FR2849034A1 - New stable, monohydrated crystalline form C of 1-substituted 4-quinolylpropyl-piperidine-3-carboxylic acid derivative, useful as antibacterial agent or intermediate for crystalline form A - Google Patents

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sep
degrees
piperidine
carboxylic acid
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Jacques Bourget
Carole Neves
Marc Antoine Perrin
Bernd Janocha
Pascal Billot
Sylvaine Lafont
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

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Abstract

New crystalline form C of (3R,4R)-4-(3-(S)-hydroxy-3-(6-methoxyquinolin-4-yl)-propyl)-1-(2-(2-thienylthio)-ethyl)-piperidine-3-carboxylic acid (I) is a monohydrate having a characteristic X-ray powder diffraction pattern. New crystalline form C of (3R,4R)-4-(3-(S)-hydroxy-3-(6-methoxyquinolin-4-yl)-propyl)-1-(2-(2-thienylthio)-ethyl)-piperidine-3-carboxylic acid of formula (I) is a monohydrate having an X-ray powder diffraction pattern (at 295K, using copper K(alpha)-radiation of wavelength 1.54184 Angstrom) with 2tau values of 8.8058 degrees, 8.8327 degrees, 9.1564 degrees, 11.0679 degrees, 11.6729 degrees, 11.9204 degrees, 11.9404 degrees, 14.1776 degrees, 15.2666 degrees, 15.3136 degrees, 15.5195 degrees, 15.8990 degrees, 16.0771 degrees, 16.6795 degrees, 17.2667 degrees, 17.3084 degrees, 17.6641 degrees, 17.7185 degrees, 17.8116 degrees, 17.8301 degrees, 18.3588 degrees, 18.3719 degrees, 19.3104 degrees, 19.4256 degrees, 19.4752 degrees, 19.9134 degrees, 20.2770 degrees, 20.8996 degrees, 20.9387 degrees and 21.8363 degrees. Corresponding h, k and l parameters, multiplicities (J) and interplanar spacings are also given in the specification. Independent claims are included for: (1) the preparation of crystalline form C of (I); and (2) compositions (specifically pharmaceutical compositions) comprising crystalline form C of (I), in the pure state or in combination with crystalline form A and/or B of (I) and/or with adjuvants or diluents.

Description

<Desc/Clms Page number 1> <Desc / Clms Page number 1>

FORME CRISTALLINE DE L'ACIDE (3R,4R)-4-r3-(S)-HYDROXY-3-(6- METHOXYQUINOLIN-4-YL)PROPYL]-1- [2-(2-THIENYLTHIO) ETHYL]PIPERIDINE-
3-CARBOXYLIQUE La présente invention concerne une forme cristalline de l'acide (3R, 4R)-4-[3-(S)hydroxy-3-(6-méthoxyquinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2-thiénylthio) éthyl]pipéridine-3carboxylique, représenté par la structure :

Figure img00010001

L'acide (3R,4R)-4-[3-hydroxy-3-(6-méthoxyquinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2-thiénylthio) éthyl]pipéridine-3-carboxylique ainsi que sa préparation, a été décrit dans le brevet US 6,403,610 sous forme de ses 2 diastéréoisomères appelés diastéréoisomère A et diastéréoisomère B. Dans le brevet US 6,403,610 les diastéréoisomères obtenus se présentaient sous forme amorphe. Parmi les diastéréoisomères de ce dérivé de quinolyl propyl pipéridine, le diastéréoisomère A : acide (3R, 4R)-4-[3-(S)-hydroxy-3- (6-méthoxyquinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2-thiénylthio) éthyl]pipéridine-3-carboxylique est particulièrement intéressant pour son activité antibactérienne notamment sur des germes tels que Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Enterococcus faecium ou Moraxella catharrhalis. Il est également très intéressant du fait de sa bonne activité tant par voie orale que par voie injectable et de sa faible toxicité. CRYSTALLINE FORM OF (3R, 4R) -4-R3- (S) -HYDROXY-3- (6-METHOXYQUINOLIN-4-YL) PROPYL] -1- [2- (2-THIENYLTHIO) ETHYL] PIPERIDINE ACID
The present invention relates to a crystalline form of (3R, 4R) -4- [3- (S) hydroxy-3- (6-methoxyquinolin-4-yl) propyl] -1- [2- 2-thienylthio) ethyl] piperidine-3-carboxylic acid, represented by the structure:
Figure img00010001

(3R, 4R) -4- [3-Hydroxy-3- (6-methoxyquinolin-4-yl) propyl] -1- [2- (2-thienylthio) ethyl] piperidine-3-carboxylic acid and its preparation, has been described in US Patent 6,403,610 in the form of its two diastereoisomers called diastereoisomer A and diastereoisomer B. In US Patent 6,403,610 the diastereoisomers obtained were in amorphous form. Among the diastereoisomers of this quinolylpropylpiperidine derivative, the diastereoisomer A: (3R, 4R) -4- [3- (S) -hydroxy-3- (6-methoxyquinolin-4-yl) propyl] -1- [ 2- (2-thienylthio) ethyl] piperidine-3-carboxylic acid is particularly interesting for its antibacterial activity, especially on germs such as Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Enterococcus faecium or Moraxella catharrhalis. It is also very interesting because of its good activity both orally and by injection and its low toxicity.

La forme cristalline de l'acide (3R,4R)-4-[3-(S)-hydroxy-3-(6-méthoxyquinolin-4yl)propyl]-1-[2-(2-thiénylthio) éthyl]pipéridine-3-carboxylique, selon l'invention, ciaprès appelée forme C a été définie par l'indexation de son diagramme de rayons X par les poudres décrit ci-après. The crystalline form of (3R, 4R) -4- [3- (S) -hydroxy-3- (6-methoxyquinolin-4yl) propyl] -1- [2- (2-thienylthio) ethyl] piperidine- 3-carboxylic acid, according to the invention, hereinafter called form C has been defined by the indexing of its X-ray diagram by the powders described below.

Diffraction des rayons X par les poudres Les analyses sont effectuées sur diffractomètre Bruker D8. possédant un tube à anticathode de cuivre équipé d'un monochromateur avant (longueur d'onde de la raie K[alpha]1 du cuivre : 1,54060 A). Le montage est de type Bragg-Brentano, avec un X-ray diffraction by powders The analyzes are carried out on Bruker D8 diffractometer. possessing a copper anticathode tube equipped with a front monochromator (wavelength of the K [alpha] 1 copper line: 1.54060 A). The assembly is of Bragg-Brentano type, with a

<Desc/Clms Page number 2><Desc / Clms Page number 2>

détecteur ponctuel à scintillations. La plage angulaire balayée s'étend de 2 à 40 degrés en 2# avec un pas de 0,02 degrés en 2#. Le temps de comptage est de 120 secondes par pas.  spot detector with scintillations. The swept angular range extends from 2 to 40 degrees in 2 # with a step of 0.02 degrees in 2 #. The counting time is 120 seconds per step.

L'indexation de la forme C est effectuée à une température de 295 K, à partir d'un diagramme de diffraction X des poudres, haute résolution. The indexation of the C-form is carried out at a temperature of 295 K, from a high-resolution powder X-ray diffraction pattern.

La maille est orthorhombique (groupe d'espace P212121, Z=4). Les paramètres sont les suivants : a = 20,0224 [alpha] = ss = [gamma]= 90 b = 11,6071 c = 11,0255 A V = 2562,36 3 L'unité asymétrique se compose d'une molécule de l'acide (3R, 4R)-4-[3-(S)-hydroxy- 3-(6-méthoxyquinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2-thiénylthio) éthyl]pipéridine-3-carboxylique et d'une molécule d'eau. The mesh is orthorhombic (space group P212121, Z = 4). The parameters are: a = 20,0224 [alpha] = ss = [gamma] = 90 b = 11,6071 c = 11,0255 AV = 2562,36 3 The asymmetric unit consists of one molecule of (3R, 4R) -4- [3- (S) -hydroxy-3- (6-methoxyquinolin-4-yl) propyl] -1- [2- (2-thienylthio) ethyl] piperidine-3-carboxylic acid and a molecule of water.

L'ndexation complète des raies du diagramme de diffraction des rayons X par les poudres de la forme C de l'acide (3R,4R)-4-[3-(S)-hydroxy-3-(6-méthoxyquinolin-4yl)propyl]-1-[2-(2-thiénylthio) éthyl]pipéridine-3-carboxylique à T = 295 K, en distance interréticulaire, ainsi qu'en positions 2# #Cu moyen donne le résultat suivant :

Figure img00020001
The complete expression of the lines of the X-ray diffraction pattern by (C 3 R, 4 R) -4- [3- (S) -hydroxy-3- (6-methoxyquinolin-4yl) form C powders) propyl] -1- [2- (2-thienylthio) ethyl] piperidine-3-carboxylic acid at T = 295 K, in intercrease distance, as well as in 2 # #Cu average positions gives the following result:
Figure img00020001

<tb>
<tb> h <SEP> k <SEP> # <SEP> Multiplicité <SEP> Distance <SEP> 2-theta
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<tb> (A)
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<Tb>

<Desc/Clms Page number 3> <Desc / Clms Page number 3>

Figure img00030001
Figure img00030001

<tb>
<tb> h <SEP> k <SEP> # <SEP> Multiplicité <SEP> Distance <SEP> 2-theta
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<tb>
La forme C de l'acide (3R,4R)-4-[3-(S)-hydroxy-3-(6-méthoxyquinolin-4-yl)propyl]-1- [2-(2-thiénylthio) éthyl]pipéridine-3-carboxylique est une forme monohydratée. <Tb>
<tb> h <SEP> k <SEP>#<SEP> Multiplicity <SEP> Distance <SEP> 2-theta
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<tb> (A)
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<tb> 3 <SEP> 2 <SEP> 1 <SEP> 8 <SEP> 4,0701 <SEP> 21,8363
<Tb>
Form C (3R, 4R) -4- [3- (S) -hydroxy-3- (6-methoxyquinolin-4-yl) propyl] -1- [2- (2-thienylthio) ethyl] Piperidine-3-carboxylic acid is a monohydrate form.

Elle est stable à 25 C et au degré d'humidité ambiante. Elle est particulièrement stable entre 50 et 100 % d'humidité. A 97 % d'humidité, à 20 C, l'examen par diffraction des rayons X par les poudres montre une stabilité sous forme monohydrate, après 11semaines. It is stable at 25 C and at room humidity. It is particularly stable between 50 and 100% humidity. At 97% humidity, at 20 ° C., powder X-ray diffraction examination showed stability in monohydrate form after 11 weeks.

En dessous de 50% d'humidité, une perte de masse de 3,7% en poids est enregistrée entre 25 et 75 C (1 mole d'eau/mole de l'acide). Cette perte de masse correspond à la deshydratation de la forme C pour donner une autre formede l'acide

Figure img00030002

(3R,4R )-4-[3-( S )-hydroxy-3-(6-méthoxyq uinoli n-4-yl)propyl]-1-[2-( 2-thiénylth io ) éthyl]pipéridine-3-carboxylique ci-après appelée forme B. Below 50% humidity, a weight loss of 3.7% by weight is recorded between 25 and 75 C (1 mole of water / mole of the acid). This loss of mass corresponds to the dehydration of the form C to give another form of the acid
Figure img00030002

(3R, 4R) -4- [3- (S) -hydroxy-3- (6-methoxyquinolin-4-yl) propyl] -1- [2- (2-thienylthio) ethyl] piperidine-3 carboxylic acid hereinafter called form B.

<Desc/Clms Page number 4> <Desc / Clms Page number 4>

La forme B est anhydre, elle est stable jusqu'à 30% d'humidité, elle présente une fusion commençante à 147,6 C - 148 C, puis évolue vers une forme anhydre appelée ci-après forme A, qui recristallise à environ 153 - 155 C. Form B is anhydrous, it is stable up to 30% moisture, it has a starting melting at 147.6 C - 148 C, then evolves to an anhydrous form called hereinafter form A, which recrystallizes to about 153 - 155 C.

Ainsi, sous un autre aspect de la présente invention, la forme C peut être utilisée pour la préparation de la forme cristalline A. Thus, in another aspect of the present invention, Form C may be used for the preparation of crystalline form A.

Les formes B et A sont respectivement définies par l'indexation de leur diagramme de rayons X par les poudres. The shapes B and A are respectively defined by the indexing of their X-ray diagram by the powders.

Forme B

Figure img00040001
Form B
Figure img00040001

<tb>
<tb> h <SEP> k <SEP> # <SEP> Multiplicité <SEP> Distance <SEP> 2-theta
<tb> J <SEP> interreticulaire <SEP> <SEP> #Cu <SEP> Ka <SEP> moyen <SEP> <SEP> 1,54184
<tb> (A)
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<tb> 2 <SEP> 1 <SEP> 0 <SEP> 4 <SEP> 7,7429 <SEP> 11,4279
<tb> 1 <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> 8 <SEP> 7,3333 <SEP> 12,0685
<tb> 2 <SEP> 0 <SEP> 1 <SEP> 4 <SEP> 6,9567 <SEP> 12,7244
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<tb> 1 <SEP> 2 <SEP> 0 <SEP> 4 <SEP> 6,1376 <SEP> 14,4311
<tb> 2 <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> 8 <SEP> 6,1280 <SEP> 14,4540
<tb> 3 <SEP> 1 <SEP> 0 <SEP> 4 <SEP> 5,7667 <SEP> 15,3648
<tb> 0 <SEP> 2 <SEP> 1 <SEP> 4 <SEP> 5,4378 <SEP> 16,3001
<tb> 3 <SEP> 0 <SEP> 1 <SEP> 4 <SEP> 5,4190 <SEP> 16,3573
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<tb> 1 <SEP> 2 <SEP> 1 <SEP> 8 <SEP> 5,2345 <SEP> 16,9378
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<tb> <Tb>
<tb> h <SEP> k <SEP>#<SEP> Multiplicity <SEP> Distance <SEP> 2-theta
<tb> J <SEP> interreticular <SEP><SEP>#Cu<SEP> Ka <SEP> mean <SEP><SEP> 1,54184
<tb> (A)
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<Tb>

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Figure img00050001
Figure img00050001

<tb>
<tb> h <SEP> k <SEP> # <SEP> Multiplicité <SEP> Distance <SEP> 2-theta
<tb> J <SEP> interreticulaire <SEP> <SEP> #Cu <SEP> Ka <SEP> moyen <SEP> 1,54184 <SEP> A
<tb> ( )
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<tb>
Forme A

Figure img00050002
<Tb>
<tb> h <SEP> k <SEP>#<SEP> Multiplicity <SEP> Distance <SEP> 2-theta
<tb> J <SEP> interreticular <SEP><SEP>#Cu<SEP> Ka <SEP> mean <SEP> 1,54184 <SEP> A
<tb> ()
<tb> 3 <SEP> 2 <SEP> 0 <SEP> 4 <SEP> 4.5657 <SEP> 19.4415
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<Tb>
Form A
Figure img00050002

<tb>
<tb> h <SEP> k <SEP> # <SEP> Multiplicité <SEP> Distance <SEP> 2-theta
<tb> J <SEP> interreticulaire <SEP> <SEP> #Cu <SEP> K[alpha]moyen <SEP> 1,54184
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<tb> <Tb>
<tb> h <SEP> k <SEP>#<SEP> Multiplicity <SEP> Distance <SEP> 2-theta
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<Tb>

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Figure img00060001
Figure img00060001

<tb>
<tb> h <SEP> k <SEP> # <SEP> Multiplicité <SEP> Distance <SEP> 2-theta
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<tb> ( )
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<tb> 1 <SEP> 1 <SEP> 2 <SEP> 4 <SEP> 4,0376 <SEP> 22,0144
<tb> 2 <SEP> 0 <SEP> 2 <SEP> 2 <SEP> 3,9388 <SEP> 22,5737
<tb>
Selon l'invention, la forme C de l'acide (3R, 4R)-4-[3-(S)-hydroxy-3-(6-méthoxyquinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2-thiénylthio) éthyl]pipéridine-3-carboxylique peut être obtenue par cristallisation dans des mélanges eau / solvants organiques miscibles à l'eau notamment selon les méthodes suivantes : # par évaporation à 20-25 C, pendant une durée allant jusqu'à 7 à 9 jours, d'une solution saturée de la forme amorphe, dans un mélange méthyl éthyl cétone / eau déminéralisée (50/50 en volumes) ou dans un mélange méthanol ou éthanol / eau déminéralisée (50/50 en volumes) ; # par agitation d'une suspension de la forme A pendant environ 45 jours, à une température de 20-25 C, dans des mélanges tétrahydrofurane / eau déminéralisée (50/50 en volumes), méthyl éthyl cétone / eau déminéralisée (80/20 en volumes à 20/80 en volumes), acétonitrile / eau déminéralisée (50/50 en volumes à 20/80 en volumes) ou, éthanol ou méthanol / eau déminéralisée (50/50 en volumes) après 5 à environ 30 jours. <Tb>
<tb> h <SEP> k <SEP>#<SEP> Multiplicity <SEP> Distance <SEP> 2-theta
<tb> J <SEP> interreticular <SEP><SEP>#Cu<SEP> Kamoyen <SEP> 1,54184
<tb> ()
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<tb> 2 <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> 4 <SEP> 4,4396 <SEP> 19,9992
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<tb> -3 <SEP> 0 <SEP> 2 <SEP> 2 <SEP> 4,1648 <SEP> 21,3338
<tb> -3 <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> 4 <SEP> 4,1089 <SEP> 21,6273
<tb> 3 <SEP> 1 <SEP> 0 <SEP> 4 <SEP> 4,0786 <SEP> 21,7904
<tb> 3 <SEP> 0 <SEP> 1 <SEP> 2 <SEP> 4,0720 <SEP> 21,8259
<tb> 1 <SEP> 1 <SEP> 2 <SEP> 4 <SEP> 4,0376 <SEP> 22,0144
<tb> 2 <SEP> 0 <SEP> 2 <SEP> 2 <SEP> 3,9388 <SEP> 22,5737
<Tb>
According to the invention, the form C of (3R, 4R) -4- [3- (S) -hydroxy-3- (6-methoxyquinolin-4-yl) propyl] -1- [2- (2) -thienylthio) ethyl] piperidine-3-carboxylic acid can be obtained by crystallization in water mixtures / organic solvents miscible with water, in particular according to the following methods: # by evaporation at 20-25 C, for a duration of up to 7 at 9 days, a saturated solution of the amorphous form, in a methyl ethyl ketone / demineralized water mixture (50/50 by volume) or in a mixture of methanol or ethanol / deionized water (50/50 by volume); by stirring a suspension of Form A for about 45 days, at a temperature of 20-25 ° C., in mixtures of tetrahydrofuran / deionized water (50/50 by volume), methyl ethyl ketone / demineralised water (80/20), in volumes to 20/80 by volume), acetonitrile / demineralized water (50/50 by volume to 20/80 by volume) or, ethanol or methanol / demineralised water (50/50 by volume) after 5 to about 30 days.

La forme A peut être obtenue notamment par cristallisation du produit amorphe purifié, dans l'acétonitrile, par chauffage à la température de reflux, puis refroidissement à une température de 20-25 C, pendant une durée d'au moins une heure et demi.  Form A can be obtained in particular by crystallization of the purified amorphous product in acetonitrile by heating at the reflux temperature and then cooling to a temperature of 20-25 ° C. for a period of at least one hour and a half.

La forme amorphe purifiée de l'acide (3R,4R)-4-[3-(S)-hydroxy-3-(6-méthoxyquinolin- 4-yl)propyl]-1-[2-(2-thiénylthio) éthyl]pipéridine-3-carboxylique peut être The purified amorphous form of (3R, 4R) -4- [3- (S) -hydroxy-3- (6-methoxyquinolin-4-yl) propyl] -1- [2- (2-thienylthio) ethyl) ] Piperidine-3-carboxylic acid can be

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préalablement préparée par CLHP chirale, comme décrit précédemment dans le brevet US 6,403,610.  previously prepared by chiral HPLC, as previously described in US Patent 6,403,610.

La forme C de l'acide (3R,4R)-4-[3-(S)-hydroxy-3-(6-méthoxyquinolin-4-yl)propyl]-1- [2-(2-thiénylthio) éthyl]pipéridine-3-carboxylique est une forme pure monohydratée. Form C (3R, 4R) -4- [3- (S) -hydroxy-3- (6-methoxyquinolin-4-yl) propyl] -1- [2- (2-thienylthio) ethyl] Piperidine-3-carboxylic acid is a pure form monohydrate.

Elle présente l'avantage d'un degré de pureté amélioré par rapport à la forme amorphe de l'acide et donc permet la préparation de compositions pharmaceutiques ne présentant pas une quantité d'impuretés indésirables en nature ou en taux. Elle peut être utilisée soit pour la préparation de compositions pharmaceutiques, soit à titre de forme intermédiaire purifiée pour la préparation d'une composition pharmaceutique. It has the advantage of an improved degree of purity compared to the amorphous form of the acid and thus allows the preparation of pharmaceutical compositions that do not have a quantity of undesirable impurities in nature or in rate. It can be used either for the preparation of pharmaceutical compositions or as a purified intermediate form for the preparation of a pharmaceutical composition.

La forme C est stable comme en témoignent les essais mis en oeuvre, pour la préparation de cette forme cristalline dans des mélanges méthanol / eau ou éthanol eau (1/1 en volumes) elle s'est révélée stable après 30 jours. Form C is stable as evidenced by the tests used for the preparation of this crystalline form in methanol / water mixtures or ethanol water (1/1 by volume) it proved stable after 30 days.

La présente invention concerne également les compositions pharmaceutiques contenant la forme C de l'acide (3R,4R)-4-[3-(S)-hydroxy-3-(6-méthoxyquinolin-4- yl)propyl]-1-[2-(2-thiénylthio) éthyl]pipéridine-3-carboxylique selon l'invention, à l'état pur ou éventuellement en combinaison avec l'une et/ou l'autre des autres formes cristallines B ou A et/ou sous forme d'une combinaison avec un ou plusieurs diluants ou adjuvants compatibles et pharmaceutiquement acceptables, ou bien les compositions préparées à partir de cette forme C. The present invention also relates to pharmaceutical compositions containing the form C of (3R, 4R) -4- [3- (S) -hydroxy-3- (6-methoxyquinolin-4-yl) propyl] -1- [ 2- (2-Thienylthio) ethyl] piperidine-3-carboxylic acid according to the invention, in pure form or optionally in combination with one or both of the other crystalline forms B or A and / or in the form of a combination with one or more compatible and pharmaceutically acceptable diluents or adjuvants, or compositions prepared from this form C.

Les compositions selon l'invention peuvent être utilisées par voie orale, parentérale, topique, rectale ou en aérosols. The compositions according to the invention can be used orally, parenterally, topically, rectally or in aerosols.

Comme compositions solides pour administration orale peuvent être utilisés des comprimés, des pilules, des gélules, des poudres ou des granulés. Dans ces compositions, la forme C selon l'invention est mélangée à un ou plusieurs diluants ou adjuvants inertes, tels que saccharose, lactose ou amidon. Ces compositions peuvent comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un lubrifiant tel que le stéarate de magnésium ou un enrobage destiné à une libération contrôlée. As solid compositions for oral administration may be used tablets, pills, capsules, powders or granules. In these compositions, the form C according to the invention is mixed with one or more inert diluents or adjuvants, such as sucrose, lactose or starch. These compositions may comprise substances other than diluents, for example a lubricant such as magnesium stearate or a coating intended for controlled release.

La forme C peut également être utilisée pour la confection de compositions liquides pour administration orale, on peut utiliser des solutions pharmaceutiquement Form C can also be used for the preparation of liquid compositions for oral administration, it is possible to use pharmaceutically acceptable solutions.

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acceptables, des suspensions, des émulsions, des sirops et des élixirs contenant des diluants inertes tels que l'eau ou l'huile de paraffine. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants ou aromatisants.  acceptable suspensions, emulsions, syrups and elixirs containing inert diluents such as water or paraffin oil. These compositions may also comprise substances other than diluents, for example wetting, sweetening or flavoring products.

La forme C peut aussi être utilisée pour la confection de compositions pour administration parentérale. Ces compositions peuvent être des solutions stériles ou des émulsions. Comme solvant ou véhicule, on peut employer l'eau, le propylèneglycol, un polyéthylèneglycol, des huiles végétales, en particulier l'huile d'olive, des esters organiques injectables, par exemple l'oléate d'éthyle. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, isotonisants, émulsifiants, dispersants et stabilisants. Form C can also be used for making compositions for parenteral administration. These compositions may be sterile solutions or emulsions. As a solvent or vehicle, water, propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oils, in particular olive oil, injectable organic esters, for example ethyl oleate, may be used. These compositions may also contain adjuvants, in particular wetting agents, isotonic agents, emulsifiers, dispersants and stabilizers.

La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple à l'aide d'un filtre bactériologique, par irradiation ou par chauffage. Elles peuvent également être préparées sous forme de compositions solides stériles qui peuvent être dissoutes au moment de l'emploi dans de l'eau stérile ou tout autre milieu stérile injectable. Sterilization can be done in several ways, for example using a bacteriological filter, irradiation or heating. They can also be prepared as sterile solid compositions which can be dissolved at the time of use in sterile water or any other sterile injectable medium.

Les compositions par administration rectale sont les suppositoires ou les capsules rectales, qui contiennent outre le principe actif, des excipients tels que le beurre de cacao, des glycérides semi-synthétiques ou des polyéthylèneglycols. The compositions by rectal administration are suppositories or rectal capsules, which contain in addition to the active ingredient, excipients such as cocoa butter, semi-synthetic glycerides or polyethylene glycols.

Les compositions pour administration topique peuvent être par exemple des crèmes, des pommades, des lotions ou des aérosols. The compositions for topical administration may be, for example, creams, ointments, lotions or aerosols.

Les compositions peuvent être notamment des aérosols. Pour l'usage sous forme d'aérosols liquides, les compositions peuvent être des solutions stériles stables ou des compositions solides dissoutes au moment de l'emploi dans de l'eau stérile apyrogène, dans du sérum ou tout autre véhicule pharmaceutiquement acceptable. Pour l'usage sous forme d'aérosols secs destinés à être directement inhalés, la forme C de l'acide (3R,4R)-4-[3-(S)-hydroxy-3-(6-méthoxyquinolin-4-yl)propyl]-1-[2- (2-thiénylthio) éthyl]pipéridine-3-carboxylique est finement divisée et associée à un diluant ou véhicule solide hydrosoluble d'une granulométrie de 30 à 80 m, par exemple le dextrane, le mannitol ou le lactose. The compositions may especially be aerosols. For use in the form of liquid aerosols, the compositions may be stable sterile solutions or solid compositions dissolved at the time of use in pyrogen-free sterile water, in serum or other pharmaceutically acceptable carrier. For use in the form of dry aerosols intended to be directly inhaled, form C of (3R, 4R) -4- [3- (S) -hydroxy-3- (6-methoxyquinolin-4-yl) ) propyl] -1- [2- (2-thienylthio) ethyl] piperidine-3-carboxylic acid is finely divided and combined with a water-soluble solid diluent or carrier with a particle size of 30 to 80 m, for example dextran, mannitol or lactose.

Dans leur ensemble, toutes ces compositions présentent l'avantage d'un haut degré de pureté en principe actif. As a whole, all these compositions have the advantage of a high degree of purity in active principle.

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L' exemple suivant, donné à titre non limitatif, illustre la présente invention. The following example, given by way of non-limiting example, illustrates the present invention.

Exemple 1 Acide (3R,4R)-4-[3-(S)-hydroxy-3-(6-méthoxyquinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2-thiénylthio) éthyl]pipéridine-3-carboxylique, Forme C Une suspension d'environ 460 mg d'acide (3R,4R)-4-[3-(S)-hydroxy-3-(6méthoxyquinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2-thiénylthio)éthyl]pipéridine-3-carboxylique dans 1,84 cm3 d'un mélange eau/methanol (50/50) est portée au reflux jusqu'à dissolution totale. La solution obtenue est refroidie à environ 20 C. Les cristaux apparaissent au cours du refroidissement sont filtrés puis séchés à environ 20 C et pression ordinaire. On obtient 436,3 mg d'acide (3R,4R)-4-[3-(S)-hydroxy-3-(6méthoxyquinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2-thiénylthio)éthyl]pipéridine-3-carboxylique, forme C, sous forme de cristaux blancs. Example 1 (3R, 4R) -4- [3- (S) -hydroxy-3- (6-methoxyquinolin-4-yl) propyl] -1- [2- (2-thienylthio) ethyl] piperidine-3- acid Carboxylic acid, Form C A suspension of approximately 460 mg of (3R, 4R) -4- [3- (S) -hydroxy-3- (6-methoxyquinolin-4-yl) propyl] -1- [2- (2) -thienylthio) ethyl] piperidine-3-carboxylic acid in 1.84 cm3 of a water / methanol (50/50) mixture is refluxed until completely dissolved. The resulting solution is cooled to about 20 C. The crystals appear during cooling are filtered and then dried at about 20 C and ordinary pressure. 436.3 mg of (3R, 4R) -4- [3- (S) -hydroxy-3- (6-methoxyquinolin-4-yl) propyl] -1- [2- (2-thienylthio) ethyl] acid are obtained. piperidine-3-carboxylic acid, form C, in the form of white crystals.

Exemple 2 Acide (3R,4R)-4-[3-(S)-hydroxy-3-(6-méthoxyquinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2-thiénylthio) éthyl]pipéridine-3-carboxylique, Forme A Une solution d'acide (3R,4R)-4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6-méthoxyquinolin-4-yl)propyl]-1- [2-(2-thiénylthio)éthyl]pipéridine-3-carboxylique dans du dichlorométhane est chromatographiée sur une colonne de 35 cm de longueur et de 8 cm de diamètre conditionnée avec 1200 g de silice Kromasil (granulométrie de 10 m). Une précolonne de 10 cm de longueur et de 6 cm de diamètre contenant 250 g de silice MERCK (granulométrie15-25 m) est ajoutée au système. L'élution est effectuée à l'aide d'un mélange dichlorométhane-méthanol-acétonitrile (60/20/20 en volumes). Le débit est réglé de 150 à 180 cm3/mn et la détection effectuée en ultra violet à 280 nm. Cette opération répétée trois fois, pour traiter un lot de 20 g, conduit à l'obtention des deux diastéréoisomères. Les fractions intermédiaires sont concentrées et réinjectées sur la colonne. Les fractions correspondant au premier diastéréoisomère sont concentrées à sec sous pression réduite (5 kPa) à une température voisine de 40 C, puis le résidu obtenu est cristallisé après dissolution dans 60 cm3 d'acétonitrile porté au reflux pendant 5 minutes puis refroidit à température 20 C en 1 heure 30 minutes. Les cristaux obtenus sont filtrés et lavés avec 2 fois 20 cm3 d'acétonitrile puis 2 fois 20 cm3 d'éther éthylique. Après séchage à l'étuve sous pression réduite Example 2 (3R, 4R) -4- [3- (S) -hydroxy-3- (6-methoxyquinolin-4-yl) propyl] -1- [2- (2-thienylthio) ethyl] piperidine-3- acid Carboxylic acid, Form A A solution of (3R, 4R) -4- [3- (R, S) -hydroxy-3- (6-methoxyquinolin-4-yl) propyl] -1- [2- (2- thienylthio) ethyl] piperidine-3-carboxylic acid in dichloromethane is chromatographed on a column 35 cm in length and 8 cm in diameter packed with 1200 g of Kromasil silica (particle size of 10 m). A precolumn 10 cm long and 6 cm in diameter containing 250 g of MERCK silica (particle size 15-25 m) is added to the system. The elution is carried out using a dichloromethane-methanol-acetonitrile mixture (60/20/20 by volume). The flow rate is set from 150 to 180 cm3 / min and the detection is carried out in ultraviolet at 280 nm. This operation repeated three times, to treat a batch of 20 g, leads to obtaining the two diastereoisomers. The intermediate fractions are concentrated and reinjected onto the column. The fractions corresponding to the first diastereoisomer are concentrated to dryness under reduced pressure (5 kPa) at a temperature in the region of 40 ° C., and the residue obtained is then crystallized after dissolution in 60 cm 3 of acetonitrile brought to reflux for 5 minutes and then cooled to room temperature. C in 1 hour 30 minutes. The crystals obtained are filtered and washed with twice 20 cm3 of acetonitrile then 2 times 20 cm3 of ethyl ether. After drying in an oven under reduced pressure

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(13 Pa) à une température voisine de 40 C on obtient 5,38 g d'acide (3R,4R)-4-[3- (S)-hydroxy-3-(6-méthoxyquinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2-thiénylthio)éthyl]pipéridine-3carboxylique, diastéréoisomère A, sous forme de cristaux blancs.  (13 Pa) at a temperature in the region of 40 ° C., 5.38 g of (3R, 4R) -4- [3- (S) -hydroxy-3- (6-methoxyquinolin-4-yl) propyl] acid are obtained. 1- [2- (2-thienylthio) ethyl] piperidine-3-carboxylic acid, diastereoisomer A, as white crystals.

Pouvoir rotatoire [[alpha]]D20 = -77,8 (dans le dichlorométhane à 0.5%). Rotation [[alpha]] D20 = -77.8 (in 0.5% dichloromethane).

La forme A ainsi obtenue peut être transformée en forme cristalline C dans les conditions décrites précédement.The form A thus obtained can be converted into crystalline form C under the conditions described above.

Claims (1)

REVENDICATIONS 1 - Forme cristalline C de l'acide (3R,4R)-4-[3-(S)-hydroxy-3-(6-méthoxyquinolin- 4-yl)propyl]-1-[2-(2-thiénylthio) éthyl]pipéridine-3-carboxylique de structure : caractérisée en ce qu'il s'agit d'une forme monohydratée et en ce que l'indexation de son diagramme de diffaction des rayons X par les poudres à 295 K est la suivante : <tb> <tb> h <SEP> k <SEP> # <SEP> Multiplicité <SEP> Distance <SEP> 2-theta <tb> J <SEP> interreticulaire <SEP> <SEP> #Cu <SEP> Ka <SEP> moyen <SEP> 1,54184 <tb> (A) <tb> 1 <SEP> 1 <SEP> 0 <SEP> 4 <SEP> 10,0418 <SEP> 8,8058 <tb> 2 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 2 <SEP> 10,0112 <SEP> 8,8327 <tb> 1 <SEP> 0 <SEP> 1 <SEP> 4 <SEP> 9,6580 <SEP> 9,1564 <tb> 0 <SEP> 1 <SEP> 4 <SEP> 7,9939 <SEP> 11,0679 <tb> 2 <SEP> 1 <SEP> 0 <SEP> 4 <SEP> 7,5809 <SEP> 11,6729 <tb> 1 <SEP> 1 <SEP> 8 <SEP> 7,4241 <SEP> 11,9204 <tb> 2 <SEP> 0 <SEP> 1 <SEP> 4 <SEP> 7,4117 <SEP> 11,9404 <tb> 2 <SEP> 1 <SEP> 8 <SEP> 6,2468 <SEP> 14,1776 <tb> 0 <SEP> 2 <SEP> 0 <SEP> 2 <SEP> 5,8035 <SEP> 15,2666 <tb> 3 <SEP> 1 <SEP> 0 <SEP> 4 <SEP> 5,7858 <SEP> 15,3136 <tb> 3 <SEP> 0 <SEP> 4 <SEP> 5,7095 <SEP> 15,5195 <tb> 1 <SEP> 2 <SEP> 0 <SEP> 4 <SEP> 5,5741 <SEP> 15,8990 <tb> 0 <SEP> 0 <SEP> 2 <SEP> 2 <SEP> 5,1 - Crystalline form C of (3R, 4R) -4- [3- (S) -hydroxy-3- (6-methoxyquinolin-4-yl) propyl] -1- [2- (2-thienylthio) -acrylic acid ) ethyl] piperidine-3-carboxylic acid of structure: characterized in that it is a monohydrate form and in that the indexing of its X-ray diffraction pattern by the powders at 295 K is as follows: <tb> <tb> h <SEP> k <SEP> # <SEP> Multiplicity <SEP> Distance <SEP> 2-theta <tb> J <SEP> interreticular <SEP> <SEP> #Cu <SEP> Ka < MS> average <SEP> 1.54184 <tb> (A) <tb> 1 <SEP> 1 <SEP> 0 <SEP> 4 <SEP> 10.0418 <SEP> 8.8058 <tb> 2 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 2 <SEP> 10.0112 <SEP> 8.8327 <tb> 1 <SEP> 0 <SEP> 1 <SEP> 4 <SEP> 9.6580 <SEP> 9.1564 < tb> 0 <SEP> 1 <SEP> 4 <SEP> 7.9939 <SEP> 11.0679 <tb> 2 <SEP> 1 <SEP> 0 <SEP> 4 <SEP> 7.5809 <SEP> 11, 6729 <tb> 1 <SEP> 1 <SEP> 8 <SEP> 7,4241 <SEP> 11,9204 <tb> 2 <SEP> 0 <SEP> 1 <SEP> 4 <SEP> 7,4117 <SEP> 11.9404 <tb> 2 <SEP> 1 <SEP> 8 <SEP> 6,2468 <SEP> 14,1776 <tb> 0 <SEP> 2 <SEP> 0 <SEP> 2 <SEP> 5, 8035 <SEP> 15.2666 <tb> 3 <SEP> 1 <SEP> 0 <SEP> 4 <SEP> 5.7858 <SEP> 15.3136 <tb> 3 <SEP> 0 <SEP> 4 <SEP> 5,7095 <SEP> 15.5195 <tb> 1 <SEP> 2 <SEP> 0 <SEP> 4 <SEP> 5.5741 <SEP> 15.8990 <tb> 0 <SEP> 0 <SEP> 2 < SEP> 2 <SEP> 5, 5128 <SEP> 16,07715128 <SEP> 16.0771 <tb> 1 <SEP> 0 <SEP> 2 <SEP> 4 <SEP> 5,3150 <SEP> 16,6795<tb> 1 <SEP> 0 <SEP> 2 <SEP> 4 <SEP> 5,3150 <SEP> 16,6795 <tb> 0 <SEP> 2 <SEP> 1 <SEP> 4 <SEP> 5,1355 <SEP> 17,2667<tb> 0 <SEP> 2 <SEP> 1 <SEP> 4 <SEP> 5,1355 <SEP> 17,2667 <tb> 3 <SEP> 1 <SEP> 8 <SEP> 5,1233 <SEP> 17,3084<tb> 3 <SEP> 1 <SEP> 8 <SEP> 5,1233 <SEQ> 17,3084 <tb> 2 <SEP> 2 <SEP> 0 <SEP> 4 <SEP> 5,0209 <SEP> 17,6641<tb> 2 <SEP> 2 <SEP> 0 <SEP> 4 <SEP> 5,0209 <SE> 17,6641 <tb> <Tb> <Desc/Clms Page number 12> <Desc / Clms Page number 12>
Figure img00120001
Figure img00120001
 <tb> <Tb> <tb> h <SEP> k <SEP> # <SEP> Multiplicité <SEP> Distance <SEP> 2-theta<tb> h <SEP> k <SEP> # <SEP> Multiplicity <SEP> Distance <SEP> 2-theta <tb> J <SEP> interreticulaire <SEP> <SEP> #Cu <SEP> Ka <SEP> moyen <SEP> 1,54184 <SEP> <tb> J <SEP> interreticular <SEP> <SEP> #Cu <SEP> Ka <SEP> mean <SEP> 1,54184 <SEP> <tb> (A)<tb> (A) <tb> 4 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 2 <SEP> 5,0056 <SEP> 17,7185<tb> 4 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 2 <SEP> 5,0056 <SEQ> 17,7185 <tb> 0 <SEP> 1 <SEP> 2 <SEP> 4 <SEP> 4,9796 <SEP> 17,8116<tb> 0 <SEP> 1 <SEP> 2 <SEP> 4 <SEP> 4,9796 <SEP> 17,8116 <tb> 1 <SEP> 2 <SEP> 1 <SEP> 8 <SEP> 4,9745 <SEP> 17,8301<tb> 1 <SEP> 2 <SEP> 1 <SEP> 8 <SEP> 4,9745 <SEP> 17,8301 <tb> 1 <SEP> 1 <SEP> 2 <SEP> 8 <SEP> 4,8324 <SEP> 18,3588<tb> 1 <SEP> 1 <SEP> 2 <SEP> 8 <SEP> 4,8324 <SEP> 18,3588 <tb> 2 <SEP> 0 <SEP> 2 <SEP> 4 <SEP> 4,8290 <SEP> 18,3719<tb> 2 <SEP> 0 <SEP> 2 <SEP> 4 <SEP> 4.8290 <SEP> 18.3719 <tb> 4 <SEP> 1 <SEP> 0 <SEP> 4 <SEP> 4,5964 <SEP> 19,3104<tb> 4 <SEP> 1 <SEP> 0 <SEP> 4 <SEP> 4.5964 <SEP> 19.3104 <tb> 2 <SEP> 2 <SEP> 8 <SEP> 4,5694 <SEP> 19,4256<tb> 2 <SEP> 2 <SEP> 8 <SEP> 4.5694 <SEP> 19.4256 <tb> 4 <SEP> 0 <SEP> 1 <SEP> 4 <SEP> 4,5579 <SEP> 19,4752<tb> 4 <SEP> 0 <SEP> 1 <SEP> 4 <SEP> 4.5579 <SEP> 19.4752 <tb> 2 <SEP> 1 <SEP> 2 <SEP> 8 <SEP> 4,4585 <SEP> 19,9134<tb> 2 <SEP> 1 <SEP> 2 <SEP> 8 <SEP> 4,4585 <SEP> 19,9134 <tb> 3 <SEP> 2 <SEP> 0 <SEP> 4 <SEP> 4,3794 <SEP> 20,2770<tb> 3 <SEP> 2 <SEP> 0 <SEP> 4 <SEP> 4,3794 <SEP> 20,2770 <tb> 3 <SEP> 0 <SEP> 2 <SEP> 4 <SEP> 4,2503 <SEP> 20,8996<tb> 3 <SEP> 0 <SEP> 2 <SEP> 4 <SEP> 4,2503 <SEP> 20,8996 <tb> 4 <SEP> 1 <SEP> 8 <SEP> 4,2425 <SEP> 20,9387<tb> 4 <SEP> 1 <SEP> 8 <SEP> 4.2425 <SEP> 20.9387 <tb> 3 <SEP> 2 <SEP> 1 <SEP> 8 <SEP> 4,0701 <SEP> 21,8363<tb> 3 <SEP> 2 <SEP> 1 <SEP> 8 <SEP> 4,0701 <SEP> 21,8363 <tb> <Tb> 2 - Forme cristalline C de l'acide (3R,4R)-4-[3-(S)-hydroxy-3-(6-méthoxyquinolin- 4-yl)propyl]-1-[2-(2-thiénylthio) éthyl]pipéridine-3-carboxylique, caractérisée en ce qu'il s'agit d'une forme monohydratée et en ce que la maille est orthorhombique (groupe d'espace P212121, Z=4). et les paramètres sont les suivants à 295 K : a = 20,0224 A [alpha] = ss = [gamma]= 90 b = 11,6071 A c = 11,0255 A V = 2562,36 3 3 - Procédé de préparation de la forme C de l'acide (3R,4R)-4-[3-(S)-hydroxy- 3-(6-méthoxyquinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2-thiénylthio) éthyl]pipéridine-3-carboxylique, caractérisé en ce que l'on effectue la cristallisation dans des mélanges eau / solvants organiques miscibles à l'eau par évaporation à 20-25 C, pendant une durée allant jusqu'à 7 à 9 jours, d'une solution saturée de la forme amorphe.  2 - Crystalline Form C of (3R, 4R) -4- [3- (S) -hydroxy-3- (6-methoxyquinolin-4-yl) propyl] -1- [2- (2-thienylthio)) ethyl] piperidine-3-carboxylic acid, characterized in that it is a monohydrate form and in that the mesh is orthorhombic (space group P212121, Z = 4). and the parameters are as follows at 295K: a = 20.0224A [alpha] = ss = [gamma] = 90b = 11.6071A c = 11.0255 AV = 2562.36 3 3 - Process for the preparation of Form C (3R, 4R) -4- [3- (S) -hydroxy-3- (6-methoxyquinolin-4-yl) propyl] -1- [2- (2-thienylthio) ethyl] piperidine-3-carboxylic acid, characterized in that the crystallization is carried out in water / organic solvent mixtures which are miscible with water by evaporation at 20-25 ° C., for a period of up to 7 to 9 days, a saturated solution of the amorphous form. 4 - Procédé de préparation, selon la revendication 3, caractérisé en ce que les mélanges eau / solvants organiques miscibles à l'eau sont des mélanges eau déminéralisée / méthyl éthyl cétone (50/50 en volumes) ou eau déminéralisée / méthanol ou éthanol (50/50 en volumes). 4 - A method of preparation, according to claim 3, characterized in that water / water-miscible organic mixtures mixtures are demineralized water / methyl ethyl ketone (50/50 by volume) or demineralized water / methanol or ethanol ( 50/50 in volumes). <Desc/Clms Page number 13><Desc / Clms Page number 13> 5 - Procédé de préparation de la forme C de l'acide (3R, 4R)-4-[3-(S)-hydroxy- 3-(6-méthoxyquinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2-thiénylthio) éthyl]pipéridine-3-carboxylique, caractérisé en ce que l'on effectue la cristallisation dans des mélanges eau solvants organiques miscibles à l'eau par agitation d'une suspension de la forme cristalline A pendant environ 45 jours, à une température de 20-25 C.  5 - Process for preparing Form C of (3R, 4R) -4- [3- (S) -hydroxy-3- (6-methoxyquinolin-4-yl) propyl] -1- [2- 2-thienylthio) ethyl] piperidine-3-carboxylic acid, characterized in that the crystallization is carried out in water-miscible organic solvent mixtures by stirring a suspension of crystalline form A for about 45 days, a temperature of 20-25 C. 6- Procédé de préparation, selon la revendication 5, caractérisé en ce que les mélanges eau/ solvants organiques miscibles à l'eau sont des mélanges eau déminéralisée/ tétrahydrofurane (50/50 en volumes), eau déminéralisée/ méthyl éthyl cétone (80/20 en volumes à 20/80 en volumes), eau déminéralisée / acétonitrile (50/50 en volumes à 20/80 en volumes) ou, eau déminéralisée / éthanol ou méthanol (50/50 en volumes) après 5 à environ 30 jours. 6. Preparation process, according to claim 5, characterized in that water mixtures / water-miscible organic solvents are mixtures demineralised water / tetrahydrofuran (50/50 by volume), demineralized water / methyl ethyl ketone (80 / 20/80 by volume), demineralised water / acetonitrile (50/50 by volume to 20/80 by volume) or, demineralized water / ethanol or methanol (50/50 by volume) after 5 to about 30 days. 5 - Composition caractérisée en ce qu'elle comprend la forme C de l'acide (3R,4R)-4-[3-(S)-hydroxy-3-(6-méthoxyquinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2-thiénylthio) éthyl]pipéridine-3-carboxylique, à l'état pur ou éventuellement en combinaison avec l'une et/ou l'autre des autres formes cristallines B ou A et/ou sous forme de combinaison avec un ou plusieurs adjuvants ou diluants compatibles. 5 - Composition characterized in that it comprises the form C of (3R, 4R) -4- [3- (S) -hydroxy-3- (6-methoxyquinolin-4-yl) propyl] -1- [2- (2-thienylthio) ethyl] piperidine-3-carboxylic acid, in pure form or optionally in combination with one or both of the other crystalline forms B or A and / or in combination with one or more compatible adjuvants or diluents. 6 - Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle comprend la forme C de l'acide (3R,4R)-4-[3-(S)-hydroxy-3-(6-méthoxyquinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2thiénylthio) éthyl]pipéridine-3-carboxylique, à l'état pur ou éventuellement en combinaison avec l'une et/ou l'autre des autres formes cristallines B ou A et/ou sous forme de combinaison avec un ou plusieurs adjuvants ou diluants compatibles et pharmaceutiquement acceptables. 6 - A pharmaceutical composition characterized in that it comprises the form C of (3R, 4R) -4- [3- (S) -hydroxy-3- (6-methoxyquinolin-4-yl) propyl] -1 acid - [2- (2thienylthio) ethyl] piperidine-3-carboxylic acid, in pure form or optionally in combination with one or both of the other crystalline forms B or A and / or in combination with a or a plurality of compatible and pharmaceutically acceptable adjuvants or diluents. 7 - Utilisation de la forme C de l'acide (3R, 4R)-4-[3-(S)-hydroxy-3-(6méthoxyquinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2-thiénylthio) éthyl]pipéridine-3-carboxylique pour la préparation de la forme cristalline A.7 - Use of Form C (3R, 4R) -4- [3- (S) -hydroxy-3- (6-methoxyquinolin-4-yl) propyl] -1- [2- (2-thienylthio)) ethyl] piperidine-3-carboxylic acid for the preparation of crystalline form A.
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