FR2849040A1 - Polypeptides a activite antivirale - Google Patents

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Abstract

L'Invention a pour objet un polypeptide à activité antivirale, son utilisation à titre de médicament et une composition pharmaceutique comprenant au moins ledit polypeptide.

Description

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L'Invention est relative à un polypeptide à activité antivirale, à son utilisation à titre de médicament et à une composition pharmaceutique comprenant au moins ledit polypeptide.
Une des principales classifications des virus repose sur le fait qu'ils possèdent ou non une enveloppe entourant leur nucléocapside. Parmi les virus à enveloppe, on distingue les virus à acide désoxyribonucléique (ADN) comme par exemple les virus des familles Herpesviridae, Poxviridae ou Iridoviridae, et les virus à acide ribonucléique (ARN) comme par exemple les virus des familles Togaviridae,
Arenaviridae, Paramyxoviridae, Retroviridae, Bunyaviridae ou encore les
Orthomyxoviridae, parmi lesquels on compte les virus du genre Influenza de type A,
B ou C.
Les virus du genre Influenza de type A, B ou C causent des infections sporadiques ou épidémiques chez l'homme, comme la grippe dont l'infection se fait par les voies respiratoires. Au cours de l'infection, les virions se fixent via une glycoprotéine (l'hémagglutinine) aux récepteurs contenant de l'acide sialique sur la membrane plasmique des cellules hôtes.
La pénétration dans la cellule se fait alors par endocytose suivie d'une fusion membranaire dépendante de l'hémagglutinine. Une des voies de lutte contre l'infection est de chercher à bloquer la fixation du virus sur la cellule. Par exemple, il est possible de bloquer l'interaction entre les glycoprotéines de l'enveloppe des virus et la membrane cellulaire par des lectines qui se fixent aux glycoprotéines.
Ainsi, il est connu que certaines lectines, comme par exemple la concanavaline A et l'agglutinine de Ricinus communis, interférent avec l'activité de nombreux virus. Cependant, la toxicité de ces composés empêche leur utilisation en clinique.
D'autres lectines ont été décrites comme pouvant avoir un effet sur l'infection causée par différents virus (Finkelstein et McWilliams, Virol. 1976,69, 570-586).
Par ailleurs, la variation antigénique des virus rend difficile la production de vaccins, particulièrement en ce qui concerne les virus du genre Influenza.
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Il existe donc un réel besoin de nouveaux médicaments permettant de lutter contre les infections causées par les virus à enveloppe, particulièrement les virus à ARN, très particulièrement ceux de la famille des Orthomyxoviridae, parmi lesquels les virus du genre Influenza de type A, B ou C.
C'est dans ce domaine que se place la présente Invention.
En effet, les Inventeurs ont maintenant découvert que certains polypeptides composés de deux chaînes peptidiques de tailles données, liées entre elles, et possédant d'une part un site catalytique à activité N-glycosidase, de composition en acides aminés et de structure données ainsi que des acides aminés de maintien de la conformation, de nature et de position définies, et d'autre part des sites de liaison aux hydrates de carbone présentent une activité antivirale sur les virus à enveloppe, particulièrement sur les virus à ARN, très particulièrement de la famille des Orthomyxoviridae, parmi lesquels les virus du genre Influenza de type A, B ou C.
Ainsi, l'Invention a pour objet un polypeptide isolé de structure (I) suivante : (BZX)n, (I) dans laquelle : - B et X sont des chaînes peptidiques ; - Z est au moins une liaison chimique quelconque, à l'exception d'une liaison peptidique, reliant les deux chaînes peptidiques B et X entre elles et ; - X est indifféremment une chaîne peptidique A ou B ; - la chaîne A est constituée d'au maximum 131 acides aminés, espacés l'un par rapport à l'autre dans cet ordre selon :
Figure img00020001

(Asn ou Thr)-RI-Tyr-R2-Tyr-R3-Arg-R4-Gln-R;-Glu-Ala-R6-Arg-R-Glu-Asn-R8-Trp, (SEQ ID N 1), séquence dans laquelle : # RI, R6 et Rs représentent, indépendamment l'un de l'autre, un acide aminé quelconque ; # R2 représente un enchaînement de 38 acides aminés quelconques ; # R3 représente de 10 à 11acides aminés quelconques ;
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# R4 représente un enchaînement de 30 à 40 acides aminés quelconques, de préférence de 31 à 38 acides aminés quelconques ; # R5 représente un enchaînement de 0 à 3 acides aminés quelconques et # R7 représente un enchaînement de 20 à 40 acides aminés quelconques, de préférence de 27 à 32 acides aminés quelconques ; et portant un site catalytique composé des 6 acides aminés actifs Tyr, Tyr, Glu, Ala, Arg, Trp, espacés l'un par rapport à l'autre dans cet ordre selon :
Figure img00030001

Tyr-R' -Tyr-R'2-Glu-R'3-Ala-R'4-Arg-R'S-Trp, (SEQ ID N 2), séquence dans laquelle : # R'1 représente un enchaînement de 38 acides aminés quelconques ; # R'2 représente un enchaînement de 40 à 60 acides aminés quelconques, de préférence de 46 à 54 acides aminés quelconques ; # R'3 représente de 0 à 1 acide aminé quelconque ; # R'4 représente un acide aminé quelconque et # R'5 représente un enchaînement de 30 acides aminés quelconques ; ledit site catalytique étant associé aux 5 acides aminés de maintien de la conformation (Asn ou Thr), Arg, Gln, Glu, Asn, espacés, indépendamment des acides aminés du site catalytique, l'un par rapport à l'autre dans cet ordre selon : (Asn ou Thr)-R'6-Arg-R'7-Gln-R'8-Glu-Asn, (SEQ ID N 3), séquence dans laquelle : # R'6 représente un enchaînement de 50 à 60 acides aminés quelconques, de préférence de 51 ou 52 acides aminés quelconques ; # R'7 représente un enchaînement de 30 à 40 acides aminés quelconques, de préférence de 31 à 38 acides aminés quelconques ;
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# R'8 représente un enchaînement de 34 acides aminés quelconques ; - la chaîne B étant constituée d'au maximum 258 acides aminés, et portant un site B1 composé des 5 acides aminés (Asp ou Glu), Gln, (Trp ou Gly ou
Arg ou Ser ou Leu), (Asn ou Ser), Gln, selon :
Ro-(Asp ou Glu)-R.9-Gln-Rio-(Trp ou Gly ou Arg ou Ser ou Leu)- Rn-(Asn ou Ser)-Gln, (SEQ ID N 4); et/ou un site B2 composé des 5 acides aminés (Asp ou Glu ou His), Ile, (Tyr ou Ser, ou Phe), Asn, Gln, selon : (Asp ou Glu ou His)-R,2-Ile-R,3-(Tyr ou Ser ou Phe)-R14-Asn-Gln, (SEQ ID N 5), séquences dans lesquelles : # Ro représente un enchaînement de 0 à 24 acides aminés quelconques ; # R9 représente un enchaînement de 12 acides aminés quelconques ; # Rio et R13 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un 1 acide aminé quelconque ; # R11 représente un enchaînement de 6 à 8 acides aminés quelconques ; # R12 représente un enchaînement de 11 acides aminés quelconques ; # R14 représente un enchaînement de 6 acides aminés quelconques ; étant entendu que lorsque la chaîne B comporte les sites Blet B2, ceux-ci sont séparés par un enchaînement d'acides aminés dont le nombre est compris entre 0 et 188 ;et - n est un nombre entier compris entre 1 et 6.
Selon un mode préférentiel de réalisation de l'Invention, Z est une liaison covalente et tout particulièrement une liaison covalente de type pont disulfure, ou bien une liaison non covalente, telle que par exemple une liaison de type Van der
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Waals. Selon l'Invention, par liaison covalente, on entend toute liaison universelle entre atomes par paires d'électrons.
Selon un premier mode avantageux de réalisation de l'Invention, le polypeptide est caractérisé en ce que la chaîne peptidique A est constituée de 123 acides aminés selon :
Figure img00050001

Asn-Ri-Tyr-R2-Tyr-R3-Arg-R4-Gln-Rs-Glu-Ala-R6-Arg-R7-Glu-Asn-R8-Trp, (SEQ ID N 6), séquence dans laquelle : # R3 représente un enchaînement de 10 acides aminés quelconques ; # R4 représente un enchaînement de 31 acides aminés quelconques ; # R5 représente un enchaînement de 3 acides aminés quelconques ; # R7 représente un enchaînement de 27 acides aminés quelconques ; le site catalytique correspondant à la séquence SEQ ID N 2 dans laquelle : # R'2 représente un enchaînement de 46 acides aminés quelconques ; # R'3 représente 0 acide aminé ; les acides aminés de maintien de la conformation étant disposés selon la séquence SEQ ID N 3 dans laquelle : # R'6 représente un enchaînement de 51 acides aminés quelconques ; # R'7 représente un enchaînement de 31 acides aminés quelconques ; et la chaîne peptidique B est constituée de 257 acides aminés dans
Figure img00050002

laquelle le site Bl est Ro-Asp-R9-Gln-Rio-Trp-R,1-Asn-Gln, (SEQ ID N 7) dans laquelle Ro représente un enchaînement de 23 acides aminés quelconques et R11 représente un enchaînement de 6 acides aminés quelconques et le site B2 est
Figure img00050003

Asp-Ri2-Ile-Ri3-Phe-Ri4-Asn-Gln, (SEQ ID N 8), les 2 sites Blet B2 étant séparés
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par un enchaînement de 187 acides aminés quelconques et les chaînes A et B étant reliées entre elles par 1 pont disulfure et n étant égal à 2.
Selon un deuxième mode avantageux de réalisation de l'Invention, le polypeptide est caractérisé en ce que la chaîne peptidique A est constituée de 131 acides aminés selon :
Figure img00060001

Asn-R,-Tyr-R2-Tyr-R3-Arg-R4-Gln-RS-Glu-Ala-R6-Arg-R-Glu-Asn-R8-Trp, (SEQ ID N 9) séquence dans laquelle : # R3 représente un enchaînement de 11 acides aminés quelconques ; # R4 représente un enchaînement de 38 acides aminés quelconques ; # R5 représente un enchaînement de 3 acides aminés quelconques ; # R7 représente un enchaînement de 27 acides aminés quelconques ; le site catalytique correspondant à la séquence SEQ ID N 2 dans laquelle : # R'2 représente un enchaînement de 54 acides aminés quelconques ; # R'3 représente 0 acide aminé ; les acides aminés de maintien de la conformation étant disposés selon la séquence SEQ ID N 3 dans laquelle : # R'6 représente un enchaînement de 52 acides aminés quelconques ; # R'7 représente un enchaînement de 38 acides aminés quelconques ; et la chaîne peptidique B est constituée de 252 acides aminés dans
Figure img00060002

laquelle le site B est Ro-Asp-R9-Gln-Rio-Leu-Rii-Ser-Gln, (SEQ ID NI 10) dans laquelle Ro représente un enchaînement de 22 acides aminés quelconques et R11 représente un enchaînement de 6 acides aminés quelconques ; et le site B2 est Glu-
Figure img00060003

RIZ-Ile-R,3-Tyr-R14-Asn-Gln, (SEQ ID N l1), les 2 sites B1 et B2 étant séparés par un
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enchaînement de 183 acides aminés quelconques et les chaînes A et B étant reliées entre elles par 1 pont disulfure avec n étant égal à 1.
Selon un troisième mode avantageux de réalisation de l'Invention, le polypeptide est caractérisé en ce que la chaîne peptidique A est constituée de 128 acides aminés selon :
Figure img00070001

Asn-RI-Tyr-R2-Tyr-R3-Arg-R4-Gln-Rs-Glu-Ala-R6-Arg-R7-Glu-Asn-R8-Trp, (SEQ ID N 12), séquence dans laquelle : # R3 représente un enchaînement de 10 acides aminés quelconques ; # R4 représente un enchaînement de 36 acides aminés quelconques ; # R5 représente un enchaînement de 3 acides aminés quelconques ; # R7 représente un enchaînement de 28 acides aminés quelconques ; le site catalytique correspondant à la séquence SEQ ID N 2 dans laquelle : # R'2 représente un enchaînement de 51 acides aminés quelconques ; # R'3 représente 0 acide aminé ; les acides aminés de maintien de la conformation étant disposés selon la séquence SEQ ID N 3 dans laquelle : # R'6 représente un enchaînement de 51 acides aminés quelconques ; # R'7 représente un enchaînement de 36 acides aminés quelconques ; et la chaîne peptidique B est constituée de 252 acides aminés dans
Figure img00070002

laquelle le site Bl est Ro-Asp-R9-Gln-R,o-Leu-R11-Ser-Gln, (SEQ ID N 13) dans laquelle Ro représente un enchaînement de 22 acides aminés quelconques et R11 représente un enchaînement de 6 acides aminés quelconques et le site B2 est
Figure img00070003

Glu-R,2-Ile-R,3-Tyr-Ri4-Asn-Gln, (SEQ ID N 14), les 2 sites Bl et B2 étant séparés
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par un enchaînement de 183 acides aminés quelconques et les chaînes A et B étant reliées entre elles par 1 pont disulfure et n étant égal à 1.
Selon un quatrième mode avantageux de réalisation de l'Invention, le polypeptide est caractérisé en ce qu'il est constitué de 2 chaînes peptidiques B constituées de 255 acides aminés, dans lesquelles le site B1 est
Figure img00080001

Ro-Asp-R9-Gln-Rio-Trp-Ru-Asn-Gln, (SEQ ID N 15) dans laquelle Ro représente un enchaînement de 21 acides aminés quelconques et R11représente un enchaînement de
8 acides aminés quelconques, et le site B2 est Asp-R[2-Ile-Ri3-(Phe ou Tyr)-Ri4-Asn-
Gln, (SEQ ID N 16), les 2 sites Blet B2 étant séparés par un enchaînement de 186 acides aminés quelconques et les 2 chaînes B étant reliées entre elles par des liaisons non covalentes et n étant égal à 1.
De manière avantageuse, le polypeptide selon l'Invention peut être obtenu par des méthodes de biochimie ou de chimie traditionnelle comme la synthèse de novo de peptides, l'hémisynthèses à partir de peptides obtenus dans le milieu naturel ou encore la modification biochimique de peptides existants.
Ils peuvent également être obtenus par des moyens biotechnologiques comme par exemple à partir de microorganismes, de cellules de plantes ou d'animaux, voire d'organismes modifiés, qui n'expriment normalement pas ledit peptide. A titre d'exemple on peut signaler l'expression dans le tabac. D'autres systèmes peuvent également être utilisés, comme par exemple ceux faisant appel à des microorganismes comme par exemple les bacculovirus, les levures, par exemple de type pichia, ou encore des mousses telles que Physcomitrella patens.
L'Invention a également pour objet un polypeptide isolé, dont la séquence du site catalytique, et/ou les acides aminés de maintien de la conformation, et/ou les séquences des sites Blet/ou B2, sont substantiellement homologues à ceux ou celles du polypeptide de structure (I) selon l'Invention tel que défini ci-dessus.
On considère ici qu'un polypeptide présente une séquence substantiellement homologue lorsque sa séquence en acides aminés présente au moins 80 % de similarité avec la séquence correspondante du polypeptide de structure (I) selon l'Invention tel que défini ci-dessus et que le polypeptide a conservé son activité initiale anti-virale.
Par 80 % de similarité entre un polypeptide P et le polypeptide de
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structure (I) selon l'Invention, on entend que lorsque les deux polypeptides sont alignés, 80 % des acides aminés de P sont identiques à l'acide aminé correspondant du polypeptide de structure (I) selon l'Invention, ou sont remplacés par un acide aminé du même groupe.
Par acide aminé de même groupe, on entend un acide aminé possédant des propriétés chimiques sensiblement identiques. En particulier, on entend par ce terme des acides aminés ayant sensiblement la même charge et/ou la même taille, et/ou la même hydrophilie ou hydrophobie et/ou la même aromaticité.
De tels groupes d'acides aminés incluent notamment : (i) glycine, alanine, (ii) isoleucine, leucine, valine, (iii) tryptophane, tyrosine, phénylalanine, (iv) acide aspartique, acide glutamique, (v) arginine, lysine, histidine, et (vi) sérine, thréonine.
D'autres substitutions peuvent être envisagées, dans lesquelles on remplace un acide aminé par un autre acide aminé comparable mais non naturel (hydroxyproline, norleucine, ornithine, citrulline, cyclohexylalanine, acides aminés dextrogyres,....).
De tels remplacements d'acides aminés peuvent par exemple conduire à une amélioration du fonctionnement du site considéré, par exemple meilleur pouvoir catalytique pour le site catalytique, ou encore conduire à diminuer les effets indésirables du site concerné.
Ainsi, selon un cinquième mode avantageux de l'Invention, le polypeptide est caractérisé en ce que un ou plusieurs acides aminés de la séquence du site catalytique, et/ou les acides aminés de maintien de la conformation, et/ou les séquences des sites Bl et/ou B2, sont remplacés par d'autres acides aminés du même groupe, susceptibles d'améliorer le fonctionnement du site et/ou de diminuer ses effets indésirables.
Selon un sixième mode avantageux de l'Invention, le site catalytique de la chaîne A du polypeptide est un site à activité N-glycosidase.
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Selon un septième mode avantageux de l'Invention, les sites Blet
B2 de la chaîne B du polypeptide selon l'Invention sont des sites de liaison aux hydrates de carbone.
L'Invention a également pour objet le polypeptide de structure (I) selon l'Invention, utilisé comme médicament.
L'Invention a aussi pour objet une composition pharmaceutique, comprenant au moins un polypeptide de structure (I) selon l'Invention et au moins un support pharmaceutiquement acceptable.
Par pharmaceutiquement acceptable on entend tout support qui tout en conservant au polypeptide selon l'Invention ses propriétés, particulièrement ses propriétés antivirales, est assimilable par l'organisme.
La composition selon l'Invention peut se présenter sous toute forme galénique souhaitée, comme par exemple sous forme liquide pour un sirop ou une solution, éventuellement pulvérisable ou injectable, ou sous forme solide comme par exemple un comprimé, une gélule, une capsule, dans leurs formes diverses, libération immédiate ou programmée, une gomme, une pâte, des granulés, ou sous toute forme adaptée à l'administration intra-buccale (sprays, gels, préparations muco-adhésives) ou intra-nasale ou intra-bronchique (sprays, gels, etc) ou encore sous toute forme injectable - intramusculaire, intraveineuse, sous-cutanée, intradermale, ou encore trans-dermique sans aiguilles (gels, crèmes, patchs).
Les propriétés antivirales du polypeptide de structure (I) selon l'Invention font qu'il peut être utilisé comme médicament destiné au traitement des infections virales des voies respiratoires, particulièrement au traitement des infections virales des voies respiratoires dues aux virus à enveloppe, très particulièrement au traitement des infections virales des voies respiratoires dues aux virus enveloppés à ARN et encore plus particulièrement au traitement des infections virales des voies respiratoires dues aux virus influenza de type A, B ou C.
Ainsi, l'Invention a pour objet l'utilisation du polypeptide de structure (I) selon l'Invention pour la préparation d'un médicament destiné au traitement des infections virales des voies respiratoires, particulièrement au traitement des infections virales des voies respiratoires dues aux virus à enveloppe, très particulièrement au traitement des infections virales des voies respiratoires dues aux
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virus enveloppés à ARN et encore plus particulièrement au traitement des infections virales des voies respiratoires dues aux virus influenza de type A, B ou C.
Grâce à son poids moléculaire qui est plus faible que celui des protéines entières comportant naturellement les mêmes séquences peptidiques, le polypeptide de structure (I) conforme à l'Invention présente l'avantage de pouvoir être absorbé plus facilement par l'organisme auquel il est destiné à être administré.
Outre les dispositions qui précèdent, l'Invention comprend encore d'autres dispositions qui ressortiront de la description qui va suivre, qui se réfère à des exemples de mise en #uvre de l'Invention ainsi qu'aux dessins annexés, dans lesquels : - La Figure 1 présente le résultat d'un essai in vitro montrant l'activité d'un polypeptide (A-s-s-B)2 (polypeptide a) dans lequel A est la séquence
SEQ ID N 6 telle que définie précédemment, et B est une chaîne peptidique de 257 acides aminés dans laquelle le site B1 est la séquence SEQ ID N 7 et le site B2 est la séquence SEQ ID N 8, telles que définies précédemment, les 2 sites Blet B2 étant séparés par un enchaînement de 187 acides aminés quelconques et les chaînes A et B étant reliées entre elles par 1 pont disulfure ;
Les résultats sont présentés comme le nombre de plages de lyse obtenu par infection avec la souche de virus grippal A/Puerto Rico/8/34(HlNl) adapté à la souris, en présence et en absence du polypeptide à 50 g/ml.
- La Figure 2 présente le résultat d'un essai in vitro montrant l'activité d'un polypeptide (A-s-s-B)2 (polypeptide ss) dans lequel A est la séquence SEQ ID N 9 telle que définie précédemment et B est constituée de 252 acides aminés dans laquelle le site B1est la séquence SEQ ID N 10 et le site B2 est la séquence SEQ ID N 11telles que définies précédemment, les 2 sites Blet B2 étant séparés par un enchaînement de 183 acides aminés quelconques et les chaînes A et B étant reliées entre elles par 1 pont disulfure.
Les résultats sont présentés comme le nombre de plages de lyse obtenu par infection avec la souche de virus grippal A/Puerto Rico/8/34(HlNl) adapté à la souris, en présence et en absence du polypeptide, à 50 g/ml.
- La Figure 3 présente le résultat d'un essai in vitro montrant l'activité d'un polypeptide (B-B), (polypeptide y), constitué de 2 chaînes peptidiques
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B constituées de 255 acides aminés, dans lesquelles le site Bl est la séquence SEQ ID
N 15 et le site B2 est la séquence SEQ ID N 16, les 2 sites Blet B2 étant séparés par un enchaînement de 186 acides aminés quelconques et les 2 chaînes B étant reliées entre elles par des liaisons non covalentes et n étant égal à 1.
Les résultats sont présentés comme le nombre de plages de lyse obtenu par infection avec la souche de virus grippal A/Puerto Rico/8/34(HlNl) adapté à la souris, en présence et en absence du polypeptide, à 50 g/ml.
- La Figure 4 présente le résultat d'un essai in vivo montrant la survie de souris infectées par le virus grippal A/Puerto Rico/8/34(H1N1) en fonction du traitement administré per os. Le polypeptide testé est le polypeptide (B-B) de l'exemple 3.
Les résultats sont donnés en nombre de survivant en fonction du nombre de jours post infection.
- La Figure 5 présente les résultats d'essais comparatifs in vivo de l'effet des polypeptides des exemples 1, 2 et 3 (polypeptide a, polypeptide (3 et polypeptide y) et d'un placebo sur la survie de souris infectées par une dose létale (100 UFP (unités formant plage) par préparation) du virus grippal A/Puerto Rico/8/34(HlNl).
Les résultats sont donnés en nombre de survivant en fonction du nombre de jour post infection.
Les exemples suivants sont illustratifs de l'Invention et ne la limitent aucunement.
EXEMPLES
Matériel et Méthodes :
Protocoles expérimentaux pour les études in vitro
Principe
En culture cellulaire, il est possible de titrer le virus par la méthode des plages de lyse. Le milieu de culture cellulaire est incorporé dans une gélose.
Chaque particule virale infectieuse qui se multiplie va permettre l'infection des cellules voisines de proche en proche et les cellules infectées subissent une lyse. Après retrait de la gélose, fixation des cellules et coloration, il est possible de compter les
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"trous" faits dans le tapis cellulaire et de les dénombrer pour estimer un titre exprimé en "unité formant plage .
Préparation des cultures.
On ensemence des plaques en plastique à 6 puits avec 4 ml de suspension cellulaire (cellules de la lignée MDCK, ATCC n CCL-34), à raison d'environ 700. 000 cellules par puits.
Lorsque la couche cellulaire est confluente, on procède à l'inoculation du virus.
Inoculation.
On aspire avec précaution le milieu de culture, et on rince 2 fois avec 2 ml de milieu MEM (Institut Pasteur).
L'inoculation est réalisée avec 150 l de suspension virale titrée à
100 ufp/puits. Un témoin est réalisé avec 150 l de milieu sans virus.
On incube les plaques à la température du laboratoire, à l'abri de la lumière, pendant 30 à 45 minutes.
On prépare du milieu de Dulbecco à concentration 2,2x, sans sérum, additionné de trypsine TPCK (Worthington Laboratories, référence 3741) (4,4 g/ml), de glutamine et d'antibiotique (gentamycine 40 ug/ml) et des dilutions appropriées de de peptides ou d'excipients correspondants (placebo).
On prépare la gélose (agarose Seakem) à 1 % en eau distillée.
On prépare le milieu gélosé en mélangeant selon les besoins le milieu Dulbecco et la gélose portée à 47 C selon les rapports : 1 volume d'agarose, 0,9 volumes de milieu de Dulbecco 2,2x, 0,1 volumes de bicarbonate de sodium.
On verse rapidement le mélange homogène précédent sur les cellules inoculées à raison de 2 ml/puits.
On laisse figer la gélose pendant 20 minutes sur la paillasse puis on retourne les plaques.
L'incubation est alors faite à 35 C en étuve à CO2.
Coloration
Après avoir retiré la gélose, (les cellules restent attachées), on ajoute dans chaque cupule 3 ml de la solution suivante : formol à 10 %, éthanol à 20 %,
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solution de cristal violet oxalate selon Hucker à 10 %, eau distillée qsp et on laisse quelques minutes pour assurer la fixation et la coloration. On rince à l'eau et on sèche.
Lecture
Les plages de lyse cellulaire sont visibles à l'#il nu par transparence au bout de 2 à 3 jours. C'est alors qu'elles sont comptées après avoir été rendues plus visibles en les colorant. Les diamètres des plages ont été mesurés.
Deux puits ont été attribués par dilution virale. Sur chaque plaque à six puits, deux puits témoins sont réalisés avec du milieu de culture sans virus.
Le titre viral, représenté sur les graphiques, est exprimé en "unité formant plage par millilitre" (UFP/ml).
Le titre viral a été déterminé en utilisant la formule suivante :
Titre viral = 1/V x N/nd UFP/ml, avec
N = Nombre de plages dans les cupules correspondant à la dilution d n = Nombre de cupules comptées pour une dilution donnée
V = Volume de virus à titrer inoculé par cupule
UFP = Unité Formant Plage.
Protocoles expérimentaux pour les études in vitro
Des groupes de 10 souris CD1(Institut Pasteur) sont infectées avec 15 ufp de virus A/Puerto Rico/8/34 adapté à la souris, par voie intra-nasale sous anesthésie volatile.
Chaque groupe de souris reçoit, per os, un produit à tester, un produit de comparaison, l'oseltamivir qui est un inhibiteur de la neuraminidase par voie orale utile dans le traitement de la grippe (Treanor J. et al., Journal of the American Medical Association, 2000,283(8), 1016-1017), ou un placebo chaque jour à la même heure pendant 5 jours consécutifs après l'infection.
La mortalité dans chaque groupe est enregistrée
Résultats :
Exemple 1 : Activité in vitro d'un polypeptide (A-s-s-B)2 (polypeptide a) dans lequel A est la séquence SEQ ID N 6 telle que définie précédemment ,et B est constituée de 257 acides aminés dans laquelle le site B1est la séquence SEQ ID N 7 et le site B2 est la séquence SEQ ID N 8, telles que définies
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précédemment, les 2 sites Blet B2 étant séparés par un enchaînement de 187 acides aminés quelconques et les chaînes A et B étant reliées entre elles par 1 pont disulfure.
Les résultats de cet essai sont présentés par la Figure 1, comme le nombre de plages de lyse obtenu par infection avec la souche de virus grippal A/Puerto
Rico/8/34(HlNl) adapté à la souris, en présence et en absence du polypeptide à 50 u.g/ml.
Le nombre de plages de lyse est réduit de 60 % lorsque les cellules sont traitées avec le polypeptide a, montrant ainsi un effet antiviral dudit polypeptide.
Exemple 2 : Activité in vitro d'un polypeptide (A-s-s-B)2 (polypeptide (3) dans lequel A est la séquence SEQ ID N 9 telle que définie précédemment et B est constituée de 252 acides aminés dans laquelle le site B1est la séquence SEQ ID N 10 et le site B2 est la séquence SEQ ID N 11 telles que définies précédemment, les 2 sites Bl et B2 étant séparés par un enchaînement de 183 acides aminés quelconques et les chaînes A et B étant reliées entre elles par 1 pont disulfure.
Les résultats de cet essai sont présentés par la Figure 2, comme le nombre de plages de lyse obtenu par infection avec la souche de virus grippal A/Puerto Rico/8/34(HlNl) adapté à la souris, en présence et en absence du polypeptide à 50 g/ml, à 48 et 72 heures.
Le nombre de plages de lyse est réduit de 35 % à 48 heures et de 90 % à 72 heures lorsque les cellules sont traitées avec le polypeptide ss, montrant ainsi un effet antiviral dudit polypeptide.
Exemple 3 : Activité in vitro d'un polypeptide (B-B), (polypeptide y), constitué de 2 chaînes peptidiques B constituées de 255 acides aminés, dans lesquelles le site B1est la séquence SEQ ID N 15 et le site B2 est la séquence SEQ ID N 16, les 2 sites Blet B2 étant séparés par un enchaînement de 186 acides aminés quelconques et les 2 chaînes B étant reliées entre elles par des liaisons non covalentes et n étant égal à 1.
Les résultats de cet essai sont présentés par la Figure 3, comme le nombre de plages de lyse obtenu par infection avec la souche de virus grippal A/Puerto Rico/8/34(HlNl) adapté à la souris, en présence et en absence du polypeptide à 50 g/ml, à 48 et 72 heures.
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Le nombre de plages de lyse est réduit de 100 % à 48 heures et à 72 lorsque les cellules sont traitées avec le polypeptide y, montrant ainsi un effet antiviral dudit polypeptide.
Exemple 4 : Activité in vivo d'un polypeptide (B-B), (polypeptide y de l'exemple 3), montrant le nombre de souris survivantes après infection par le virus grippal A/Puerto Rico/8/34(HlNl), en fonction du traitement administré per os.
Les résultats sont donnés en nombre de survivants en fonction du nombre de jours post infection.
- sous placebo, l'infection par le virus grippe tue les souris à compter du 7ème jour ; - à la très forte dose de 100 mg/kg, soit 5 et 10 fois supérieure à celle du polypeptide y, l'oseltamivir exerce une activité protectrice totale sur les souris infectées ; - le polypeptide y exerce une activité protectrice relative et dose dépendante sur les souris infectées.
Exemple 5 : comparatifs in vivo de l'effet des polypeptides des exemples 1, 2 et 3 (polypeptide a, polypeptide (3 et polypeptide y) et d'un placebo sur la survie de souris infectées par une dose létale (5 DL50 = 5000 ufp par souris) du virus grippal A/Puerto Rico/8/34(HlNl).
Les résultats sont donnés en nombre de survivant en fonction du nombre de jour post infection.
On peut noter que: - les souris meurent dès le 4ème jour sous traitement par placebo ; - dans les groupes traités, les décès n'apparaissent qu'après arrêt de tout traitement ; - à la dose (faible) de 5 mg/kg (soit 100 g/animal), les polypeptide a et (3 exercent un effet retardateur sur le décès des souris ; - le polypeptide y exerce l'effet le plus important, et ce de manière dose dépendante.

Claims (12)

REVENDICATIONS
1) Polypeptide isolé de structure (I) suivante : (BZA)n, (I) dans laquelle : - B et A sont des chaînes peptidiques ; - Z est un pont disulfure reliant les deux chaînes peptidiques B et A entre elles et ; - la chaîne A étant constituée de 123 acides aminés selon :
Figure img00170001
Asn-Rl-Tyr-R2-Tyr-R3-Arg-R4-Gln-RS-Glu-Ala-R6-Arg-R-Glu-Asn-R8-Trp, (SEQ ID N 6), séquence dans laquelle : # R1, R6 et R8 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un acide aminé quelconque ; # R2 représente un enchaînement de 38 acides aminés quelconques ; # R3 représente un enchaînement de 10 acides aminés quelconques ; # R4 représente un enchaînement de 31 acides aminés quelconques ; # R5 représente un enchaînement de 3 acides aminés quelconques ; # R7 représente un enchaînement de 27 acides aminés quelconques ; et portant un site catalytique composé des 6 acides aminés actifs Tyr, Tyr, Glu, Ala, Arg, Trp, espacés l'un par rapport à l'autre dans cet ordre selon :
Figure img00170002
Tyr-R'1-Tyr-R'2-Glu-R'3-Ala -R'4-Arg-R'5-Trp, (SEQ ID N 2), séquence dans laquelle : # R'1 représente un enchaînement de 38 acides aminés quelconques ; # R'2 représente un enchaînement de 46 acides aminés quelconques ; # R'3 représente 0 acide aminé ;
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séquence suivante Ro-Asp-R9-Gln-Rlo-Trp-Rll-Asn-Gln, (SEQ ID N 7) et/ou un site B2 répondant à la séquence suivante Asp -R12-Ile-R13-Phe-Rl4-Asn-Gln, (SEQ ID N 8), dans lesquelles : # Ro représente un enchaînement de 23 acides aminés quelconques ; # R9 représente un enchaînement de 12 acides aminés quelconques ; # Rio et R13 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un 1 acide aminé quelconque ; # Ru représente un enchaînement de 6 acides aminés quelconques ; # R12 représente un enchaînement de 11 acides aminés quelconques ; # R14 représente un enchaînement de 6 acides aminés quelconques ; les 2 sites B 1 et B2 étant séparés par un enchaînement de 187 acides aminés quelconques et n étant égal à 2.
Figure img00180001
# R'4 représente un acide aminé quelconque ; # R'5 représente un enchaînement de 30 acides aminés quelconques ; ledit site catalytique étant associé aux 5 acides aminés de maintien de la conformation (Asn ou Thr), Arg, Gln, Glu, Asn, espacés, indépendamment des acides aminés du site catalytique, l'un par rapport à l'autre dans cet ordre selon : (Asn ou Thr)-R'6-Arg-R'7-Gln-R'8-Glu-Asn, (SEQ ID N 3), séquence dans laquelle : # R'6 représente un enchaînement de 51 acides aminés quelconques ; # R'7 représente un enchaînement de 31 acides aminés quelconques ; # R'8 représente un enchaînement de 34 acides aminés quelconques ; - la chaîne B étant constituée de 257 acides aminés et portant un site B1répondant à la
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2) Polypeptide isolé de structure (I) suivante : (BZA)n, (I) dans laquelle : - B et A sont des chaînes peptidiques ; - Z est un pont disulfure reliant les deux chaînes peptidiques B et A entre elles et ; - la chaîne A étant constituée de 131 acides aminés selon :
Figure img00190001
Asn-Ri-Tyr- R2-Tyr-R3-Arg-R4-Gln R5-Glu-Ala-R6-Arg-R7-Glu-Asn-R8-Trp, (SEQ ID N 9), séquence dans laquelle : # R1, R6 et R8 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un acide aminé quelconque ; # R2 représente un enchaînement de 38 acides aminés quelconques ; # R3 représente un enchaînement de 11 acides aminés quelconques ; # R4 représente un enchaînement de 38 acides aminés quelconques ; # R5 représente un enchaînement de 3 acides aminés quelconques ; # R7 représente un enchaînement de 27 acides aminés quelconques ; et portant un site catalytique composé des 6 acides aminés actifs Tyr, Tyr, Glu, Ala, Arg, Trp, espacés l'un par rapport à l'autre dans cet ordre selon :
Figure img00190002
Tyr-R'1-Tyr-R'2-Glu-R'3-Ala -R'4-Arg-R'5-Trp, (SEQ ID N 2), séquence dans laquelle : # R'1 représente un enchaînement de 38 acides aminés quelconques ; # R'2 représente un enchaînement de 54 acides aminés quelconques ; # R'3 représente 0 acide aminé ; # R'4 représente un acide aminé quelconque ;
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B répondant à la séquence Ro-Asp-R9-Gln-Rio-Leu-Rn-Ser-Gln, (SEQ ID N 10) et/ou un site B2 répondant à la séquence Glu-Ri2-Ile-Ri3-Tyr-Ri4-Asn-Gln, (SEQ ID N 11), dans lesquelles : # Ro représente un enchaînement de 22 acides aminés quelconques ; # Rg représente un enchaînement de 12 acides aminés quelconques ; # Rio et R13 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un 1 acide aminé quelconque ; # R11 représente un enchaînement de 6 acides aminés quelconques ; # R12 représente un enchaînement de 11 acides aminés quelconques ; # R14 représente un enchaînement de 6 acides aminés quelconques ; les 2 sites Blet B2 étant séparés par un enchaînement de 183 acides aminés quelconques et n étant égal à 1.
Figure img00200001
# R'5 représente un enchaînement de 30 acides aminés quelconques ; ledit site catalytique étant associé aux 5 acides aminés de maintien de la conformation (Asn ou Thr), Arg, Gln, Glu, Asn, espacés, indépendamment des acides aminés du site catalytique, l'un par rapport à l'autre dans cet ordre selon : (Asn ou Thr)-R'6-Arg-R'7-Gln-R'8-Glu-Asn, (SEQ ID N 3), séquence dans laquelle : # R'6 représente un enchaînement de 52 acides aminés quelconques ; # R'7 représente un enchaînement de 38 acides aminés quelconques ; # R's représente un enchaînement de 34 acides aminés quelconques ; - la chaîne B étant constituée de 252 acides aminés et porte un site
3) Polypeptide isolé de structure (I) suivante :
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Asp-Ri2-Ile-Ri3-(Phe ou Tyr)-R14-Asn-Gln, (SEQ ID N 16), dans lesquelles : # Ro représente un enchaînement de 21 acides aminés quelconques ; # R9 représente un enchaînement de 12 acides aminés quelconques ; # Rio et R13 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un 1 acide aminé quelconque ; # Ru représente un enchaînement de 8 acides aminés quelconques ; # R12 représente un enchaînement de 11 acides aminés quelconques ; # R14 représente un enchaînement de 6 acides aminés quelconques ; les 2 sites Blet B2 étant séparés par un enchaînement de 186 acides aminés quelconques - Z étant des liaisons chimiques non covalentes reliant les deux chaînes peptidiques B et A entre elles et ; - n est égal à 1.
Figure img00210001
(BZA)n, (I) dans laquelle : - B et A sont des chaînes peptidiques constituées de 255 acides aminés, et portant un site B1répondant à la séquence suivante R0-Asp-R9-Gln-R10Trp-R11-Asn-Gln, (SEQ ID N 15) et/ou un site B2 répondant à la séquence suivante
4) Polypeptide selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que un ou plusieurs acides aminés de la séquence du site catalytique, et/ou les acides aminés de maintien de la conformation, et/ou les séquences des sites B1 et/ou B2, sont remplacés par d'autres acides aminés du même groupe, susceptibles d'améliorer le fonctionnement du site et/ou de diminuer ses effets indésirables.
5) Polypeptide selon l'une quelconque des revendications 1 à 2, caractérisé en ce que le site catalytique de la chaîne A du polypeptide est un site à activité N-glycosidase.
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6) Polypeptide selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que les sites Blet B2 de la chaîne B du polypeptide sont des sites de liaison aux hydrates de carbone.
7) Polypeptide selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, à titre de médicament.
8) Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un polypeptide tel que défini à l'une quelconque des revendications 1 à 6 et au moins un support pharmaceutiquement acceptable.
9) Utilisation d'un polypeptide tel que défini à l'une quelconque des revendications 1 à 6 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement des infections virales des voies respiratoires.
10) Utilisation selon la revendication 9, caractérisée par le fait que le médicament est destiné au traitement des infections virales des voies respiratoires dues aux virus à enveloppe.
11) Utilisation selon la revendication 9 ou 10, caractérisée par le fait que le médicament est destiné au traitement des infections virales des voies respiratoires dues aux virus enveloppés à ARN.
12) Utilisation selon l'une quelconque des revendications 9 à 11, caractérisée par le fait que le médicament est destiné au traitement des infections virales des voies respiratoires dues aux virus influenza de type A, B ou C.
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