (100%) du composé attendu, sous la forme d'une huile brune. Mobile phase: A (CH 3 CN / 0.1 v / v HCO 2 H); B (H2O / 0.1 v / v HCO2H), Waters Alliance 2790 LC Mobile Phase Solvents A% 35.0 Solvent AB% 65.0 Solvent B Flow (mL / min) 0.450 Analysis Time (minutes) 5.00 Column Temperature (C) 60 Column Limit Temperature (C) 10 Waters Alliance 2790 LC Rapid Equilibration System Time (minutes) 0.30 Rebalancing Time (minutes) 0.50 The gradient contains 3 entries that are: B % Time A% 0.00 35.0 3.00 95.0 5.00 95.0 Flow Rate 65.0 0.450 1 5.0 0.450 6 5.0 0.450 6 EXAMPLE 1: (4- {4- [5 - (4-tert-Butylphenyl) -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-ylsulfanyl] -2-30 heptyloxybenzylamino} phenyl) ethyl acetate Step a: 2-Heptyloxy-4-iodobenzoate of methyl A mixture of methyl 2-hydroxy-4iodobenzoate (25 g, 90 mmol), cesium carbonate (35.2 g, 108 mmol) and n-heptyl iodide (19.2 mL, 117 mmol) ) in 500 mL of dimethylformamide (DMF) is stirred for 10 hours at room temperature. The solution is neutralized by addition of a 2N hydrochloric acid solution. The desired product is extracted by addition of ethyl acetate. The organic phase is washed with water, dried with magnesium sulfate and concentrated on a rotary evaporator. After evaporation of the solvent, 33.84 g (100%) of the expected compound is collected in the form of a brown oil.

Étape b: (2-Heptyloxy-4-iodophényl)méthanol Une solution 1M de DiBAIH (87, 5 mL, 87,5 mmol) est additionnée goutte à goutte à une solution de 2heptyloxy-4-iodobenzoate de méthyle obtenu à l'étape a (14 g, 43,7 mmol), dans le toluène (450 mL), à 0 C. Après 2 heures d'agitation, une solution saturée de tartrate mixte de sodium et de potassium est additionnée puis, le produit désiré est extrait par addition d'éther éthylique. La phase organique est lavée à l'eau, séchée par du sulfate de magnésium et concentrée à l'évaporateur rotatif. Le produit est purifié par chromatographie sur colonne de silice, éluée par un mélange 9:1 heptane/acétate d'éthyle. Après évaporation des solvants, on recueille 13, 64 g (90%) du composé attendu, sous la forme d'une huile jaune. Step b: (2-Heptyloxy-4-iodophenyl) methanol A 1M solution of DiBAIH (87.5 mL, 87.5 mmol) is added dropwise to a solution of methyl 2-heptyloxy-4-iodobenzoate obtained in step a (14 g, 43.7 mmol) in toluene (450 mL) at 0 C. After stirring for 2 hours, a saturated solution of mixed tartrate of sodium and potassium is added and then the desired product is extracted. by addition of ethyl ether. The organic phase is washed with water, dried with magnesium sulfate and concentrated on a rotary evaporator. The product is purified by chromatography on a silica column, eluted with a 9: 1 heptane / ethyl acetate mixture. After evaporation of the solvents, 13.64 g (90%) of the expected compound are collected in the form of a yellow oil.

Étape c: 2-Heptyloxy-4-iodobenzaldéhyde Une solution de diméthylsulfoxyde (DMSO) (41,4 mmol, 3 mL) dans le dichlorométhane (10 mL) est additionnée à une solution de 1,8 mL de chlorure d'oxalyle (20,7 mmol) dans 55 mL de dichlorométhane, goutte à goutte, à -78 C. Après agitation pendant 15 minutes, une solution de (2-heptyloxy-4-iodophényl)-méthanol obtenu à l'étabe b (6,55 g, 18,8 mmol) dans 25 mL de dichlorométhane est additionnée goutte à goutte. Après agitation pendant 20 minutes, 14 mL de triéthylamine sont additionnés. Après 2 heures d'agitation, le milieu réactionnel est hydrolysé par addition d'eau. Le produit désiré est extrait par addition d'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée à l'eau, séchée par du sulfate de magnésium et concentrée à l'évaporateur rotatif. Après évaporation des solvants, on recueille 6,49 g (100%) du composé attendu, sous la forme d'un solide jaune. Step c: 2-Heptyloxy-4-iodobenzaldehyde A solution of dimethylsulfoxide (DMSO) (41.4 mmol, 3 mL) in dichloromethane (10 mL) is added to a solution of 1.8 mL of oxalyl chloride (20 mL). , 7 mmol) in 55 ml of dichloromethane, dropwise at -78 ° C. After stirring for 15 minutes, a solution of (2-heptyloxy-4-iodophenyl) -methanol obtained in step b (6.55 g 18.8 mmol) in 25 mL of dichloromethane is added dropwise. After stirring for 20 minutes, 14 ml of triethylamine are added. After stirring for 2 hours, the reaction medium is hydrolysed by the addition of water. The desired product is extracted by addition of ethyl acetate. The organic phase is washed with water, dried with magnesium sulfate and concentrated on a rotary evaporator. After evaporation of the solvents, 6.49 g (100%) of the expected compound is collected in the form of a yellow solid.

Étape d: [4-(2-Heptyloxy-4-iodobenzylamino)phényl]acétate d'éthyle Une solution de (4-aminophényl)acétate d'éthyle (1,76 g, 9,84 mmol) et d'acide acétique (0,71 mL) dans le DMF (71 mL) est additionné à une solution de 2-heptyloxy-4-iodobenzaldéhyde de l'étape c (3,1 g, 8,94 mmol) , d'acide acétique (0,71 mL) dans le DMF (71 mL). Le mélange est agité 12 heures puis 1,12 g de cyanoborohydrure de sodium (17,89 mmol) est additionné. Le mélange est chauffé à 60 C pendant 4 heures. Le produit désiré est extrait par addition d'éther éthylique. La phase organique est lavée à la saumure puis à l'eau, séchée par du sulfate de magnésium et concentrée à l'évaporateur rotatif. Le produit est purifié par chromatographie sur colonne de silice, éluée par un mélange 9:1 heptane/acétate d'éthyle. Après évaporation des solvants, on recueille 4, 11 g (96%) du composé attendu, sous la forme d'une huile jaune. RMN'H/CDCI3: 0,9 (t, 3H) ; 1,2 à 1,4 (m, 7H) , 1,5 (m, 2H) ; 1,8 (m, 2H) ; 3,5 (s, 2H) ; 4 (t, 2H) ; 4,1 (q, 2H) ; 4,3 (s, 2H) ; 6,6 (d, 2H) ; 7 (d, 1H) ; 7,1 (dd, 2H) ; 7,2 (d, 1H) ; 7,25 (d, 1H) ; 7,3 (s, 1H). Step d: [4- (2-Heptyloxy-4-iodobenzylamino) phenyl] ethyl acetate A solution of ethyl (4-aminophenyl) acetate (1.76 g, 9.84 mmol) and acetic acid ( 0.71 mL) in DMF (71 mL) is added to a solution of 2-heptyloxy-4-iodobenzaldehyde of step c (3.1 g, 8.94 mmol), acetic acid (0.71 mL), mL) in DMF (71 mL). The mixture is stirred for 12 hours and then 1.12 g of sodium cyanoborohydride (17.89 mmol) is added. The mixture is heated at 60 ° C. for 4 hours. The desired product is extracted by addition of ethyl ether. The organic phase is washed with brine and then with water, dried with magnesium sulphate and concentrated on a rotary evaporator. The product is purified by chromatography on a silica column, eluted with a 9: 1 heptane / ethyl acetate mixture. After evaporation of the solvents, 4.11 g (96%) of the expected compound is collected in the form of a yellow oil. 1H NMR / CDCl3: 0.9 (t, 3H); 1.2 to 1.4 (m, 7H), 1.5 (m, 2H); 1.8 (m, 2H); 3.5 (s, 2H); 4 (t, 2H); 4.1 (q, 2H); 4.3 (s, 2H); 6.6 (d, 2H); 7 (d, 1H); 7.1 (dd, 2H); 7.2 (d, 1H); 7.25 (d, 1H); 7.3 (s, 1H).

Étape e: (4-{4-[5-(4-tert-Butylphényl)-4-méthyl-4H-[1,2,4]-triazol-3ylsulfanyl]-2-heptyloxybenzylamino}phényl)acétate d'éthyle Une solution de [4-(2-heptyloxy-4-iodobenzylamino)phényl]acétate d'éthyle obtenu à l'étape d (4,11 g, 8,07 mmol) dans un mélange de tétrahydrofurane (THF) (18 mL) et d'éthanol (18 mL) est additionnée goutte à goutte à un mélange de 5-(4-tertbutylphényl)-4-méthyl-4H-[1,2,4]-triazole-3-thiol (2,99 g, 12, 1 mmol), de bromure de bis(bipyridine)nickel (II) (106 mg, 0,2 mmol) (Organometallics, 4, (1985), 657-661) et de 9,68 g de polymère borohydrure supporté sur résine Amberlite IRA400 à 2,5 mmol/g (Aldrich) dans 18 mL d'un mélange de THF et d'éthanol 50:50. Le mélange est chauffé 20 heures à reflux, puis filtré à température ambiante. Le filtrat est concentré à l'évaporateur rotatif. Le produit est purifié par chromatographie sur colonne de silice, éluée par un mélange 7:3 heptane/acétate d'éthyle. Après évaporation des solvants, on recueille 4, 58 g (90%) du composé attendu, sous la forme d'une huile. Step e: Ethyl (4- {4- [5- (4-tert-Butylphenyl) -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-ylsulfanyl] -2-heptyloxybenzylamino} phenyl) acetate solution of [4- (2-heptyloxy-4-iodobenzylamino) phenyl] ethyl acetate obtained in step d (4.11 g, 8.07 mmol) in a mixture of tetrahydrofuran (THF) (18 mL) and Ethanol (18 mL) was added dropwise to a mixture of 5- (4-tertbutylphenyl) -4-methyl-4H- [1,2,4] -triazole-3-thiol (2.99 g, 12%). , 1 mmol), nickel (II) bis (bipyridine) bromide (106 mg, 0.2 mmol) (Organometallics, 4, (1985), 657-661) and 9.68 g resin-supported borohydride polymer. Amberlite IRA400 at 2.5 mmol / g (Aldrich) in 18 mL of a mixture of THF and 50:50 ethanol. The mixture is heated for 20 hours under reflux and then filtered at room temperature. The filtrate is concentrated on a rotary evaporator. The product is purified by chromatography on a silica column, eluted with a 7: 3 heptane / ethyl acetate mixture. After evaporation of the solvents, 4.58 g (90%) of the expected compound is collected in the form of an oil.

RMN'H/CDCI3: 0,9 (t, 3H) ; 1,25 à 1.3 (m, 7H) ; 1,4 (s, 9H) ; 1,5 (m, 2H) ; 1,8 (m, 2H) ; 30 3,5 (s, 2H) ; 3,6 (s, 3H) ; 4 (t, 2H) ; 4,1 (q, 2H) ; 4,3 (s, 2H) ; 6,6 (d, 2H) ; 6,9 (d, 1 H) ; 7 (s, 1H) ; 7,1 (d, 2H) ; 7,3 (d, 1 H) ; 7,5 (d, 2H) ; 7,6 (d, 2H). 1H NMR / CDCl3: 0.9 (t, 3H); 1.25 to 1.3 (m, 7H); 1.4 (s, 9H); 1.5 (m, 2H); 1.8 (m, 2H); 3.5 (s, 2H); 3.6 (s, 3H); 4 (t, 2H); 4.1 (q, 2H); 4.3 (s, 2H); 6.6 (d, 2H); 6.9 (d, 1H); 7 (s, 1H); 7.1 (d, 2H); 7.3 (d, 1H); 7.5 (d, 2H); 7.6 (d, 2H).

Analyse HPLC/masse: Colonne: Waters Atlantis: dC18, 150 x 2,1 mm, 3 pm, éluant A: acétonitrile + acide formique 0,1% ; éluant B: eau + acide formique 0,1%, Gradiant: 0 mn 90%B, 0-25 mn: 35 90 à 5%B, débit: 0,5 mL/mn, détection: UV, Masse: electrospray positif - HPLC (% total de l'aire) : 99,5 -> Spectrométrie de masse (ES) (M + H+) : 629 HPLC / mass analysis: Column: Waters Atlantis: dC18, 150 x 2.1 mm, 3 μm, eluent A: acetonitrile + 0.1% formic acid; eluent B: water + 0.1% formic acid, Gradient: 0 min 90% B, 0-25 min: 90 at 5% B, flow rate: 0.5 mL / min, detection: UV, Mass: positive electrospray - HPLC (total% of the area): 99.5 -> Mass spectrometry (ES) (M + H +): 629

EXEMPLE 2:EXAMPLE 2

Acide (4-{4-[5-(4-tert-butylphényl)-4-méthyl-4H-[1,2,4]-triazol-3ylsulfanyl]-2-heptyloxybenzylamino}phényl)acétique Une solution de (4-{4-[5-(4-fera-butyl-phényl)-4-méthyl-4H-[1,2,4]triazol-3-ylsulfanyl]-2- heptyloxybenzylamino}phényl)acétate d'éthyle obtenu à l'Exemple 1 (2,5 g, 4 mmol), d'une solution aqueuse de carbonate de potassium 2M (32 mL) dans le méthanol (65 mL) est chauffée à reflux pendant 3 heures. La phase organique est acidifiée à température ambiante par une solution d'acide chlorhydrique 2N jusqu'à pH 5. Le produit désiré est extrait par addition d'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée à l'eau, séchée par du sulfate de magnésium et concentrée à l'évaporateur rotatif. Le produit est purifié par chromatographie sur colonne de silice, éluée par un mélange 4:6 heptane/acétate d'éthyle. Après évaporation des solvants, on recueille 1,7 g (70%) du composé attendu, sous la forme d'un solide amorphe jaune. (4- {4- [5- (4-tert-Butylphenyl) -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-ylsulfanyl] -2-heptyloxybenzylamino} phenyl) acetic acid A solution of Ethyl {4- [5- (4-tert-butyl-phenyl) -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-ylsulfanyl] -2-heptyloxybenzylamino} phenyl) acetate obtained from Example 1 (2.5 g, 4 mmol), an aqueous solution of 2M potassium carbonate (32 mL) in methanol (65 mL) is refluxed for 3 hours. The organic phase is acidified at ambient temperature with a 2N hydrochloric acid solution to pH 5. The desired product is extracted by addition of ethyl acetate. The organic phase is washed with water, dried with magnesium sulfate and concentrated on a rotary evaporator. The product is purified by chromatography on a silica column, eluted with a 4: 6 heptane / ethyl acetate mixture. After evaporation of the solvents, 1.7 g (70%) of the expected compound is collected in the form of a yellow amorphous solid.

Point de fusion (Tf) : 71 C.Melting point (Tf): 71 C.

RMN 1 H/DMSOd6: 0,9 (t, 3H) ; 1,25 à 1,3 (m, 4H) ; 1,3 (s, 9H) ; 1,4 (m, 2H) ; 1,7 (m, 2H) ; 3,7 (s, 3H) ; 4 (t, 2H) ; 4,2 (d, 2H) ; 6 (m, 1H) ; 6, 4 (d, 2H) ; 6,8 (d, 1 H) ; 6,9 (d, 2H) ; 7 (s, 1H) ; 7,2 (d, 2H) ; 7,6 (d, 2H) ; 7,7 (d, 2H). 1H NMR / DMSOd6: 0.9 (t, 3H); 1.25-1.3 (m, 4H); 1.3 (s, 9H); 1.4 (m, 2H); 1.7 (m, 2H); 3.7 (s, 3H); 4 (t, 2H); 4.2 (d, 2H); 6 (m, 1H); 6, 4 (d, 2H); 6.8 (d, 1H); 6.9 (d, 2H); 7 (s, 1H); 7.2 (d, 2H); 7.6 (d, 2H); 7.7 (d, 2H).

Le composé de l'exemple 2 peut également être obtenu par chimie parallèle, selon le 25 protocole décrit pour les composés 2 à 23 suivants. The compound of Example 2 can also be obtained by parallel chemistry, according to the protocol described for the following compounds 2 to 23.

EXEMPLES 2 à 23: Synthèse des composés 2 à 23, Les composés 2 à 23 ont été obtenus par chimie parallèle. Les réactions de couplage d'un triazolethiol avec un composé iodé de départ précédent obtenu par amination réductrice d'acide FMOC-(4-aminophényl)acétique greffé sur lanternes Mimotopes se font dans plusieurs réacteurs simultanément suivant le protocole opératoire décrit ci-dessous. EXAMPLES 2 to 23: Synthesis of Compounds 2 to 23, Compounds 2 to 23 were obtained by parallel chemistry. The coupling reactions of a triazolethiol with a previous iodinated compound obtained by reductive amination of FMOC- (4-aminophenyl) acetic acid grafted on Mimotopes lanterns are made in several reactors simultaneously according to the operating procedure described below.

Alkvlation des phénols Cs2003, DMF R1-X H3C-0 H3C0 2-Heptyloxy-4-iodobenzoate de méthyle Une suspension de carbonate de césium (35,2g, 108 mmol), de 4-iodo-2-hydroxybenzoate de méthyle (25 g, 90 mmol), de iodoheptane (19,2 mL, 117 mmol) dans le DMF (500 mL) est agitée 10 heures à température ambiante. La phase organique est acidifiée à température ambiante par une solution d'acide chlorhydrique 2N jusqu'à pH 5. Le produit désiré est extrait par addition d'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée à l'eau, séchée par du sulfate de magnésium et concentrée à l'évaporateur rotatif. Après évaporation du reste de iodoheptane par mise sous vide de l'huile obtenue à la pompe à palettes, on recueille 33,8 g (100%) du composé attendu, sous la forme d'une huile brune. Alkylation of phenols Cs2003, DMF methyl R1-X H3C-O H3C0 2-Heptyloxy-4-iodobenzoate A suspension of cesium carbonate (35.2g, 108 mmol), methyl 4-iodo-2-hydroxybenzoate (25 g 90 mmol), iodoheptane (19.2 mL, 117 mmol) in DMF (500 mL) is stirred for 10 hours at room temperature. The organic phase is acidified at ambient temperature with a 2N hydrochloric acid solution to pH 5. The desired product is extracted by addition of ethyl acetate. The organic phase is washed with water, dried with magnesium sulfate and concentrated on a rotary evaporator. After evaporation of the remaining iodoheptane by evacuation of the oil obtained at the vane pump, 33.8 g (100%) of the expected compound is collected in the form of a brown oil.

4-lodo-2-propoxybenzoate de méthyle Le protocole opératoire est le même que celui suivi précédemment en employant 10,6 mL de bromoheptane. La suspension est agitée 24 heures à température ambiante. La phase organique est acidifiée à température ambiante par une solution d'acide chlorhydrique 2N jusqu'à pH 5. Le produit désiré est extrait par addition d'éther éthylique. La phase organique est lavée à l'eau, séchée par du sulfate de magnésium et concentrée à l'évaporateur rotatif. On recueille 28,2 g (98%) du composé attendu, sous la forme d'une huile brune. Le produit est purifié par chromatographie sur colonne de silice, éluée par un mélange 9,5:0,5 heptane/acétate d'éthyle. Après évaporation des solvants, on recueille 25,9 g (75%) du composé attendu, sous la forme d'une huile jaune. Methyl 4-lodo-2-propoxybenzoate The operating procedure is the same as that followed previously using 10.6 ml of bromoheptane. The suspension is stirred for 24 hours at room temperature. The organic phase is acidified at ambient temperature with a 2N hydrochloric acid solution to pH 5. The desired product is extracted by addition of ethyl ether. The organic phase is washed with water, dried with magnesium sulfate and concentrated on a rotary evaporator. 28.2 g (98%) of the expected compound are collected in the form of a brown oil. The product is purified by chromatography on a silica column, eluted with a 9.5: 0.5 heptane / ethyl acetate mixture. After evaporation of the solvents, 25.9 g (75%) of the expected compound are collected in the form of a yellow oil.

4-lodo-2-phénéthyloxybenzoate de méthyle Une suspension de carbonate de césium (35,2 g, 108 mmol), de 4-iodo-2-hydroxy-30 benzoate de méthyle (25 g, 90 mmol), de bromure de phénéthyle (16 mL, 117 mmol) dans le DMF (500 mL) est agitée 10 heures à température ambiante. Du carbonate de césium (20 g, 61,4 mmol) et du bromure de phénéthyle (8,5 mL, 61,4 mmol) sont rajoutés à la suspension. La phase organique est acidifiée à température ambiante par une solution d'acide chlorhydrique 2N jusqu'à pH 5. Le produit désiré est extrait par addition d'éther d'éthylique. La phase organique est lavée à l'eau, séchée par du sulfate de magnésium et concentrée à l'évaporateur rotatif. Methyl 4-lodo-2-phenethyloxybenzoate A suspension of cesium carbonate (35.2 g, 108 mmol), methyl 4-iodo-2-hydroxy-benzoate (25 g, 90 mmol), phenethyl bromide (16 mL, 117 mmol) in DMF (500 mL) is stirred for 10 hours at room temperature. Cesium carbonate (20 g, 61.4 mmol) and phenethyl bromide (8.5 mL, 61.4 mmol) are added to the suspension. The organic phase is acidified at ambient temperature with a 2N hydrochloric acid solution to pH 5. The desired product is extracted by addition of ethyl ether. The organic phase is washed with water, dried with magnesium sulfate and concentrated on a rotary evaporator.

2-Benzyloxy-4-iodobenzoate de méthyle Le protocole opératoire est le même que celui suivi pour le 4-iodo-2-phénéthyloxybenzoate de méthyle, en employant 5,6 mL de bromure de benzyle, 14 g de carbonate de césium et 10 g de 4-iodo-2-hydroxybenzoate de méthyle dans 200 mL de DMF. La suspension est agitée 48 heures à température ambiante. La phase organique est acidifiée à température ambiante par une solution d'acide chlorhydrique 2N jusqu'à pH 5. Le produit désiré est extrait par addition d'éther éthylique. La phase organique est lavée à l'eau, séchée par du sulfate de magnésium et concentrée à l'évaporateur rotatif. Methyl 2-Benzyloxy-4-iodobenzoate The procedure is the same as that followed for methyl 4-iodo-2-phenethyloxybenzoate, using 5.6 ml of benzyl bromide, 14 g of cesium carbonate and 10 g methyl 4-iodo-2-hydroxybenzoate in 200 mL of DMF. The suspension is stirred for 48 hours at room temperature. The organic phase is acidified at ambient temperature with a 2N hydrochloric acid solution to pH 5. The desired product is extracted by addition of ethyl ether. The organic phase is washed with water, dried with magnesium sulfate and concentrated on a rotary evaporator.

On recueille 14 g du composé attendu, sous la forme d'un solide marron. 14 g of the expected compound are collected in the form of a brown solid.

Réduction des esters DiBAIH, Toluène Reduction of DiBAIH esters, toluene

OH H3C.0OH H3C.0

(2-Heptyloxy-4-iodophényl)méthanol 87,5 mL d'une solution d'hydrure de diisobutylaluminium (DiBAIH) est additionnée à 0 C à une solution de 2-heptyloxy-4-iodobenzoate de méthyle (14 g, 43,7 mmol) précédemment obtenu, dans le toluène (450 mL). La solution est agitée 2 heures à 0 C, puis une solution saturée de tartrate de mixte de sodium et de potassium est additionnée. (2-Heptyloxy-4-iodophenyl) methanol 87.5 ml of a solution of diisobutylaluminum hydride (DiBAIH) is added at 0 ° C. to a solution of methyl 2-heptyloxy-4-iodobenzoate (14 g, 43.degree. 7 mmol) previously obtained in toluene (450 mL). The solution is stirred for 2 hours at 0 ° C. and then a saturated solution of sodium and potassium mixed tartrate is added.

Le produit désiré est extrait par addition d'éther éthylique. La phase organique est lavée à l'eau, séchée par du sulfate de magnésium et concentrée à l'évaporateur rotatif. Le produit est purifié par chromatographie sur colonne de silice, éluée par un mélange 9:1 heptane/acétate d'éthyle. Après évaporation des solvants, on recueille 13, 7 g (90%) du composé attendu, sous la forme d'une huile jaune. The desired product is extracted by addition of ethyl ether. The organic phase is washed with water, dried with magnesium sulfate and concentrated on a rotary evaporator. The product is purified by chromatography on a silica column, eluted with a 9: 1 heptane / ethyl acetate mixture. After evaporation of the solvents, 13.7 g (90%) of the expected compound are collected in the form of a yellow oil.

(4-lodo-2-propoxyphényl)méthanol Le protocole opératoire est le même que celui décrit précédemment en employant 14 g de 4-iodo-2-propoxybenzoate de méthyle, 450 mL de toluène et 87,5 mL de DiBAIH. Le produit est purifié par chromatographie sur colonne de silice, éluée par un mélange 9:1 heptane/acétate d'éthyle. Après évaporation des solvants, on recueille 11,3 g (88%) du composé attendu, sous la forme d'une huile jaune. (4-lodo-2-propoxyphenyl) methanol The operating procedure is the same as that described above using 14 g of methyl 4-iodo-2-propoxybenzoate, 450 ml of toluene and 87.5 ml of DiBAIH. The product is purified by chromatography on a silica column, eluted with a 9: 1 heptane / ethyl acetate mixture. After evaporation of the solvents, 11.3 g (88%) of the expected compound are collected in the form of a yellow oil.

(4-lodo-2-phénéthyloxyphényl)méthanol Le protocole opératoire est le même que celui décrit précédemment, en employant 16,7 g de 4-iodo-2phénéthyloxybenzoate de méthyle, 450 mL de toluène et 87,5 mL de DiBAIH. Après évaporation des solvants, on recueille 15,4 g (100%) du composé attendu, sous la forme d'une huile rouge. (4-lodo-2-phenethyloxyphenyl) methanol The operating procedure is the same as that described above, using 16.7 g of methyl 4-iodo-2-phenethyloxybenzoate, 450 ml of toluene and 87.5 ml of DiBAIH. After evaporation of the solvents, 15.4 g (100%) of the expected compound are collected in the form of a red oil.

(2-Benzyloxy-4-iodophényl)méthanol Le protocole opératoire est le même que celui décrit précédemment, en employant 14 g de 2-benzyloxy-4iodobenzoate de méthyle, 350 mL de toluène et 72 mL de DiBAIH. Le produit est purifié par chromatographie sur colonne de silice, éluée par un mélange 9:1 heptane/acétate d'éthyle. Après évaporation des solvants, on recueille 12,2 g (99%) du composé attendu, sous la forme d'une huile jaune. (2-Benzyloxy-4-iodophenyl) methanol The operating procedure is the same as that described above, using 14 g of methyl 2-benzyloxy-4iodobenzoate, 350 ml of toluene and 72 ml of DiBAIH. The product is purified by chromatography on a silica column, eluted with a 9: 1 heptane / ethyl acetate mixture. After evaporation of the solvents, 12.2 g (99%) of the expected compound are collected in the form of a yellow oil.

Oxydation des alcools Oxydation de Swern Oxidation of alcohols Oxidation of Swern

OHOH

2-Heptyloxy-4-iodobenzaldéhyde Une solution de diméthylsulfoxyde (3 mL, 41,4 mmol) dans le dichlorométhane est additionnée à une solution de chlorure d'oxalyle (20,7 mmol, 1,8 mL) dans le dichlorométhane (55 mL). Une solution de (2-heptyloxy-4-iodophényl)méthanol (6,55 g, 18,8 mmol) dans 25 mL de dichlorométhane est additionnée goutte à goutte à la solution précédemment obtenue, à -78 C. Le mélange est agité jusqu'à ce que la température remonte à température ambiante. La phase organique est acidifiée par une solution d'acide chlorhydrique 2N. Le produit désiré est extrait par addition d'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée à l'eau, séchée par du sulfate de magnésium et concentrée à l'évaporateur rotatif. On recueille 6,5 g (100%) du composé attendu, sous la forme d'un solide jaune. 2-Heptyloxy-4-iodobenzaldehyde A solution of dimethylsulfoxide (3 mL, 41.4 mmol) in dichloromethane is added to a solution of oxalyl chloride (20.7 mmol, 1.8 mL) in dichloromethane (55 mL ). A solution of (2-heptyloxy-4-iodophenyl) methanol (6.55 g, 18.8 mmol) in 25 ml of dichloromethane is added dropwise to the previously obtained solution at -78 ° C. The mixture is stirred until the temperature rises to room temperature. The organic phase is acidified with a 2N hydrochloric acid solution. The desired product is extracted by addition of ethyl acetate. The organic phase is washed with water, dried with magnesium sulfate and concentrated on a rotary evaporator. 6.5 g (100%) of the expected compound is collected in the form of a yellow solid.

RMN 1H/CDCI3: 0,9 (t, 3H) ; 1,2 à 1,4 (m, 4H) ; 1,5 (m, 2H) ; 1,8 (m, 2H) ; 4 (t, 2H) ; 7,3 (d, 1 H) ; 7,4 (dd, 1 H) ; 7,5 (d, 1H) ; 11,4 (s, 1H). 1H NMR / CDCl3: 0.9 (t, 3H); 1.2 to 1.4 (m, 4H); 1.5 (m, 2H); 1.8 (m, 2H); 4 (t, 2H); 7.3 (d, 1H); 7.4 (dd, 1H); 7.5 (d, 1H); 11.4 (s, 1H).

4-lodo-2-propoxybenzaldéhyde Le protocole opératoire est le même que celui décrit précédemment, en employant 5,5 g soit 18,8 mmol de (4-iodo-2propoxyphényl)méthanol, 1,8 mL de chlorure d'oxalyle et 3 mL de DMSO. Après évaporation des solvants, on recueille 5,5 g (100%) du composé attendu, sous la forme d'un solide jaune. 4-lodo-2-propoxybenzaldehyde The operating procedure is the same as that described above, using 5.5 g or 18.8 mmol of (4-iodo-2-propoxyphenyl) methanol, 1.8 mL of oxalyl chloride and 3 mL of DMSO. After evaporation of the solvents, 5.5 g (100%) of the expected compound is collected in the form of a yellow solid.

RMN 'HICDCI3: 1,1 (t, 3H) ; 1,9 (m, 2H) ; 4 (t, 2H) ; 7,3 (d, 1H) ; 7,4 (dd, 1H) ; 7,5 (d, 15 1 H) ; 11,4 (s, 1H). NMR HICDCI3: 1.1 (t, 3H); 1.9 (m, 2H); 4 (t, 2H); 7.3 (d, 1H); 7.4 (dd, 1H); 7.5 (d, 1H); 11.4 (s, 1H).

4-lodo-2-phénéthyloxybenzaldéhyde Le protocole opératoire est le même que celui décrit précédemment, en employant 6,6 g soit 18,8 mmol de (4-iodo-2phénéthyloxyphényl)méthanol, 1,8 mL de chlorure d'oxalyle et 3 mL de DMSO. Après évaporation des solvants, on recueille 6,4 g (96%) du composé attendu, sous la forme d'un solide jaune. 4-lodo-2-phenethyloxybenzaldehyde The operating procedure is the same as that described above, using 6.6 g or 18.8 mmol of (4-iodo-2-phenethyloxyphenyl) methanol, 1.8 mL of oxalyl chloride and 3 mL of DMSO. After evaporation of the solvents, 6.4 g (96%) of the expected compound is collected in the form of a yellow solid.

RMN 'HICDCI3: 3,1 (t, 2H) ; 4,3 (t, 2H) ; 7,3 à 7,4 (m, 7H) ; 7,5 (d, 1H) ; 11,4 (s, 1H). NMR HICDCI3: 3.1 (t, 2H); 4.3 (t, 2H); 7.3-7.4 (m, 7H); 7.5 (d, 1H); 11.4 (s, 1H).

2-Benzyloxy-4-iodobenzaldéhyde Le protocole opératoire est le même que celui décrit précédemment, en employant 12,15 g soit 35,7 mmol de (2benzyloxy-4-iodophényl)méthanol, 3,5 mL de chlorure d'oxalyle dans 100 mL de dichlorométhane et 5,6 mL de DMSO dans 20 mL de dichlorométhane. Après évaporation des solvants, on recueille 11,6 g (96%) du composé attendu, sous la forme d'un solide jaune. 2-Benzyloxy-4-iodobenzaldehyde The operating procedure is the same as that described above, using 12.15 g or 35.7 mmol of (2-benzyloxy-4-iodophenyl) methanol, 3.5 mL of oxalyl chloride in 100 mL of dichloromethane and 5.6 mL of DMSO in 20 mL of dichloromethane. After evaporation of the solvents, 11.6 g (96%) of the expected compound are collected in the form of a yellow solid.

RMN 1 H/CDCI3: 5,18 (s, 2H) ; 7,4 à 7,5 (m, 7H) ; 7,6 (d, 1H) ; 11,5 (s, 1H). 1H NMR / CDCl3: 5.18 (s, 2H); 7.4 to 7.5 (m, 7H); 7.6 (d, 1H); 11.5 (s, 1H).

fmocN H 4 mL d'une solution de DMF (28 mL), de 4-diméthylaminopyridine (DMAP) (103 mg, 0,12 mmol), de diisopropylcarbodiimide (DIC) (2,6 mL, 3,6 mmol) dans le dichlorométhane (2,6 mL) sont dilués par 16 mL de dichlorométhane. On introduit ensuite 1,34 g (3,6 mmol) d'acide fmoc-(4-aminophényl) acétique et 80 lanternes Mimotopes synphase-PS couplées à un hydroxyméthylphénoxy (référence: SPPSLHMP, 15 pmol par lanterne). La solution est agitée lentement pendant 12 heures à 50 C. Les lanternes sont filtrées et lavées 2 fois par du DMF, 2 fois par une solution 5:5 de dichlorométhane/méthanol et enfin dichlorométhane et séchées. fmocNH 4 mL of a solution of DMF (28 mL), 4-dimethylaminopyridine (DMAP) (103 mg, 0.12 mmol), diisopropylcarbodiimide (DIC) (2.6 mL, 3.6 mmol) in the dichloromethane (2.6 mL) are diluted with 16 mL of dichloromethane. Then 1.34 g (3.6 mmol) of fmoc- (4-aminophenyl) acetic acid and 80 lanterns Mimotopes synphase-PS coupled to a hydroxymethylphenoxy (reference: SPPSLHMP, 15 pmol per lantern) are introduced. The solution is stirred slowly for 12 hours at 50 ° C. The lanterns are filtered and washed twice with DMF, twice with a 5: 5 solution of dichloromethane / methanol and finally dichloromethane and dried.

Déprotection de l'acide fmoc-(4-aminophényl)acétique greffé 26 Greffage de l'acide fmoc-(4-aminophénvl)acétique Deprotection of Grafted Fmoc- (4-aminophenyl) Acetic Acid 26 Grafting of Fmoc- (4-aminophenyl) Acetic Acid

OHOH

DIC, DMAP HO.- fmocDIC, DMAP HO.- fmoc

HH

pipéridine fmoc. N 0 opiperidine fmoc. N 0 o

HH

Les lanternes précédemment obtenues sont agitées dans une solution à 20% de pipéridine dans le DMF (environ 30 mL) pendant 1,5 heures. Les lanternes sont filtrées et lavées 2 fois au DMF, 2 fois par une solution 5:5 de dichlorométhane/ méthanol et enfin dichlorométhane et séchées. The lanterns previously obtained are stirred in a 20% solution of piperidine in DMF (about 30 ml) for 1.5 hours. The lanterns are filtered and washed twice with DMF, twice with a 5: 5 solution of dichloromethane / methanol and finally dichloromethane and dried.

Amination réductrice NaBH3CN 240 lanternes précédemment greffées avec de l'acide fmoc-(4-amino-phényl) acétique et dont le groupement fmoc-amino a été déprotégé, sont identifiées par un transpondeur puis réparties dans des flacons contenants les différentes solutions d'aldéhydes B5 à B8. Le mélange est agité à température ambiante pendant 12 heures. Une solution (notée 1 dans le tableau) de cyanoborohydrure de sodium (236 mg, 3,75 mmol) dans 37,5 mL de DMF et 375 pL d'acide acétique est ajoutée à chaque flacon. La solution résultante est agitée à 60 C pendant 12 heures. Les lanternes sont filtrées et la réduction au cyanoborohydrure est recommencée dans les mêmes conditions. Les lanternes sont filtrées et lavées 2 fois au DMF, 2 fois par une solution 5:5 de dichlorométhane/méthanol 15 et enfin dichlorométhane et séchées. NaBH3CN reductive amination 240 lanterns previously grafted with fmoc- (4-amino-phenyl) acetic acid and whose fmoc-amino group has been deprotected, are identified by a transponder and then distributed in bottles containing the various aldehyde solutions. B5 to B8. The mixture is stirred at ambient temperature for 12 hours. A solution (noted 1 in the table) of sodium cyanoborohydride (236 mg, 3.75 mmol) in 37.5 mL of DMF and 375 μL of acetic acid is added to each vial. The resulting solution is stirred at 60 ° C. for 12 hours. The lanterns are filtered and the cyanoborohydride reduction is repeated under the same conditions. The lanterns are filtered and washed twice with DMF, twice with a 5: 5 solution of dichloromethane / methanol and finally dichloromethane and dried.

Aldéhydes (300 NUL) MM [C] Nombre mmoles Masse vol DMF vol AcOH lanternes introduites (g) (mL) (pL) B5 2-Heptyloxy-4-iodo- 346,21 0, 50 60 9,00 3,116 18,00 180 benzaldehyde B6 2-Benzyloxy-4-iodo- 338,14 0, 50 60 9,00 3,043 18,00 180 benzaldehyde B7 4-lodo-2- 352,17 0,50 60 9, 00 3,170 18,00 180 phenethyloxy- benzaldehyde B8 4-lodo-2-propoxy- 290,10 0,50 60 9,00 2,611 18,00 180 benzaldehyde 1 NaBH3CN (625p1/L) 62,84 0,1 60 3,75 0,236 37,5 375 Couplaqe avec le thiol Un mélange de résine polymère borohydrure supporté Amberlite IRA400 (2,5 mmol/g) (Aldrich: 32864-2) (9,6 g), de bromure de bis(bipyridine)nickel (II) (Organometallics, 4, (1985), 657-661) (576 mg, 0,001 mmol), du thiol correspondant (voir quantités dans tableau I ci- dessous) et de 48 lanternes précédemment greffées avec les dérivés iodés correspondant (obtenus par amination réductrice) dans un mélange éthanol/THF (24 mL / 24 mL) est agité à 70 C pendant 12 heures. Les lanternes sont filtrées et lavées 2 fois au DMF, 2 fois par une solution 5:5 de dichlorométhane/méthanol et enfin dichlorométhane et séchées. Aldehydes (300 NUL) MM [C] Number mmol Mass by volume DMF vol. AcOH lantern introduced (g) (mL) (pL) B5 2-Heptyloxy-4-iodo-346.21 0, 50 60 9.00 3,116 18.00 180 benzaldehyde B6 2-Benzyloxy-4-iodo-338,14 0, 50 60 9,00 3,043 18,00 180 benzaldehyde B7 4-lodo-2- 352,17 0,50 60 9, 00 3,170 18,00 180 phenethyloxy benzaldehyde B8 4-lodo-2-propoxy-290.10 0.50 60 9.00 2,611 18.00 180 benzaldehyde 1 NaBH3CN (625p1 / L) 62.84 0.1 60 3.75 0.236 37.5 375 Couplaqe with the thiol A mixture of Amberlite IRA400 supported borohydride polymer resin (2.5 mmol / g) (Aldrich: 32864-2) (9.6 g), nickel (II) bis (bipyridine) bromide (Organometallics, 4, (1985), 657-661) (576 mg, 0.001 mmol), the corresponding thiol (see amounts in Table I below) and 48 lanterns previously grafted with the corresponding iodinated derivatives (obtained by reductive amination) in an ethanol mixture. THF (24 mL / 24 mL) is stirred at 70 ° C. for 12 hours. The lanterns are filtered and washed twice with DMF, twice with a 5: 5 solution of dichloromethane / methanol and finally dichloromethane and dried.

Tableau 1Table 1

R3 --N -I H N S 01 R" R Thiols Masse Concen- Nombre mmoles Masse EtOH/TH Molaire tration lanternes présentes (g) F 1/1 vol (mL) N N 5-(4-tertButyl- 247,36 0,50 48 24,000 5,94 48,00 / N 'SH phenyl)-4- 1 methyl-4H[1,2,4]triazole-3- thiol N N 4-Methyl-4H- 115,16 0,50 48 24,000 2,76 48,00 N SH [1,2,4]triazole-3- thiol Cl 5-(4,5-Dichloro- 264,14 0,50 48 24,000 6,34 48,00 CI imidazol-1- N ymethyl-4H- N SH [1,2,4]triazole-3- 1 thiol N N 5-(4-tert-Butyl- 343,88 0,50 48 24,000 8,25 48,00 N sH phenyl)-4-(4- chloro-phenyl)- CI 4H- [1,2,4]triazole-3- thiol N N 4-Methyl-5- 211,31 0,50 48 24,000 5,07 48,00 S / thiophen-3- N SH ylmethyl-4H[1,2,4]triazole-3- thiol N-N 5-(7-Methyl- 337,44 0,50 48 24,000 8,1 48,00 o N sH indan-4- yloxymethyl)-4- phenyl-4H- [1,2,4]triazole-3- thiol RésineBH4- 2,5 gmol/ 1 eq 48 24,000 9,60 NiBr2(bpy)2 530, 87 12mg/L 48 0,00109 0,576 Clivage Chacune des lanternes précédemment identifiées est clivée individuellement par une solution d'acide trifluoroacétique dans le dichlorométhane (1,5 à 2 mL), Après concentration, les produits sont analysés individuellement par HPLC/Masse (voir tableau Il suivant). R3 --N -IHNS 01 R "R Thiols Mass Concentration Amount mmol Mass EtOH / TH Molarization lantern present (g) F 1/1 vol (mL) NN 5- (4-tertButyl) 247.36 0.50 48 24,000 5.94 48.00 / N 'SH phenyl) -4- 1 methyl-4H [1,2,4] triazole-3-thiol NN 4-Methyl-4H- 115.16 0.50 48 24,000 2.76 48.00 N SH [1,2,4] triazol-3-thiol Cl 5- (4,5-Dichloro-264,14 0.50 48 24,000 6.34 48.00 Cl imidazol-1-N-methyl-4H - N SH [1,2,4] triazol-3-thiol NN 5- (4-tert-Butyl) 343.88 0.50 48 24,000 8.25 48.00 N sH phenyl) -4- (4- chloro-phenyl) - Cl 4H- [1,2,4] triazol-3-thiol NN 4-Methyl-5- 211.31 0.50 48 24,000 5.07 48.00 S / thiophen-3- N SH ylmethyl 4H [1,2,4] triazol-3-thiol NN 5- (7-Methyl-337.44 0.50 48 24,000 8.1 48.00 o N-H indan-4-yloxymethyl) -4-phenyl- 4H- [1,2,4] triazol-3-thiol ResinBH4- 2.5 gmol / 1 eq 48 24,000 9.60 NiBr2 (bpy) 2 530, 87 12mg / L 48 0.00109 0.576 Cleavage Each of the previously identified lanterns is cleaved individually with a solution of trifluoroacetic acid d After dichloromethane (1.5 to 2 ml), after concentration, the products are analyzed individually by HPLC / mass (see Table II below).

Tableau IITable II

EXEMPLE HPLC MASSE ESEXAMPLE HPLC ES MASS

(% total de l'aire) (M+H+) 2 89,00% 601 3a 85,00% 607 4a 89,00% 593 5a 90,00% 545 6a 86,00% 469 7a 83,00% 474 8a 63,00% 461 9a 78,00% 413 10a 90,00% 617 11 a 89,00% 623 12a 88,00% 609 13a 81,00% 689 14a 86,00% 703 15a 83,00% 641 16a 100,00% 565 17a 95,00% 5%(565) 18a 100,00% 571 (% of total area) (M + H +) 2 89.00% 601 3a 85.00% 607 4a 89.00% 593 5a 90.00% 545 6a 86.00% 469 7a 83.00% 474 8a 63.00% 461 9a 78.00% 413 10a 90.00% 617 11 a 89.00% 623 12a 88.00% 609 13a 81.00% 689 14a 86.00% 703 15a 83.00% 641 16a 100 , 00% 565 17a 95.00% 5% (565) 18a 100.00% 571

EXEMPLE HPLC MASSE ESEXAMPLE HPLC ES MASS

(% total de l'aire) (M+H+) 19a 100,00% 509 20a 100,00% 691 21a 92,00% 683 22a 100,00% 697 23a 92,00% 635 EXEMPLE 25: TEST DE TRANSACTIVATION PPARs EN COURBES CROISÉES, L'activation des récepteurs par un agoniste (activateur) dans des cellules HeLN conduit à l'expression d'un gène reporter, la luciférase, qui, en présence d'un substrat génère de la lumière. La modulation des récepteurs est mesurée en quantifiant la luminescence produite après incubation des cellules en présence d'un agoniste de référence. Les ligands vont déplacer l'agoniste de son site. La mesure de l'activité se fait par la quantification de la lumière produite. Cette mesure permet de déterminer l'activité modulatrice des composés selon l'invention par la détermination de la constante qui représente l'affinité de la molécule pour le récepteur. Cette valeur pouvant fluctuer selon l'activité basale et l'expression du récepteur, on la dénomme Kd apparent (KdApp en nM). (% of total area) (M + H +) 19a 100.00% 509 20a 100.00% 691 21a 92.00% 683 22a 100.00% 697 23a 92.00% 635 EXAMPLE 25: TRANSACTIVATION TEST PPARs IN CROSS CURVES, Activation of the receptors by an agonist (activator) in HeLN cells leads to the expression of a reporter gene, luciferase, which in the presence of a substrate generates light. The modulation of the receptors is measured by quantifying the luminescence produced after incubation of the cells in the presence of a reference agonist. The ligands will move the agonist from his site. The measurement of the activity is done by the quantification of the produced light. This measurement makes it possible to determine the modulating activity of the compounds according to the invention by determining the constant which represents the affinity of the molecule for the receptor. Since this value can fluctuate according to the basal activity and the expression of the receptor, it is called apparent Kd (KdApp in nM).

Pour déterminer cette constante, les cellules sont en contact avec une concentration du produit à tester et une concentration de l'agoniste de référence, l'acide 2-(4-{2-[3-(2,4-difluorophényl)-1-heptyluréido]-éthyl} phénylsulfanyl)-2-méthylpropionique pour PPARa, l'acide {2-méthyl-4-[4-méthyl-2-(4-trifluorométhylphényl)-thiazol-5ylméthylsulfanyl]phénoxy}-acétique pour PPARâ et la 5-{4-[2(méthylpyridin-2-ylamino)- éthoxy]benzyl}thiazolidine-2,4-dione pour PPARy. Des mesures sont également réalisées pour les témoins agoniste total avec les mêmes produits. To determine this constant, the cells are in contact with a concentration of the test product and a concentration of the reference agonist, 2- (4- {2- [3- (2,4-difluorophenyl) -1- -heptylureido] -ethyl} phenylsulfanyl) -2-methylpropionic acid for PPARα, {2-methyl-4- [4-methyl-2- (4-trifluoromethylphenyl) -thiazol-5-ylmethylsulfanyl] phenoxy} -acetic acid for PPARα and 5- {4- [2 (methylpyridin-2-ylamino) ethoxy] benzyl} thiazolidine-2,4-dione for PPARy. Measurements are also made for total agonist controls with the same products.

Les lignées cellulaires HeLN utilisées sont des transfectants stables contenant les plasmides ERE-j3Glob-Luc-SV-Neo (gène reporter) et PPAR (a, i5, y) Gal-hPPAR. Ces 25 cellules sont ensemencées en plaques 96 puits à raison de 10 000 cellules par puit dans pL de milieu DMEM sans rouge de phénol et supplémenté par 10% de sérum de veau délipidé. Les plaques sont ensuite incubées à 37 C, 7% CO2 pour 16 heures. The HeLN cell lines used are stable transfectants containing the ERE-βGlob-Luc-SV-Neo plasmids (reporter gene) and PPAR (α, β, γ) Gal-hPPAR. These cells are seeded in 96-well plates at a rate of 10,000 cells per well in pL of DMEM medium without phenol red and supplemented with 10% delipidated calf serum. The plates are then incubated at 37 ° C, 7% CO2 for 16 hours.

Les différentes dilutions des produits à tester et du ligand de référence sont rajoutées à 5 raison de 5 pL par puits. Les plaques sont ensuite incubées 18 heures à 37 C, 7% CO2. The different dilutions of the test products and the reference ligand are added at the rate of 5 μl per well. The plates are then incubated for 18 hours at 37 ° C., 7% CO 2.

Le milieu de culture est éliminé par retournement et 100 pL d'un mélange 1:1 PBS/Luciférine est ajouté à chaque puit. Après 5 minutes, les plaques sont lues par le lecteur de luminescence. The culture medium is removed by inversion and 100 μl of a 1: 1 PBS / Luciferin mixture is added to each well. After 5 minutes, the plates are read by the luminescence reader.

Ces courbes croisées permettent de déterminer les AC50 (concentration à laquelle on observe 50% d'activation) du ligand de référence à différentes concentrations de produit à tester. Ces AC50 sont utilisées pour calculer la régression de Schild en traçant une droite répondant à l'équation de Schild ( Quantitation in receptor pharmacology Terry P. Kenakin, Receptors and Channels, 7,( 2001), 371-385) qui conduit à l'obtention des valeurs de Kd app (en nM). These crossed curves make it possible to determine the AC50 (concentration at which one observes 50% activation) of the reference ligand at different concentrations of product to be tested. These AC50s are used to calculate the Schild regression by plotting a line corresponding to the Schild equation (Quantitation in receptor pharmacology Terry P. Kenakin, Receptors and Channels, 7, (2001), 371-385) which leads to obtaining Kd app values (in nM).

Résultats de transactivation: Composé PPAR a PPARs â PPAR y Kd app (nM) Kd app (nM) Kd app (nM) Exemple 1 n.a. n.a. 60 Exemple 2 8000 n.a. 15 n. a. signifie non actif Les résultats obtenus avec les composés selon l'invention montrent bien des Kdapp s 100 nM pour au moins un des sous-types de récepteur. Les composés selon l'invention sont donc bien modulateurs des récepteurs PPARs. Transactivation Results: PPAR Compound PPARs to PPAR y Kd app (nM) Kd app (nM) Kd app (nM) Example 1 n.a. n.a. 60 Example 2 8000 n.a. at. The results obtained with the compounds according to the invention show well Kdapp s 100 nM for at least one of the receptor subtypes. The compounds according to the invention are therefore well modulators of PPAR receptors.

EXEMPLE 26: COMPOSITIONS Dans cet exemple, sont illustrées diverses formulations concrètes à base des composés selon l'invention, EXAMPLE 26: COMPOSITIONS In this example, various concrete formulations based on the compounds according to the invention are illustrated,

A- VOIE ORALEA- ORAL WAY

(a) Comprimé de 0,2 q - Composé de l'exemple 1 5 - Amidon - Phosphate bicalcique - Silice - Lactose - Talc - Stéarate de magnésium (b) Suspension buvable en ampoules de 5 mL - Composé de l'exemple 2 0,001 g Glycérine 0,500 g - Sorbitol à 70% 0,500 g - Saccharinate de sodium 0,010 g - Parahydroxybenzoate de méthyle 0,040 g - Arome qs - Eau purifiée qsp 5 mL (c) Comprimé de 0,8 q - Composé de l'exemple 5 0,500 g - Amidon pré-gélatinisé 0,100 g - Cellulose microcristalline 0,115 g - Lactose 0,075 g - Stéarate de magnésium 0,010 g (d) Suspension buvable en ampoules de 10 mL - Composé de l'exemple 7 0,200 g - Glycérine 1,000 g - Sorbitol à 70% 1,000 g - Saccharinate de sodium 0,010 g - Parahydroxybenzoate de méthyle 0,080 g - Arome qs - Eau purifiée qsp 10 mL 0,001 g 0,114 g 0,020 g 0,020 g 0,030 g 0,010 g 0,005 g (a) 0.2 q tablet - Compound of Example 1 5 - Starch - Dicalcium phosphate - Silica - Lactose - Talc - Magnesium stearate (b) Oral suspension in 5 ml ampoules - Compound of Example 2 0.001 g Glycerine 0.500 g - 70% sorbitol 0.500 g - Sodium saccharinate 0.010 g - Methyl parahydroxybenzoate 0.040 g - Aroma qs - Purified water qs 5 ml (c) 0.8 q tablet - Compound of Example 5 0.500 g - Pre-gelatinized starch 0.100 g - Microcrystalline cellulose 0.115 g - Lactose 0.075 g - Magnesium stearate 0.010 g (d) Oral suspension in 10 ml ampoules - Compound of Example 7 0.200 g - Glycerin 1.000 g - Sorbitol 70% 1,000 g - Sodium saccharinate 0.010 g - Methyl parahydroxybenzoate 0.080 g - Aroma qs - Purified water qs 10 ml 0.001 g 0.114 g 0.020 g 0.020 g 0.030 g 0.010 g 0.005 g

B- VOIE TOPIQUEB- TOPICAL ROUTE

(a) Onguent - Composé de l'exemple 4 0,020 g - Myristate d'isopropyle 81,700 g - Huile de vaseline fluide 9,100 g - Silice ("Aérosil 200" vendue par DEGUSSA) 9,180 g (b) Onguent - Composé de l'exemple 6 0,300 g Vaseline blanche codex qsp 100 g (c) Crème Eau-dans-Huile non ionique Composé de l'exemple 8 0,100 g - Mélange d'alcools de lanoline émulsifs, de cires et d'huiles ("Eucerine anhydre" vendu par BDF) 39,900 g Parahydroxybenzoate de méthyle 0,075 g - Parahydroxybenzoate de propyle 0,075 g - Eau déminéralisée stérile qsp 100 g (d) Lotion - Composé de l'exemple 20 0,100 g - Polyéthylène glycol (PEG 400) 69,900 g 25 - Ethanol à 95% 30,000 g (e) Onguent hydrophobe - Composé de l'exemple 12 0,300 g Miristate d'isopropyle 36,400 g - Huile de silicone ("Rhodorsil 47 V 300" vendu par RHâNE-POULENC) 36,400 g - Cire d'abeille 13,600 g - Huile de silicone ("Abil 300,000 cst" vendu par GOLDSCHMIDT) qsp 100 g (f) Crème Huile-dans-Eau non ionique - Composé de l'exemple 1 1,000 g - Alcool cétylique 4,000 g - Monostéarate de glycérol 2,500 g - Stéarate de PEG 50 2,500 g - Beurre de karité 9,200 g - Propylène glycol 2,000 g Parahydroxybenzoate de méthyle 0,075 g - Parahydroxybenzoate de propyle 0,075 g - Eau déminéralisée stérile qsp 100 g (a) Ointment - Compound of Example 4 0.020 g - Isopropyl myristate 81.700 g - Fluid petrolatum oil 9.100 g - Silica ("Aerosil 200" sold by DEGUSSA) 9.180 g (b) Ointment - Compound of the example 6 0.300 g white Vaseline codex qs 100 g (c) cream water-in-nonionic oil compound of example 8 0.100 g - mixture of lanolin alcohols emulsifiers, waxes and oils ("anhydrous Eucerine" sold by BDF) 39.900 g Methyl parahydroxybenzoate 0.075 g - Propyl parahydroxybenzoate 0.075 g - Sterile demineralized water qs 100 g (d) Lotion - Compound of Example 20 0.100 g - Polyethylene glycol (PEG 400) 69.900 g 25 - 95% Ethanol 30,000 g (e) Hydrophobic ointment - Compound of Example 12 0.300 g Isopropyl Miristate 36.400 g - Silicone Oil ("Rhodorsil 47 V 300" sold by RHâNE-POULENC) 36.400 g - Beeswax 13.600 g - Oil Silicone ("Abil 300,000 cst" sold by GOLDSCHMIDT) qs 100 g (f) Nonionic Oil-in-Water Cream - Compound of Example 1 1.0 00 g - Cetyl alcohol 4,000 g - Glycerol monostearate 2,500 g - PEG 50 stearate 2,500 g - Shea butter 9,200 g - Propylene glycol 2,000 g Methyl parahydroxybenzoate 0,075 g - Propyl parahydroxybenzoate 0,075 g - Sterile demineralized water qs 100 g

Claims

1. Compounds characterized by the fact that they correspond to the following formula (I): ## STR2 ## in which: R 1 is chosen from hydrogen atom, an alkyl radical and a radical; aryl, heteroaryl, or aralkyl; R2 is selected from hydrogen, alkyl optionally substituted with aryl or heteroaryl, CH2OR6, or aryl; R6 having the meanings given below; X is selected from -S-, -Se-, -O-, -N-R7; R7 having the meanings given below; - R3 represents an alkyl radical, or an aralkyl radical.

- R4 represents a hydroxyl radical, an alkoxyl radical or the radical N (R8, R9), R8 and R9 having the meanings given below; R5 represents a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl radical, an alkoxyl radical, or a hydroxyl radical; - R6 represents an aryl radical or a heteroaryl radical; R 1 is chosen from hydrogen, an alkyl radical, an aralkyl radical, or a C (Y) R 10 radical; Rio having the meanings given below; R8 and R8, which are identical or different, are chosen independently of one another from a hydrogen atom, an alkyl radical, or together with the nitrogen form a morpholino, piperidino or pyrrolidino group.

R 10 represents a hydrogen atom, an alkyl radical, an alkoxyl radical, or a radical -NR; R having the meanings given below; R represents a hydrogen atom, an alkyl radical or an aralkyl radical; Y represents an oxygen or sulfur atom; n is an integer from 0 to 2; m is 0 or 1; and when X represents S or Se and m represents 0, then n represents 0, and the possible isomers, optical and / or geometrical, pure or in mixture, in all proportions, of said compounds of formula (I), the possible tautomeric forms and N oxides, as well as the salts of said compounds of formula (I).

2. Compounds according to claim 1, characterized in that the alkyl radicals having 1 to 12 carbon atoms are chosen from a radical containing 1 to 12 carbon atoms linear or cyclic, optionally branched and optionally fluorinated or perfluorinated and preferably alkyl radicals having from 1 to 12 carbon atoms are methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, n-pentyl, hexyl, octyl, decyl, dodecyl or cyclohexyl radicals.

3. Compounds according to one of claims 1 to 2, characterized in that the alkoxyl radicals are chosen from methoxyl, ethoxyl, isopropyloxyl, tertbutoxyl, hexyloxyl, benzyloxyl or phenoxyl radical, each being optionally substituted with a (or several) alkyl radical.

4. Compounds according to any one of the preceding claims, characterized in that the aryl radicals are chosen from phenyl, biphenyl or naphthyl radicals, optionally fused with one or more other rings and optionally mono- or bi-substituted by a or more atoms, groups, functions or radicals selected from a halogen atom, a CF3 radical, an alkyl radical, an alkoxyl radical, a nitro function.

5. Compounds according to any one of the preceding claims, characterized in that the aralkyl radicals, are chosen from benzyl, phenethyl or naphthalen-2-ylmethyl radicals optionally mono- or bi-substituted by one or more atoms, groups, functions. or radicals chosen from a halogen atom, a CF 3 radical, an alkyl radical, an alkoxyl radical, a nitro functional group, an alkyl ester group, a carboxyl function, a hydroxyl radical, an amino function optionally substituted with at least one alkyl radical; .

6. Compounds according to any one of the preceding claims, characterized in that the heteroaryl radicals are chosen from aryl radicals interrupted by one or more heteroatoms O, N, S, Se, such as the radical pyridyl, furyl, thienyl, isoxazolyl, oxadiazolyl, oxazolyl, imidazolyl, isothiazolyl, quinazolinyl, benzothiadiazolyl, benzimidazolyl, indolyl, benzofuryl, optionally substituted by one or more atoms, groups, functions or radicals chosen from a halogen atom, a CF3 radical, an alkyl radical, a alkoxyl radical, a nitro functional group, an alkyl ester group, a carboxyl function, a hydroxyl radical, an amino function optionally substituted with at least one alkyl radical.

7. Compounds according to any one of the preceding claims, characterized in that the term "hydroxyl radical" means the radical -OH.

8. Compounds according to claim 1, characterized in that they have one of the following characteristics: - X represents a nitrogen atom, - R1 represents an alkyl radical or an aryl radical, - R2 represents a hydrogen atom, an alkyl radical, an aryl radical, - R7 represents a hydrogen atom or an alkyl radical, - m is equal to 0, -n is equal to o, and any isomers, optical and / or geometric, pure or in mixture in all proportions of these compounds, as well as any tautomeric forms thereof, N-oxides and salts of said compounds.

9. Compounds according to claim 1, characterized in that they are taken, alone or in admixture, from the group consisting of: 1. (4- {4- [5- (4-tert-Butylphenyl) -4} ethyl-4H- [1,2,4] -triazol-3-ylsulfanyl] -2-heptyloxybenzylamino} phenyl) ethyl acetate; 2. (4- {4- [5- (4-tert-Butylphenyl) -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-ylsulfanyl] -2-heptyloxybenzylamino} phenyl) acetic acid; 3a. (4- {4- [5- (4-tert-Butylphenyl) -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-ylsulfanyl] -2-phenethyloxybenzylamino} phenyl) acetic acid; 3b. Ethyl 4- [4- [5- (4-tert-Butylphenyl) -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-ylsulfanyl] -2-phenethyloxybenzylamino} phenyl) acetate; 4a. (4- {2-Benzyloxy-4- [5- (4-tert-butylphenyl) -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-ylsulfanyl] benzylamino} phenyl) acetic acid; 4b. Ethyl 4- {4- [5- (4-tert-Butylphenyl) -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-ylsulfanyl] -2-benzyloxybenzylamino} phenyl) acetate; 5a. (4- {4- [5- (4-tert-Butylphenyl) -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-ylsulfanyl] -2-propoxybenzylamino} phenyl) acetic acid; 5b. Ethyl 4- {4- [5- (4-tert-butylphenyl) -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-ylsulfanyl] -2-propoxybenzylamino} phenyl) acetate; 6a. {4- [4- (4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-ylsulfanyl) -2-heptyloxybenzylamino] phenyl} acetic acid; 6b. {4- [4- (4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-ylsulfanyl) -2-heptyloxybenzylamino] phenyl} ethyl acetate; 7a. {4- [4- (4-Methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-ylsulfanyl) -2-phenethyloxybenzylamino] phenyl} acetic acid; 7b. {4- [4- (4-Methyl-4H- [1,2,4] -triazol-3-ylsulfanyl) -2-phenethyloxybenzylamino] -phenyl} ethyl acetate; 8a. {4- [4- (4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-ylsulfanyl) -2-benzyloxybenzylamino] phenyl} acetic acid; 8b. {4- [4- (4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-ylsulfanyl) -2-benzyloxybenzylamino] phenyl} ethyl acetate; 9a. {4- [4- (4-Methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-ylsulfanyl) -2-propoxybenzylamino] phenyl} acetic acid; 9b. Ethyl {4- [4- (4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-ylsulfanyl) -2-propoxybenzylamino] phenyl} acetate; 10a. (4- {4- [5- (4,5-Dichloro-imidazol-1-ylmethyl) -4-methyl-4H- [1,2,4] -triazol-3-ylsulfanyl] -2-heptyloxybenzylamino} phenyl acid )acetic; 10b. (4- {4- [5- (4,5-Dichloro-imidazol-1-ylmethyl) -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-ylsulfanyl] -2-heptyloxybenzylamino} phenyl) acetate ethyl; 11 a. (4- {4- [5- (4,5-Dichloro-imidazol-1-ylmethyl) -4-methyl-4H- [1,2,4] -triazol-3-ylsulfanyl] -2-phenethyloxybenzylamino} phenyl acid )acetic; 11 b. Ethyl 4- (4,4- (4,4-dichloroimidazol-1-ylmethyl) -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-ylsulfanyl] -2-phenethyloxybenzylamino} phenyl) acetate ; 12a. (4- {4- [5- (4,5-Dichloro-imidazol-1-ylmethyl) -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-ylsulfanyl] -2-benzyloxybenzylamino} phenyl acid )acetic; 12b. (4- {4- [5- (4,5-Dichloro-imidazol-1-ylmethyl) -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-ylsulfanyl] -2-benzyloxybenzylamino} phenyl) acetate ethyl; 13a. (4- {4- [5- (4-tert-Butylphenyl) -4- (4-chlorophenyl) -4H- [1,2,4] triazol-3-ylsulfanyl] -2-benzyloxybenzylamino} phenyl) acetic acid; 13b. Ethyl 4- {4- [5- (4-tert-Butylphenyl) -4- (4-chlorophenyl) -4H- [1,2,4] -triazol-3-ylsulfanyl] -2-benzyloxybenzylamino} phenyl) acetate ; 14a. (4- {4- [5- (4-tert-Butylphenyl) -4- (4-chlorophenyl) -4H- [1,2,4] triazol-3-ylsulfanyl] -2-phenethyloxybenzylamino} phenyl) acetic acid; 14b. Ethyl 4- {4- [5- (4-tert-Butylphenyl) -4- (4-chlorophenyl) -4H- [1,2,4] -triazol-3-ylsulfanyl] -2-phenethyloxybenzylamino} phenyl) acetate ; 15a. (4- {4- [5- (4-tert-Butylphenyl) -4- (4-chlorophenyl) -4H- [1,2,4] triazol-3-ylsulfanyl] -2-propoxybenzylamino} phenyl) acetic acid; 15b. Ethyl 4- {4- [5- (4-tert-Butylphenyl) -4- (4-chlorophenyl) -4H- [1,2,4] -triazol-3-ylsulfanyl] -2-propoxybenzylamino} phenyl) acetate ; 16a. {4- [4- (4-methyl-5-thiophen-3-ylmethyl-4H- [1,2,4] triazol-3-ylsulfanyl) -2-heptyloxybenzylamino] phenyl} acetic acid; 16b. {4- [4- (4-Methyl-5-thiophen-3-ylmethyl-4H- [1,2,4] triazol-3-ylsulfanyl) -2-heptyloxy benzylamino] phenyl} ethyl acetate; 17a. {4- [4- (4-methyl-5-thiophen-3-ylmethyl-4H- [1,2,4] triazol-3-ylsulfanyl) -2-benzyloxybenzylamino] phenyl} acetic acid; 17b. {4- [4- (4-Methyl-5-thiophen-3-ylmethyl-4H- [1,2,4] triazol-3-ylsulfanyl) -2-benzyloxy benzylamino] phenyl} ethyl acetate; 18a. {4- [4- (4-methyl-5-thiophen-3-ylmethyl-4H- [1,2,4] triazol-3-ylsulfanyl) -2-phenethyloxybenzylamino] phenyl} acetic acid; 18b. {4- [4- (4-Methyl-5-thiophen-3-ylmethyl-4H- [1,2,4] triazol-3-ylsulfanyl) -2-10-phenethyloxybenzylamino] phenyl} ethyl acetate; 19a. {4- [4- (4-methyl-5-thiophen-3-ylmethyl-4H- [1,2,4] triazol-3-ylsulfanyl) -2-propoxybenzylamino] phenyl} acetic acid; 19b. {4- [4- (4-Methyl-5-thiophen-3-ylmethyl-4H- [1,2,4] triazol-3-ylsilanyl) -2-propoxybenzylamino] phenyl} ethyl acetate; 20a. (4- {4- [5- (7-methylindan-4-yloxymethyl) -4-phenyl-4H- [1,2,4] triazol-3-ylsulfanyl] -2-heptyloxybenzylamino} phenyl) acetic acid; 20b. Ethyl 4- [4- [5- (7-Methylindan-4-yloxymethyl) -4-phenyl-4H- [1,2,4] triazol-3-ylsulfanyl] -2-heptyloxybenzylamino} phenyl) acetate; 21 a. (4- {4- [5- (7-Methylindan-4-yloxymethyl) -4-phenyl-4H- [1,2,4] triazol-3-ylsulfanyl] -2-benzyloxybenzylamino} phenyl) acetic acid; 21 b. Ethyl 4- [4- [5- (7-Methylindan-4-yloxymethyl) -4-phenyl-4H- [1,2,4] triazol-3-ylsulfanyl] -2-benzyloxybenzylamino} phenyl) acetate; 22a. (4- {4- [5- (7-methylindan-4-yloxymethyl) -4-phenyl-4H- [1,2,4] triazol-3-ylsulfanyl] -2-phenethyloxybenzylamino} phenyl) acetic acid; 22b. Ethyl 4- [4- [5- (7-Methylindan-4-yloxymethyl) -4-phenyl-4H- [1,2,4] triazol-3-ylsulfanyl] -2-phenethyloxybenzylamino} phenyl) acetate; 23a. (4- {4- [5- (7-methylindan-4-yloxymethyl) -4-phenyl-4H- [1,2,4] triazol-3-ylsulfanyl] -2-propoxybenzylamino} phenyl) acetic acid; 23b. (4- {4- [5- (7-Methyl-indan-4-yloxymethyl) -4-phenyl-4H- [1,2,4] -triazol-3-ylsulfanyl] -2-propoxybenzylamino} phenyl) acetate ethyl.

24. Methyl (4- {4- [5- (4-tert-butylphenyl) -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-ylsulfanyl] -2-heptyloxybenzylamino} phenyl) acetate; 25. (Butyl 4- {4- {4- [5- (4-tert-Butylphenyl) -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-ylsulfanyl] -2-heptyloxybenzylamino} phenyl) acetate; Octyl (4- {4- {4- [5- (4-tert-Butylphenyl) -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-ylsulfanyl] -2-heptyloxybenzylamino} phenyl) acetate; 27. Nonyl (4- {4- [4- [5- (4-tert-Butylphenyl) -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-ylsulfanyl] -2-heptyloxybenzylamino} phenyl) acetate; 28. 2- (4- {4- [5- (4-tert-Butylphenyl) -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-ylsulfanyl] -2-heptyloxybenzylamino} phenyl) -N-methylacetamide ; 29. 2- (4- {4- [5- (4-tert-Butylphenyl) -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-ylsulfanyl] -2-heptyloxybenzylamino} phenyl) -N-ethylacetamide 30. 2- (4- {4- [5- (4-tert-Butylphenyl) -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-ylsulfanyl] -2-heptyloxybenzylamino} phenyl) -N-pentylacetamide ; 31. 2- (4- {4- [5- (4-tert-Butylphenyl) -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-ylsulfanyl] -2-heptyloxybenzylamino} phenyl) -N-heptylacetamide ; 32. 4- {4- [5- (4-tert-Butylphenyl) -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-ylsulfanyl] -2-heptyloxybenzyloxy} phenyl) acetic acid; Methyl (4- {4- [5- (4-tert-butylphenyl) -4-methyl-4H- [1,2,4] -triazol-3-ylsulfanyl] -2-heptyloxybenzyloxy} phenyl) acetate; 34. Methyl (4- {4- [5- (4-tert-butylphenyl) -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-ylsulfanyl] -2-heptyloxybenzylsulfanyl} phenyl) acetate; 35. 4- {4- [5- (4-tert-Butylphenyl) -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-ylsulfanyl] -2-heptyloxybenzylsulfanyl} phenyl) acetic acid; 36. 2- (4- {4- [5- (4-tert-Butylphenyl) -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-ylsulfanyl] -2-heptyloxybenzylamino} phenyl) -N-octylacetamide .

10. Compounds according to any one of claims 1 to 9 as a medicament. 25

11. Use of a compound according to any one of claims 1 to 9 in the manufacture of a composition for the treatment of: - dermatological conditions related to a disorder of keratinization on differentiation and proliferation including acnes vulgar, comedonal, polymorphic, rosaceae, nodulocystic acnes, conglobata, senile acnes, secondary acnes such as solar acne, medicinal or occupational, - ichthyosis, ichthyosiform states, Darrier's disease, palmoplantar keratoderma, leukoplakia and leukoplasiform states, cutaneous or mucosal lichen (buccal), dermatological conditions. with an inflammatory immunoallergic component, with or without a cell proliferation disorder, in particular cutaneous, mucous or ungual psoriasis, psoriatic arthritis, cutaneous atopy, such as eczema, respiratory atopy or gingival hypertrophy , benign or malignant dermal or epidermal proliferations, of viral or non-viral origin, in particular common warts, flat warts, verruciform epidermodysplasia, oral or florid papillomatosis, T-cell lymphoma, - proliferations that can be induced by the especially violet, baso and squamous epithelioma, precancerous skin lesions, especially keratoacanthomas, - immune dermatoses, in particular lupus erythematosus, - bullous immune diseases, - collagen diseases, in particular scleroderma, - dermatological or general disorders with an immunological component, - skin disorders due to radiation exposure UV, skin aging, photoinduced or chronological or actinic pigmentations and keratoses, or any pathologies associated with chronological or actinic aging, in particular xerosis, sebaceous function disorders, in particular acne hyperseborrhoea, simple seborrhea or seborrheic dermatitis, - disorders of healing or stretch marks, - disorders of pigmentation, such as hyperpigmentation, melasma, hypopigmentation or vitiligo, - disorders of lipid metabolism, such as obesity, hyperlipidemia, non-insulin-dependent diabetes or X syndrome, inflammatory conditions such as arthritis, cancerous or precancerous states, alopecia of various origins, including alopecia due to chemotherapy or radiation, - disorders of the immune system, such as asthma, type I diabetes mellitus, multiple sclerosis, or other malfunctions immune system targets, or - cardiovascular system conditions such as arteriosclerosis or hypertension.

12. Pharmaceutical composition, characterized in that it comprises, in a physiologically acceptable carrier, at least one of the compounds as defined in any one of claims 1 to 9.

13. The composition of claim 12, characterized in that the concentration of compound (s) according to one of claims 1 to 9 is between 0.001% and 10% by weight relative to the total weight of the composition.

14. The composition of claim 13, characterized in that the concentration of compound (s) according to one of claims 1 to 9 is between 0.01% and 1% by weight relative to the total weight of the composition.

15. Cosmetic composition, characterized in that it comprises, in a cosmetically acceptable support, at least one of the compounds as defined in one of the

any of claims 1 to 9.

16. Composition according to claim 15, characterized in that the concentration of compound (s) according to one of claims 1 to 9 is between 0.001% and 3% by weight relative to the total weight of the composition.

17. Cosmetic use of a composition as defined in one of claims 15 or 16 for preventing and / or treating the signs of aging and / or dry skin.

18. Cosmetic use of a composition as defined in one of claims 25 or 16 for body or hair hygiene.