FR2833952A1 - New tropane-chelator and tropane-chelate conjugates useful for producing medicaments or diagnostic products, especially for visualizing dopamine or serotonin reuptake - Google Patents
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Abstract
Description
<Desc/Clms Page number 1> <Desc / Clms Page number 1>
DERIVE DU TROPANE, PRODUIT DE CHELATION COMPRENANT-CE
DERIVE DE TROPANE ET UN METAL OU UN COMPLEXE DE METAL
ET RADIOPHARMACEUTIQUE
DESCRIPTION DOMAINE TECHNIQUE
La présente invention se rapporte à un dérivé du tropane, à un produit de chélation comprenant ce dérivé de tropane et un métal ou un complexe de métal, ainsi qu'à un radiopharmaceutique comprenant ledit produit. TROPANE DERIVATIVE, A CHELATION PRODUCT INCLUDING THIS
TROPANE DERIVATIVE AND A METAL OR A METAL COMPLEX
AND RADIOPHARMACEUTICAL
TECHNICAL FIELD DESCRIPTION
The present invention relates to a tropane derivative, to a chelation product comprising this tropane derivative and a metal or a metal complex, as well as to a radiopharmaceutical comprising said product.
Les dérivés du tropane de la présente invention peuvent être utilisés en tant que radiopharmaceutique pour le diagnostic et la thérapie notamment lorsqu'ils sont marqués. Ils peuvent être utilisés en tant que médicament notamment pour le traitement de maladies impliquant les transporteurs de neuromédiateurs tels que la sérotonine et la dopamine. The tropane derivatives of the present invention can be used as a radiopharmaceutical for diagnosis and therapy, in particular when they are labeled. They can be used as a medicament in particular for the treatment of diseases involving the transporters of neurotransmitters such as serotonin and dopamine.
L'inhibition du transport de la dopamine, par les dérivés de la cocaïne en particulier, conduit à une augmentation du taux de dopamine au niveau post synaptique du neurone. Des anomalies de la neurotransmission dopaminergique sont impliquées dans des maladies neurodégénératives ou psychiatriques telles que les maladies de Parkinson et d'Alzheimer, et la schizophrénie. The inhibition of dopamine transport, by cocaine derivatives in particular, leads to an increase in the level of dopamine at the postsynaptic level of the neuron. Dopaminergic neurotransmission abnormalities are implicated in neurodegenerative or psychiatric diseases such as Parkinson's and Alzheimer's disease, and schizophrenia.
Etant donné le rôle important du transporteur de la dopamine dans la régulation de la neurotransmission, le développement de radioligands émetteurs de rayonnement gamma susceptibles de se fixer sur le transporteur de la dopamine avec une forte affinité et sélectivité est nécessaire pour la visualisation de ce Given the important role of the dopamine transporter in the regulation of neurotransmission, the development of gamma-emitting radioligands capable of binding to the dopamine transporter with high affinity and selectivity is necessary for the visualization of this.
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transporteur, afin de pouvoir diagnostiquer précocement ces maladies, de pouvoir apprécier l'évolution de la densité de transporteurs de la dopamine au cours d'une maladie, et de suivre les effets d'une thérapie administrée à un patient. transporter, in order to be able to diagnose these diseases early, to be able to appreciate the evolution of the density of dopamine transporters during a disease, and to follow the effects of a therapy administered to a patient.
ART ANTERIEUR
Les dérivés du tropane de formule (A) ci-dessous sont reconnus pour avoir une activité dans certains processus de recapture cérébraux tels que la recapture de la dopamine, de la sérotonine, de l'acétylcholine etc.
The tropane derivatives of formula (A) below are recognized to have activity in certain brain reuptake processes such as the reuptake of dopamine, serotonin, acetylcholine etc.
La spécificité d'un dérivé par rapport à un autre est liée aux substituants RI, R2 et R3 et à leur configuration dans l'espace. The specificity of one derivative with respect to another is related to the substituents R1, R2 and R3 and their configuration in space.
Chaque substituant est essentiel à la reconnaissance et à la spécificité de la molécule pour son récepteur. Chaque position possède une caractéristique qui est essentielle à la reconnaissance et la formation de liaison. Grâce à ces spécificités la molécule liée au récepteur entraîne un processus biologique et une action sur le système nerveux
Afin de réaliser un diagnostic des pathologies liées à des modifications de la recapture des différents neuromédiateurs, nous avons longtemps imaginé que nous pourrions remplacer un des Each substituent is essential for the recognition and specificity of the molecule for its receptor. Each position has a characteristic that is essential for recognition and bonding formation. Thanks to these specificities, the molecule linked to the receptor leads to a biological process and an action on the nervous system.
In order to diagnose pathologies linked to changes in the reuptake of different neurotransmitters, we have long imagined that we could replace one of the
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substituants par un substituant possédant un élément radioactif tout en conservant une bonne affinité de la molécule radiomarquée pour son récepteur. Ceci s'est vérifié pour des molécules dérivées de la cocaïne telles que le ssC1T, le PE21 ou le DATSCAN qui possèdent un groupement substitué par un halogène radioactif. substituents with a substituent having a radioactive element while retaining good affinity of the radiolabeled molecule for its receptor. This has been verified for molecules derived from cocaine such as ssC1T, PE21 or DATSCAN which have a group substituted by a radioactive halogen.
Des dérivés technétiés ont été produits, dont le TRODAT, qui ne possèdent malheureusement qu'une faible spécificité in vivo. En outre, ils présentent l'inconvénient de passer assez mal la barrière hématoencéphalique (BHE). Technetized derivatives have been produced, including TRODAT, which unfortunately have only low specificity in vivo. In addition, they have the drawback of crossing the blood-brain barrier (BBB) quite poorly.
EXPOSE DE L'INVENTION
La présente invention a précisément pour but de pallier notamment les inconvénients précités en fournissant un dérivé du tropane de formule (I) suivante :
dans laquelle X représente un composé de chélation d'un métal ou d'un complexe de métal fixé,
directement ou indirectement, au choix : sur le carbone en position 6, sur le carbone en position 7 ou à la fois sur les carbones en positions 6 et 7, les carbones 6 et 7 étant liés ou non entre eux dans ce dernier choix, DISCLOSURE OF THE INVENTION
The object of the present invention is precisely to overcome in particular the aforementioned drawbacks by providing a tropane derivative of the following formula (I):
wherein X represents a chelating compound of a metal or a fixed metal complex,
directly or indirectly, as desired: on the carbon in position 6, on the carbon in position 7 or both on the carbons in positions 6 and 7, the carbons 6 and 7 being linked or not to each other in the latter choice,
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et dans laquelle : R est un alkyle, ou un alcényle, linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 6 atomes de carbone éventuellement substitué par un halogène ; un ester,
R2 est de la forme-COOZ avec Z choisi parmi H, ou un groupe alkyle en Cl à C6 linéaire ou ramifié, éventuellement substitué par un atome d'halogène,
R3 représente un groupe phényle substitué ou non substitué par un ou plusieurs atome (s) d'halogène (s), groupe (s) alkyle (s) ou groupe (s) alcoxy (s) ; un groupe phénylalkyle ou phénylalkényle dont le groupe alkyle ou alkényle, linéaire ou ramifié, comprend 1 à 6 atomes de carbone et dont le groupe phényle est éventuellement substitué par un ou plusieurs atome (s) d'halogène (s) ou groupe (s) alkyle (s) comprenant de 1 à 6 atomes de carbone ; un groupe benzoate ou un groupe oxo, la liaison entre les carbones 2 et 3 étant une liaison simple ou double. and in which: R is an alkyl, or an alkenyl, linear or branched comprising from 1 to 6 carbon atoms optionally substituted by a halogen; an ester,
R2 is of the form -COOZ with Z chosen from H, or a linear or branched C1 to C6 alkyl group, optionally substituted by a halogen atom,
R3 represents a phenyl group substituted or unsubstituted by one or more halogen atom (s), alkyl group (s) or alkoxy group (s); a phenylalkyl or phenylalkenyl group in which the alkyl or alkenyl group, linear or branched, comprises 1 to 6 carbon atoms and in which the phenyl group is optionally substituted by one or more halogen atom (s) or group (s) alkyl (s) comprising from 1 to 6 carbon atoms; a benzoate group or an oxo group, the bond between carbons 2 and 3 being a single or double bond.
Selon un premier mode de réalisation de la présente invention, le composé X de chélation d'un métal ou d'un complexe de métal peut être sous la forme - R5 fixé sur le carbone en position 6 et-R fixé sur le carbone en position 7, R5 et R6 étant de formule (Y) :
avec R7 choisi parmi H ou CH3. According to a first embodiment of the present invention, the compound X for chelating a metal or a metal complex can be in the form - R5 attached to the carbon in position 6 and -R attached to the carbon in position 7, R5 and R6 being of formula (Y):
with R7 selected from H or CH3.
Selon une première variante de ce premier mode de réalisation de la présente invention, les carbones des positions 6 et 7 sont liés entre eux. According to a first variant of this first embodiment of the present invention, the carbons in positions 6 and 7 are linked together.
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Les dérivés du tropane conformes à cette variante peuvent être fabriqués par un procédé comprenant les étapes suivantes : - fabrication d'un dérivé tropane de formule (II) suivante :
1 2 3 R1, R2 et R3 étant tels que définis dans la présente, - transformation du dérivé tropane de formule (II) en un dérivé de tropane de formule (III) suivante :
- éventuellement transformation des fonctions oxo en fonctions-COOH,-NH2, ou-COOR9, R9 étant un alkyle en CI à C3, - fixation de R et R6 définis ci-dessus comme composé de formule (Y) en positions 6 et 7, éventuellement après transformation des groupes oxo.
1 2 3 R1, R2 and R3 being as defined herein, - conversion of the tropane derivative of formula (II) into a tropane derivative of the following formula (III):
- optionally transformation of the oxo functions into -COOH, -NH2, or -COOR9 functions, R9 being a C1 to C3 alkyl, - fixing of R and R6 defined above as compound of formula (Y) in positions 6 and 7, optionally after transformation of the oxo groups.
La structure du bi cycle tropane est rigide. The structure of the tropane bi-cycle is rigid.
Cette structure permet à la molécule de passer la This structure allows the molecule to pass the
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barrière hématoencéphalique et de fixer sur-le récepteur le complexant du métal ou du complexe de métal, par exemple Tc ou du Re, sur la face non reconnue du tropane en position 6 et 7.
blood-brain barrier and to fix on the receptor the complexing agent of the metal or of the metal complex, for example Tc or Re, on the unrecognized face of the tropane in position 6 and 7.
La spécificité du produit est notamment fonction des substituants sur les positions 1, 2 et 3 qui sont spécifiques des différents récepteurs. En outre, l'affinité de ces dérivés du tropane et leur spécificité pour leur cible est supérieure à celle des dérivées de l'art antérieur, notamment du fait du désencombrement stérique du composé de chélation. Ces avantages liés à la présente invention se retrouvent pour l'ensemble des dérivés du tropane défini par la formule (I) ci-dessus. The specificity of the product depends in particular on the substituents on positions 1, 2 and 3 which are specific for the various receptors. In addition, the affinity of these tropane derivatives and their specificity for their target is greater than that of the derivatives of the prior art, in particular due to the steric de-hindrance of the chelating compound. These advantages linked to the present invention are found for all the tropane derivatives defined by formula (I) above.
Selon une deuxième variante de ce premier mode de réalisation de la présente invention, les carbones des positions 6 et 7 ne sont pas liés entre eux. According to a second variant of this first embodiment of the present invention, the carbons in positions 6 and 7 are not linked to each other.
Ces dérivés ont la particularité de n'être reconnus par leur récepteur qu'une fois complexés avec un métal, par exemple radioactif, car le radiomarquage, et de manière générale la complexation avec le métal pallie l'absence de liaison entre les carbones en position 6 et 7 du cycle ouvert du dérivé tropane et permet sans ladite liaison de reconstituer un cycle tropane fermé, et actif biologiquement. Le précurseur , c'est à dire le dérivé tropane < K ouvert , c'est à dire sans liaison entre les carbones en position 5 et 6, possède lui une structure qui est différente du tropane et qui n'a pas d'interaction avec le récepteur. These derivatives have the particularity of not being recognized by their receptor until they are complexed with a metal, for example radioactive, because radiolabelling, and in general complexation with the metal, compensates for the absence of bond between the carbons in position 6 and 7 of the open cycle of the tropane derivative and allows without said bond to reconstitute a closed tropane ring, and biologically active. The precursor, that is to say the tropane derivative <K open, that is to say without bond between the carbons in position 5 and 6, has a structure which is different from tropane and which has no interaction with the receiver.
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Ce dérivé possède donc une sélectivité naturelle qui permet avantageusement d'éviter l'étape usuelle de purification des composés après radio marquage et avant injection. En effet, le dérivé non marqué, c'est à dire ayant son cycle ouvert, n'est pas rigide. De ce fait, il ne passe pas ou mal à travers la barrière hématoencéphalique (BHE). Ce n'est qu'une fois marqué qu'il retrouve sa forme rigide de bi-cycle capable de traverser la BHE, autrement dit qu'il devient biologiquement actif. This derivative therefore has a natural selectivity which advantageously makes it possible to avoid the usual stage of purification of the compounds after radiolabelling and before injection. Indeed, the unlabeled derivative, that is to say having its open cycle, is not rigid. As a result, it does not pass or does not pass well through the blood-brain barrier (BBB). It is only once marked that it regains its rigid bi-cycle form capable of crossing the BBB, in other words that it becomes biologically active.
Ce dérivé est très utile en formulation trousse, car il n'y a pas de compétition entre le produit final marqué et son précurseur non marqué in vivo. This derivative is very useful in kit formulation, since there is no competition between the labeled end product and its unlabeled precursor in vivo.
Les dérivés du tropane conformes à cette deuxième variante du premier mode de réalisation de la présente invention peuvent être fabriqués par un procédé comprenant les étapes suivantes : - fabrication d'un dérivé de tropane de formule (II) suivante :
1 2 3 R1, R2 et R3 étant tels que définis ci-dessus, - transformation du dérivé de tropane de formule (II) en un dérivé de tropane de formule (IV) suivante :
1 2 3 R1, R2 and R3 being as defined above, - conversion of the tropane derivative of formula (II) into a tropane derivative of the following formula (IV):
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- éventuellement transformation des fonctions oxo en fonctions-COOH,-NHs, ou-COOR, R"étant un alkyle en Cl à C3, - fixation de R5 et R6 définis ci-dessus comme composé de formule (Y) en positions 6 et 7, éventuellement après transformation des groupes oxo.
- optionally transformation of the oxo functions into -COOH, -NHs, or -COOR functions, R "being a C1 to C3 alkyl, - fixing of R5 and R6 defined above as compound of formula (Y) in positions 6 and 7 , optionally after transformation of the oxo groups.
Selon un deuxième mode de réalisation de la présente invention, le composé X de chélation d'un métal ou d'un complexe de métal peut être une structure bisdithiocarbamate fixée sur le carbone en position 6 ou sur le carbone en position 7. According to a second embodiment of the present invention, the compound X for chelating a metal or a metal complex can be a bisdithiocarbamate structure attached to the carbon in position 6 or to the carbon in position 7.
Dans ce deuxième mode de réalisation de la présente invention le composé de chélation peut être fixé directement ou indirectement sur le carbone 6 ou 7 du cycle tropane. In this second embodiment of the present invention, the chelating compound can be attached directly or indirectly to carbon 6 or 7 of the tropane ring.
Lorsqu'il est fixé indirectement au cycle tropane, la fixation peut se faire via un groupement espaceur choisi parmi - (CH2)n- ou - (CH2O)n, n représentant un nombre entier tel que 1 < n < 10. Le groupement espaceur peut aussi être lié à une des fonctions suivantes :-O-,-COO-,-OCO-,-CONH-, - NHCO-,-S-,-NH-etc. Le groupement espaceur peut aussi être constitué tout simplement d'une fonction choisie parmi :-O-,-COO-,-OCO-,-CONH-,-NHCO-,-S-, When it is indirectly attached to the tropane ring, the attachment can take place via a spacer group chosen from - (CH2) n- or - (CH2O) n, n representing an integer such as 1 <n <10. The spacer group can also be linked to one of the following functions: -O -, - COO -, - OCO -, - CONH-, - NHCO -, - S -, - NH-etc. The spacer group can also consist quite simply of a function chosen from: -O -, - COO -, - OCO -, - CONH -, - NHCO -, - S-,
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- NH-etc. - NH-etc.
Dans ce mode de réalisation de la présente invention, le composé X peut être avantageusement choisi parmi :
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avec indépendamment n = 1 à 10 et m = 1 à 10 ; R et R'étant identiques ou différents, et représentant H, un groupe alkyle ou alkoxy comprenant de 1 à 6 atomes de carbone.
with independently n = 1 to 10 and m = 1 to 10; R and R 'being identical or different, and representing H, an alkyl or alkoxy group comprising from 1 to 6 carbon atoms.
Avantageusement, n = m = 4. Advantageously, n = m = 4.
Selon la présente invention, les structures a6 à all sont avantageusement liées au dérivé du tropane via un atome de carbone ou d'azote de leur chaîne principale. According to the present invention, the structures a6 to all are advantageously linked to the tropane derivative via a carbon or nitrogen atom of their main chain.
Les dérivés du tropane conformes à ce deuxième mode de réalisation de la présente invention peuvent être fabriqués par un procédé comprenant les étapes suivantes : - fabrication d'un dérivé tropane de formule (V) ou (VI) suivante : The tropane derivatives in accordance with this second embodiment of the present invention can be manufactured by a process comprising the following steps: manufacture of a tropane derivative of the following formula (V) or (VI):
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OÙ R\ R2 et R3 sont tels que définis ci-dessus, - fixation sur le OH en position 6 du dérivé tropane (V) ou sur le OH en position 7 du dérivé tropane (VI) d'un composé X de chélation d'un métal ou d'un complexe de métal tel qu'un de ceux définis cidessus. WHERE R \ R2 and R3 are as defined above, - attachment to the OH in position 6 of the tropane derivative (V) or to the OH in position 7 of the tropane derivative (VI) of a compound X chelating d ' a metal or a metal complex such as one of those defined above.
Quels que soient les dérivés du tropane de la présente invention, ils peuvent comporter les substituants R\ R2 et R3 tels que définis ci-dessus pour la formule (I). Whatever the tropane derivatives of the present invention, they can contain the substituents R \ R2 and R3 as defined above for formula (I).
Par exemple, R1 peut être entre autres un groupement alkyle, tel que méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, etc., un groupement alcényle, tel que éthènyle, propényle 1 ou 2 etc. Les alkyles et alcènyles peuvent être substitués par un iode, un brome ou un Fluor. Les alkyles peuvent être mono ou poly substitués. For example, R1 can be inter alia an alkyl group, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, etc., an alkenyl group, such as ethenyl, propenyl 1 or 2 etc. The alkyls and alkenyls can be substituted with an iodine, a bromine or a Fluorine. The alkyls can be mono or poly substituted.
Par exemple, R2 peut être un ester de la forme -COOZ où Z est un dérivé alcane, alkyle ou alcène, comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, éventuellement substitué par un halogène. For example, R2 can be an ester of the form -COOZ where Z is an alkane, alkyl or alkene derivative, comprising from 1 to 6 carbon atoms, optionally substituted by a halogen.
Par exemple, R3 peut être un aromatique substitué ou non substitué, cela peut être un dérivé naphtyle substitué ou non mais cela peut être également un For example, R3 can be a substituted or unsubstituted aromatic, it can be a substituted or unsubstituted naphthyl derivative but it can also be a
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hydrogène, un benzyle substitué ou non. hydrogen, substituted or unsubstituted benzyl.
De manière avantageuse, et indépendamment les uns des autres, les substituants peuvent être les suivants : - RI peut être choisi parmi : H,-CH3,
- R2 peut être choisi choisi parmi :
où R8 est un radical méthyle, éthyle ou propyle, et
R3 est par exemple
- R2 can be chosen from:
where R8 is a methyl, ethyl or propyl radical, and
R3 is for example
Selon la présente invention, les substituants R2 et R3 du composé (I) peuvent être indépendamment l'un de l'autre dans une conformation ou ss par rapport au cycle tropane. According to the present invention, the R2 and R3 substituents of compound (I) can be independently of each other in or ss conformation with respect to the tropane ring.
La spécificité d'un dérivé de la présente invention par rapport à un autre est liée aux substituants RI, R2 et R3 et à leur configuration dans l'espace. La face où se trouve les substituants est la face qui est reconnue par le récepteur. L'encombrement stérique de l'ensemble complexant modifie la face de reconnaissance et l'approche au récepteur ainsi que la fixation de la molécule au récepteur. The specificity of one derivative of the present invention with respect to another is related to the substituents R1, R2 and R3 and their configuration in space. The side where the substituents are located is the side which is recognized by the receptor. The steric hindrance of the complexing assembly modifies the recognition face and the approach to the receptor as well as the attachment of the molecule to the receptor.
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Chaque substituant est essentiel à'la reconnaissance et à la spécificité de la molécule pour son récepteur. Chaque position possède une caractéristique qui est essentielle à la reconnaissance et la formation de liaison (s). Grâce à ces spécificités la molécule liée au récepteur entraîne un processus biologique et une action sur le système nerveux. Each substituent is essential for the recognition and specificity of the molecule for its receptor. Each position has a characteristic that is essential to the recognition and formation of bond (s). Thanks to these specificities, the molecule linked to the receptor causes a biological process and an action on the nervous system.
Les références [1] à [19] de la liste de références ci-dessous exposent différents modes opératoires de chimie de l'état de la technique utilisables pour la préparation des dérivés de la présente invention, en particulier pour la synthèse du cycle tropane et pour la fixation des substituants aux positions 2,3 et sur l'azote du cycle tropane. References [1] to [19] of the list of references below set out different chemical procedures of the state of the art which can be used for the preparation of the derivatives of the present invention, in particular for the synthesis of the tropane ring and. for the attachment of substituents at the 2,3 positions and on the nitrogen of the tropane ring.
Les dérivés du tropane de la présente invention ont une activité améliorée dans l'étude de certains processus de recapture cérébraux tels que la recapture de la dopamine, de la sérotonine, et de l'acétylcholine. The tropane derivatives of the present invention have improved activity in the study of certain brain reuptake processes such as the reuptake of dopamine, serotonin, and acetylcholine.
Les dérivés du tropane de la présente invention présentent en outre l'avantage de fixer un ensemble complexant de métaux tel que le Tc, sans encombrer la face reconnue du récepteur lors de son activité biologique. Il n'y a pas d'encombrement des substituants des positions 1, 2 et 3 du cycle par cet ensemble complexant. Ils ont donc des affinités supérieures pour le récepteur à celles des composés de l'art antérieur. The tropane derivatives of the present invention also have the advantage of fixing a complexing set of metals such as Tc, without encumbering the recognized face of the receptor during its biological activity. There is no hindrance of the substituents of positions 1, 2 and 3 of the ring by this complexing set. They therefore have higher affinities for the receptor than those of the compounds of the prior art.
Ils peuvent être utilisés par exemple liés par chélation à un métal ou un complexe de métal. They can be used, for example, linked by chelation to a metal or a metal complex.
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Aussi, la présente invention se rapporte également à un produit de chélation comprenant un dérivé de tropane selon la présente invention et un métal ou un complexe de métal. Also, the present invention also relates to a chelation product comprising a tropane derivative according to the present invention and a metal or a metal complex.
Le métal peut être par exemple un métal de transition par exemple choisi parmi Tc, Ru, Co, Cu, Pt, Fe, Os, Ir, Re, Cr, Mo, Mn, Ni, Rh, Pd, Nb, Sm et Ta ou un de leurs isotopes ou oxyde. The metal can be for example a transition metal for example chosen from Tc, Ru, Co, Cu, Pt, Fe, Os, Ir, Re, Cr, Mo, Mn, Ni, Rh, Pd, Nb, Sm and Ta or one of their isotopes or oxide.
Le complexe de métal peut être par exemple un complexe nitruro de métaux de transition radioactifs utilisables comme produits radiopharmaceutiques pour le diagnostic ou la thérapie. The metal complex can be, for example, a nitride complex of radioactive transition metals which can be used as radiopharmaceuticals for diagnosis or therapy.
Les produits radiopharmaceutiques utilisant le radionucléide de 99mTc sont très utiles en médecine nucléaire pour le diagnostic en raison de ses caractéristiques physiques et chimiques. Des complexes du technétium utilisables pour la présente invention sont décrits par exemple par E. DEUTSCH et al. dans : Progr. Inorg. Chem. (Australie), vol. 30, pp. 76-106, 1983, et des procédés de préparation sont décrits dans J. Baldas et Col. dans J. Chem. Soc. Dalton Trans 1981, pp. 1798-1801 ; dans Int. Appl. Radiot. Isot. 36 (1985), pp. 133-139, dans la demande de brevet internationale WO 85/03063, dans les demandes de brevet EP-A-537 242 et EP-A-0 403 524. Radiopharmaceuticals using the 99mTc radionuclide are very useful in nuclear medicine for diagnosis due to its physical and chemical characteristics. Technetium complexes which can be used for the present invention are described, for example, by E. DEUTSCH et al. in: Progr. Inorg. Chem. (Australia), vol. 30, pp. 76-106, 1983, and methods of preparation are described in J. Baldas et al. in J. Chem. Soc. Dalton Trans 1981, pp. 1798-1801; in Int. Appl. Radiot. Isot. 36 (1985), pp. 133-139, in international patent application WO 85/03063, in patent applications EP-A-537 242 and EP-A-0 403 524.
Les complexes utilisables pour la thérapie peuvent être par exemple des complexes de rhénium. The complexes which can be used for therapy can be, for example, rhenium complexes.
Selon l'invention, le métal peut être choisi avantageusement parmi Tc, Re, TcN, TcO, Tc02, ReO, ReN et Re02. According to the invention, the metal can be advantageously chosen from Tc, Re, TcN, TcO, Tc02, ReO, ReN and Re02.
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Le dérivé tropane de la présente invention-est donc utile pour fabriquer un médicament ou un produit pour le diagnostic, par exemple pour fabriquer un radiopharmaceutique pour la thérapie ou pour le diagnostic. The tropane derivative of the present invention is therefore useful for making a medicament or a product for diagnosis, for example for making a radiopharmaceutical for therapy or for diagnosis.
Il est utile pour fabriquer un radiopharmaceutique ayant une efficacité améliorée pour visualiser la recapture de la dopamine ou de la sérotonine. It is useful for making a radiopharmaceutical having improved efficiency in visualizing the reuptake of dopamine or serotonin.
De même, le produit de chélation de la présente invention est utile pour fabriquer un radiopharmaceutique pour la thérapie ou le diagnostic. Likewise, the chelating product of the present invention is useful for making a radiopharmaceutical for therapy or diagnosis.
En particulier, le produit de chélation de la présente invention est utile pour fabriquer un radiopharmaceutique pour visualiser la recapture de la dopamine ou de la sérotonine. In particular, the chelating product of the present invention is useful for making a radiopharmaceutical for visualizing dopamine or serotonin reuptake.
Pour préparer un produit de chélation selon la présente invention, on peut utiliser tous procédé connu de l'homme du métier comprenant la fabrication d'un dérivé de tropane de la présente invention selon un des procédés définis ci-dessus, et une réaction de complexation d'un métal ou d'un complexe de métal par ledit composé X de chélation pour obtenir ledit produit de chélation. To prepare a chelation product according to the present invention, one can use any process known to those skilled in the art comprising the manufacture of a tropane derivative of the present invention according to one of the processes defined above, and a complexation reaction. of a metal or of a metal complex with said chelating compound X to obtain said chelation product.
Ce métal ou complexe de métal peut être un de ceux précités. This metal or metal complex can be one of those mentioned above.
La présente invention permet également de constituer une trousse de. diagnostic comprenant un dérivé tropane répondant à la formule (I) ci-dessus. The present invention also makes it possible to constitute a kit. diagnostic comprising a tropane derivative corresponding to formula (I) above.
Cette trousse est un outil puissant de diagnostique. This kit is a powerful diagnostic tool.
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Le système complexant situé sur les positions 5 et 6 du cycle selon la présente invention évite de faire obstacle aux groupes pharmacophores (R1, R2 et R3) responsables de la fixation aux transporteurs des monoamines. L'originalité repose en particulier sur le fait que les dérivés de la présente invention jouent à la fois le rôle de molécule vectrice et de système complexant du technétium. Une des propriétés intéressante est le passage d'une structure pipéridine non reconnue par les transporteurs des monoamines dans la molécule non technétiée à une structure tropane reconnue quand le métal y est inclus. The complexing system located at positions 5 and 6 of the cycle according to the present invention avoids obstructing the pharmacophoric groups (R1, R2 and R3) responsible for binding to monoamine transporters. The originality is based in particular on the fact that the derivatives of the present invention play both the role of vector molecule and of technetium complexing system. One of the interesting properties is the passage from a piperidine structure not recognized by the monoamine transporters in the non-technetized molecule to a tropane structure recognized when the metal is included therein.
D'autres caractéristiques et avantages apparaîtront encore à l'homme du métier à la lecture des exemples qui suivent donnés à titre illustratif et non limitatif. Other characteristics and advantages will become apparent to those skilled in the art on reading the examples which follow, given by way of illustration and without limitation.
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EXEMPLES EXEMPLES I : SYNTHESES DE DERIVES DU TROPANE SELON LA PRESENTE INVENTION HYDROXYLES AUX POSITIONS 5 ET 6 DU CYCLE TROPANE EXEMPLE DE SYNTHESES n l
Schéma de synthèse n 1
Conditions et réactifs : (a) Rh (II) octanoate, hexane, lh30 reflux ; (b) MeONa/MeOH, 2 heures à température ambiante ; (c) TFA, CH2C12, 2 heures ; (d) 1) H2CO, K2C03, CH3CN, 2 heures à température ambiante. 2) NaBH3CN, 12 heures à température ambiante. 3) HCI ; (e) EtCOC1, benzène NasCOs, 12 heures. Synthesis diagram 1
Conditions and reagents: (a) Rh (II) octanoate, hexane, 1:30 reflux; (b) MeONa / MeOH, 2 hours at room temperature; (c) TFA, CH2Cl2, 2 hours; (d) 1) H2CO, K2CO3, CH3CN, 2 hours at room temperature. 2) NaBH3CN, 12 hours at room temperature. 3) HCl; (e) EtCOC1, Benzene NasCOs, 12 hours.
1) Obtention du composé 1 : N- (tert- butyloxycarbonyl) pyrrole. 1) Obtaining compound 1: N- (tert-butyloxycarbonyl) pyrrole.
A une solution de pyrrole (20,25 g ; 302 mmol) Has a solution of pyrrole (20.25 g; 302 mmol)
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dans l'acétonitrile préalablement distillé (30 ml),-est ajoutée le di-tert-butyldicarbonate (61,9 g ; 283 mmol) et la 4- (N, N-diméthylamino) pyridine (DMAP ; 2, 8 g ; 22,9 mmol). Le mélange réactionnel est mis sous agitation sous argon pendant 3 jours à température ambiante. in acetonitrile previously distilled (30 ml), - is added di-tert-butyldicarbonate (61.9 g; 283 mmol) and 4- (N, N-dimethylamino) pyridine (DMAP; 2.8 g; 22 , 9 mmol). The reaction mixture is stirred under argon for 3 days at room temperature.
Après évaporation sous vide du solvant, l'huile marron obtenue est reprise à l'éther puis lavée avec du chlorure d'ammonium en solution aqueuse saturée (150 ml) et de la saumure (150 ml). La phase organique est enfin séchée sur Na2SO4 anhydre, filtrée et évaporée sous vide. After evaporation of the solvent under vacuum, the brown oil obtained is taken up in ether and then washed with ammonium chloride in saturated aqueous solution (150 ml) and brine (150 ml). The organic phase is finally dried over anhydrous Na2SO4, filtered and evaporated in vacuo.
Le résidu huileux est alors purifié par chromatographie sur gel de silice (pentane/éther : 9/1). Le produit 1 est alors obtenu sous la forme d'une huile claire. The oily residue is then purified by chromatography on silica gel (pentane / ether: 9/1). Product 1 is then obtained in the form of a clear oil.
Le rendement est de 78 % (38.55 g-230 mmol). The yield is 78% (38.55 g-230 mmol).
2) Obtention du composé 4 : (18) -2-éthoxy-1-
méthyl-2-oxoéthyl 2-diazo-3-butenoate. 2) Obtaining compound 4: (18) -2-ethoxy-1-
methyl-2-oxoethyl 2-diazo-3-butenoate.
Le composé (lS)-2-éthoxy-l-méthyl-2-oxoéthyl 2- diazo-3-butanoate (6,95 g ; 30,45 mmol) est mis en solution dans l'éthanol absolu (30 ml) puis l'ensemble
est refroidi à 0 C dans un bain de glace. Du borohydrure de sodium (2 g ; 52, 88 mmol) est alors ajouté par petites portions en 10 minutes. Après 2 heures à OOC, la solution obtenue est versée dans une solution aqueuse glacée saturée en NH4Cl (150 ml) puis extraite au dichlorométhane (4 x 60 ml). The compound (lS) -2-ethoxy-1-methyl-2-oxoethyl 2-diazo-3-butanoate (6.95 g; 30.45 mmol) is dissolved in absolute ethanol (30 ml) then l 'together
is cooled to 0 C in an ice bath. Sodium borohydride (2 g; 52, 88 mmol) is then added in small portions over 10 minutes. After 2 hours at OOC, the solution obtained is poured into an ice-cold aqueous solution saturated with NH4Cl (150 ml) and then extracted with dichloromethane (4 x 60 ml).
Les phases organiques sont réunies et extraites en retour par une solution aqueuse et froide saturée en The organic phases are combined and extracted in return with an aqueous and cold solution saturated with
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NaCl (150 ml). Après séchage de la phase organique-par Nua2804 et filtration, le solvant est évaporé à 250C sous vide conduisant à l'intermédiaire alcool sous la forme d'une huile jaune vif (6,21 g ; 26,97 mmol). NaCl (150 mL). After drying the organic phase by Nua2804 and filtration, the solvent is evaporated at 250C under vacuum leading to the alcohol intermediate in the form of a bright yellow oil (6.21 g; 26.97 mmol).
Cette huile est dissoute dans du dichlorométhane sec (50 mL) et de la triéthylamine (23,2 ml ; 16,64 g ; 164,51 mmol), puis l'ensemble est refroidi à OOC dans un bain de glace. Une solution de POCI3 (5,8 mL ; 9,51 g ; 62, 03 mmol) dans le CHsClz sec (20 ml) est alors additionnée au goutte à goutte en 15 min et le mélange réactionnel est laissé se réchauffer lentement jusqu'à température ambiante, sous agitation, pendant une nuit. La solution obtenue est ensuite versée dans de l'eau glacée (300 ml) puis extraite à l'éther (5 x 60 ml). This oil is dissolved in dry dichloromethane (50 mL) and triethylamine (23.2 ml; 16.64 g; 164.51 mmol), then the whole is cooled to OOC in an ice bath. A solution of POCI3 (5.8 mL; 9.51 g; 62.03 mmol) in dry CHsClz (20 ml) is then added dropwise over 15 min and the reaction mixture is allowed to warm up slowly until room temperature, with stirring, overnight. The solution obtained is then poured into ice-cold water (300 ml) and then extracted with ether (5 x 60 ml).
Les phases organiques sont réunies et lavées avec une solution aqueuse saturée en NaHC03 (100 ml) puis avec de la saumure (100 ml). Le solvant est alors évaporé sous pression réduite et l'huile brune obtenue est soigneusement triturée dans une solution pentane/éther (1/1). The organic phases are combined and washed with a saturated aqueous solution of NaHCO 3 (100 ml) then with brine (100 ml). The solvent is then evaporated off under reduced pressure and the brown oil obtained is carefully triturated in a pentane / ether solution (1/1).
Après filtration et évaporation sous vide du solvant, le composé 4 est purifié par chromatographie sur gel de silice (pentane/éther : 4/1) et récupéré sous la forme d'une huile orange. After filtration and evaporation of the solvent under vacuum, compound 4 is purified by chromatography on silica gel (pentane / ether: 4/1) and recovered in the form of an orange oil.
Le rendement est de 45 % (2,90 g-13, 70 mmol). The yield is 45% (2.90 g-13.70 mmol).
3) Obtention du composé 13 : (18) -2-éthoxy-1- méthyl-2-oxoéthyl (lR, 5R) -8- [ (1, 1- diméthyléthoxy) carbonyl]-8-azabicyclo [3. 2. 1] octa-2,6diène-2-carboxylate. 3) Obtaining compound 13: (18) -2-ethoxy-1-methyl-2-oxoethyl (1R, 5R) -8- [(1, 1-dimethylethoxy) carbonyl] -8-azabicyclo [3. 2.1] octa-2,6diene-2-carboxylate.
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Cette réaction chimique est référencée a -sur le schéma de synthèse n01
Une solution de pyrrole protégé (composé 1.) (0,177 mol) et d'octanoate de rhodium (II) (0,442 mmol) dans l'hexane (150 ml) est portée à reflux pendant lh30 sous argon. Après dissolution du complexe rhodium, le composé diazo (composé 4) (28,27 mmol) en solution dans l'hexane (20 ml), est ajouté au goutte à goutte pendant 1 heure. A la fin de l'addition, le mélange réactionnel est laissé à reflux lh30. This chemical reaction is referenced a -on the synthesis diagram n01
A solution of protected pyrrole (compound 1.) (0.177 mol) and of rhodium (II) octanoate (0.442 mmol) in hexane (150 ml) is brought to reflux for 1 hour 30 minutes under argon. After dissolving the rhodium complex, the diazo compound (compound 4) (28.27 mmol) dissolved in hexane (20 ml) is added dropwise over 1 hour. At the end of the addition, the reaction mixture is left at reflux for 1 hour 30 minutes.
Après refroidissement et évaporation sous vide du solvant, le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (pentane/éther : 4/1 puis 3/2). L'excès de pyrrole protégé est récupéré, puis le composé attendu est isolé sous la forme d'une huile orangée. After cooling and evaporating the solvent under vacuum, the product is purified by chromatography on silica gel (pentane / ether: 4/1 then 3/2). The excess of protected pyrrole is recovered, then the expected compound is isolated in the form of an orange oil.
Le rendement est de 82 %. The yield is 82%.
4) Obtention du composé 14 : Méthyl (lR, 5R)-8- [ (1 , l-diméthyléthoxy) carbonyl]-8-azabicyclo [3. 2. 1] octa- 2,6-diène-2-carboxylate. 4) Obtaining compound 14: Methyl (1R, 5R) -8- [(1, 1-dimethylethoxy) carbonyl] -8-azabicyclo [3. 2.1] octa-2,6-diene-2-carboxylate.
Cette réaction chimique est référencée b sur le schéma de synthèse n01
Procédure générale : A une solution de CH3ONa (1,44 mmol) dans le méthanol sec (850ml) à O'C et sous argon, est ajouté en 15 min une solution du tropane approprié (0,18 mol) dans le CH30H (200ml). Le milieu réactionnel est agité 1 heure puis il est concentré sous pression réduite. Une solution aqueuse saturée en NH4CI (1 1) est ajoutée et la solution aqueuse est extraite à l'éther (3 x 300 ml). This chemical reaction is referenced b on the synthesis diagram n01
General procedure: To a solution of CH3ONa (1.44 mmol) in dry methanol (850ml) at O'C and under argon, is added in 15 min a solution of the appropriate tropane (0.18 mol) in CH30H (200ml ). The reaction medium is stirred for 1 hour and then it is concentrated under reduced pressure. A saturated aqueous solution of NH4Cl (1 L) is added and the aqueous solution is extracted with ether (3 x 300 ml).
Les phases organiques sont réunies, extraites en The organic phases are combined, extracted in
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retour avec de la saumure (500 ml), séchée puis filtrées. Le solvant est alors évaporé et le résidu est purifié par colonne chromatographie sur gel de silice (éther/pentane). back with brine (500 ml), dried and then filtered. The solvent is then evaporated off and the residue is purified by column chromatography on silica gel (ether / pentane).
Le rendement est de 95 %. The yield is 95%.
5) Obtention du composé 15 : Méthyl (1R, 5R)-8- (éthoxycarbonyl) -8-azabicyclo [3. 2. 1] octa-2,6-diène-2carboxylate. 5) Obtaining of compound 15: Methyl (1R, 5R) -8- (ethoxycarbonyl) -8-azabicyclo [3. 2.1] octa-2,6-diene-2carboxylate.
Cette réaction chimique est référencée c, e sur le schéma de synthèse n01
A une solution du composé 14 (105 mg ; 0, 396 mmol) dans le benzène (15 ml) est ajouté l'acide trifluoroacétique (500 L ; 0,65 mmol ; 16 équivalents). La réaction se déroule à température ambiante et sous argon, pendant 18 h. La solution est ensuite basifiée jusqu'à pH 8-9 par addition de K2C03 solide, l'éthylchloroformiate (200 tL ; 1, 58 mmol ; 4 équivalents) est alors ajouté. Le mélange réactionnel est laissé à température ambiante et sous argon pendant 12 heures. This chemical reaction is referenced c, e on the synthesis diagram n01
To a solution of compound 14 (105 mg; 0.396 mmol) in benzene (15 ml) is added trifluoroacetic acid (500 L; 0.65 mmol; 16 equivalents). The reaction takes place at room temperature and under argon for 18 h. The solution is then basified to pH 8-9 by adding solid K2CO3, ethylchloroformate (200 tL; 1.58 mmol; 4 equivalents) is then added. The reaction mixture is left at room temperature and under argon for 12 hours.
Après évaporation sous vide du benzène, la poudre blanche obtenue est mise en suspension dans de l'eau (40 ml). La phase aqueuse est alors extraite à l'éther (3x20 ml). La phase éthérée constituée est lavée avec une solution aqueuse saturée en NaHC03 (20 ml) puis en NaCl (20 ml), elle est enfin séchée sur Na2S04 anhydre. After evaporating the benzene under vacuum, the white powder obtained is suspended in water (40 ml). The aqueous phase is then extracted with ether (3 × 20 ml). The ethereal phase formed is washed with a saturated aqueous solution of NaHCO3 (20 ml) then with NaCl (20 ml), it is finally dried over anhydrous Na2SO4.
Après filtration et évaporation sous vide, le produit brut est purifié par chromatographie sur gel de silice (pentane/éther 3 : 2) pour obtenir le composé 15 sous la forme d'une huile orangée. After filtration and evaporation in vacuo, the crude product is purified by chromatography on silica gel (pentane / ether 3: 2) to obtain compound 15 as an orange oil.
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Le rendement est de 90 % (85 mg). The yield is 90% (85 mg).
6) Obtention du composé 16 : Méthyl (lR, 5R)-8méthyl-8-azabicyclo [3. 2. 1] octa-2,6-diène-2carboxylate. 6) Obtaining compound 16: Methyl (1R, 5R) -8methyl-8-azabicyclo [3. 2.1] octa-2,6-diene-2carboxylate.
Cette réaction chimique est référencée c, d sur le schéma de synthèse n01
Le dérivé du tropane 14 (159 mg ; 0,6 mmol) est mis en solution dans l'acétonitrile séché sur tamis moléculaire. Après addition d'acide trifluoroacétique (1 ml ; 13 mmol), le mélange réactionnel est agité pendant 24 heures puis basifié avec K2C03. Un grand excès de formaldéhyde à 37 % dans l'eau est alors ajouté (10 équivalents). Le K2C03. en excès est filtré et au filtrat récupéré est ajouté un grand excès de NaBH3CN (10 équivalents). This chemical reaction is referenced c, d on the synthesis diagram n01
The tropane 14 derivative (159 mg; 0.6 mmol) is dissolved in acetonitrile dried over a molecular sieve. After addition of trifluoroacetic acid (1 ml; 13 mmol), the reaction mixture is stirred for 24 hours then basified with K2CO3. A large excess of 37% formaldehyde in water is then added (10 equivalents). The K2C03. in excess is filtered and to the filtrate collected is added a large excess of NaBH3CN (10 equivalents).
Après agitation pendant une nuit à température ambiante, une solution aqueuse saturée en NaHC03 est ajoutée. Les phases sont séparées et la phase aqueuse est extraite au chloroforme. Les phases organiques recueillies sont lavées avec une solution aqueuse saturée en NaCl, séchées sur Na2SO4 anhydre, filtrées et évaporées sous vide. After stirring overnight at room temperature, a saturated aqueous solution of NaHCO3 is added. The phases are separated and the aqueous phase is extracted with chloroform. The organic phases collected are washed with saturated aqueous NaCl solution, dried over anhydrous Na2SO4, filtered and evaporated in vacuo.
Le résidu obtenu est repris à l'eau et acidifié par ajout d'une solution diluée d'HCl. La phase aqueuse est lavée à l'éther puis est évaporée. Le composé 16 est alors obtenu sous la forme de chlorhydrate. Le rendement est de 64 %. The residue obtained is taken up in water and acidified by adding a dilute solution of HCl. The aqueous phase is washed with ether and then evaporated. Compound 16 is then obtained in the form of the hydrochloride. The yield is 64%.
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EXEMPLE DE SYNTHESES n02 -
Schéma de synthèse n02 Conditions et réactifs : (a) RH (II) octanoate, hexane, lh30 sous reflux ; (f) TBAF, THF, OOC, 1 heure ; (g) 1) NaHMDS, THF, -78OC, 2) PhNTf2, THF, 12 heures ; (h) acide p-tolylboronique, Pddbas, LiCi, Na2C03 2, 0 M/H2O, DME, 1 heure sous reflux ; (i) CH3ONa, CH3OH, 24 heures à température ambiante. ; (k) Smi, CH3OH, THF,-78 C, 1 heure.
Synthesis scheme No. 2 Conditions and reagents: (a) RH (II) octanoate, hexane, 1 hour 30 minutes under reflux; (f) TBAF, THF, OOC, 1 hour; (g) 1) NaHMDS, THF, -78OC, 2) PhNTf2, THF, 12 hours; (h) p-tolylboronic acid, Pddbas, LiCi, 2.0M Na2CO3 / H2O, DME, 1 hour under reflux; (i) CH3ONa, CH3OH, 24 hours at room temperature. ; (k) Smi, CH3OH, THF, -78 C, 1 hour.
1) Obtention du composé 1 : voir synthèse n01 cidessus. 1) Obtaining compound 1: see synthesis n01 above.
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2) Obtention du composé 3 : (18) -2-éthoxY-1- méthyl-2oxoéthyl 2-diazo-3-oxobutanoate. 2) Obtaining compound 3: (18) -2-ethoxY-1-methyl-2oxoethyl 2-diazo-3-oxobutanoate.
Cette réaction chimique n'est pas représentée sur le schéma de synthèse n 2. This chemical reaction is not shown in synthesis diagram 2.
Une solution de composé approprié (0,215 mol) et d'azoture de p-acétamidobenzènesulfonyle (p-AB8A ; 50 g ; 0,208 mol) dans l'acétonitrile sec (250 ml) est préparée sous agitation, puis la triéthylamine est ajoutée (32 ml). Une minute après l'addition, un précipité de couleur crème se forme. La réaction est alors laissée sous forte agitation à température ambiante et sous argon pendant 24 heures. A solution of suitable compound (0.215 mol) and p-acetamidobenzenesulfonyl azide (p-AB8A; 50 g; 0.208 mol) in dry acetonitrile (250 ml) is prepared with stirring, then triethylamine is added (32 ml). ). One minute after the addition, a cream-colored precipitate forms. The reaction is then left under vigorous stirring at room temperature and under argon for 24 hours.
Le mélange réactionnel est ensuite filtré et le précipité lavé à l'éther. Le filtrat obtenu est évaporé sous vide conduisant à une huile visqueuse marron qui est soigneusement triturée avec un mélange pentane/éther (1/1) puis filtrée sur célite. The reaction mixture is then filtered and the precipitate washed with ether. The filtrate obtained is evaporated under vacuum leading to a viscous brown oil which is carefully triturated with a pentane / ether mixture (1/1) and then filtered through Celite.
Le filtrat est concentré sous pression réduite et l'huile brune obtenue est purifiée par chromatographie sur gel de silice (éluant = pentane/éther : 4/1). Le produit 3 se présente sous la forme d'une huile jaune pâle. The filtrate is concentrated under reduced pressure and the brown oil obtained is purified by chromatography on silica gel (eluent = pentane / ether: 4/1). Product 3 is in the form of a pale yellow oil.
Le rendement est de 92 % (45,42 g-0, 199 mol). The yield is 92% (45.42 g-0, 199 mol).
3) Obtention du composé 2 : (18) -2-éthoxY-1- méthyl-2-oxoéthyl-3-[(1,1,-diméthyléthoxy)siloxy]-2diazo-3-oxo-buténoate. 3) Obtaining compound 2: (18) -2-ethoxY-1-methyl-2-oxoethyl-3 - [(1,1, -dimethylethoxy) siloxy] -2diazo-3-oxo-butenoate.
Cette réaction chimique n'est pas représentée sur le schéma de synthèse n02. This chemical reaction is not represented on the synthesis diagram n02.
De la triéthylamine (2 ml ; 14, 3 mmol) est Triethylamine (2 ml; 14.3 mmol) is
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ajoutée à une solution du composé 3 (3,1 g ; 13,5 mmol) dans le CH2CI2 sec (25 mL) à 0 C et sous argon. Le trifluorométhanesulfonate de tert-butyldiméthylsilyl (TBDMSOTf ; 2,8 ml ; 12,2 mmol) est additionné lentement puis le milieu réactionnel est agité 45 min à 0 C. Le mélange réactionnel est ensuite dilué dans de l'hexane (100 ml) puis lavé avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium (1 00 ml) et de la saumure (100 ml). added to a solution of compound 3 (3.1 g; 13.5 mmol) in dry CH2Cl2 (25 mL) at 0 C and under argon. The tert-butyldimethylsilyl trifluoromethanesulfonate (TBDMSOTf; 2.8 ml; 12.2 mmol) is added slowly then the reaction medium is stirred 45 min at 0 C. The reaction mixture is then diluted in hexane (100 ml) then washed with aqueous sodium bicarbonate solution (100ml) and brine (100ml).
Après séchage de la phase organique sur Na2SO4 anhydre puis évaporation sous vide du solvant, le produit attendu 5 est récupéré sous la forme d'une huile orange vif qui ne nécessite pas de purification supplémentaire. After drying the organic phase over anhydrous Na2SO4 then evaporating the solvent under vacuum, the expected product 5 is recovered in the form of a bright orange oil which does not require additional purification.
Le rendement est de Rendement 95 % (4,44 g- 12,98 mmol). The yield is 95% yield (4.44 g-12.98 mmol).
4) Obtention du composé 12 : (18) -2-éthoxY-1- méthyl-2-oxoéthyl 3-p-tolyl-2-diazo-3-oxobutanoate. 4) Obtaining compound 12: (18) -2-ethoxY-1-methyl-2-oxoethyl 3-p-tolyl-2-diazo-3-oxobutanoate.
Cette réaction chimique n'est pas représentée sur le schéma de synthèse n 2. This chemical reaction is not shown in synthesis diagram 2.
Le composé 12 a été préparé à partir du composé 11 avec un rendement de 45 % en utilisant la procédure décrite pour le composé 3. Compound 12 was prepared from Compound 11 in 45% yield using the procedure described for Compound 3.
5) Obtention du composé 17 : (18) -2-éthoxy-1- méthyl-2-oxoéthyl (lR, 5R) -8-[ (1, 1-
diméthyléthoxy) carbonyl]-3-[ (1, 1 diméthyléthoxy) siloxy]-8-azabicyclo [3. 2. 1] octa-2, 6diène-2-carboxylate. 5) Obtaining compound 17: (18) -2-ethoxy-1-methyl-2-oxoethyl (1R, 5R) -8- [(1, 1-
dimethylethoxy) carbonyl] -3- [(1, 1 dimethylethoxy) siloxy] -8-azabicyclo [3. 2.1] octa-2, 6diene-2-carboxylate.
Cette réaction chimique est référencée a sur This chemical reaction is referenced a on
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le schéma de synthèse n 2. the synthesis scheme n 2.
Ce composé a été préparé à partir du composé 5 avec un rendement de 75 % en utilisant la procédure générale décrite pour le composé 13. This compound was prepared from compound 5 in 75% yield using the general procedure described for compound 13.
6) Obtention du composé 18 : (1S)-2-éthoxy-1méthyl-2-oxoéthyl (lR, 5R)-8-[(1,1diméthyléthoxy) carbonyl-8-azabicyclo [3. 2. 1] oct-6-ène-3- one-2-carboxylate. 6) Obtaining compound 18: (1S) -2-ethoxy-1methyl-2-oxoethyl (1R, 5R) -8 - [(1,1dimethylethoxy) carbonyl-8-azabicyclo [3. 2.1] oct-6-en-3-one-2-carboxylate.
Cette réaction chimique est référencée f sur le schéma de synthèse n 2. This chemical reaction is referenced f on the synthesis diagram n 2.
A une solution du composé 17 (3,38g ; 7,0 mmol) dans le THF fraîchement distillé (25mL), est additionnée goutte à goutte une solution 1 M dans le THE de fluorure de tétrabutylammonium (TBAF, 7,0 ml ; 7,0 mmol). Le milieu réactionnel est agité 45 minutes à température ambiante et 100 ml d'eau) est ajouté. To a solution of compound 17 (3.38 g; 7.0 mmol) in freshly distilled THF (25 ml) is added dropwise a 1 M solution in THE of tetrabutylammonium fluoride (TBAF, 7.0 ml; 7 , 0 mmol). The reaction medium is stirred for 45 minutes at room temperature and 100 ml of water is added.
La solution est extraite à l'éther (4xlOOml) et les phases organiques sont réunies, séchées (Na2804) et évaporées sous vide. Le produit brut obtenu est ensuite purifié par chromatographie sur gel de silice (1/1 pentane/éther) pour donner un mélange de tautomères du produit attendu 18, sous la forme d'une huile. The solution is extracted with ether (4x100ml) and the organic phases are combined, dried (Na2804) and evaporated in vacuo. The crude product obtained is then purified by chromatography on silica gel (1/1 pentane / ether) to give a mixture of tautomers of the expected product 18, in the form of an oil.
7) Obtention du composé 19 : (18) -2-éthoxy-1 - méthyl-2-oxoéthyl (lR, 5R)-8-[(1,1-diméthyléthoxy)
carbonyl]-3- (trifluorométhanesulfonyloxy)-8azabicyclo [3. 2. 1] octa-2, 6-diène-2-carboxylate. 7) Obtaining the compound 19: (18) -2-ethoxy-1 - methyl-2-oxoethyl (1R, 5R) -8 - [(1,1-dimethylethoxy)
carbonyl] -3- (trifluoromethanesulfonyloxy) -8azabicyclo [3. 2.1] octa-2,6-diene-2-carboxylate.
Cette réaction chimique est référencée g sur le schéma de synthèse n 2. This chemical reaction is referenced g in the synthesis diagram n 2.
Le sodium bis (triméthylsilyl) amide en solution Sodium bis (trimethylsilyl) amide in solution
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1,0 M dans le THF (NAHMDS ; 2, 85 mL ; 2,245 mol) -est additionné lentement à une solution de 18 (0,750 g ; 2,041 mmol) dans le THF sec (40 ml) à-78 C et sous argon. Après 30 min d'agitation à-78 C, la N- phényltrifluorométhanesulfonimide (0,735 g ; 2,057 mmol) est ajoutée en une seule portion et le milieu réactionnel est ensuite laissé se réchauffer lentement jusqu'à température ambiante, et agitée pendant une nuit. Le THE est évaporé, le résidu est repris au dichlorométhane (50 ml) puis lavé avec de l'eau (100 ml) et une solution aqueuse saturée en NaCl (100 ml). 1.0 M in THF (NAHMDS; 2.85 mL; 2.245 mol) - is slowly added to a solution of 18 (0.750 g; 2.041 mmol) in dry THF (40 mL) at -78 C and under argon. After 30 min of stirring at -78 ° C., N-phenyltrifluoromethanesulfonimide (0.735 g; 2.057 mmol) is added in a single portion and the reaction medium is then allowed to warm slowly to room temperature, and stirred overnight. The THE is evaporated off, the residue is taken up in dichloromethane (50 ml) then washed with water (100 ml) and a saturated aqueous solution of NaCl (100 ml).
Après séchage de la phase organique sur Na2SO4 anhydre et évaporation sous vide du solvant, le composé 19 est purifié par chromatographie sur gel de silice (pentane/éther : 4/1) et isolé sous la forme d'une huile. After drying the organic phase over anhydrous Na2SO4 and evaporating the solvent under vacuum, compound 19 is purified by chromatography on silica gel (pentane / ether: 4/1) and isolated in the form of an oil.
Le rendement est de 22% (0,225 g-0, 449mmol). The yield is 22% (0.225 g-0.449mmol).
8) Obtention du composé 20 : (1S)-2-éthoxy-1-
méthyl-2-oxoéthyl (lR, 5R) -S-[ (1, 1diméthyléthoxy) carbonyl]-3- (p-tolyl)-8-azabicyclo [3. 2. 11] octa-2, 6-diène-2-carboxylate. 8) Obtaining compound 20: (1S) -2-ethoxy-1-
methyl-2-oxoethyl (1R, 5R) -S- [(1, 1dimethylethoxy) carbonyl] -3- (p-tolyl) -8-azabicyclo [3. 2.11] octa-2,6-diene-2-carboxylate.
Cette réaction chimique est réalisée par les voies référencées h ou a , sur le schéma de synthèse n02, suivant le précurseur utilisé. This chemical reaction is carried out by the routes referenced h or a, in the synthesis diagram No. 2, depending on the precursor used.
Réaction chimique référencée h :
Le composé triflate 19 (0, 650g ; 1, 01 mmol), l'acide p-tolylboronique (0,230 g ; 1, 692 mmol), le LiCl (0,115 g ; 2,733 mmol), le tris (dibenzylidène acétone) dipalladium (O) (Pd2dba3 52 mg ; 0,057 mmol) et une solution aqueuse 2,0 M de Na2CO3 (1,26 ml) sont Chemical reaction referenced h:
The triflate compound 19 (0.650g; 1.01 mmol), p-tolylboronic acid (0.230 g; 1.692 mmol), LiCl (0.115 g; 2.733 mmol), tris (dibenzylidene acetone) dipalladium (O ) (Pd2dba3 52 mg; 0.057 mmol) and a 2.0 M aqueous solution of Na2CO3 (1.26 ml) are
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mélangés dans du 1, 2-diméthoxyéthane (DME ; 6 mL), sous argon, puis chauffés au reflux pendant 1 heure. mixed in 1,2-dimethoxyethane (DME; 6 mL), under argon, then heated to reflux for 1 hour.
Après retour à température ambiante, la solution obtenue est filtrée sur célite et lavée à l'éther. Le filtrat est ensuite basifié avec de l'ammoniaque concentrée et lavé avec une solution aqueuse saturée en NaCl. La phase organique est séchée sur Na2S04 anhydre, les solvants sont évaporés sous vide et le résidu huileux est purifié par chromatographie sur gel de silice (pentane/éther : 4/1) pour obtenir le produit attendu 20 sous la forme d'une huile claire. After returning to ambient temperature, the solution obtained is filtered through Celite and washed with ether. The filtrate is then basified with concentrated ammonia and washed with saturated aqueous NaCl solution. The organic phase is dried over anhydrous Na2SO4, the solvents are evaporated off in vacuo and the oily residue is purified by chromatography on silica gel (pentane / ether: 4/1) to obtain the expected product in the form of a clear oil. .
Le rendement est de 33% (0,190 g-0, 430 mmol). The yield is 33% (0.190 g-0.430 mmol).
Réaction chimique référencée a : Elle suit la même procédure que celle décrite ci-dessus pour la synthèse du composé 13, en utilisant les composés 1 et
12. Chemical reaction referenced a: It follows the same procedure as that described above for the synthesis of compound 13, using compounds 1 and
12.
9) Obtention du composé 21 : Méthyl (lR, 5R)-8- [ (l, l-diméthyléthoxy) carbonyl]-3- (p-tolyl)-8-azabicyclo [3. 2. 1] octa-2, 6-diène-2-carboxylate. 9) Obtaining compound 21: Methyl (1R, 5R) -8- [(1,1-dimethylethoxy) carbonyl] -3- (p-tolyl) -8-azabicyclo [3. 2.1] octa-2,6-diene-2-carboxylate.
Ce composé a été préparé à partir de 20 avec un rendement de 95 % en utilisant la procédure générale décrite ci-dessus pour la synthèse du composé 14. This compound was prepared from 20 in 95% yield using the general procedure described above for the synthesis of compound 14.
10) Obtention du composé 22 : Méthyl (lR, 2R, 3R, 5R)-8- [ (l, l-diméthyléthoxy) carbonyl]-3- (ptolyl)-8-azabicyclo [3. 2. 1] oct-6-ène-2-carboxylate. 10) Obtaining compound 22: Methyl (1R, 2R, 3R, 5R) -8- [(1,1-dimethylethoxy) carbonyl] -3- (ptolyl) -8-azabicyclo [3. 2.1] oct-6-en-2-carboxylate.
Cette réaction chimique est référencée k sur le schéma de synthèse n 2. This chemical reaction is referenced k on the synthesis diagram n 2.
Une solution de dérivé tropane (0,1 mmol) dans le A solution of tropane derivative (0.1 mmol) in the
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THF sec, à-78 C et sous argon, est préparée. -Une solution O, 1M d'iodure de samarium (0,45 mmol) dans le THF est ajoutée, l'ensemble est agité pendant 30 min puis du méthanol anhydre (0,5 ml) est additionné. Après deux heures d'agitation à-78 C, de l'acide acétique (O. SmL) est ajouté puis le mélange réactionnel est basifié avec de l'ammoniaque et extrait à l'éther. Les phases organiques sont réunies, séchées (Na2SO4), filtrées et le solvant est évaporé sous vide. Dry THF, at -78 C and under argon, is prepared. - A 0.1M solution of samarium iodide (0.45 mmol) in THF is added, the whole is stirred for 30 min then anhydrous methanol (0.5 ml) is added. After two hours of stirring at -78 C, acetic acid (O. SmL) is added then the reaction mixture is basified with ammonia and extracted with ether. The organic phases are combined, dried (Na2SO4), filtered and the solvent is evaporated off in vacuo.
Le résidu obtenu est ensuite purifié par colonne chromatographie sur gel de silice (pentane/éther) pour obtenir les quatre produits isomères attendus. The residue obtained is then purified by column chromatography on silica gel (pentane / ether) to obtain the four expected isomeric products.
Le rendement est de 85 %. The yield is 85%.
EXEMPLE DE SYNTHESES n03
Schéma de synthèse n 3 EXAMPLE OF SUMMARIES n03
Synthesis diagram 3
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1) Obtention du composé 23 : Méthyl (lR, 5R, 6R, 7R) -8- [ (l, l-diméthyléthoxy) carbonyl] -6, 7- (dihydroxy)-8-azabicyclo [3. 2. 1] oct-2-ène-2-carboxylate. 1) Obtaining compound 23: Methyl (1R, 5R, 6R, 7R) -8- [(1,1-dimethylethoxy) carbonyl] -6, 7- (dihydroxy) -8-azabicyclo [3. 2.1] oct-2-en-2-carboxylate.
Cette réaction chimique est référencée a sur le schéma de synthèse n03. This chemical reaction is referenced a on the synthesis diagram n03.
Le composé 14 (0,8mmol) est dissous dans l'acétone (20 mL) et une solution de tétraoxyde d'osmium (0,9 mmol) à 2, 5 % dans le tert-butanol est ajoutée. L'ensemble est chauffé à reflux sous agitation et sous argon pendant 12 heures. Après retour à température ambiante, la réaction est neutralisée par addition d'un large excès de bisulfite de sodium et agitée pendant 1 h. Les solvants sont évaporés et le résidu obtenu est repris à l'eau puis extrait à l'éther diéthylique (3 x). Les phases organiques sont réunies puis extraite en retour avec une solution aqueuse saturée en NaCl (2x). Compound 14 (0.8mmol) is dissolved in acetone (20 mL) and a 2.5% solution of osmium tetraoxide (0.9 mmol) in tert-butanol is added. The whole is heated to reflux with stirring and under argon for 12 hours. After returning to ambient temperature, the reaction is neutralized by adding a large excess of sodium bisulfite and stirred for 1 h. The solvents are evaporated off and the residue obtained is taken up in water and then extracted with diethyl ether (3 x). The organic phases are combined and then extracted back with a saturated aqueous NaCl solution (2x).
Après séchage de la phase éthérée sur Na2S04, le solvant est évaporé pour conduire sans purification supplémentaire au composé 23 attendu. After drying the ethereal phase over Na2SO4, the solvent is evaporated off to yield, without additional purification, the expected compound 23.
Le rendement est de 99 %. The yield is 99%.
2) Obtention du composé 24 : Méthyl (lR, 5R, 6R, 7R)-6, 7- (dihydroxy)-8-azabicyclo [3. 2. 1] octa-2-ène-2-Carboxylate. 2) Obtaining compound 24: Methyl (1R, 5R, 6R, 7R) -6, 7- (dihydroxy) -8-azabicyclo [3. 2.1] octa-2-en-2-Carboxylate.
Cette réaction chimique est référencée b sur le schéma de synthèse n 3. This chemical reaction is referenced b on the synthesis diagram n 3.
A une solution de dérivé 23 (105 mg ; 0,396 mmol) dans le dichlorométhane (15 ml) est ajouté l'acide trifluoroacétique (500 p. l ; 6,33 mmol ; 16 équivalents). Le milieu réactionnel est agité à To a solution of derivative 23 (105 mg; 0.396 mmol) in dichloromethane (15 ml) is added trifluoroacetic acid (500 p. L; 6.33 mmol; 16 equivalents). The reaction medium is stirred at
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température ambiante et sous argon pendant 1 heure'Le solvant est évaporé sous vide et le résidu est repris à l'eau puis lavé à l'éther. La phase aqueuse est évaporée pour conduire au trifluoroacétate d'ammonium 24 qui ne nécessite pas de purification supplémentaire. room temperature and under argon for 1 hour. The solvent is evaporated off in vacuo and the residue is taken up in water and then washed with ether. The aqueous phase is evaporated to yield ammonium trifluoroacetate 24 which does not require additional purification.
Le rendement est de 95 %. The yield is 95%.
3) Obtention du composé 25 : Méthyl (1R, 5R)-8- (éthoxycarbonyl)-6, 7- (dihydroxy)-8-azabicyclo [3. 2. 1] octa-2-ène-2-carboxylate. 3) Obtaining compound 25: Methyl (1R, 5R) -8- (ethoxycarbonyl) -6, 7- (dihydroxy) -8-azabicyclo [3. 2.1] octa-2-en-2-carboxylate.
Cette réaction chimique est référencée c ou a sur le schéma de synthèse n03. This chemical reaction is referenced c or a on the synthesis diagram n03.
* Procédure c : Préparé à partir de 15 avec un rendement de 99 % en utilisant la procédure décrite pour 23. * Procedure c: Prepared from 15 with a yield of 99% using the procedure described for 23.
* Procédure b : Le composé trifluoroacétate d'ammonium 24 (0,396 mmol) est mis en solution dans le benzène (10 ml) et après addition de K2C03 solide jusqu'à pH 8-9, l'éthylchloroformiate (200 1 ; 1, 57 mmol ; 4 équivalents) est ajouté. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante et sous argon pendant 12 heures. Après évaporation sous vide du benzène, la poudre blanche obtenue est suspendue dans l'eau (40 ml). La phase aqueuse est alors extraite à l'éther (3x20 ml). La phase éthérée constituée est lavée avec une solution aqueuse saturée en NaHCO3 (20 mL) puis en NaCl (20 ml), elle est enfin séchée sur Na2SO4 anhydre. * Procedure b: The ammonium trifluoroacetate compound 24 (0.396 mmol) is dissolved in benzene (10 ml) and after addition of solid K2CO3 to pH 8-9, ethylchloroformate (200 1; 1.57 mmol; 4 equivalents) is added. The reaction mixture is stirred at room temperature and under argon for 12 hours. After evaporating the benzene under vacuum, the white powder obtained is suspended in water (40 ml). The aqueous phase is then extracted with ether (3 × 20 ml). The ethereal phase formed is washed with an aqueous solution saturated with NaHCO3 (20 mL) then with NaCl (20 ml), it is finally dried over anhydrous Na2SO4.
Après filtration et évaporation sous vide, le produit brut est purifié par chromatographie sur gel de silice (pentane/éther 3 : 2) pour obtenir le composé 25 After filtration and evaporation in vacuo, the crude product is purified by chromatography on silica gel (pentane / ether 3: 2) to obtain compound 25
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sous la forme d'un solide blanc. as a white solid.
Le rendement est de 90 % (85 mg). The yield is 90% (85 mg).
EXEMPLE DE SYNTHESES n 4
Schéma de synthèse n 4
Conditions et réactifs : (a) KmnO4, CH3CN, sous reflux, 12 heures. (b) TFA, CH2C12, 2 heures. ; (c) Synthesis diagram 4
Conditions and Reagents: (a) KmnO4, CH3CN, under reflux, 12 hours. (b) TFA, CH2Cl2, 2 hours. ; (vs)
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EtOCOC1, benzène, KzCC, 12 heures à température ambiante i (d) (CH3) 2C (OCH3) 2, DMF, APTScat., température ambiante, 8 heures (e) APTS, CH3OH, température ambiante, 1 heure ; (f) 1) Na hmds, THF,- 78 C, 2) PhNTf2, THF, 12 heures ; (g) acide ptolylboronique, Pd2dba3, LiCl, NasCOs 2. 0M/H2O, DME, 1 heure sous reflux ; (h) Sml2, CH3OH, THF, -78 C, 1 heure. EtOCOC1, benzene, KzCC, 12 hours at room temperature i (d) (CH3) 2C (OCH3) 2, DMF, APTScat., Room temperature, 8 hours (e) APTS, CH3OH, room temperature, 1 hour; (f) 1) Na hmds, THF, -78 C, 2) PhNTf2, THF, 12 hours; (g) ptolylboronic acid, Pd2dba3, LiCl, NasCOs 2.0M / H2O, DME, 1 hour under reflux; (h) Sm12, CH3OH, THF, -78 C, 1 hour.
1) Obtention du composé 26 : (lS) -2-éthoxy-1- méthyl-2-oxoéthyl (lR, 5R, 6R, 7R)-8-[(1,1-dmiéthyléthoxy)
carbonyl]-6, 7- (dihydroxy)-8-azabicyclo [3. 2. 11] oct-6- ène-3-one-2-carboxylate. 1) Obtaining compound 26: (1S) -2-ethoxy-1-methyl-2-oxoethyl (1R, 5R, 6R, 7R) -8 - [(1,1-dmiethylethoxy)
carbonyl] -6, 7- (dihydroxy) -8-azabicyclo [3. 2.11] oct-6-en-3-one-2-carboxylate.
Cette réaction chimique est référencée a sur le schéma de synthèse n 4. This chemical reaction is referenced a on the synthesis diagram n 4.
Ce composé est préparé à partir du composé 13
avec un rendement de 99 % en utilisant la procédure décrite ci-dessus pour le composé 23. This compound is prepared from compound 13
in 99% yield using the procedure described above for compound 23.
2) Obtention du composé 27 : (lS) -2-éthoxy-1- méthyl-2-oxoéthyl (lR, 5R, 6R, 7R)-8- [ (l, l-diméthyléthoxy) carbonyl]-6,7-(dihydroxy)-3-(trifuorométhanesulfoxy)-8- azabicyclo [3. 21] oct-2-ène-2-carboxylate. 2) Obtaining compound 27: (1S) -2-ethoxy-1-methyl-2-oxoethyl (1R, 5R, 6R, 7R) -8- [(l, l-dimethylethoxy) carbonyl] -6,7- ( dihydroxy) -3- (trifuoromethanesulfoxy) -8-azabicyclo [3. 21] oct-2-en-2-carboxylate.
Cette réaction chimique est référencée a sur le schéma de synthèse n 4. This chemical reaction is referenced a on the synthesis diagram n 4.
Ce composé est préparé à partir du composé 19 avec un rendement de 99% en utilisant la procédure décrite pour le composé 23. This compound is prepared from compound 19 in 99% yield using the procedure described for compound 23.
3) Obtention du composé 28 : (1 S)-2-Ethoxy-1methyl-2-oxoethyl (1R, SR, 6R, 7R)-8- [ (1, 1- 3) Obtaining compound 28: (1 S) -2-Ethoxy-1methyl-2-oxoethyl (1R, SR, 6R, 7R) -8- [(1, 1-
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Dimethylethoxy) carbonyls 7- (dihydroxy)-3- (p-tolyl)- 8-azabicyClo [3. 2. 1] oct-2-ène-2-carboxylate. Dimethylethoxy) carbonyls 7- (dihydroxy) -3- (p-tolyl) - 8-azabicyClo [3. 2.1] oct-2-en-2-carboxylate.
Cette réaction chimique est référencée a sur le schéma de synthèse n04. This chemical reaction is referenced a on the synthesis scheme No. 4.
Ce composé est préparé à partir du composé 20 avec un rendement de 99 % en utilisant la procédure générale décrite pour le composé 23. This compound is prepared from Compound 20 in 99% yield using the general procedure described for Compound 23.
4) Obtention du composé 29 : Méthyl (lR, 5R, 6R, 7R)-
8- [ (l, l-diméthyléthoxy) carbonyl] -6, 7- (dihydroxy) -3- (ptolyl) -8-azabicyclo [3. 2. 1] oct-2-ène-2-carboxylate. 4) Obtaining compound 29: Methyl (1R, 5R, 6R, 7R) -
8- [(1,1-Dimethylethoxy) carbonyl] -6, 7- (dihydroxy) -3- (ptolyl) -8-azabicyclo [3. 2.1] oct-2-en-2-carboxylate.
Cette réaction chimique est référencée a sur le schéma de synthèse n 4. This chemical reaction is referenced a on the synthesis diagram n 4.
Ce composé est préparé à partir du composé 21 avec un rendement de 99 % en utilisant la procédure générale décrite pour le composé 23. This compound is prepared from compound 21 in 99% yield using the general procedure described for compound 23.
5) Obtention du composé 30 : Méthyl (lR, 2R, 3R, 5R, 6R, 7R)-8- [ (l, ldiméthyléthoxy) carbonyl]-6,7-(dihydroxy)-3-(p-tolyl)-8azabicyclo [3. 2. 1] octane-2-carboxylate. 5) Obtaining the compound 30: Methyl (1R, 2R, 3R, 5R, 6R, 7R) -8- [(l, ldimethylethoxy) carbonyl] -6,7- (dihydroxy) -3- (p-tolyl) -8azabicyclo [3. 2.1] octane-2-carboxylate.
Cette réaction chimique est référencée a sur le schéma de synthèse n 4. This chemical reaction is referenced a on the synthesis diagram n 4.
Ce composé est préparé à partir du composé 22 avec un rendement de 99 % en utilisant la procédure générale décrite pour le composé 23. This compound is prepared from compound 22 in 99% yield using the general procedure described for compound 23.
6) Obtention du composé 31 : (lS) -2-éthoxy-1- méthyl-2-oxoéthyl (lR, 5R, 6R, 7R) -8-[ (l, l-diméthyléthoxy) carbonyl]-6, 7- (isopropylidènedioxy)-8-azabicyclo [3. 2. 1] oct-6-ène-3-one-2-carboxylate. 6) Obtaining compound 31: (1S) -2-ethoxy-1-methyl-2-oxoethyl (1R, 5R, 6R, 7R) -8- [(l, l-dimethylethoxy) carbonyl] -6, 7- ( isopropylidenedioxy) -8-azabicyclo [3. 2.1] oct-6-en-3-one-2-carboxylate.
<Desc/Clms Page number 35> <Desc / Clms Page number 35>
Cette réaction chimique est référencée d -sur le schéma de synthèse n04. This chemical reaction is referenced d -on the synthesis scheme No. 4.
Du 2,2-diméthoxypropane (2,9 mmol) et une pointe de spatule d'acide paratoluènesulfonique sont ajoutés à une solution de tropane diol (0, 58 mmol) dans du DMF sec (20 ml). Le mélange est agité à température ambiante et sous argon pendant 12 heures. La solution est ensuite diluée avec de la saumure (30 ml) puis extraite à l'éther diéthylénique (4x20 ml). Les phases organiques sont réunies, séchées (Na2804) et le solvant évaporé pour donner un résidu huileux qui est purifié par chromatographie sur gel de silice avec pentane/éther comme phase mobile. 2,2-Dimethoxypropane (2.9 mmol) and a spatula tip of paratoluenesulfonic acid are added to a solution of tropane diol (0.58 mmol) in dry DMF (20 ml). The mixture is stirred at room temperature and under argon for 12 hours. The solution is then diluted with brine (30 ml) and then extracted with diethylene ether (4x20 ml). The organic phases are combined, dried (Na2804) and the solvent evaporated off to give an oily residue which is purified by chromatography on silica gel with pentane / ether as mobile phase.
Le composé attendu est isolé sous la forme d'une huile. The expected compound is isolated in the form of an oil.
7) Obtention du composé 32 : (18) -2-éthoxy-1 méthyl-2-oxoéthyl (lR, 5R, 6R, -8- [ (1/1- diméthyléthoxy) carbonyl]-6,7-(isopropylidènedioxy)-3- (trifluorométhanesulfonyloxy)-8-azabicyclo [3. 2. 1] oct-2- ène-2-carboxylate. 7) Obtaining compound 32: (18) -2-ethoxy-1 methyl-2-oxoethyl (1R, 5R, 6R, -8- [(1/1-dimethylethoxy) carbonyl] -6,7- (isopropylidenedioxy) - 3- (trifluoromethanesulfonyloxy) -8-azabicyclo [3. 2. 1] oct-2-ene-2-carboxylate.
Cette réaction chimique est référencée f sur le schéma de synthèse n 4. This chemical reaction is referenced f on the synthesis diagram n 4.
Ce composé est préparé à partir du composé 31 avec un rendement de 20% en utilisant la procédure générale décrite pour le composé 19. This compound is prepared from compound 31 in 20% yield using the general procedure described for compound 19.
8) Obtention du composé 33 : (18) -2-éthoxy-1- méthyl-2-oxoéthyl (lR/5R/6R, 7R) -8-[ (1/1- diméthyléthoxy) carbonyl]-6,7- (isopropylidènedioxy)-3- (p-tolyl)-8-azabicyclo [3. 2. 1] oct-2-ène-2-carboxylate. 8) Obtaining compound 33: (18) -2-ethoxy-1-methyl-2-oxoethyl (1R / 5R / 6R, 7R) -8- [(1/1-dimethylethoxy) carbonyl] -6,7- ( isopropylidenedioxy) -3- (p-tolyl) -8-azabicyclo [3. 2.1] oct-2-en-2-carboxylate.
<Desc/Clms Page number 36> <Desc / Clms Page number 36>
Ces réactions chimiques sont référencées g y ou d sur le schéma de synthèse n 4. z Procédure g : Préparé à partir du composé 32 avec un rendement de 90 % en utilisant la procédure générale décrite pour le composé 20. These chemical reactions are referenced g y or d in Synthesis Scheme 4. z Procedure g: Prepared from compound 32 in 90% yield using the general procedure described for compound 20.
* Procédure d : Préparé à partir du composé 28 avec un rendement de 85 % en utilisant la procédure générale décrite pour le composé 31. * Procedure d: Prepared from compound 28 with a yield of 85% using the general procedure described for compound 31.
9) Obtention du composé 34 : Méthyl (lR, 5R, 6R, 7R)-
8- [ (1, 1-diméthyléthoxy) carbonyl]-6, 7- (isopropylidènedioxy)-3- (p-tolyl)-8-azabicyclo [3. 2. 1] oct-2-ène-2-carboxylate. 9) Obtaining compound 34: Methyl (1R, 5R, 6R, 7R) -
8- [(1, 1-Dimethylethoxy) carbonyl] -6, 7- (isopropylidenedioxy) -3- (p-tolyl) -8-azabicyclo [3. 2.1] oct-2-en-2-carboxylate.
Ces réactions chimiques sont référencées g ou d sur le schéma de synthèse n 4. These chemical reactions are referenced g or d in synthesis scheme no.4.
* Procédure g : Préparé à partir du composé 33 avec un rendement de 90 % en utilisant la procédure générale décrite pour le composé 14. * Procedure g: Prepared from compound 33 in 90% yield using the general procedure described for compound 14.
* Procédure d : Préparé à partir du composé 28 avec un rendement de 85 % en utilisant la procédure générale décrite pour le composé 31. * Procedure d: Prepared from compound 28 with a yield of 85% using the general procedure described for compound 31.
10) Obtention du composé 35 : Méthyl
(lR, 2R, 3R, 5R, 6R, 7R)-8- [ (l, l-Dimethylethoxy) carbonyl]- 6, 7- (isopropylidènedioxy)-3- (p-tolyl)-8-azabicyclo [3. 2. 1] octane-2-carboxylate. 10) Obtaining compound 35: Methyl
(1R, 2R, 3R, 5R, 6R, 7R) -8- [(1,1-Dimethylethoxy) carbonyl] - 6, 7- (isopropylidenedioxy) -3- (p-tolyl) -8-azabicyclo [3. 2.1] octane-2-carboxylate.
Ces réactions chimiques sont référencées h ou d sur le schéma de synthèse n 4. a Procédure h : Préparé à partir du composé 34 avec un rendement de 90 % en utilisant la procédure générale décrite pour le composé 22. These chemical reactions are referenced h or d in Synthesis Scheme 4. a Procedure h: Prepared from compound 34 in 90% yield using the general procedure described for compound 22.
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* Procédure d : Préparé à partir du composé- 30 avec un rendement de 85 % en utilisant la procédure générale décrite pour le composé 31. * Procedure d: Prepared from Compound 30 in 85% yield using the general procedure described for Compound 31.
EXEMPLES II : SYNTHESES DE DERIVES DU TROPANE SELON LA PRESENTE INVENTION HYDROXYLES AUX POSITIONS 5 OU 6 DU CYCLE TROPANE EXEMPLE DE SYNTHESES n 5
Schéma de synthèse n 5
Conditions et réactifs : (a) 1) HCl 3N, 16 heures ; 2) NaOH, H2O, NaOAc, deux jours ; (b) TBDMSCI, Synthesis diagram 5
Conditions and Reagents: (a) 1) 3N HCl, 16 hours; 2) NaOH, H2O, NaOAc, two days; (b) TBDMSCI,
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imidazole, DMF, à température ambiante, 24 heures ; - (c) 1) LDA,-78 C, THF, 2 heures ; 2) MeC02CN, THF,-78 C à
température ambiante, 3 heures ; (d) NaHMDS, PhNTfs, THF,-78 C à température ambiante, 12 heures ; (e) acide p-tolylboronique, Pd2dba3, LiCl, Na2C032. 0M/H20, DME, 1 heure sous reflux ; (f) Sml2, CH3OH. imidazole, DMF, at room temperature, 24 hours; - (c) 1) LDA, -78 C, THF, 2 hours; 2) MeC02CN, THF, -78 C to
room temperature, 3 hours; (d) NaHMDS, PhNTfs, THF, -78 ° C to room temperature, 12 hours; (e) p-tolylboronic acid, Pd2dba3, LiCl, Na2CO32. 0M / H2O, DME, 1 hour under reflux; (f) Sm12, CH3OH.
La Procédure utilisée est celle décrite dans J Med. Chem., 2000,43, 3283-3294. The procedure used is that described in J Med. Chem., 2000,43, 3283-3294.
Cette procédure permet en effet d'obtenir les composés 36 à 42 représentés ci-dessus sur le schéma de synthèse n 4. This procedure in fact makes it possible to obtain compounds 36 to 42 represented above in synthesis scheme No. 4.
EXEMPLES III : COUPLAGE DE COMPOSES DE LA PRESENTE INVENTION AVEC UN CHELATANT A) Couplage d'un composé selon la première variante du premier mode de réalisation de la présente invention EXEMPLE DE SYNTHESES n 6 EXAMPLES III: COUPLING OF COMPOUNDS OF THE PRESENT INVENTION WITH A CHELATANT A) Coupling of a compound according to the first variant of the first embodiment of the present invention EXAMPLE OF SYNTHESES n 6
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Schéma de synthèse n 6
1) Obtention du composé 51 : Méthyl (lS, 2S, 3S, 5R)- 8-méthyl-6, 7-dioxo)-3- (p-tolyl)-8-azabicyclo [3. 2. 11] octane-2-carboxylate. Synthesis diagram 6
1) Obtaining compound 51: Methyl (1S, 2S, 3S, 5R) - 8-methyl-6, 7-dioxo) -3- (p-tolyl) -8-azabicyclo [3. 2.11] octane-2-carboxylate.
Une solution de 20 mmol de DMSO dans 10 ml de CH2C12 séché et distillé est refroidie en dessous de - 65 C puis l'acide trifluoroacétique (15 mmol) dans 5 ml de CH2C12 est ajouté lentement. Après 10 minutes, une solution de méthyl (lS, 2S, 3S, SR, 6R, 7S)-8-méthyl-6, 7- dihydroxy)-3- (p-tolyl)-8-azabicyclo [3. 2. 1] octane-2carboxylate (composé 50) 5 mmol dans 10 ml de CH2CI2 est ajoutée lentement de façon à maintenir la température en dessous de-65 C. A solution of 20 mmol of DMSO in 10 ml of dried and distilled CH2Cl2 is cooled to below -65 ° C. then trifluoroacetic acid (15 mmol) in 5 ml of CH2Cl2 is added slowly. After 10 minutes, a solution of methyl (1S, 2S, 3S, SR, 6R, 7S) -8-methyl-6, 7-dihydroxy) -3- (p-tolyl) -8-azabicyclo [3. 2.1] 2-octanecarboxylate (compound 50) 5 mmol in 10 ml of CH2Cl2 is added slowly so as to maintain the temperature below -65 C.
Le mélange est agité pendant 30 minutes puis 4 ml The mixture is stirred for 30 minutes then 4 ml
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de triéthylamine sont ajoutés goutte à goutte, toujours à-65 C. Après remontée à température ambiante (40 minutes), le mélange réactionnel est lavé à l'eau (20 ml), et la phase aqueuse est re-extraite au chlorure de méthylène. Les phases organiques sont réunies, séchées sur Na2SO4 et CH2C12 et évaporées. of triethylamine are added dropwise, still at -65 C. After returning to ambient temperature (40 minutes), the reaction mixture is washed with water (20 ml), and the aqueous phase is re-extracted with methylene chloride . The organic phases are combined, dried over Na2SO4 and CH2C12 and evaporated.
Le produit 51 est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant : étherjEt3N 5%). The product 51 is purified by chromatography on a silica column (eluent: 5% etherjEt3N).
Le rendement est de 85%. The yield is 85%.
2) Obtention du composé 52 : Méthyl (lS, 2S, 3S, 5R)- 8-méthyl-6,7-bis (5-méthyldithiocarbaza-3- (p-tolyl) -8- azabicyclo [3. 2. 1] octane-2-carboxylate. 2) Obtaining compound 52: Methyl (1S, 2S, 3S, 5R) - 8-methyl-6,7-bis (5-methyldithiocarbaza-3- (p-tolyl) -8-azabicyclo [3. 2. 1] octane-2-carboxylate.
Dans un ballon sont introduits 100 mol de dérivé 51 dans 3 ml de méthanol anhydre et 210 mol de Sméthyldithiocarbazate (DTCZ, 2 équivalents) fraîchement recristallisé dans du toluène (point de fusion : 81 C). Into a flask are introduced 100 mol of derivative 51 in 3 ml of anhydrous methanol and 210 mol of smethyldithiocarbazate (DTCZ, 2 equivalents) freshly recrystallized in toluene (melting point: 81 ° C.).
Le milieu réactionnel est chauffé une heure à 600C puis laissé à refroidir une nuit sous agitation. Le solvant est évaporé, le résidu obtenu est purifié par cristallisation. The reaction medium is heated for one hour at 600C then left to cool overnight with stirring. The solvent is evaporated off, the residue obtained is purified by crystallization.
Le rendement est de 70%. The yield is 70%.
3) Obtention du composé 53 : Radiomarquage au technétium nitruro SYNTHESE DE L'INTERMEDIAIRE TcN
Dans un flacon de marquage, on a lyophilisé 100 g de chlorure d'étain, 5 mg de Succinyl dihydrazide (SDH) et 5 mg d'acide 1, 2-propanediamino N, N, N', Nl tétraacétique (PDTA). On ajoute à ce lyophilisat 3 ml de Tc04 (60 mCi). On laisse agir 15 3) Obtaining compound 53: Radiolabelling with technetium nitruro SYNTHESIS OF THE TcN INTERMEDIATE
In a labeling vial, 100 g of tin chloride, 5 mg of succinyl dihydrazide (SDH) and 5 mg of 1, 2-propanediamino N, N, N ', Nl tetraacetic acid (PDTA) were lyophilized. To this lyophilisate is added 3 ml of Tc04 (60 mCi). Leave to act 15
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minutes. e COMPLEXATION
2 mg de dérivé tropane-base de Schiff (composé 52) dans 200 l d'éthanol sont ajoutés à 1 ml de TcN. On laisse agir trente minutes. La réaction est analysée par HPLC. minutes. e COMPLEXATION
2 mg of Schiff's tropane-base derivative (compound 52) in 200 l of ethanol are added to 1 ml of TcN. Leave to act for thirty minutes. The reaction is analyzed by HPLC.
Le rendement de marquage est supérieur à 95%. The labeling yield is greater than 95%.
B) Couplage d'un composé selon la deuxième variante du premier mode de réalisation de la présente invention EXEMPLE DE SYNTHESES n07
Schéma synthèse n 7 Conditions et réactifs : (j) Pb (OAc) 4,
Na2C03, CH2Cl2, 30 minutes à température ambiante ; (k) NalO4'EtOH, H2O, S04 (NH4) 2, OOC, 30 minutes. B) Coupling of a compound according to the second variant of the first embodiment of the present invention SYNTHESIS EXAMPLE n07
Synthesis diagram n 7 Conditions and reagents: (j) Pb (OAc) 4,
Na2CO3, CH2Cl2, 30 minutes at room temperature; (k) NalO4'EtOH, H2O, SO4 (NH4) 2, OOC, 30 minutes.
1) Obtention du composé 45 : Méthyl (lR, SR)-6- 1) Obtaining the compound 45: Methyl (1R, SR) -6-
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[ (l, l-diméthyléthoxy) carbonyl] -1, 5- - (dihydrogénocarbonyl) -6-azacyclohex-2-ène-2- Carboxylate.
[(1,1-Dimethylethoxy) carbonyl] -1, 5- - (dihydrogenocarbonyl) -6-azacyclohex-2-en-2-Carboxylate.
A une solution de dérivé tropane diol (composé 23 décrit ci-dessus) (0,3 mmol) dans l'éthanol absolu (10 ml), est ajoutée une solution de périodate de sodium (0,5 mmol) dans l'eau (2 ml) et l'ensemble est agité 30 minutes à température ambiante. Le mélange réactionnel est ensuite neutralisé par une solution aqueuse saturée en Na2C03 puis extrait à l'éther (3x20 ml). Les phases organiques sont réunies, séchées (Na2SO4) et le solvant évaporé sous vide. To a solution of tropane diol derivative (compound 23 described above) (0.3 mmol) in absolute ethanol (10 ml), is added a solution of sodium periodate (0.5 mmol) in water ( 2 ml) and the whole is stirred for 30 minutes at room temperature. The reaction mixture is then neutralized with a saturated aqueous solution of Na2CO3 and then extracted with ether (3x20 ml). The organic phases are combined, dried (Na2SO4) and the solvent evaporated off in vacuo.
Le résidu est ensuite purifié par chromatographie sur gel de silice avec de l'éther comme phase mobile. The residue is then purified by chromatography on silica gel with ether as mobile phase.
Le rendement est de 85 %. The yield is 85%.
2) Obtention du composé 46 : Méthyl (lR, 2R, 3R, 5R)-
6- [ (l, l]-diméthyléthoxy) carbonyï]-1, 5- (dihydrogénocarbonyl) -3- (p-tolyl) -6-azacyclohexane-2- carboxylate. 2) Obtaining compound 46: Methyl (1R, 2R, 3R, 5R) -
6- [(1,1] -dimethylethoxy) carbonyi] -1, 5- (dihydrogenocarbonyl) -3- (p-tolyl) -6-azacyclohexane-2-carboxylate.
Ce composé est préparé à partir du composé 30 avec un rendement de 70 % en utilisant la procédure générale décrite ci-dessus pour le composé 45. This compound is prepared from Compound 30 in 70% yield using the general procedure described above for Compound 45.
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EXEMPLE DE SYNTHESES n 8
Schéma de synthèse n 8 1) Obtention du composé 47 : Méthyl (lR, 2R, 3R, 5R)-
6- [ (l, l-diméthyléthoxy) carbonyl] -1, 5-S-méthyl dithiocarbazate-3- (p-tolyl)-6-azacyclohexane-2- carboxylate. Synthesis scheme no.8 1) Obtaining compound 47: Methyl (1R, 2R, 3R, 5R) -
6- [(1,1-dimethylethoxy) carbonyl] -1, 5-S-methyl dithiocarbazate-3- (p-tolyl) -6-azacyclohexane-2-carboxylate.
Dans un ballon, sont introduits, 353 mol de dérivé de tropane dans 3 ml de méthanol anhydre et 71 mol de S-méthyldithiocarbazate (DTCZ, 2 équivalents) fraîchement recristallisé dans du toluène (point de fusion 81 C). Le milieu réactionnel est chauffé une In a flask are introduced 353 mol of tropane derivative in 3 ml of anhydrous methanol and 71 mol of S-methyldithiocarbazate (DTCZ, 2 equivalents) freshly recrystallized in toluene (melting point 81 C). The reaction medium is heated a
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heure à 600C puis laissé refroidir une nuit sous agitation. Le solvant est évaporé, le résidu obtenu est purifié par cristallisation. hour at 600C then left to cool overnight with stirring. The solvent is evaporated off, the residue obtained is purified by crystallization.
Le rendement est de 50%. The yield is 50%.
2) Obtention du composé 48 : Radiomarquage au TcO
Dans un flacon contenant 2 mg du composé 47 et 5 mg de SnCl2, on ajoute 1 ml de Tc04. On laisse agir pendant 1 heure. La solution est analysée par HPLC. 2) Obtaining compound 48: TcO radiolabeling
In a flask containing 2 mg of compound 47 and 5 mg of SnCl2, 1 ml of Tc04 is added. It is left to act for 1 hour. The solution is analyzed by HPLC.
Le rendement de marquage est supérieur à 90%. The labeling yield is greater than 90%.
3) Obtention du composé 49 : Radiomarquage au technétium nitruro SYNTHESE DE L'INTERMEDIAIRE TCN
Dans un flacon de marquage on a lyophilisé 100 g de chlorure d'étain, 5 mg de Succinyl dihydrazide (SDH) et 5 mg d'acide 1,2-propanediamino N, N, N', N' tétraacétique (PDTA). On ajoute à ce lyophilisat 3 ml de Tc04 (60 mCi). On laisse agir 15 minutes. 3) Obtaining compound 49: Radiolabelling with technetium nitruro SYNTHESIS OF THE TCN INTERMEDIATE
In a labeling vial were lyophilized 100 g of tin chloride, 5 mg of succinyl dihydrazide (SDH) and 5 mg of 1,2-propanediamino N, N, N ', N' tetraacetic acid (PDTA). To this lyophilisate is added 3 ml of Tc04 (60 mCi). Leave to act for 15 minutes.
* COMPLEXATION
2 mg de dérivé tropane-base de Schiff (composé 47) dans 200 ll d'éthanol sont ajouté à 1 ml de TcN. On laisse agir trente minutes. La réaction est analysée par HPLC. * COMPLEXATION
2 mg of Schiff's tropane-base derivative (compound 47) in 200 μl of ethanol are added to 1 ml of TcN. Leave to act for thirty minutes. The reaction is analyzed by HPLC.
Le rendement de marquage est supérieur à 95 W. The marking output is greater than 95 W.
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EXEMPLE DE SYNTHESES n09
Schéma de synthèse n 9
1) Obtention des composés 60 et 61
Ces composés sont obtenus par les mêmes procédés que ceux utilisés pour obtenir le composé 47 ci-dessus. Synthesis diagram 9
1) Obtaining compounds 60 and 61
These compounds are obtained by the same methods as those used to obtain the compound 47 above.
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2) Obtention des composés 65 et 66 : marquage au ReO
Dans un flacon contenant 2 mg du composé 60 ou 61 on ajoute les réactifs nécessaires au marquage avec ReO, on laisse agir pendant 1 heure. La solution est analysée par HPLC. 2) Obtaining compounds 65 and 66: labeling with ReO
In a flask containing 2 mg of compound 60 or 61, the reagents necessary for labeling with ReO are added, and the mixture is left to act for 1 hour. The solution is analyzed by HPLC.
Le rendement de marquage est supérieur à 90%. The labeling yield is greater than 90%.
EXEMPLE DE SYNTHESES nO 10
Les composés 60 et 65 de l'exemple de synthèses nO 9 sont marqués avec du ReN (à la place du ReO utilisé pour fabriquer les composés 61 et 66). EXAMPLE OF SUMMARIES No. 10
Compounds 60 and 65 of Synthesis Example No. 9 are labeled with ReN (instead of ReO used to make compounds 61 and 66).
Les composés 62 et 63 sont ainsi obtenus (non représentés). Compounds 62 and 63 are thus obtained (not shown).
C) Couplage d'un composé selon le deuxième mode de réalisation de la présente invention EXEMPLE DE SYNTHESES n 11 C) Coupling of a compound according to the second embodiment of the present invention EXAMPLE OF SYNTHESES n 11
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Schéma de synthèse n ll
1) Obtention du composé 54 : Synthèse du (lR, 2S, 3R, 6S)-8-méthyl-3-p-tolyl-6[N#,N#- bis (trifluoroacétyl) -N- (5- aminopentanoyl) lysinyloxyméthyl]-2-carbonyloxy)-8azabicyclo (3.2. 1) octanoate de méthyle. Synthesis diagram n ll
1) Obtaining compound 54: Synthesis of (1R, 2S, 3R, 6S) -8-methyl-3-p-tolyl-6 [N #, N # - bis (trifluoroacetyl) -N- (5- aminopentanoyl) lysinyloxymethyl ] -2-carbonyloxy) -8azabicyclo (3.2. 1) methyl octanoate.
A une solution du composé 42 (200 mg ; 0,8 mmole) agitée à température ambiante et sous atmosphère inerte, dans 20 ml de dichlorométhane, est additionné 0,8 équivalent de NC, N#-bis (trifluoroacétyl) -N- (5- aminopentanoyl) lysine, (0,65 mmoles ; respectivement 293mg). To a solution of compound 42 (200 mg; 0.8 mmol) stirred at room temperature and under an inert atmosphere, in 20 ml of dichloromethane, is added 0.8 equivalent of NC, N # -bis (trifluoroacetyl) -N- ( 5- aminopentanoyl) lysine, (0.65 mmol; respectively 293 mg).
On additionne ensuite 0,8 équivalent de DMAP 0.8 equivalent of DMAP is then added
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(0,65 mmoles ; 80 mg) et 0,8 équivalent de EDCI (0,65 mmole, 125 mg). Après 15 heures d'agitation, le milieu réactionnel est lavé avec une solution d'acide chlorhydrique 1 M (20 ml) puis avec de la saumure (20 ml). Les phases aqueuses sont réextraites systématiquement avec du dichlorométhane (20 ml) et les phases organiques sont séchées sur Na2SO4 puis filtrées. (0.65 mmol; 80 mg) and 0.8 equivalent of EDCI (0.65 mmol, 125 mg). After 15 hours of stirring, the reaction medium is washed with a 1 M hydrochloric acid solution (20 ml) then with brine (20 ml). The aqueous phases are systematically re-extracted with dichloromethane (20 ml) and the organic phases are dried over Na2SO4 and then filtered.
Le solvant est évaporé et on récupère le composé 54 sous la forme d'une une huile jaune avec un rendement de 30%
2) Obtention du composé 55 : déprotection et synthèse du composé bisdithiocarbamate
10 mmoles du dérivé 54 sont dissoutes dans 5 ml de méthanol absolu. On ajoute 5 ml d'une solution 0,1 M de pipéridine dans le méthanol et on laisse en agitation pendant 1 heures. L'ensemble est évaporé sous vide. The solvent is evaporated and the compound 54 is recovered in the form of a yellow oil with a yield of 30%.
2) Obtaining the compound 55: deprotection and synthesis of the bisdithiocarbamate compound
10 mmoles of derivative 54 are dissolved in 5 ml of absolute methanol. 5 ml of a 0.1 M solution of piperidine in methanol are added and the mixture is left stirring for 1 hour. The whole is evaporated under vacuum.
Le résidu sec est repris par 5 ml de méthanol et on ajoute 3 ml de sulfure de carbone. On laisse agiter pendant 2 heures. Le produit obtenu est évaporé à sec et est stocké à-18 C. The dry residue is taken up in 5 ml of methanol and 3 ml of carbon disulphide are added. The mixture is left to stir for 2 hours. The product obtained is evaporated to dryness and is stored at -18 C.
3) Obtention du composé 56 : radiomarquage du composé 55 SYNTHESE DE L'INTERMEDIAIRE TCN :
Dans un flacon de marquage, on a lyophilisé 100 g de chlorure d'étain, 5 mg de Succinyl dihydrazide (SDH) et 5 mg d'acide 1, 2-propanediamino N, N, N', N' tétraacetique (PDTA). 3) Obtaining of compound 56: radiolabelling of compound 55 SYNTHESIS OF THE TCN INTERMEDIATE:
In a labeling vial, 100 g of tin chloride, 5 mg of succinyl dihydrazide (SDH) and 5 mg of 1, 2-propanediamino N, N, N ', N' tetraacetic acid (PDTA) were lyophilized.
On ajoute à ce lyophilisat 3 ml de TcO4- (60 mCi). 3 ml of TcO4- (60 mCi) are added to this lyophilisate.
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On laisse agir 15 minutes. Leave to act for 15 minutes.
'COMPLEXATION :
2 mg du composé 55 dans 1 ml d'éthanol sont ajoutés à 1 ml de TcN. On laisse agir une heure. La réaction est analysée par HPLC (phase inverse, méthanol-eau). 'COMPLEXATION:
2 mg of compound 55 in 1 ml of ethanol are added to 1 ml of TcN. Leave to act for an hour. The reaction is analyzed by HPLC (reverse phase, methanol-water).
Le rendement de marquage est supérieur à 95%. The labeling yield is greater than 95%.
EXEMPLE IV : AFFINITE ET SPECIFICITE DES COMPOSES SELON L'INVENTION CHEZ LE RAT
Dans cet exemple, on teste in vivo chez le rat l'affinité et la spécificité d'un dérivé selon l'invention pour le transporteur de la dopamine. EXAMPLE IV AFFINITY AND SPECIFICITY OF THE COMPOUNDS ACCORDING TO THE INVENTION IN RAT
In this example, the affinity and the specificity of a derivative according to the invention for the dopamine transporter are tested in vivo in the rat.
A cet effet, on utilise 3 lots de rats mâles de la souche Wistar en utilisant 6 rats par lot : aLe lot numéro 1 reçoit tout d'abord une injection intraveineuse de GBR 12909 (inhibiteur spécifique du transporteur de la dopamine, fabriqué par RBI
Bioblock) à une dose de 5 mg/kg, puis on lui injecte 30 minutes après par voie intraveineuse le dérivé tropane radioactif selon l'invention, à une dose de 8.10-6 mg/kg. For this purpose, 3 batches of male rats of the Wistar strain are used, using 6 rats per batch: aBot number 1 first receives an intravenous injection of GBR 12909 (specific inhibitor of the dopamine transporter, manufactured by RBI
Bioblock) at a dose of 5 mg / kg, then injected intravenously 30 minutes later with the radioactive tropane derivative according to the invention, at a dose of 8.10-6 mg / kg.
*Le lot numéro 2 reçoit tout d'abord une injection de paroxétine (inhibiteur spécifique du transporteur de la sérotonine, fabriqué par les laboratoires Beecham) à une dose de 5 mg/kg, puis
30 minutes après, une injection d'un dérivé selon l'invention, dans les mêmes conditions que le lot numéro 1. * Batch number 2 first receives an injection of paroxetine (specific inhibitor of the serotonin transporter, manufactured by the Beecham laboratories) at a dose of 5 mg / kg, then
30 minutes later, an injection of a derivative according to the invention, under the same conditions as batch number 1.
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"Le lot numéro 3 ou lot témoin reçoit uniquement une injection intraveineuse d'un dérivé selon l'invention. "Batch number 3 or control batch receives only an intravenous injection of a derivative according to the invention.
Deux heures plus tard, on sacrifie les animaux et on détermine les doses de radioactivité présentes dans les tissus du cervelet, du striatum et du cortex frontal. Two hours later, the animals are sacrificed and the doses of radioactivity present in the tissues of the cerebellum, striatum and frontal cortex are determined.
On remarque que la fixation du dérivé conforme à l'invention dans le striatum est prévenue par une préinjection de GBR 12909. Le dérivé de l'invention est donc spécifique du transporteur de la dopamine puisqu'une saturation de ce transporteur par un inhibiteur spécifique (GBR 12090) empêche sa fixation. It is noted that the binding of the derivative in accordance with the invention in the striatum is prevented by a preinjection of GBR 12909. The derivative of the invention is therefore specific for the dopamine transporter since saturation of this transporter by a specific inhibitor ( GBR 12090) prevents its fixation.
EXEMPLE V : ETUDE DE COMPETITION
Dans cet exemple, on effectue des études in vitro sur des préparations membranaires cérébrales. EXAMPLE V: COMPETITION STUDY
In this example, in vitro studies are performed on brain membrane preparations.
Ces études sont des études de compétition entre [3H]-GBR 12925 (transporteur de la dopamine), [3H]paroxétine (transporteur de la sérotonine), [3H]nisoxétine (transporteur de la noradrénaline), et les dérivés radioactifs selon l'invention. These studies are competition studies between [3H] -GBR 12925 (dopamine transporter), [3H] paroxetine (serotonin transporter), [3H] nisoxetine (noradrenaline transporter), and radioactive derivatives according to the invention.
Les constantes d'inhibition Ki obtenues avec le dérivé de l'invention en compétition avec les différents ligands sont calculées et montrent que le dérivé radioactif selon l'invention a une bonne affinité et une bonne spécificité pour le transporteur de dopamine. The inhibition constants Ki obtained with the derivative of the invention in competition with the various ligands are calculated and show that the radioactive derivative according to the invention has good affinity and good specificity for the dopamine transporter.
EXEMPLE VI : CINETIQUE IN VIVO
Dans cet exemple, on effectue une étude cinétique in vivo de la distribution cérébrale du dérivé selon EXAMPLE VI: IN VIVO KINETICS
In this example, an in vivo kinetic study of the cerebral distribution of the derivative is carried out according to
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l'invention, chez le primate (macaque Cynomologus, femelle de 2 kg, anesthésiée à la étamine, en effectuant une acquisition de données toutes les 12 minutes au CERASPECT). the invention, in primates (Cynomologus macaque, 2 kg female, anesthetized with cheesecloth, by carrying out data acquisition every 12 minutes on CERASPECT).
Les résultats de cette étude montrent que le dérivé selon l'invention se lie de manière spécifique au niveau des noyaux gris centraux, et qu'une image de ces structures est obtenue rapidement après l'injection. The results of this study show that the derivative according to the invention binds specifically at the level of the central gray nuclei, and that an image of these structures is obtained quickly after injection.
Le dérivé de l'invention est donc très intéressant pour la visualisation in vivo du système transporteur de la dopamine. The derivative of the invention is therefore very interesting for the in vivo visualization of the dopamine transporter system.
EXEMPLE VII : RESULTATS BIOLOGIQUES DES DERIVES RADIOMARQUES SELON L'INVENTION
Le modèle choisi est le rat. Les animaux sont sacrifiés à différents temps après injection. Aux temps choisis, les cerveaux sont prélevés, et les zones d'intérêt sont isolées et comptées. A partir de ces résultats, nous déduisons : - le passage de la Barrière Hémato-Encéphalique (BHE) par le dérivé considéré, - Un ratio striatum sur cervelet. EXAMPLE VII: BIOLOGICAL RESULTS OF RADIO-MARKED DERIVATIVES ACCORDING TO THE INVENTION
The model chosen is the rat. The animals are sacrificed at different times after injection. At the chosen times, the brains are removed, and the areas of interest are isolated and counted. From these results, we deduce: - the passage of the Hematoencephalic Barrier (BBB) by the derivative considered, - A striatum to cerebellum ratio.
On observe que les dérivés selon l'invention passent bien la BHE et s'accumulent préférentiellement dans le striatum, avec un ratio striatum/cervelet élevé. It is observed that the derivatives according to the invention pass the BBB well and preferentially accumulate in the striatum, with a high striatum / cerebellum ratio.
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LISTE DES REFERENCES [1] J Med Chem., 2001,44, 1509-1515 [2] J. Med Chem., 2000,43, 3283-3294 [3] Med. Cheni., 2000,43, 2514-2522 [4] Chem Rev 2000,100, 925-1024 [5] Tetrahedron Lett., 1999,40, 4961-4964 [6] Med. Chem.. Res., 1998,8 : 1/2,12-34 [7] J Med. Chem., 1997,40, 4406-4414 [8] Tetrahedron Lett., 1997,38, 6823-6824 [9] Tetrahedron Lett, 1997,38, 1121 [10] J. Org. Chem., 1997,62, 1095 [11] J. Org. Chem., 1997,62, 765 [12] J Org. Chem., 1997,62, 503 [13] J Med Chem., 1993,36, 3975 [14] J. Org. Chem., 1986,51, 2884 [15] Tetrahedron Lett., 1980, 2], 3339 [16] J Chem. Soc., Perkin Trans. 1,1979, 408 [17] J Am. Chem. Soc., 1978,100, 2226 [18] Angew. Chem., Int. Bd. EngZ. 1976,15, I [19] J. Am. Chem. Soc., 1952,74, 3825 LIST OF REFERENCES [1] J Med Chem., 2001,44, 1509-1515 [2] J. Med Chem., 2000,43, 3283-3294 [3] Med. Cheni., 2000,43, 2514-2522 [4] Chem Rev 2000,100, 925-1024 [5] Tetrahedron Lett., 1999,40, 4961-4964 [6] Med. Chem. Res., 1998.8: 1 / 2.12-34 [7] J Med. Chem., 1997,40, 4406-4414 [8] Tetrahedron Lett., 1997,38, 6823-6824 [9] Tetrahedron Lett, 1997,38, 1121 [10] J. Org. Chem., 1997,62, 1095 [11] J. Org. Chem., 1997, 62, 765 [12] J Org. Chem., 1997,62, 503 [13] J Med Chem., 1993,36, 3975 [14] J. Org. Chem., 1986,51, 2884 [15] Tetrahedron Lett., 1980, 2], 3339 [16] J Chem. Soc., Perkin Trans. 1,1979, 408 [17] J Am. Chem. Soc., 1978,100, 2226 [18] Angew. Chem., Int. Bd. EngZ. 1976, 15, I [19] J. Am. Chem. Soc., 1952,74, 3825
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