FR2849033A1 - New stable, non-hygroscopic crystalline form A of 1-substituted 4-quinolylpropyl-piperidine-3-carboxylic acid derivative, useful as antibacterial agent - Google Patents

New stable, non-hygroscopic crystalline form A of 1-substituted 4-quinolylpropyl-piperidine-3-carboxylic acid derivative, useful as antibacterial agent Download PDF

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FR2849033A1
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sep
degrees
carboxylic acid
piperidine
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Jacques Bourget
Carole Neves
Marc Antoine Perrin
Serge Mignani
Michel Tabart
Michel Cheve
Bernd Janocha
Pascal Billot
Sylvaine Lafont
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Aventis Pharma SA
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
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Abstract

New crystalline form A of (3R,4R)-4-(3-(S)-hydroxy-3-(6-methoxyquinolin-4-yl)-propyl)-1-(2-(2-thienylthio)-ethyl)-piperidine-3-carboxylic acid (I) has a characteristic X-ray powder diffraction pattern. New crystalline form C of (3R,4R)-4-(3-(S)-hydroxy-3-(6-methoxyquinolin-4-yl)-propyl)-1-(2-(2-thienylthio)-ethyl)-piperidine-3-carboxylic acid (I) has an X-ray powder diffraction pattern (at 295K, using copper K(alpha)-radiation of wavelength 1.54184Angstrom) with 2tau values of 6.0971 degrees, 8.0523 degrees, 8.8400 degrees, 11.2320 degrees, 12.2116 degrees, 12.8930 degrees, 13.1440 degrees, 14.1640 degrees, 14.6294 degrees, 15.8078 degrees, 16.1447 degrees, 16.1977 degrees, 16.2112 degrees, 16.8964 degrees, 17.3987 degrees, 17.7331 degrees, 18.1687 degrees, 18.3612 degrees, 18.6246 degrees, 19.6713 degrees, 19.9449 degrees, 19.9992 degrees, 21.2601 degrees, 21.3338 degrees, 21.6273 degrees, 21.7904 degrees, 21.8259 degrees, 22.0144 degrees and 22.5737 degrees. Corresponding h, k and l parameters, multiplicities (J) and interplanar spacings are also given in the specification. Independent claims are also included for: (1) the preparation of form A of (I); (2) form B of (I); and (3) pharmaceutical compositions comprising form A of (I), in the pure state or in combination with crystalline form B or C of (I) and/or with adjuvants or diluents.

Description

<Desc/Clms Page number 1> <Desc / Clms Page number 1>

FORME CRISTALLINE DE L'ACIDE (3R,4R)-4-r3-(S)-HYDROXY-3-(6-

Figure img00010001

METHOXYQUINOLIN-4-YL)PROPYL1-1-[2-(2-THIENYLTHIO) ETHYL1PIPERIDINE-
3-CARBOXYLIQUE La présente invention concerne une forme cristalline de l'acide (3R, 4R)-4-[3-(S)-
Figure img00010002

hydroxy-3-(6-méthoxyquinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2-thiénylthio) éthyl]pipéridine-3- carboxylique, représenté par la structure :
Figure img00010003

L'acide (3R,4R)-4-[3-hydroxy-3-(6-méthoxyquinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2-thiénylthio) éthyl]pipéridine-3-carboxylique ainsi que sa préparation, a été décrit dans le brevet US 6,403,610 sous forme de ses 2 diastéréoisomères appelés diastéréoisomère A et diastéréoisomère B. Dans le brevet US 6,403,610 les diastéréoisomères obtenus se présentaient sous forme amorphe. Parmi les diastéréoisomères de ce dérivé de quinolyl propyl pipéridine, le diastéréoisomère A : acide (3R,4R)-4-[3-(S)-hydroxy-3- (6-méthoxyquinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2-thiénylthio) éthyl]pipéridine-3-carboxylique est particulièrement intéressant pour son activité antibactérienne notamment sur des germes tels que Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Enterococcus faecium ou Moraxella catharrhalis. Il est également très intéressant du fait de sa bonne activité tant par voie orale que par voie injectable et de sa faible toxicité. CRYSTALLINE FORM OF ACID (3R, 4R) -4-r3- (S) -HYDROXY-3- (6-)
Figure img00010001

METHOXYQUINOLIN-4-YL) PROPYL1-1- [2- (2-THIENYLTHIO) ETHYL] PIPERIDINE-
The present invention relates to a crystalline form of (3R, 4R) -4- [3- (S) -acidic acid.
Figure img00010002

hydroxy-3- (6-methoxyquinolin-4-yl) propyl] -1- [2- (2-thienylthio) ethyl] piperidine-3-carboxylic acid, represented by the structure:
Figure img00010003

(3R, 4R) -4- [3-Hydroxy-3- (6-methoxyquinolin-4-yl) propyl] -1- [2- (2-thienylthio) ethyl] piperidine-3-carboxylic acid and its preparation, has been described in US Patent 6,403,610 in the form of its two diastereoisomers called diastereoisomer A and diastereoisomer B. In US Patent 6,403,610 the diastereoisomers obtained were in amorphous form. Among the diastereoisomers of this quinolylpropylpiperidine derivative, the diastereoisomer A: (3R, 4R) -4- [3- (S) -hydroxy-3- (6-methoxyquinolin-4-yl) propyl] -1- [ 2- (2-thienylthio) ethyl] piperidine-3-carboxylic acid is particularly interesting for its antibacterial activity, especially on germs such as Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Enterococcus faecium or Moraxella catharrhalis. It is also very interesting because of its good activity both orally and by injection and its low toxicity.

La forme cristalline de l'acide (3R,4R)-4-[3-(S)-hydroxy-3-(6-méthoxyquinolin-4yl)propyl]-1-[2-(2-thiénylthio) éthyl]pipéridine-3-carboxylique, selon l'invention, ciaprès appelée forme A se présente sous forme d'une poudre cristalline blanche à jaune pâle, elle fond à environ 166 C et elle a été définie par l'indexation de son diagramme de rayons X par les poudres décrit ci-après. The crystalline form of (3R, 4R) -4- [3- (S) -hydroxy-3- (6-methoxyquinolin-4yl) propyl] -1- [2- (2-thienylthio) ethyl] piperidine- 3-carboxylic acid, according to the invention, hereinafter called form A is in the form of a white to pale yellow crystalline powder, it melts at about 166 ° C. and has been defined by the indexation of its X-ray diagram by the powders described below.

La forme A de l'acide (3R,4R)-4-[3-(S)-hydroxy-3-(6-méthoxyquinolin-4-yl)propyl]-1- [2-(2-thiénylthio) éthyl]pipéridine-3-carboxylique peut être préparée par cristallisation par évaporation d'une solution saturée du produit amorphe de préférence purifié, Form A (3R, 4R) -4- [3- (S) -hydroxy-3- (6-methoxyquinolin-4-yl) propyl] -1- [2- (2-thienylthio) ethyl] piperidine-3-carboxylic acid can be prepared by crystallization by evaporation of a saturated solution of the amorphous product preferably purified,

<Desc/Clms Page number 2><Desc / Clms Page number 2>

# dans l'acétonitrile, par chauffage à la température de reflux, puis refroidissement à une température de 20-25 C, pendant une durée d'au moins une heure et demi ; # à une température de 20-25 C et sous pression atmosphérique, après une période de quelques jours à environ 45 jours, dans l'acétone, la méthyl éthyl cétone, la méthyl isobutyl cétone, le chloroforme, le dichloro- méthane, le diméthylsulfoxyde, le méthanol, l'éthanol, le 2-propanol, le 2- méthyl propanol, le n-heptane, le toluène, le diisopropyl éther, le méthyl t.butyl éther ou le tétrahydrofurane (5 à 30 jours de maturation).  # in acetonitrile, by heating at the reflux temperature, then cooling to a temperature of 20-25 C, for a period of at least one and a half hours; # at a temperature of 20-25 C and under atmospheric pressure, after a period of a few days to about 45 days, in acetone, methyl ethyl ketone, methyl isobutyl ketone, chloroform, dichloromethane, dimethyl sulfoxide methanol, ethanol, 2-propanol, 2-methylpropanol, n-heptane, toluene, diisopropyl ether, methyl t-butyl ether or tetrahydrofuran (5 to 30 days of ripening).

La forme amorphe purifiée est préalablement préparée par CLHP chirale, comme décrit précédemment dans le brevet US 6,403,610. The purified amorphous form is previously prepared by chiral HPLC, as previously described in US Patent 6,403,610.

Selon l'invention, la forme A de l'acide (3R, 4R)-4-[3-(S)-hydroxy-3-(6méthoxyquinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2-thiénylthio) éthyl]pipéridine-3-carboxylique peut également être préparée par cristallisation du produit amorphe brut dans le méthanol ou dans l'éthanol absolu, traité avec du charbon actif et filtré à chaud, puis amorcé à 51 C par 1,5 à 1,7% de cristaux de forme A et refroidissement à une température d'environ 20 C. According to the invention, the form A of (3R, 4R) -4- [3- (S) -hydroxy-3- (6-methoxyquinolin-4-yl) propyl] -1- [2- (2-thienylthio) ) ethyl] piperidine-3-carboxylic acid can also be prepared by crystallization of the crude amorphous product in methanol or in absolute ethanol, treated with activated charcoal and filtered while hot, then primed at 51 ° C. by 1.5 to 1, 7% form A crystals and cooling to a temperature of about 20 C.

La forme amorphe brute est préalablement préparée comme décrit précédemment dans le brevet US 6,403,610. The crude amorphous form is previously prepared as previously described in US Patent 6,403,610.

Selon un autre aspect de la présente invention, la forme A peut également être obtenue à partir d'une autre forme cristalline monohydratée appelée ci-après forme C. En dessous de 50% d'humidité et entre 20 et 80 C, la forme C subit une perte de masse de 3,7% en poids (1 mole d'eau / mole de l'acide). Cette perte de masse correspond à la déshydratation de la forme C pour donner une autre formede l'acide (3R,4 R)-4-[3-(S)-hyd roxy-3-(6-méthoxyq u inolin-4-yl )propyl]-1-[2-(2-th iénylth io ) éthyl]pipéridine-3-carboxylique ci-après appelée forme B. La forme B est anhydre, elle présente une fusion commençante à 147,6 C- 148 C, puis évolue vers la forme A vers 153 C. La forme B est plus particulièrement obtenue par chauffage de la forme C à 70 C ou à partir de la forme C maintenue à 25 C sous 0 % d'humidité. According to another aspect of the present invention, form A can also be obtained from another crystalline monohydrate form, hereinafter form C. Below 50% moisture and between 20 and 80 ° C., form C undergoes a weight loss of 3.7% by weight (1 mole of water / mole of the acid). This loss of mass corresponds to the dehydration of the C-form to give another form of (3R, 4R) -4- [3- (S) -hydroxy-3- (6-methoxy) u-inolin-4- yl) propyl] -1- [2- (2-thienylthio) ethyl] piperidine-3-carboxylic acid, hereinafter referred to as Form B. Form B is anhydrous, it has a starting melting at 147.6 ° C.-148 ° C. , then evolves to form A to 153 C. Form B is more particularly obtained by heating form C to 70 C or from form C maintained at 25 C under 0% humidity.

La forme C de l'acide (3R,4R)-4-[3-(S)-hydroxy-3-(6-méthoxyquinolin-4-yl)propyl]-1- [2-(2-thiénylthio) éthyl]pipéridine-3-carboxylique peut être obtenue par cristallisation Form C (3R, 4R) -4- [3- (S) -hydroxy-3- (6-methoxyquinolin-4-yl) propyl] -1- [2- (2-thienylthio) ethyl] Piperidine-3-carboxylic acid can be obtained by crystallization

<Desc/Clms Page number 3><Desc / Clms Page number 3>

dans des mélanges eau / solvants organiques miscibles à l'eau notamment dans les conditions ci-après : # par évaporation à 20-25 C, pendant une durée allant jusqu'à 7 à 9 jours, d'une solution saturée de la forme amorphe, dans un mélange méthyl éthyl cétone / eau déminéralisée (50/50 en volumes) ou dans un mélange méthanol ou éthanol / eau déminéralisée (50/50 en volumes) ; # par agitation d'une suspension de la forme A pendant environ 45 jours, à une température de 20-25 C, dans des mélanges tétrahydrofurane/ eau déminéralisée (50/50 en volumes), méthyl éthyl cétone / eau déminéralisée (80/20 en volumes à 20/80 en volumes), acétonitrile / eau déminéralisée (50/50 en volumes à 20/80 en volumes) ou, éthanol ou méthanol / eau déminéralisée (50/50 en volumes) après 5 à environ 30 jours.  in water / organic solvent mixtures that are miscible with water, in particular under the following conditions: # by evaporation at 20-25 ° C., for a period of up to 7 to 9 days, of a saturated solution of the amorphous form in a methyl ethyl ketone / deionized water mixture (50/50 by volume) or in a methanol or ethanol / deionized water mixture (50/50 by volume); by stirring a suspension of Form A for about 45 days, at a temperature of 20-25 ° C., in mixtures of tetrahydrofuran / deionized water (50/50 by volume), methyl ethyl ketone / demineralised water (80/20), in volumes to 20/80 by volume), acetonitrile / demineralized water (50/50 by volume to 20/80 by volume) or, ethanol or methanol / demineralised water (50/50 by volume) after 5 to about 30 days.

La forme B de l'acide (3R,4R)-4-[3-(S)-hydroxy-3-(6-méthoxyquinolin-4-yl)propyl]-1- [2-(2-thiénylthio) éthyl]pipéridine-3-carboxylique peut être obtenue soit par deshydratation de la forme C, soit par évaporation lente, à 20-25 C sous balayage d'azote, d'une solution du produit amorphe dans le toluène, ou par évaporation d'une solution saturée du produit amorphe dans le diméthylformamide, à 40 C, sous pression réduite pendant environ 16 heures. Elle peut être utilisée comme intermédiaire pour la préparation de la forme A. Il s'agit d'une forme anhydre. Elle est également définie ci-après par l'indexation de son diagramme de rayons X par les poudres. Form B (3R, 4R) -4- [3- (S) -hydroxy-3- (6-methoxyquinolin-4-yl) propyl] -1- [2- (2-thienylthio) ethyl] piperidine-3-carboxylic acid can be obtained either by dehydration of the C-form, or by slow evaporation, at 20-25 C under nitrogen flushing, of a solution of the amorphous product in toluene, or by evaporation of a solution saturated amorphous product in dimethylformamide, at 40 C, under reduced pressure for about 16 hours. It can be used as an intermediate for the preparation of Form A. It is an anhydrous form. It is also defined below by the indexing of its X-ray powder diagram.

Diffraction des rayons X par les poudres Les analyses sont effectuées sur diffractomètre Bruker D8. possédant un tube à anticathode de cuivre équipé d'un monochromateur avant (longueur d'onde de la raie K[alpha]1 du cuivre : 1,54060 A). Le montage est de type Bragg-Brentano, avec un détecteur ponctuel à scintillations. La plage angulaire balayée s'étend de 2 à 40 degrés en 29 avec un pas de 0,02 degrés en 28. Le temps de comptage est de 120 secondes par pas. X-ray diffraction by powders The analyzes are carried out on Bruker D8 diffractometer. possessing a copper anticathode tube equipped with a front monochromator (wavelength of the K [alpha] 1 copper line: 1.54060 A). The assembly is of the Bragg-Brentano type, with a scintillating point detector. The swept angular range extends from 2 to 40 degrees at 29 with a pitch of 0.02 degrees at 28. The counting time is 120 seconds per step.

Forme A La forme A cristallise dans un réseau monoclinique (groupe d'espace P21, Z=2) dont les paramètres de maille sont : Form A Form A crystallizes in a monoclinic network (space group P21, Z = 2) whose mesh parameters are:

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a = 14,936 A a= 900 b = 7,604 A ss= 104,079 c = 11,315 [gamma]= 90 V = 1248,2 3 L'indexation complète des raies du diagramme de diffraction des rayons X par les poudres de la forme A de l'acide (3R,4R)-4-[3-(S)-hydroxy-3-(6-méthoxyquinolin-4yl)propyl]-1-[2-(2-thiénylthio) éthyl]pipéridine-3-carboxylique à T = 295 K, en distance interréticulaire, ainsi qu'en positions 2# #Cu moyen donne le résultat suivant :

Figure img00040001
a = 14.936 A = 900 b = 7.604 A ss = 104.079 c = 11.315 [gamma] = 90 V = 1248.2 3 The complete indexing of the X-ray diffraction pattern lines by the A-form powders (3R, 4R) -4- [3- (S) -hydroxy-3- (6-methoxyquinolin-4yl) propyl] -1- [2- (2-thienylthio) ethyl] piperidine-3-carboxylic acid at T = 295 K, in intercrossing distance, as well as in 2 # #Cu average positions gives the following result:
Figure img00040001

<tb>
<tb> h <SEP> k <SEP> # <SEP> Multiplicité <SEP> Distance <SEP> 2-theta
<tb> J <SEP> interreticulaire <SEP> <SEP> #Cu <SEP> Ka <SEP> moyen <SEP> 1,54184 <SEP> A
<tb> ( )
<tb> 1 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 2 <SEP> 14,4954 <SEP> 6,0971
<tb> 0 <SEP> 0 <SEP> 1 <SEP> 2 <SEP> 10,9797 <SEP> 8,0523
<tb> -1 <SEP> 0 <SEP> 1 <SEP> 2 <SEP> 10,0030 <SEP> 8,8400
<tb> 1 <SEP> 0 <SEP> 1 <SEP> 2 <SEP> 7,8775 <SEP> 11,2320
<tb> 2 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 2 <SEP> 7,2477 <SEP> 12,2116
<tb> -2 <SEP> 0 <SEP> 1 <SEP> 2 <SEP> 6,8662 <SEP> 12,8930
<tb> 1 <SEP> 1 <SEP> 0 <SEP> 4 <SEP> 6,7356 <SEP> 13,1440
<tb> 0 <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> 4 <SEP> 6, <SEP> 2527 <SEP> 14,1640
<tb> -1 <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> 4 <SEP> 6,0549 <SEP> 14,6294
<tb> -1 <SEP> 0 <SEP> 2 <SEP> 2 <SEP> 5,6060 <SEP> 15,8078
<tb> 0 <SEP> 0 <SEP> 2 <SEP> 2 <SEP> 5,4898 <SEP> 16,1447
<tb> 1 <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> 4 <SEP> 5,4720 <SEP> 16,1977
<tb> 2 <SEP> 0 <SEP> 1 <SEP> 2 <SEP> 5,4674 <SEP> 16,2112
<tb> 2 <SEP> 1 <SEP> 0 <SEP> 4 <SEP> 5,2472 <SEP> 16,8964
<tb> -2 <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> 4 <SEP> 5, <SEP> 0969 <SEP> 17,3987
<tb> -2 <SEP> 0 <SEP> 2 <SEP> 2 <SEP> 5,0015 <SEP> 17,7331
<tb> -3 <SEP> 0 <SEP> 1 <SEP> 2 <SEP> 4,8826 <SEP> 18,1687
<tb> 3 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 2 <SEP> 4,8318 <SEP> 18,3612
<tb> 1 <SEP> 0 <SEP> 2 <SEP> 2 <SEP> 4,7641 <SEP> 18,6246
<tb> -1 <SEP> 1 <SEP> 2 <SEP> 4 <SEP> 4,5129 <SEP> 19,6713
<tb> 0 <SEP> 1 <SEP> 2 <SEP> 4 <SEP> 4,4516 <SEP> 19,9449
<tb> <Tb>
<tb> h <SEP> k <SEP>#<SEP> Multiplicity <SEP> Distance <SEP> 2-theta
<tb> J <SEP> interreticular <SEP><SEP>#Cu<SEP> Ka <SEP> mean <SEP> 1,54184 <SEP> A
<tb> ()
<tb> 1 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 2 <SEP> 14.4954 <SEP> 6.0971
<tb> 0 <SEP> 0 <SEP> 1 <SEP> 2 <SEP> 10.9797 <SEP> 8.0523
<tb> -1 <SEP> 0 <SEP> 1 <SEP> 2 <SEP> 10,0030 <SEP> 8,8400
<tb> 1 <SEP> 0 <SEP> 1 <SEP> 2 <SEP> 7,8775 <SEP> 11,2320
<tb> 2 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 2 <SEP> 7.2477 <SEP> 12.2116
<tb> -2 <SEP> 0 <SEP> 1 <SEP> 2 <SEP> 6,8662 <SEP> 12,8930
<tb> 1 <SEP> 1 <SEP> 0 <SEP> 4 <SEP> 6,7356 <SEP> 13,1440
<tb> 0 <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> 4 <SEP> 6, <SEP> 2527 <SEP> 14,1640
<tb> -1 <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> 4 <SEP> 6.0549 <SEP> 14.6294
<tb> -1 <SEP> 0 <SEP> 2 <SEP> 2 <SEP> 5,6060 <SEP> 15,8078
<tb> 0 <SEP> 0 <SEP> 2 <SEP> 2 <SEP> 5,4898 <SEP> 16,1447
<tb> 1 <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> 4 <SEP> 5,4720 <SEP> 16,1977
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<tb> -2 <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> 4 <SEP> 5, <SEP> 0969 <SEP> 17.3987
<tb> -2 <SEP> 0 <SEP> 2 <SEP> 2 <SEP> 5,0015 <SEQ> 17,7331
<tb> -3 <SEP> 0 <SEP> 1 <SEP> 2 <SEP> 4,8826 <SEP> 18,1687
<tb> 3 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 2 <SEP> 4,8318 <SEQ> 18,3612
<tb> 1 <SEP> 0 <SEP> 2 <SEP> 2 <SEP> 4,7641 <SEQ> 18,6246
<tb> -1 <SEP> 1 <SEP> 2 <SEP> 4 <SEP> 4.5129 <SEP> 19.6713
<tb> 0 <SEP> 1 <SEP> 2 <SEP> 4 <SEP> 4,4516 <SEP> 19,9449
<Tb>

<Desc/Clms Page number 5> <Desc / Clms Page number 5>

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Figure img00050001

<tb>
<tb> h <SEP> k <SEP> # <SEP> Multiplicité <SEP> Distance <SEP> 2-theta
<tb> J <SEP> interreticulaire <SEP> <SEP> #Cu <SEP> Ka <SEP> moyen <SEP> <SEP> 1, <SEP> 54184 <SEP> Â
<tb> (A)
<tb> 2 <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> 4 <SEP> 4,4396 <SEP> 19,9992
<tb> -2 <SEP> 1 <SEP> 2 <SEP> 4 <SEP> 4,1791 <SEP> 21,2601
<tb> -3 <SEP> 0 <SEP> 2 <SEP> 2 <SEP> 4,1648 <SEP> 21,3338
<tb> -3 <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> 4 <SEP> 4,1089 <SEP> 21,6273
<tb> 3 <SEP> 1 <SEP> 0 <SEP> 4 <SEP> 4,0786 <SEP> 21,7904
<tb> 3 <SEP> 0 <SEP> 1 <SEP> 2 <SEP> 4,0720 <SEP> 21,8259
<tb> 1 <SEP> 1 <SEP> 2 <SEP> 4 <SEP> 4, <SEP> 0376 <SEP> 22, <SEP> 0144 <SEP>
<tb> 2 <SEP> 0 <SEP> 2 <SEP> 2 <SEP> 3,9388 <SEP> 22,5737
<tb>
Forme B La forme B peut être utilisée comme intermédiaire pour la préparation de la forme A. <Tb>
<tb> h <SEP> k <SEP>#<SEP> Multiplicity <SEP> Distance <SEP> 2-theta
<tb> J <SEP> interreticular <SEP><SEP>#Cu<SEP> Ka <SEP> mean <SEP><SEP> 1, <SE> 54184 <SEP>
<tb> (A)
<tb> 2 <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> 4 <SEP> 4,4396 <SEP> 19,9992
<tb> -2 <SEP> 1 <SEP> 2 <SEP> 4 <SEP> 4,1791 <SEP> 21,2601
<tb> -3 <SEP> 0 <SEP> 2 <SEP> 2 <SEP> 4,1648 <SEP> 21,3338
<tb> -3 <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> 4 <SEP> 4,1089 <SEP> 21,6273
<tb> 3 <SEP> 1 <SEP> 0 <SEP> 4 <SEP> 4,0786 <SEP> 21,7904
<tb> 3 <SEP> 0 <SEP> 1 <SEP> 2 <SEP> 4,0720 <SEP> 21,8259
<tb> 1 <SEP> 1 <SEP> 2 <SEP> 4 <SEP> 4, <SEP> 0376 <SEP> 22, <SEP> 0144 <SEP>
<tb> 2 <SEP> 0 <SEP> 2 <SEP> 2 <SEP> 3,9388 <SEP> 22,5737
<Tb>
Form B Form B may be used as an intermediate for the preparation of Form A.

La forme B présente les caractéristiques suivantes à 295 K : maille orthorhombique (groupe d'espace P212121, Z=4) a = 19,3231 [alpha]= ss = [gamma]= 90 b = 12,9456 A c = 10,0251 A V = 2507,79 A 3 L'unité asymétrique se compose d'une molécule de l'acide (3R, 4R)-4-[3-(S)-hydroxy- 3-(6-méthoxyquinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2-thiénylthio) éthyl]pipéridine-3-carboxylique. Form B has the following characteristics at 295 K: orthorhombic mesh (space group P212121, Z = 4) a = 19.3231 [alpha] = ss = [gamma] = 90 b = 12.9456 A c = 10, 0251 AV = 2507.79 A 3 The asymmetric unit consists of one molecule of (3R, 4R) -4- [3- (S) -hydroxy-3- (6-methoxyquinolin-4-yl) propyl] -1- [2- (2-thienylthio) ethyl] piperidine-3-carboxylic acid.

Il s'agit d'une forme pure. It is a pure form.

L'indexation complète des raies du diagramme de diffraction des rayons X par les poudres de la forme B est décrite ci-après :

Figure img00050002
The complete indexing of the lines of the X-ray diffraction pattern by the powders of Form B is described below:
Figure img00050002

<tb>
<tb> h <SEP> k <SEP> # <SEP> Multiplicité <SEP> Distance <SEP> 2-theta
<tb> J <SEP> interreticulaire <SEP> <SEP> #Cu <SEP> K[alpha] <SEP> moyen <SEP> <SEP> 1,54184 <SEP> A
<tb> (A)
<tb> 1 <SEP> 1 <SEP> 0 <SEP> 4 <SEP> 10,7550 <SEP> 8,2207
<tb> 2 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 2 <SEP> 9,6616 <SEP> 9,1530
<tb> 1 <SEP> 0 <SEP> 1 <SEP> 4 <SEP> 8,8988 <SEP> 9,9395
<tb> 0 <SEP> 1 <SEP> 4 <SEP> 7,9263 <SEP> 11,1627
<tb> 2 <SEP> 1 <SEP> 0 <SEP> 4 <SEP> 7,7429 <SEP> 11,4279
<tb> <Tb>
<tb> h <SEP> k <SEP>#<SEP> Multiplicity <SEP> Distance <SEP> 2-theta
<tb> J <SEP> interreticular <SEP><SEP>#Cu<SEP> K [alpha] <SEP> mean <SEP><SEP> 1,54184 <SEP> A
<tb> (A)
<tb> 1 <SEP> 1 <SEP> 0 <SEP> 4 <SEP> 10.7550 <SEP> 8.2207
<tb> 2 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 2 <SEP> 9,6616 <SEP> 9,1530
<tb> 1 <SEP> 0 <SEP> 1 <SEP> 4 <SEP> 8.8988 <SEP> 9.9395
<tb> 0 <SEP> 1 <SEP> 4 <SEP> 7.9263 <SEP> 11.1627
<tb> 2 <SEP> 1 <SEP> 0 <SEP> 4 <SEP> 7,7429 <SEP> 11,4279
<Tb>

<Desc/Clms Page number 6> <Desc / Clms Page number 6>

Figure img00060001
Figure img00060001

<tb>
<tb> h <SEP> k <SEP> # <SEP> Multiplicité <SEP> Distance <SEP> 2-theta
<tb> J <SEP> interreticulaire <SEP> <SEP> #Cu <SEP> Ka <SEP> moyen <SEP> 1,54184 <SEP> A
<tb> ( )
<tb> 1 <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> 8 <SEP> 7,3333 <SEP> 12, <SEP> 0685 <SEP>
<tb> 2 <SEP> 0 <SEP> 1 <SEP> 4 <SEP> 6,9567 <SEP> 12,7244
<tb> 0 <SEP> 2 <SEP> 0 <SEP> 2 <SEP> 6,4728 <SEP> 13,6801
<tb> 1 <SEP> 2 <SEP> 0 <SEP> 4 <SEP> 6,1376 <SEP> 14,4311
<tb> 2 <SEP> 1 <SEP> 8 <SEP> 6,1280 <SEP> 14,4540
<tb> 3 <SEP> 1 <SEP> 0 <SEP> 4 <SEP> 5,7667 <SEP> 15,3648
<tb> 0 <SEP> 2 <SEP> 1 <SEP> 4 <SEP> 5,4378 <SEP> 16,3001
<tb> 3 <SEP> 0 <SEP> 1 <SEP> 4 <SEP> 5,4190 <SEP> 16,3573
<tb> 2 <SEP> 2 <SEP> 0 <SEP> 4 <SEP> 5,3775 <SEP> 16,4842
<tb> 1 <SEP> 2 <SEP> 1 <SEP> 8 <SEP> 5,2345 <SEP> 16,9378
<tb> 0 <SEP> 0 <SEP> 2 <SEP> 2 <SEP> 5,0125 <SEP> 17,6937
<tb> 3 <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> 8 <SEP> 4,9987 <SEP> 17,7432
<tb> 1 <SEP> 0 <SEP> 2 <SEP> 4 <SEP> 4,8520 <SEP> 18,2843
<tb> 4 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 2 <SEP> 4,8308 <SEP> 18,3652
<tb> 2 <SEP> 2 <SEP> 1 <SEP> 8 <SEP> 4,7388 <SEP> 18,7247
<tb> 0 <SEP> 1 <SEP> 2 <SEP> 4 <SEP> 4,6744 <SEP> 18,9852
<tb> 3 <SEP> 2 <SEP> 0 <SEP> 4 <SEP> 4,5657 <SEP> 19,4415
<tb> 1 <SEP> 1 <SEP> 2 <SEP> 8 <SEP> 4,5433 <SEP> 19,5381
<tb> 4 <SEP> 1 <SEP> 0 <SEP> 4 <SEP> 4,5259 <SEP> 19,6140
<tb> 2 <SEP> 0 <SEP> 2 <SEP> 4 <SEP> 4,4494 <SEP> 19,9549
<tb> 4 <SEP> 4,3519 <SEP> 20,4067
<tb>
La forme A de l'acide (3R,4R)-4-[3-(S)-hydroxy-3-(6-méthoxyquinolin-4-yl)propyl]-1- [2-(2-thiénylthio) éthyl]pipéridine-3-carboxylique est anhydre et n'est pas hygroscopique ; elle est stable entre 0 et 100% d'humidité résiduelle. Après stockage à 97 % d'humidité résiduelle pendant 11semaines, à 20 C, la forme A est toujours anhydre et stable. Cette forme cristalline présente également l'avantage d'être stable à haute température, à savoir jusqu'à sa température de fusion. <Tb>
<tb> h <SEP> k <SEP>#<SEP> Multiplicity <SEP> Distance <SEP> 2-theta
<tb> J <SEP> interreticular <SEP><SEP>#Cu<SEP> Ka <SEP> mean <SEP> 1,54184 <SEP> A
<tb> ()
<tb> 1 <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> 8 <SEP> 7,3333 <SEP> 12, <SEP> 0685 <SEP>
<tb> 2 <SEP> 0 <SEP> 1 <SEP> 4 <SEP> 6.9567 <SEP> 12.7244
<tb> 0 <SEP> 2 <SEP> 0 <SEP> 2 <SEP> 6,4728 <SEP> 13,6801
<tb> 1 <SEP> 2 <SEP> 0 <SEP> 4 <SEP> 6.1376 <SEP> 14.4311
<tb> 2 <SEP> 1 <SEP> 8 <SEP> 6,1280 <SEP> 14,4540
<tb> 3 <SEP> 1 <SEP> 0 <SEP> 4 <SEP> 5,7667 <SEP> 15,3648
<tb> 0 <SEP> 2 <SEP> 1 <SEP> 4 <SEP> 5,4378 <SEP> 16,3001
<tb> 3 <SEP> 0 <SEP> 1 <SEP> 4 <SEP> 5,4190 <SEP> 16,3573
<tb> 2 <SEP> 2 <SEP> 0 <SEP> 4 <SEP> 5,3775 <SEP> 16,4842
<tb> 1 <SEP> 2 <SEP> 1 <SEP> 8 <SEP> 5.2345 <SEP> 16.9378
<tb> 0 <SEP> 0 <SEP> 2 <SEP> 2 <SEP> 5.0125 <SEP> 17.6937
<tb> 3 <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> 8 <SEP> 4.9987 <SEP> 17.7432
<tb> 1 <SEP> 0 <SEP> 2 <SEP> 4 <SEP> 4,8520 <SEQ> 18,2843
<tb> 4 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 2 <SEP> 4,8308 <SEQ> 18,3652
<tb> 2 <SEP> 2 <SEP> 1 <SEP> 8 <SEP> 4,7388 <SEP> 18,7247
<tb> 0 <SEP> 1 <SEP> 2 <SEP> 4 <SEP> 4,6744 <SEP> 18,9852
<tb> 3 <SEP> 2 <SEP> 0 <SEP> 4 <SEP> 4.5657 <SEP> 19.4415
<tb> 1 <SEP> 1 <SEP> 2 <SEP> 8 <SEP> 4.5433 <SEP> 19.5381
<tb> 4 <SEP> 1 <SEP> 0 <SEP> 4 <SEP> 4.5259 <SEP> 19.6140
<tb> 2 <SEP> 0 <SEP> 2 <SEP> 4 <SEP> 4,4494 <SEP> 19,9549
<tb> 4 <SEP> 4,3519 <SEP> 20,4067
<Tb>
Form A (3R, 4R) -4- [3- (S) -hydroxy-3- (6-methoxyquinolin-4-yl) propyl] -1- [2- (2-thienylthio) ethyl] piperidine-3-carboxylic acid is anhydrous and is not hygroscopic; it is stable between 0 and 100% residual moisture. After storage at 97% residual moisture for 11 weeks, at 20 ° C, Form A is still anhydrous and stable. This crystalline form also has the advantage of being stable at high temperature, namely up to its melting temperature.

La forme A de l'acide (3R,4R)-4-[3-(S)-hydroxy-3-(6-méthoxyquinolin-4-yl)propyl]-1- [2-(2-thiénylthio) éthyl]pipéridine-3-carboxylique présente l'avantage d'un degré de Form A (3R, 4R) -4- [3- (S) -hydroxy-3- (6-methoxyquinolin-4-yl) propyl] -1- [2- (2-thienylthio) ethyl] Piperidine-3-carboxylic acid has the advantage of a degree of

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pureté amélioré et donc permet la préparation de compositions pharmaceutiques ne présentant pas une quantité d'impuretés indésirables en nature ou en taux.  improved purity and thus allows the preparation of pharmaceutical compositions not having a quantity of undesirable impurities in nature or in rate.

Notamment les résultats de microanalyse obtenus pour la forme amorphe décrite dans le brevet US 6,403,610 comparés aux résultats obtenus pour le lot de forme A décrite à l'exemple 1, mettent en évidence cette amélioration de la pureté :

Figure img00070001
In particular, the results of microanalysis obtained for the amorphous form described in US Pat. No. 6,403,610 compared with the results obtained for batch of form A described in Example 1, highlight this improvement in purity:
Figure img00070001

<tb>
<tb> C% <SEP> H% <SEP> N% <SEP> 0% <SEP> S%
<tb> US <SEP> 6,403,610 <SEP> Mesuré <SEP> 61,76 <SEP> 6,30 <SEP> 5,87- <SEP> 12,3
<tb> exemple <SEP> 33,2
<tb> diastéréoisomère <SEP> A <SEP> - <SEP> 61,30 <SEP> 6,38 <SEP> 5,85 <SEP> produit <SEP> amorphe <SEP> 12,3
<tb> @
<tb> Exemple <SEP> 1 <SEP> - <SEP> Forme <SEP> A <SEP> Mesuré <SEP> 61,56 <SEP> 6,66 <SEP> 5,69- <SEP> 13,0
<tb> Calculé <SEP> 61,70 <SEP> 6,21 <SEP> 5,76 <SEP> 13,15 <SEP> 13,1
<tb>
De plus les pouvoirs rotatoires attestent de cette amélioration de pureté :

Figure img00070002
<Tb>
<tb> C% <SEP> H% <SEP> N% <SEP> 0% <SEP> S%
<tb> US <SEP> 6,403,610 <SEP> Measured <SEP> 61.76 <SEP> 6.30 <SEP> 5.87- <SEP> 12.3
<tb> example <SEP> 33.2
<tb> diastereoisomer <SEP> A <SEP> - <SEP> 61.30 <SEP> 6.38 <SEP> 5.85 <SEP> product <SEP> amorphous <SEP> 12.3
<tb> @
<tb> Example <SEP> 1 <SEP> - <SEP> Form <SEP> A <SEP> Measured <SEP> 61.56 <SEP> 6.66 <SEP> 5.69- <SEP> 13.0
<tb> Calculated <SEP> 61.70 <SEP> 6.21 <SEP> 5.76 <SEP> 13.15 <SEP> 13.1
<Tb>
Moreover, the rotational powers attest to this improvement of purity:
Figure img00070002

<tb>
<tb> [alpha]D20 <SEP> dichlorométhane <SEP> à <SEP> 0,5%
<tb> US <SEP> 6,403,610 <SEP> exemple <SEP> 33, <SEP> -73,8 <SEP> ~ <SEP> -1,40
<tb> diastéréoisomère <SEP> A <SEP> - <SEP> produit
<tb> amorphe
<tb> Exemple <SEP> 1 <SEP> - <SEP> Forme <SEP> A <SEP> -77,8 <SEP> -1,3 <SEP>
<tb>
La présente invention concerne également les compositions pharmaceutiques contenant la forme A de l'acide (3R,4R)-4-[3-(S)-hydroxy-3-(6-méthoxyquinolin-4-

Figure img00070003

yl)propyl]-1-(2-(2-thiénylthio) éthyl]pipéridine-3-carboxylique selon l'invention, à l'état pur ou éventuellement en combinaison avec l'une et/ou l'autre des autres formes cristallines B ou C et/ou sous forme d'une combinaison avec un ou plusieurs diluants ou adjuvants compatibles et pharmaceutiquement acceptables. <Tb>
<tb> [alpha] D20 <SEP> dichloromethane <SEP> to <SEP> 0.5%
<tb> US <SEP> 6,403,610 <SEP> example <SEP> 33, <SEP> -73.8 <SEP> ~ SEP> -1.40
<tb> diastereoisomer <SEP> A <SEP> - <SEP> product
<tb> amorphous
<tb> Example <SEP> 1 <SEP> - <SEP> Form <SEP> A <SEP> -77.8 <SEP> -1.3 <SEP>
<Tb>
The present invention also relates to pharmaceutical compositions containing the form A of (3R, 4R) -4- [3- (S) -hydroxy-3- (6-methoxyquinolin-4-)
Figure img00070003

yl) propyl] -1- (2- (2-thienylthio) ethyl] piperidine-3-carboxylic acid according to the invention, in pure form or optionally in combination with one and / or the other of the other crystalline forms B or C and / or as a combination with one or more compatible and pharmaceutically acceptable diluents or adjuvants.

Les compositions selon l'invention peuvent être utilisées par voie orale, parentérale, topique, rectale ou en aérosols. The compositions according to the invention can be used orally, parenterally, topically, rectally or in aerosols.

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Comme compositions solides pour administration orale peuvent être utilisés des comprimés, des pilules, des gélules, des poudres ou des granulés. Dans ces compositions, la forme A selon l'invention est mélangée à un ou plusieurs diluants ou adjuvants inertes, tels que saccharose, lactose ou amidon. Ces compositions peuvent comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un lubrifiant tel que le stéarate de magnésium ou un enrobage destiné à une libération contrôlée. As solid compositions for oral administration may be used tablets, pills, capsules, powders or granules. In these compositions, the form A according to the invention is mixed with one or more inert diluents or adjuvants, such as sucrose, lactose or starch. These compositions may comprise substances other than diluents, for example a lubricant such as magnesium stearate or a coating intended for controlled release.

La forme A peut également être utilisée pour la confection de compositions liquides pour administration orale, on peut utiliser des solutions pharmaceutiquement acceptables, des suspensions, des émulsions, des sirops et des élixirs contenant des diluants inertes tels que l'eau ou l'huile de paraffine. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants ou aromatisants. Form A can also be used for the preparation of liquid compositions for oral administration, it is possible to use pharmaceutically acceptable solutions, suspensions, emulsions, syrups and elixirs containing inert diluents such as water or oil. paraffin. These compositions may also comprise substances other than diluents, for example wetting, sweetening or flavoring products.

La forme A peut aussi être utilisée pour la confection de compositions pour administration parentérale. Ces compositions peuvent être des solutions stériles ou des émulsions. Comme solvant ou véhicule, on peut employer l'eau, le propylèneglycol, un polyéthylèneglycol, des huiles végétales, en particulier l'huile d'olive, des esters organiques injectables, par exemple l'oléate d'éthyle. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, isotonisants, émulsifiants, dispersants et stabilisants. Form A can also be used for the preparation of compositions for parenteral administration. These compositions may be sterile solutions or emulsions. As a solvent or vehicle, water, propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oils, in particular olive oil, injectable organic esters, for example ethyl oleate, may be used. These compositions may also contain adjuvants, in particular wetting agents, isotonic agents, emulsifiers, dispersants and stabilizers.

La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple à l'aide d'un filtre bactériologique, par irradiation ou par chauffage. Elles peuvent également être préparées sous forme de compositions solides stériles qui peuvent être dissoutes au moment de l'emploi dans de l'eau stérile ou tout autre milieu stérile injectable. Sterilization can be done in several ways, for example using a bacteriological filter, irradiation or heating. They can also be prepared as sterile solid compositions which can be dissolved at the time of use in sterile water or any other sterile injectable medium.

Les compositions par administration rectale sont les suppositoires ou les capsules rectales, qui contiennent outre le principe actif, des excipients tels que le beurre de cacao, des glycérides semi-synthétiques ou des polyéthylèneglycols. The compositions by rectal administration are suppositories or rectal capsules, which contain in addition to the active ingredient, excipients such as cocoa butter, semi-synthetic glycerides or polyethylene glycols.

Les compositions pour administration topique peuvent être par exemple des crèmes, des pommades, des lotions ou des aérosols. The compositions for topical administration may be, for example, creams, ointments, lotions or aerosols.

Les compositions peuvent être notamment des aérosols. Pour l'usage sous forme d'aérosols liquides, les compositions peuvent être des solutions stériles stables ou des compositions solides dissoutes au moment de l'emploi dans de l'eau stérile The compositions may especially be aerosols. For use in the form of liquid aerosols, the compositions may be stable sterile solutions or solid compositions dissolved at the time of use in sterile water

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apyrogène, dans du sérum ou tout autre véhicule pharmaceutiquement acceptable.  pyrogen-free, in serum or any other pharmaceutically acceptable carrier.

Pour l'usage sous forme d'aérosols secs destinés à être directement inhalés, la forme A de l'acide (3R,4R)-4-[3-(S)-hydroxy-3-(6-méthoxyquinolin-4-yl)propyl]-1-[2- (2-thiénylthio) éthyl]pipéridine-3-carboxylique est finement divisée et associée à un diluant ou véhicule solide hydrosoluble d'une granulométrie de 30 à 80 m, par exemple le dextrane, le mannitol ou le lactose. For use in the form of dry aerosols intended to be directly inhaled, the form A of (3R, 4R) -4- [3- (S) -hydroxy-3- (6-methoxyquinolin-4-yl) ) propyl] -1- [2- (2-thienylthio) ethyl] piperidine-3-carboxylic acid is finely divided and combined with a water-soluble solid diluent or carrier with a particle size of 30 to 80 m, for example dextran, mannitol or lactose.

Dans leur ensemble, toutes ces compositions présentent l'avantage d'un haut degré de pureté en principe actif. As a whole, all these compositions have the advantage of a high degree of purity in active principle.

Les exemples suivants, donnés à titre non limitatif, illustrent la présente invention. The following examples, given by way of non-limiting example, illustrate the present invention.

Exemple 1 Acide (3R,4R)-4-[3-(S)-hydroxy-3-(6-méthoxyquinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2-thiénylthio) éthyl]pipéridine-3-carboxylique, Forme A Une solution d'acide (3R,4R)-4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6-méthoxyquinolin-4-yl)propyl]-1- [2-(2-thiénylthio)éthyl]pipéridine-3-carboxylique dans du dichlorométhane est chromatographiée sur une colonne de 35 cm de longueur et de 8 cm de diamètre conditionnée avec 1200 g de silice Kromasil (granulométrie de 10 m). Une précolonne de 10 cm de longueur et de 6 cm de diamètre contenant 250 g de silice MERCK (granulométrie15-25 m) est ajoutée au système. L'élution est effectuée à l'aide d'un mélange dichlorométhane-méthanol-acétonitrile (60/20/20 en volumes). Le débit est réglé de 150 à 180 cm3/mn et la détection effectuée en ultra violet à 280 nm. Cette opération répétée trois fois, pour traiter un lot de 20 g, conduit à l'obtention des deux diastéréoisomères. Les fractions intermédiaires sont concentrées et réinjectées sur la colonne. Les fractions correspondant au premier diastéréoisomère sont concentrées à sec sous pression réduite (5 kPa) à une température voisine de 40 C, puis le résidu obtenu est cristallisé après dissolution dans 60 cm3 d'acétonitrile porté au reflux pendant 5 minutes puis refroidit à température 20 C en 1 heure 30 minutes. Les cristaux obtenus sont filtrés et lavés avec 2 fois 20 cm3 d'acétonitrile puis 2 fois 20 cm3 d'éther éthylique. Après séchage à l'étuve sous pression réduite (13 Pa) à une température voisine de 40 C on obtient 5,38 g d'acide (3R, 4R)-4-[3- (S)-hydroxy-3-(6-méthoxyquinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2-thiénylthio)éthyl]pipéridine-3carboxylique, diastéréoisomère A, sous forme de cristaux blancs. Example 1 (3R, 4R) -4- [3- (S) -hydroxy-3- (6-methoxyquinolin-4-yl) propyl] -1- [2- (2-thienylthio) ethyl] piperidine-3- acid Carboxylic acid, Form A A solution of (3R, 4R) -4- [3- (R, S) -hydroxy-3- (6-methoxyquinolin-4-yl) propyl] -1- [2- (2- thienylthio) ethyl] piperidine-3-carboxylic acid in dichloromethane is chromatographed on a column 35 cm in length and 8 cm in diameter packed with 1200 g of Kromasil silica (particle size of 10 m). A precolumn 10 cm long and 6 cm in diameter containing 250 g of MERCK silica (particle size 15-25 m) is added to the system. The elution is carried out using a dichloromethane-methanol-acetonitrile mixture (60/20/20 by volume). The flow rate is set from 150 to 180 cm3 / min and the detection is carried out in ultraviolet at 280 nm. This operation repeated three times, to treat a batch of 20 g, leads to obtaining the two diastereoisomers. The intermediate fractions are concentrated and reinjected onto the column. The fractions corresponding to the first diastereoisomer are concentrated to dryness under reduced pressure (5 kPa) at a temperature in the region of 40 ° C., and the residue obtained is then crystallized after dissolution in 60 cm 3 of acetonitrile brought to reflux for 5 minutes and then cooled to room temperature. C in 1 hour 30 minutes. The crystals obtained are filtered and washed with twice 20 cm3 of acetonitrile then 2 times 20 cm3 of ethyl ether. After drying in an oven under reduced pressure (13 Pa) at a temperature in the region of 40 ° C., 5.38 g of (3R, 4R) -4- [3- (S) -hydroxy-3 (6) Methoxyquinolin-4-yl) propyl] -1- [2- (2-thienylthio) ethyl] piperidine-3-carboxylic acid, diastereoisomer A, as white crystals.

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Pouvoir rotatoire [[alpha]]D20= -77,8 (dans le dichlorométhane à 0.5%). Rotation [[alpha]] D20 = -77.8 (in 0.5% dichloromethane).

Exemple 2 Acide (3R,4R)-4-[3-(S)-hydroxy-3-(6-méthoxyquinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2-thiénylthio) éthyl]pipéridine-3-carboxylique, forme C Une suspension d'environ 460 mg d'acide (3R,4R)-4-[3-(S)-hydroxy-3-(6méthoxyquinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2-thiénylthio)éthyl]pipéridine-3-carboxylique dans 1,84 cm3 d'un mélange eau/methanol (50/50) est portée au reflux jusqu'à dissolution totale. La solution obtenue est refroidie à environ 20 C. Les cristaux apparaissent au cours du refroidissement sont filtrés puis séchés à environ 20 C et pression ordinaire. On obtient 436,3 mg d'acide (3R,4R)-4-[3-(S)-hydroxy-3-(6méthoxyquinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2-thiénylthio)éthyl]pipéridine-3-carboxylique, forme C, sous forme de cristaux blancs. Example 2 (3R, 4R) -4- [3- (S) -hydroxy-3- (6-methoxyquinolin-4-yl) propyl] -1- [2- (2-thienylthio) ethyl] piperidine-3- acid Carboxylic acid, Form C A suspension of approximately 460 mg of (3R, 4R) -4- [3- (S) -hydroxy-3- (6-methoxyquinolin-4-yl) propyl] -1- [2- (2) -thienylthio) ethyl] piperidine-3-carboxylic acid in 1.84 cm3 of a water / methanol (50/50) mixture is refluxed until completely dissolved. The resulting solution is cooled to about 20 C. The crystals appear during cooling are filtered and then dried at about 20 C and ordinary pressure. 436.3 mg of (3R, 4R) -4- [3- (S) -hydroxy-3- (6-methoxyquinolin-4-yl) propyl] -1- [2- (2-thienylthio) ethyl] acid are obtained. piperidine-3-carboxylic acid, form C, in the form of white crystals.

La forme A de l'acide (3R,4R)-4-[3-(S)-hydroxy-3-(6-méthoxyquinolin-4-yl)propyl]-1- [2-(2-thiénylthio)éthyl]pipéridine-3-carboxylique peut être obtenue par deshydratation de la forme C dans les conditions décrites précédemment.Form A (3R, 4R) -4- [3- (S) -hydroxy-3- (6-methoxyquinolin-4-yl) propyl] -1- [2- (2-thienylthio) ethyl] Piperidine-3-carboxylic acid can be obtained by dehydration of the C form under the conditions described above.

Claims (2)

REVENDICATIONS 1- Forme cristalline A de l'acide (3R,4R)-4-[3-(S)-hydroxy-3-(6-méthoxyquinolin-4yl)propyl]-1-[2-(2-thiénylthio) éthyl]pipéridine-3-carboxylique répondant à la structure : caractérisée en ce que l'indexation des raies du diagramme de diffraction des rayons X par les poudres à 295 K donne le résultat suivant : <tb> <tb> h <SEP> k <SEP> # <SEP> Multiplicité <SEP> Distance <SEP> 2-theta <tb> J <SEP> interreticulaire <SEP> <SEP> #Cu <SEP> K[alpha]moyen <SEP> <SEP> 1,54184 <tb> (A) <tb> 1 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 2 <SEP> 14,4954 <SEP> 6,0971 <tb> 0 <SEP> 0 <SEP> 1 <SEP> 2 <SEP> 10,9797 <SEP> 8,0523 <tb> -1 <SEP> 0 <SEP> 1 <SEP> 2 <SEP> 10,0030 <SEP> 8,8400 <tb> 1 <SEP> 0 <SEP> 1 <SEP> 2 <SEP> 7,8775 <SEP> 11,2320 <tb> 2 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 2 <SEP> 7,2477 <SEP> 12,2116 <tb> -2 <SEP> 0 <SEP> 1 <SEP> 2 <SEP> 6,8662 <SEP> 12,8930 <tb> 1 <SEP> 1 <SEP> 0 <SEP> 4 <SEP> 6,7356 <SEP> 13,1440 <tb> 0 <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> 4 <SEP> 6,2527 <SEP> 14,1640 <tb> -1 <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> 4 <SEP> 6, <SEP> 0549 <SEP> 14, <SEP> 6294 <SEP> <tb> -1 <SEP> 0 <SEP> 2 <SEP> 2 <SEP> 5,6060 <SEP> 15,8078 <tb> 0 <SEP> 0 <SEP> 2 <SEP> 2 <SEP> 5,4898 <SEP> 16,1447 <tb> 1 <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> 4 <SEP> 5,1. Crystalline Form A (3R, 4R) -4- [3- (S) -hydroxy-3- (6-methoxyquinolin-4yl) propyl] -1- [2- (2-thienylthio) ethyl) crystalline form ] Piperidine-3-carboxylic acid corresponding to the structure: characterized in that the indexing of the lines of the X-ray diffraction pattern by the powders at 295 K gives the following result: <tb> <tb> h <SEP> k < SEP> # <SEP> Multiplicity <SEP> Distance <SEP> 2-theta <tb> J <SEP> interreticular <SEP> <SEP> #Cu <SEP> K [alpha] medium <SEP> <SEP> 1,54184 <tb> (A) <tb> 1 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 2 <SEP> 14.4954 <SEP> 6.0971 <tb> 0 <SEP> 0 <SEP> 1 <SEP> 2 <SEP> 10.9797 <SEP> 8.0523 <tb> -1 <SEP> 0 <SEP> 1 <SEP> 2 <SEP> 10.0030 <SEP> 8.8400 <tb> 1 <SEP> 0 < MS> 1 <SEP> 2 <SEP> 7.8775 <SEP> 11.2320 <tb> 2 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 2 <SEP> 7.2477 <SEP> 12.2116 <tb> -2 <SEP> 0 <SEP> 1 <SEP> 2 <SEP> 6,8662 <SEP> 12,8930 <tb> 1 <SEP> 1 <SEP> 0 <SEP> 4 <SEP> 6,7356 <SEP > 13,1440 <tb> 0 <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> 4 <SEP> 6,2527 <SEP> 14,1640 <tb> -1 <SEP> 1 <SEP> 1 <S EP> 4 <SEP> 6, <SEP> 0549 <SEP> 14, <SEP> 6294 <SEP> <tb> -1 <SEP> 0 <SEP> 2 <SEP> 2 <SEP> 5,6060 <SEP> 15.8078 <tb> 0 <SEP> 0 <SEP> 2 <SEP> 2 <SEP> 5,4898 <SEP> 16,1447 <tb> 1 <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> 4 <SEP> 5 4720 <SEP> 16,19774720 <SEP> 16.1977 <tb> 2 <SEP> 0 <SEP> 1 <SEP> 2 <SEP> 5,4674 <SEP> 16,2112<tb> 2 <SEP> 0 <SEP> 1 <SEP> 2 <SEP> 5,4674 <SEP> 16,2112 <tb> 2 <SEP> 1 <SEP> 0 <SEP> 4 <SEP> 5,2472 <SEP> 16,8964<tb> 2 <SEP> 1 <SEP> 0 <SEP> 4 <SEP> 5.2472 <SEP> 16.8964 <tb> -2 <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> 4 <SEP> 5, <SEP> 0969 <SEP> 17,3987<tb> -2 <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> 4 <SEP> 5, <SEP> 0969 <SEP> 17.3987 <tb> -2 <SEP> 0 <SEP> 2 <SEP> 2 <SEP> 5, <SEP> 0015 <SEP> 17,7331<tb> -2 <SEP> 0 <SEP> 2 <SEP> 2 <SEP> 5, <SEP> 0015 <SEP> 17.7331 <tb> -3 <SEP> 0 <SEP> 1 <SEP> 2 <SEP> 4,8826 <SEP> 18,1687<tb> -3 <SEP> 0 <SEP> 1 <SEP> 2 <SEP> 4,8826 <SEP> 18,1687 <tb> 3 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 2 <SEP> 4,8318 <SEP> 18,3612<tb> 3 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 2 <SEP> 4,8318 <SEQ> 18,3612 <tb> <Tb> <Desc/Clms Page number 12> <Desc / Clms Page number 12>
Figure img00120001
Figure img00120001
 <tb> <Tb> <tb> h <SEP> k <SEP> # <SEP> Multiplicité <SEP> Distance <SEP> 2-theta<tb> h <SEP> k <SEP> # <SEP> Multiplicity <SEP> Distance <SEP> 2-theta <tb> J <SEP> interreticulaire <SEP> <SEP> #Cu <SEP> Ka <SEP> moyen <SEP> 1,54184 <SEP> A<tb> J <SEP> interreticular <SEP> <SEP> #Cu <SEP> Ka <SEP> mean <SEP> 1,54184 <SEP> A <tb> (A)<tb> (A) <tb> 1 <SEP> 0 <SEP> 2 <SEP> 2 <SEP> 4,7641 <SEP> 18,6246<tb> 1 <SEP> 0 <SEP> 2 <SEP> 2 <SEP> 4,7641 <SEQ> 18,6246 <tb> -1 <SEP> 1 <SEP> 2 <SEP> 4 <SEP> 4,5129 <SEP> 19,6713<tb> -1 <SEP> 1 <SEP> 2 <SEP> 4 <SEP> 4.5129 <SEP> 19.6713 <tb> 0 <SEP> 1 <SEP> 2 <SEP> 4 <SEP> 4,4516 <SEP> 19,9449<tb> 0 <SEP> 1 <SEP> 2 <SEP> 4 <SEP> 4,4516 <SEP> 19,9449 <tb> 2 <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> 4 <SEP> 4,4396 <SEP> 19,9992<tb> 2 <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> 4 <SEP> 4,4396 <SEP> 19,9992 <tb> -2 <SEP> 1 <SEP> 2 <SEP> 4 <SEP> 4,<tb> -2 <SEP> 1 <SEP> 2 <SEP> 4 <SEP> 4, 1791 <SEP> 21, <SEP> 2601 <SEP> 1791 <SEP> 21, <SEP> 2601 <SEP> <tb> -3 <SEP> 0 <SEP> 2 <SEP> 2 <SEP> 4,1648 <SEP> 21,3338<tb> -3 <SEP> 0 <SEP> 2 <SEP> 2 <SEP> 4,1648 <SEP> 21,3338 <tb> -3 <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> 4 <SEP> 4,1089 <SEP> 21, <SEP> 6273 <SEP> <tb> -3 <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> 4 <SEP> 4,1089 <SEP> 21, <SEP> 6273 <SEP> <tb> 3 <SEP> 1 <SEP> 0 <SEP> 4 <SEP> 4, <SEP> 0786 <SEP> 21,7904<tb> 3 <SEP> 1 <SEP> 0 <SEP> 4 <SEP> 4, <SEP> 0786 <SEP> 21.7904 <tb> 3 <SEP> 0 <SEP> 1 <SEP> 2 <SEP> 4,0720 <SEP> 21,8259<tb> 3 <SEP> 0 <SEP> 1 <SEP> 2 <SEP> 4,0720 <SEP> 21,8259 <tb> 1 <SEP> 1 <SEP> 2 <SEP> 4 <SEP> 4,0376 <SEP> 22,0144<tb> 1 <SEP> 1 <SEP> 2 <SEP> 4 <SEP> 4,0376 <SEP> 22,0144 <tb> 2 <SEP> 0 <SEP> 2 <SEP> 2 <SEP> 3,9388 <SEP> 22,5737<tb> 2 <SEP> 0 <SEP> 2 <SEP> 2 <SEP> 3,9388 <SEP> 22,5737 <tb> <Tb> 2 - Forme cristalline A de l'acide (3R, 4R)-4-[3-(S)-hydroxy-3-(6méthoxyquinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2-thiénylthio) éthyl]pipéridine-3-carboxylique, caractérisée en ce qu'elle cristallise dans un réseau monoclinique (groupe d'espace P21, Z=2) dont les paramètres de maille sont : a = 14,936 A a = 90 b = 7,604 A ss = 104,079 c = 11,315 A [gamma] = 90 V = 1248,2 A 3 3 - Préparation de la forme A de l'acide (3R, 4R)-4-[3-(S)-hydroxy-3-(6méthoxyquinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2-thiénylthio) éthyl]pipéridine-3-carboxylique, caractérisée en ce que l'on effectue la cristallisation par évaporation d'une solution saturée du produit amorphe de préférence purifié, dans l'acétonitrile, par chauffage à la température de reflux, puis refroidissement à une température de 20-25 C, pendant une durée d'au moins une heure et demi.  2 - Crystalline Form A (3R, 4R) -4- [3- (S) -hydroxy-3- (6-methoxyquinolin-4-yl) propyl] -1- [2- (2-thienylthio) ethyl] piperidine-3-carboxylic acid, characterized in that it crystallizes in a monoclinic network (space group P21, Z = 2) whose mesh parameters are: a = 14.936 A = 90 b = 7.604 A ss = 104.079 c = 11.315 A [gamma] = 90 V = 1248.2 A 3 3 - Preparation of Form A (3R, 4R) -4- [3- (S) -hydroxy-3- (6-methoxyquinolin-4-) yl) propyl] -1- [2- (2-thienylthio) ethyl] piperidine-3-carboxylic acid, characterized in that the crystallization is carried out by evaporation of a saturated solution of the amorphous product preferably purified, in the acetonitrile, by heating at the reflux temperature, and then cooling to a temperature of 20-25 C for a period of at least one and a half hours. 4 - Préparation de la forme A de l'acide (3R, 4R)-4-[3-(S)-hydroxy-3-(6méthoxyquinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2-thiénylthio) éthyl]pipéridine-3-carboxylique, caractérisée en ce que l'on effectue la cristallisation par évaporation d'une solution saturée du produit amorphe de préférence purifié, à une température de 20-25 C et sous pression atmosphérique, après une période de quelques jours à environ 45 jours, dans l'acétone, la méthyl éthyl cétone, la méthyl isobutyl cétone, le 4 - Preparation of Form A (3R, 4R) -4- [3- (S) -hydroxy-3- (6-methoxyquinolin-4-yl) propyl] -1- [2- (2-thienylthio)) ethyl] piperidine-3-carboxylic acid, characterized in that the crystallization is carried out by evaporation of a saturated solution of the preferably purified amorphous product, at a temperature of 20-25 ° C. and at atmospheric pressure, after a period of a few days to about 45 days, in acetone, methyl ethyl ketone, methyl isobutyl ketone, <Desc/Clms Page number 13><Desc / Clms Page number 13> chloroforme, le dichlorométhane, le diméthylsulfoxyde, le méthanol, l'éthanol, le 2propanol, le 2-méthyl propanol, le n-heptane, le toluène, le diisopropyl éther, le méthyl t.butyl éther ou le tétrahydrofurane.  chloroform, dichloromethane, dimethylsulfoxide, methanol, ethanol, 2-propanol, 2-methylpropanol, n-heptane, toluene, diisopropyl ether, methyl t-butyl ether or tetrahydrofuran. 5 - Forme B de l'acide (3R,4R)-4-[3-(S)-hydroxy-3-(6-méthoxyquinolin-4- yl)propyl]-1-[2-(2-thiénylthio) éthyl]pipéridine-3-carboxylique. 5 - Form B (3R, 4R) -4- [3- (S) -hydroxy-3- (6-methoxyquinolin-4-yl) propyl] -1- [2- (2-thienylthio) ethyl) ] piperidin-3-carboxylic acid. 6 - Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle comprend la forme A de l'acide (3R,4R)-4-[3-(S)-hydroxy-3-(6-méthoxyquinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2- thiénylthio) éthyl]pipéridine-3-carboxylique, à l'état pur ou éventuellement en combinaison avec l'une et/ou l'autre des autres formes cristallines B ou C et/ou sous forme de combinaison avec un ou plusieurs adjuvants ou diluants compatibles et pharmaceutiquement acceptables.6 - A pharmaceutical composition characterized in that it comprises the form A of (3R, 4R) -4- [3- (S) -hydroxy-3- (6-methoxyquinolin-4-yl) propyl] -1 acid - [2- (2-thienylthio) ethyl] piperidine-3-carboxylic acid, in pure form or optionally in combination with one or both of the other crystalline forms B or C and / or in combination with one or more compatible and pharmaceutically acceptable adjuvants or diluents.
FR0216415A 2002-12-20 2002-12-20 New stable, non-hygroscopic crystalline form A of 1-substituted 4-quinolylpropyl-piperidine-3-carboxylic acid derivative, useful as antibacterial agent Pending FR2849033A1 (en)

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"Römpp Lexikon Chemie, pages 3976-3977; 2275-2276", GEORG THIEME VERLAG, STUTTGART NEW YORK, XP002245011 *

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