FR2833838A1 - Production of tablets that float comprises mixing morphine type analgesic and low density carrier and compressing - Google Patents
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Abstract
Description
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PROCEDE DE FABRICATION D'UN COMPRIME INCLUANT UN ANALGESIQUE DE TYPE MORPHINIQUE ET COMPRIME OBTENU La présente invention concerne un procédé de fabrication d'un comprimé incluant un analgésique de type morphinique ainsi que le comprimé obtenu. The present invention relates to a process for the manufacture of a tablet including a pain reliever of the morphine type as well as the obtained tablet.
Les dérivés morphiniques sont indiqués dans le traitement des douleurs modérées a intenses de l'adulte. L'effet analgésique est obtenu grâce à une activité sur les récepteurs morphiniques, de préférence les récepteurs mu, associée a une activité inhibitrice sur la recapture neuronale de la sérotonine et de la noradrénaline. Parmi les dérivés morphiniques, on peut citer entre autres la morphine, la codéine, la péthidine, le dextropropoxyphène, la méthadone, le néfopam. Parmi les dérivés morphiniques oralement actifs, on connaît plus particulièrement le (t)-trans-2- [ (diméthylamino) méthyl]-l- (3métoxyphényl) cyclohexanol commercialisé sous la dénomination tramadol. On peut aussi utiliser un des sels pharmaceutiquement acceptables et actifs comme le chlorhydrate de tramadol. Morphine derivatives are indicated for the treatment of moderate to severe pain in adults. The analgesic effect is obtained through an activity on morphine receptors, preferably mu receptors, associated with an inhibitory activity on the neuronal reuptake of serotonin and norepinephrine. Among the morphine derivatives, there may be mentioned, among others, morphine, codeine, pethidine, dextropropoxyphene, methadone, nefopam. Among the orally active morphine derivatives, more particularly known are (t) -trans-2- [(dimethylamino) methyl] -1- (3metoxyphenyl) cyclohexanol marketed under the name tramadol. One can also use one of the pharmaceutically acceptable and active salts such as tramadol hydrochloride.
L'intérêt de cette molécule est de l'utiliser en thérapeutique sous une forme galénique dite à libération prolongée. Ceci permet de réduire le nombre de prises, d'obtenir un effet continu et sensiblement proportionnel au temps au The advantage of this molecule is to use it in therapy in a galenic form called sustained release. This makes it possible to reduce the number of takes, to obtain a continuous effect and substantially proportional to the time at
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lieu d'une libération immédiate ou au mieux sur une plage de temps très courte. place of immediate release or at best over a very short period of time.
Cette libération prolongée permet aussi de limiter les effets secondaires en supprimant les principaux pics de doses engendrés par des libérations rapides, permettant ainsi de limiter les effets secondaires que peuvent provoquer des dépassements temporaires de doses admissibles. This prolonged release also makes it possible to limit the side effects by eliminating the main peaks of doses engendered by rapid releases, thus making it possible to limit the side effects that can cause temporary overruns of admissible doses.
Il est un effet secondaire de ce type d'antalgique qui n'est actuellement pas traité, c'est celui du ralentissement du transit intestinal engendré par la prise de tramadol, notamment. There is a side effect of this type of analgesic which is not currently treated, it is that of the slowing of the intestinal transit caused by the taking of tramadol, in particular.
En effet, ce principe actif agit sur les récepteurs morphiniques et on sait qu'ils sont localisés au niveau central et responsables de la régulation de la perception de la douleur et aussi au niveau de la muqueuse intestinale. In fact, this active principle acts on morphine receptors and we know that they are localized at the central level and responsible for regulating the perception of pain and also at the level of the intestinal mucosa.
De ce fait, lorsque ces récepteurs sont en contact avec ces dérivés de la morphine, ils provoquent des constipations sévères qui constituent un des effets secondaires très perturbateurs. Therefore, when these receptors are in contact with these derivatives of morphine, they cause severe constipation which constitutes one of the very disturbing side effects.
La présente invention propose un procédé de fabrication d'un comprimé contenant un analgésique, plus particulièrement un dérivé morphinique tel que le tramadol qui limite cet effet secondaire sur le transit intestinal sans nuire ci l'efficacité et à la diffusion du principe actif. The present invention provides a method of manufacturing a tablet containing an analgesic, more particularly a morphine derivative such as tramadol which limits this side effect on intestinal transit without harming the efficacy and the diffusion of the active principle.
L'invention couvre aussi le comprimé obtenu. The invention also covers the tablet obtained.
On connaît des formulations de comprimés notamment à travers le brevet américain N"6 149 940 qui décrit un comprimé avec une formulation a libération contrôlée. Tablet formulations are known in particular from US Patent No. 6,149,940 which describes a tablet with a controlled release formulation.
Dans ce brevet 1 l'enseignement divulgué consiste a proposer un comprimé avec plusieurs couches. La première couche est constituée d'un composé de polymères hydrophiles qui gonflent au contact de fluides biologiques aqueux.
La seconde couche est juxtaposée et comprend des adjuvants permettant une In this patent 1 the teaching disclosed consists in proposing a tablet with several layers. The first layer consists of a compound of hydrophilic polymers which swell on contact with aqueous biological fluids.
The second layer is juxtaposed and includes additives allowing a
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compressibilité adaptée pour relâcher du chlorhydrate d'alfuzosine sur une période de temps déterminée. compressibility suitable for releasing alfuzosin hydrochloride over a determined period of time.
La cinétique de gonflement reste longue et l'augmentation de volume est atteinte après plusieurs heures. Or la rétention est basée sur le fait que le gonflement doit entraîner sensiblement une triplement de la taille et subir une rétention mécanique au niveau du pylore. The swelling kinetics remain long and the increase in volume is reached after several hours. However, the retention is based on the fact that the swelling must substantially lead to a tripling of the size and undergo mechanical retention at the level of the pylorus.
Un tel agencement nécessite la superposition d'au moins deux couches, ce qui est particulièrement délicat a fabriquer. De plus, il s'agit d'une rétention mécanique or le pylore a des dimensions et des rythmes de contraction qui peuvent varier de façon suffisante d'un individu à l'autre pour ne pas permettre de déterminer de façon satisfaisante un temps de séjour précis dans l'estomac. Such an arrangement requires the superposition of at least two layers, which is particularly difficult to manufacture. In addition, it is a mechanical retention or the pylorus has dimensions and rates of contraction which can vary sufficiently from one individual to another to not allow to determine satisfactorily a residence time precise in the stomach.
Enfin, dans le cas de l'alfuzosine, la dose de principe actif est de l'ordre de
10 mg alors que dans le cas du tramadol, les doses sont élevées de l'ordre de
25 a 500 mg. Finally, in the case of alfuzosin, the dose of active ingredient is of the order of
10 mg whereas in the case of tramadol, the doses are high of the order of
25 to 500 mg.
On connaît également dans l'art antérieur, la demande de brevet français NO 2 784 583, qui décrit un comprimé multicouches du même type que précédemment auquel il est adjoint un couple effervescent. Also known in the prior art, French patent application NO 2 784 583, which describes a multilayer tablet of the same type as above to which an effervescent couple is added.
On obtient ainsi la résidence gastrique grâce a la combinaison d'un couple effervescent qui agit immédiatement et d'un polymère hydrophile gonflant qui provoque une augmentation de volume qui est plus longue et qui intervient à la fin ou immédiatement après l'action première du couple effervescent. Gastric residence is thus obtained thanks to the combination of an effervescent couple which acts immediately and a hydrophilic swelling polymer which causes an increase in volume which is longer and which occurs at the end or immediately after the first action of the couple. effervescent.
Quant aux difficultés de production industrielle, elles sont amplifiées puisqu'il faut travailler en humidité contrôlée, ce qui engendre des coûts plus élevés. As for the difficulties of industrial production, they are amplified since it is necessary to work in controlled humidity, which generates higher costs.
Enfin, le couple effervescent contient du sodium dont l'apport est banni de certains régimes hyposodés. Finally, the effervescent couple contains sodium, the intake of which is banned from certain low-sodium diets.
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L'invention est maintenant décrite en détail et des figures regroupent notamment sous forme de tableaux les résultats obtenus. The invention is now described in detail and the figures include in particular in the form of tables the results obtained.
- la figure 1 représente le tableau récapitulatif des compositions à pourcentage d'excipient variable, - la figure 2 représente les courbes de dissolution pour les formulations des compositions du tableau de la figure 1, - la figure 3 représente un tableau avec une composition constante et des duretés différentes, et - la figure 4 représente les courbes de dissolution de la composition du tableau de la figure 3 pour les différentes duretés. - Figure 1 represents the summary table of the compositions with variable percentage of excipient, - Figure 2 represents the dissolution curves for the formulations of the compositions of the table of Figure 1, - Figure 3 represents a table with a constant composition and different hardnesses, and - Figure 4 shows the dissolution curves of the composition of the table in Figure 3 for the different hardnesses.
Compte tenu du fait que la muqueuse intestinale est perturbée lors du contact avec les dérivés de la morphine, le but du procédé consiste à réaliser une forme a résidence gastrique qui maintient le tramadol dans la partie haute du tube digestif. Given the fact that the intestinal mucosa is disturbed upon contact with morphine derivatives, the aim of the process consists in producing a form with gastric residence which maintains tramadol in the upper part of the digestive tract.
La libération et l'absorption du principe actif s'effectueront principalement dans cette partie haute, en limitant l'atonie des muscles intestinaux responsables de la constipation. The release and absorption of the active ingredient will mainly take place in this upper part, limiting the atony of the intestinal muscles responsible for constipation.
Le fait de retenir en partie haute le comprimé peut permettre d'envisager une libération du principe actif de façon immédiate ou avec un effet prolongé comme cela est préférable ainsi qu'indiqué ci-avant, puisqu'il n'y a pas de perturbation de l'assimilation. The fact of retaining the tablet in the upper part can make it possible to envisage a release of the active ingredient immediately or with a prolonged effect as is preferable as indicated above, since there is no disturbance of assimilation.
Le procédé selon la présente invention consiste ci réaliser un comprimé monolithique, homogène, qui utilise des excipients de faible densité afin de procurer au comprimé une flottabilité immédiate, ces mêmes excipients permettant une libération contrôlée du principe actif associé, en l'occurrence du tramadol ou ses sels, dosés entre 25 et 200 mg par comprimé. The method according to the present invention consists in producing a homogeneous monolithic tablet which uses low density excipients in order to provide the tablet with immediate buoyancy, these same excipients allowing a controlled release of the associated active principle, in this case tramadol or its salts, dosed between 25 and 200 mg per tablet.
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Les excipients sont choisis parmi les dérivés de l'hydroxypropylméthylcellulose, plus particulièrement celle ayant une masse moléculaire comprise entre 1000 et 4 000 000. La proportion de cet excipient est comprise entre 30 et 99% en poids du comprimé fini. The excipients are chosen from derivatives of hydroxypropylmethylcellulose, more particularly that having a molecular mass of between 1000 and 4,000,000. The proportion of this excipient is between 30 and 99% by weight of the finished tablet.
On peut aussi utiliser des dérivés de l'acétate de polyvinyl et de la povidone connus sous la dénomination commerciale de Kollidon SR, toujours dans les mêmes proportions. It is also possible to use derivatives of polyvinyl acetate and of povidone known under the trade name of Kollidon SR, always in the same proportions.
Pour la fabrication de la poudre devant être comprimée et du comprimé, on utilise une voie de granulation par voie sèche ou humide ou une compression directe qui est le meilleur mode de réalisation. For the manufacture of the powder to be compressed and of the tablet, a dry or wet granulation route or direct compression is used, which is the best embodiment.
Le principe actif et les excipients utilisés sont de préférence mais non nécessairement tamisés avant de procéder aux mélanges. La granulométrie du
principe actif est comprise entre 10 et 500 J1fT\ et préférentiellement voisine de 150 J1fT\. The active principle and the excipients used are preferably but not necessarily sieved before mixing. The particle size of the
active ingredient is between 10 and 500 J1fT \ and preferably close to 150 J1fT \.
L'hydroxypropylméthylcellulose, dont la dénomination commerciale est Métolose ou Méthocel, est disponible avec une viscosité apparente allant de 4 à 100000. t) ans le mode préférentiel de réalisation du procédé, on utilise le grade 4000 centipoises. Hydroxypropyl methylcellulose, the trade name of which is Metolose or Methocel, is available with an apparent viscosity ranging from 4 to 100,000. T) In the preferred embodiment of the process, the grade 4000 centipoise is used.
Le Kollidon SR est constitué en majorité d'acétate de polyvinyl et de povidone, sa granulométrie est voisine de 100 gon et sa densité apparente varie de 0,3 g/ml à 0,45 g/ml. Le lactose est utilisé pour ses propriétés de diluant, on utilisera préférentiellement un grade compressible de lactose avec une granulométrie inférieure à 200 jim. Kollidon SR consists mainly of polyvinyl acetate and povidone, its particle size is close to 100 gon and its apparent density varies from 0.3 g / ml to 0.45 g / ml. Lactose is used for its diluent properties, preferably a compressible grade of lactose will be used with a particle size less than 200 µm.
Les excipients et principe actif sont mélangés, préférentiellement par retournement après tamisage de chaque constituant. Les temps de mélange sont ajustés en fonction de la quantité de produit a mélanger et du volume apparent. The excipients and active ingredient are mixed, preferably by inversion after sieving of each constituent. The mixing times are adjusted according to the quantity of product to be mixed and the apparent volume.
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Le format du comprimé peut être indifféremment rond ou oblong. Le diamètre doit être suffisamment important pour obtenir après gonflement une rétention mécanique au niveau du pylore (diamètre préférentiellement supérieur ou égal à 10 mm). La force de compression est ajustée de manière a obtenir une dureté comprise entre 40 et 160 Newtons, et préférentiellement voisine de 80 Newtons afin d'obtenir une flottaison immédiate et une friabilité inférieure à 1%. La masse du comprimé est préférentiellement voisine de 400 mg. The format of the tablet can be either round or oblong. The diameter must be large enough to obtain, after swelling, mechanical retention at the level of the pylorus (diameter preferably greater than or equal to 10 mm). The compression force is adjusted so as to obtain a hardness of between 40 and 160 Newtons, and preferably close to 80 Newtons, in order to obtain immediate flotation and a friability of less than 1%. The mass of the tablet is preferably close to 400 mg.
Les presses alternatives ou rotatives peuvent être utilisées. Alternative or rotary presses can be used.
On évite ainsi toute association de couches multiples avec les problèmes que cela engendre. This avoids any association of multiple layers with the problems it creates.
Il est ensuite possible de travailler le procédé avec plus de précision pour moduler la cinétique de libération. It is then possible to work the process with more precision to modulate the kinetics of release.
Tout d'abord, la proportion de principe actif et de l'excipient de faible densité est importante puisque plus le rapport principe actif/excipient est petit et plus la flottabilité est importante et plus la cinétique de libération est lente. First of all, the proportion of active principle and of the low density excipient is important since the lower the active principle / excipient ratio, the greater the buoyancy and the slower the kinetics of release.
L'introduction d'au moins un agent désintégrant conduit à une libération accélérée du principe actif. On peut citer pour de tels agents, la polyvinylpirrolidone réticulée, l'hydroxypropylcellulose, la carboxyméthylcellulose réticulée, l'hydroxypropylméthylcellulose, ou encore les argiles. The introduction of at least one disintegrating agent leads to an accelerated release of the active principle. Mention may be made, for such agents, of crosslinked polyvinylpirrolidone, hydroxypropylcellulose, crosslinked carboxymethylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, or also clays.
Pour une dureté équivalente, plus la viscosité de l'agent désintégrant est importante et plus la cinétique de libération est lente. For an equivalent hardness, the higher the viscosity of the disintegrating agent and the slower the release kinetics.
La force de compression peut avoir une incidence sur la cinétique de libération du principe actif puisque la densité varie mais cela diminue aussi la flottabilité. The compressive force can affect the kinetics of release of the active ingredient since the density varies but this also decreases the buoyancy.
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bans le cas d'une utilisation de"Kollidon SR", l'augmentation de la force de compression ne modifie pas sa cinétique de libération ce qui en fait le meilleur mode de réalisation. In the case of using "Kollidon SR", the increase in compression force does not modify its release kinetics, which makes it the best embodiment.
Il est aussi possible d'adjoindre au moins un agent retard qui ralentit la cinétique de libération, ces agents étant directement associés au principe actif. On peut citer la polyvinylpyrrolidone, la gélatine, l'éthylcellulose, les dérivés des polyméthylmétacrylates et leurs dispersions aqueuses ainsi que l'acide alginique et ses sels. It is also possible to add at least one retarding agent which slows down the release kinetics, these agents being directly associated with the active principle. Mention may be made of polyvinylpyrrolidone, gelatin, ethylcellulose, derivatives of polymethylmethacrylates and their aqueous dispersions as well as alginic acid and its salts.
Au moins un diluant hydrophile peut être ajouté simultanément aux excipients en phase externe comme le mannitol, le lactose, l'amidon, le sorbitol, le xylitol, la cellulose microcristalline, les carbonates, les hydrogénocarbonates solubles et insolubles. Ces diluants ont la propriété d'accélérer la libération du principe actif. At least one hydrophilic diluent can be added simultaneously to the excipients in the external phase such as mannitol, lactose, starch, sorbitol, xylitol, microcrystalline cellulose, carbonates, soluble and insoluble hydrogen carbonates. These diluents have the property of accelerating the release of the active ingredient.
A l'inverse, des diluants liposolubles peuvent au contraire ralentir la libération du principe actif. Au moins un de ces diluants peut être choisi parmi les palmitates, l'huile de ricin hydrogénée ou les monostéarates de glycérol. Par leur densité, il améliore la flottabilité et renforce la résidence gastrique. b'autres agents peuvent être utiles pour la fabrication et comprennent des lubrifiants comme le talc, le stéarate de magnésium, l'acide stéarique, le monostéarate de glycérol, les dérivés du polyéthylène glycol, le béhénate de glycérol ainsi que les agents d'écoulement comme la silice colloïdale. Conversely, liposoluble diluents can on the contrary slow down the release of the active principle. At least one of these diluents can be chosen from palmitates, hydrogenated castor oil or glycerol monostearates. By their density, it improves buoyancy and strengthens gastric residence. other agents may be useful for manufacturing and include lubricants such as talc, magnesium stearate, stearic acid, glycerol monostearate, polyethylene glycol derivatives, glycerol behenate as well as flow agents like colloidal silica.
Des essais ont été conduits en faisant varier la composition d'excipient pour une même dose de principe actif en complétant avec un diluant hydrophile dont on fait varier inversement proportionnelle la quantité par rapport à l'excipient. Tests have been carried out by varying the excipient composition for the same dose of active principle by supplementing with a hydrophilic diluent, the amount of which is varied inversely proportional to the excipient.
La dureté du comprimé obtenu reste identique. The hardness of the tablet obtained remains identical.
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On peut constater les incidences de ces paramètres sur la cinétique de dissolution. We can see the effects of these parameters on the kinetics of dissolution.
Sur la figure 1, on a récapitulé les formulations avec comme excipient l'hydroxypropylméthylcellulose (HPMC), une dureté constante et sur la figure 2 la courbe de dissolution obtenue. On constate que dans tous les cas, la flottaison est immédiate et que le pourcentage d'excipient permet d'agir sur le profil de dissolution. Il y a de plus une libération retardée. In FIG. 1, the formulations have been summarized with hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) as an excipient, a constant hardness and in FIG. 2 the dissolution curve obtained. It is noted that in all cases, the flotation is immediate and that the percentage of excipient makes it possible to act on the dissolution profile. There is also a delayed release.
Sur la figure 3, on a récapitulé les formulations avec comme excipient le Kollidon SR, dont on garde constante la composition ainsi que celle du principe actif en ne faisant varier que la force de compression. In FIG. 3, the formulations have been summarized with Kollidon SR as an excipient, the composition of which is kept constant as well as that of the active principle by varying only the compressive force.
La figure 4 montre la courbe de dissolution correspondante. Figure 4 shows the corresponding dissolution curve.
La libération est retardée mais avec le Kollidon SR, la force de compression ne modifie que très peu le profil de libération du principe actif. Il y a une indépendance de la dureté du comprimé lorsque l'on utilise le Kollidon SR. The release is delayed but with the Kollidon SR, the compressive force modifies only very little the release profile of the active ingredient. There is independence of the hardness of the tablet when using the Kollidon SR.
Quelques exemples de réalisation sont indiqués ci-après :
Exemple 1
On mélange par retournement un sel de tramado 1 à la dose de 100 mg/comprimé et un dérivé de l'hydroxypropylméthylcellulose (commercialisée sous la dénomination Methocel 90SH) a 300 mg par comprimé par compression directe avec une force de compression suffisante pour obtenir une dureté voisine de 80 Newtons. On obtient un comprimé dur d'un poids total de 400 mg. Un tel comprimé flotte immédiatement. Some examples of implementation are given below:
Example 1
A tramado 1 salt is mixed by inversion at a dose of 100 mg / tablet and a hydroxypropylmethylcellulose derivative (marketed under the name Methocel 90SH) to 300 mg per tablet by direct compression with a sufficient compression force to obtain a hardness close to 80 Newtons. A hard tablet with a total weight of 400 mg is obtained. Such a tablet immediately floats.
Un autre essai avec un dérivé de l'HPMC de moindre viscosité Methocel60SH confère au comprimé une flottaison immédiate. Another test with a lower viscosity HPMC derivative Methocel60SH gives the tablet immediate flotation.
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Exemple 2 On mélange par retournement un sel de tramadol à la dose de 100 mg/comprimé et un mélange d'un excipient et d'un adjuvant. Ce mélange comprend un dérivé de l'hydroxypropylméthylcellulose (commercialisée sous la dénomination Methocel 90SH) a 150 mg par comprimé et du lactose a 150 mg par comprimé. Example 2 A tramadol salt is mixed by inverting at a dose of 100 mg / tablet and a mixture of an excipient and an adjuvant. This mixture comprises a derivative of hydroxypropylmethylcellulose (marketed under the name Methocel 90SH) at 150 mg per tablet and lactose at 150 mg per tablet.
Après simple mélange, l'ensemble est comprimé par compression directe pour obtenir un comprimé de 400 mg dont la dureté est voisine de 80 N. Cette
forme est à flottaison immédiate. After simple mixing, the assembly is compressed by direct compression to obtain a 400 mg tablet whose hardness is close to 80 N. This
shape is immediate flotation.
Exemple 3 On mélange par retournement du sel de tramadol à la dose de 100 mg/comprimé et un mélange de 210 mg d'HPMC (MethoceI90SH) et de 90 mg d'acide alginique. On comprime par compression directe ce mélange en sorte d'obtenir un comprime de 400 mg. Example 3 Tramadol salt is mixed by inverting at a dose of 100 mg / tablet and a mixture of 210 mg of HPMC (MethoceI90SH) and 90 mg of alginic acid. This mixture is compressed by direct compression so as to obtain a tablet of 400 mg.
La flottaison est immédiate.
Un autre essai avec une inversion des proportions conduit également à un comprimé a flottaison immédiate. Another test with an inversion of the proportions also leads to an immediate flotation tablet.
Exemple 4 On granule un mélange de tramadol avec une solution aqueuse à 10% de polyvinylpyrrolidone K 90. Ce mélange granulé de principe actif est passé au tamis de 0,8 mm. Example 4 A mixture of tramadol is granulated with a 10% aqueous solution of polyvinylpyrrolidone K 90. This granulated mixture of active principle is passed through a 0.8 mm sieve.
Le granulé dont on ajuste la masse de manière a obtenir une dose d'actif de 100 mg est alors mélangé avec un dérivé de l'hydroxypropylméthylcellulose tel que décrit dans l'exemple 1 pour obtenir un comprimé de masse finale 400 mg. The granule, the mass of which is adjusted so as to obtain an active ingredient dose of 100 mg, is then mixed with a hydroxypropylmethylcellulose derivative as described in Example 1 to obtain a tablet with a final mass of 400 mg.
La flottaison est également immédiate.Flotation is also immediate.
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