FR2815963A1 - New 3-(2-(((1-(2-cyclohexylethyl)-5-(2,5-dimethoxy-4-methylphenyl)-1H-1,2,4-triazol-3-yl)amino)carbonyl)-6-methoxy-4,5-1H-indol-1-yl)propionic acid and its salts, useful in the treatment of e.g. schizophrenia, diabetes and obesity - Google Patents

New 3-(2-(((1-(2-cyclohexylethyl)-5-(2,5-dimethoxy-4-methylphenyl)-1H-1,2,4-triazol-3-yl)amino)carbonyl)-6-methoxy-4,5-1H-indol-1-yl)propionic acid and its salts, useful in the treatment of e.g. schizophrenia, diabetes and obesity Download PDF

Info

Publication number
FR2815963A1
FR2815963A1 FR0013728A FR0013728A FR2815963A1 FR 2815963 A1 FR2815963 A1 FR 2815963A1 FR 0013728 A FR0013728 A FR 0013728A FR 0013728 A FR0013728 A FR 0013728A FR 2815963 A1 FR2815963 A1 FR 2815963A1
Authority
FR
France
Prior art keywords
methoxy
dimethoxy
salts
triazol
methylphenyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
FR0013728A
Other languages
French (fr)
Other versions
FR2815963B1 (en
Inventor
Eric Bignon
Daniel Frehel
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sanofi Aventis France
Original Assignee
Sanofi Synthelabo SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority to FR0013728A priority Critical patent/FR2815963B1/en
Application filed by Sanofi Synthelabo SA filed Critical Sanofi Synthelabo SA
Priority to ARP010104990A priority patent/AR031042A1/en
Priority to PCT/EP2001/012984 priority patent/WO2002034743A1/en
Priority to CA002420727A priority patent/CA2420727A1/en
Priority to EP01988716A priority patent/EP1335914A1/en
Priority to EEP200300161A priority patent/EE200300161A/en
Priority to PL01365328A priority patent/PL365328A1/en
Priority to KR10-2003-7005772A priority patent/KR20030042035A/en
Priority to YU18803A priority patent/YU18803A/en
Priority to US10/398,858 priority patent/US20040019091A1/en
Priority to EA200300238A priority patent/EA200300238A1/en
Priority to IL15505501A priority patent/IL155055A0/en
Priority to BR0114888-5A priority patent/BR0114888A/en
Priority to AU2002226330A priority patent/AU2002226330A1/en
Priority to CNA018181236A priority patent/CN1471525A/en
Priority to HU0302400A priority patent/HUP0302400A2/en
Priority to JP2002537734A priority patent/JP2004512334A/en
Priority to NZ524437A priority patent/NZ524437A/en
Priority to SK517-2003A priority patent/SK5172003A3/en
Priority to HR20030330A priority patent/HRP20030330A2/en
Publication of FR2815963A1 publication Critical patent/FR2815963A1/en
Application granted granted Critical
Priority to IS6734A priority patent/IS6734A/en
Publication of FR2815963B1 publication Critical patent/FR2815963B1/en
Priority to BG107642A priority patent/BG107642A/en
Priority to NO20031841A priority patent/NO20031841L/en
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

3-(2-(((1-(2-Cyclohexylethyl)-5-(2,5-dimethoxy-4-methylphenyl)-1H-1,2, 4-triazol-3-yl)amino)carbonyl)-6-methoxy-4,5-1H-indol-1-yl)propionic acid (I) and its solvates, hydrates, polymorphs or salts are new. Independent claims are included for included for the following: (1) salts of (I) obtained with ethanolamine (a), diethanolamine (b), diethylamine (c) or adamantanamine (d); (2) preparation of (I) by hydrolyzing a compound of formula (II); and if desired further converting into its solvates, hydrates, polymorphs and salts; and (3) use of (I) in the preparation of a medicament.

Description

<Desc/Clms Page number 1> <Desc / Clms Page number 1>

Figure img00010001
Figure img00010001

La présente invention concerne des nouveaux dérivés du triazole, un procédé pour leur préparation et les compositions pharmaceutiques les contenant. Ces nouveaux composés sont des agonistes puissants et sélectifs des récepteurs CCK1 (également nommés CCK-A) de la cholécystokinine (CCK). The present invention relates to new triazole derivatives, a process for their preparation and the pharmaceutical compositions containing them. These new compounds are potent and selective agonists of the CCK1 (also called CCK-A) cholecystokinin (CCK) receptors.

La CCK est un peptide qui, en réponse à une ingestion d'aliment, est sécrétée au niveau périphérique et participe à la régulation de nombreux processus digestifs (Crawley JN. et al., Peptides, 1994, 15 (4), 731-735). CCK is a peptide which, in response to food ingestion, is secreted at the peripheral level and participates in the regulation of many digestive processes (Crawley JN. Et al., Peptides, 1994, 15 (4), 731-735 ).

La CCK a été identifiée par la suite dans le cerveau, et pourrait être le neuropeptide le plus abondant agissant comme neuromodulateur des fonctions cérébrales par stimulation des récepteurs de type CCK2 (également nommé CCK-B) (Crawley J. N. et al., Peptides, 1994, 15 (4), 731-735). Dans le système nerveux central, la CCK

Figure img00010002

interagit avec la transmission neuronale médiée par la dopamine (Crawley J. N. et al., ISIS Atlas of Sci., Pharmac, 1988,84-90). Elle intervient également dans des mécanismes impliquant l'acétylcholine, le gaba (acide 4-aminobutyrique), la sérotonine, les opioïdes, la somatostatine, la substance P et dans les canaux ioniques. CCK was subsequently identified in the brain, and may be the most abundant neuropeptide that acts as a neuromodulator of brain function by stimulating CCK2-like receptors (also called CCK-B) (Crawley JN et al., Peptides, 1994 , 15 (4), 731-735). In the central nervous system, CCK
Figure img00010002

interacts with dopamine-mediated neural transmission (Crawley JN et al., ISIS Atlas of Sci., Pharmac, 1988,84-90). It is also involved in mechanisms involving acetylcholine, gaba (4-aminobutyric acid), serotonin, opioids, somatostatin, substance P and in ion channels.

Son administration provoque des modifications physiologiques : ptose palpébrale, hypothermie, hyperglycémie, catalepsie ; et des modifications comportementales : hypolocomotricité, diminution de l'exploration, analgésie, modification de la faculté d'apprentissage, modification du comportement sexuel et satiété. Its administration causes physiological changes: palpebral ptosis, hypothermia, hyperglycemia, catalepsy; and behavioral modifications: hypolocomotricity, reduced exploration, analgesia, modification of the faculty of learning, modification of sexual behavior and satiety.

La CCK exerce son activité biologique par l'intermédiaire d'au moins deux types de récepteurs : les récepteurs CCK1 localisés principalement en périphérie, et les récepteurs CCK2 présents essentiellement dans le cortex cérébral. Les récepteurs CCK1 de type périphérique sont aussi présents dans certaines zones du système nerveux central incluant l'area postrema, le noyau de tractus solitaire et le noyau interpédonculaire (Moran T. H. et al., Brain Research, 1986,362, 175-179 ; Hill D. R. et al., J. Neurosci, 1990, 10, 1070-1081). CCK exercises its biological activity through at least two types of receptors: CCK1 receptors located mainly on the periphery, and CCK2 receptors present mainly in the cerebral cortex. CCK1 receptors of the peripheral type are also present in certain areas of the central nervous system including the area postrema, the nucleus of the solitary tract and the interpedoncular nucleus (Moran TH et al., Brain Research, 1986,362, 175-179; Hill DR et al., J. Neurosci, 1990, 10, 1070-1081).

A la périphérie, par l'intermédiaire des récepteurs CCK1 (Moran T. H. et al., Brain Research, 1986,362, 175-179), la CCK retarde la vidange gastrique, module la motilité intestinale, stimule la contraction vésiculaire, augmente la sécrétion biliaire, contrôle la sécrétion pancréatique (McHugh P. R. et al., Fed. Proc., 1986,45, 1384- 1390 ; Pendleton R. G. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1987, 241, 110-116). At the periphery, via CCK1 receptors (Moran TH et al., Brain Research, 1986,362, 175-179), CCK delays gastric emptying, modulates intestinal motility, stimulates vesicular contraction, increases secretion bile duct, controls pancreatic secretion (McHugh PR et al., Fed. Proc., 1986,45, 1384-1390; Pendleton RG et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1987, 241, 110-116).

La demande de brevet WO 98/51686 décrit une série de dérivés de triazole possédant une activité agoniste des récepteurs CCK1. Patent application WO 98/51686 describes a series of triazole derivatives possessing CCK1 receptor agonist activity.

<Desc/Clms Page number 2> <Desc / Clms Page number 2>

Figure img00020001

La présente invention a pour objet les deux composés de formule :
Figure img00020002
Figure img00020001

The subject of the present invention is the two compounds of formula:
Figure img00020002

Figure img00020003

dans laquelle R représente un groupe-COOH ou 1H-1, 2, 3, 4-tétrazol-5-yl, ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables, solvats et hydrates, sélectionnés parmi les dérivés du triazole génériquement décrits dans la demande de brevet WO 98/51686. Les composés de formule (I) sont des agonistes CCK1 beaucoup plus puissants que ceux décrits dans l'art antérieur.
Figure img00020003

in which R represents a COOH group or 1H-1, 2, 3, 4-tetrazol-5-yl, as well as their pharmaceutically acceptable salts, solvates and hydrates, selected from the triazole derivatives generically described in the patent application WO 98/51686. The compounds of formula (I) are CCK1 agonists much more powerful than those described in the prior art.

En effet, les composés selon l'invention ont fait l'objet d'études pour caractériser : - leur potentialité pour déplacer [251]-CCK de ses sites de liaison présents sur des membranes pancréatiques de rat (récepteur CCK1) ou de cellules 3T3 exprimant le

Figure img00020004

récepteur recombinant CCK1 humain ; - leur sélectivité vis-à-vis du récepteur CCK2 ; - leur propriété agoniste des récepteurs CCK1 à travers leur capacité à induire in vitro une mobilisation du calcium intracellulaire dans les cellules 3T3 exprimant le récepteur CCK1 humain ; - leur effet agoniste par voie orale sur la vidange gastrique chez la souris. In fact, the compounds according to the invention have been the subject of studies to characterize: - their potential to displace [251] -CCK from its binding sites present on rat pancreatic membranes (CCK1 receptor) or 3T3 cells expressing the
Figure img00020004

human CCK1 recombinant receptor; - their selectivity with respect to the CCK2 receptor; - their agonist property of CCK1 receptors through their capacity to induce in vitro a mobilization of intracellular calcium in 3T3 cells expressing the human CCK1 receptor; - their oral agonist effect on gastric emptying in mice.

Ces études ont démontré que, contrairement aux composés de l'art antérieur, les composés selon la présente invention répondent, de manière surprenante, simultanément aux différents critères suivants : ils possèdent à la fois une grande affinité pour les récepteurs CCK1, une bonne sélectivité pour les récepteurs CCK, (par rapport aux récepteurs CCK2) et une puissante activité agoniste pour les récepteurs CCK1 démontrée par les tests de mobilisation du calcium intracellulaire et de vidange gastrique. Ces multi-propriétés confèrent aux composés de l'invention un intérêt thérapeutique majeur en tant que médicaments destinés au traitement des maladies qui nécessitent une stimulation des récepteurs CCK1. These studies have demonstrated that, unlike the compounds of the prior art, the compounds according to the present invention respond, surprisingly, simultaneously to the following different criteria: they have both a great affinity for the CCK1 receptors, a good selectivity for CCK receptors, (compared to CCK2 receptors) and a powerful agonist activity for CCK1 receptors demonstrated by tests of intracellular calcium mobilization and gastric emptying. These multi-properties confer on the compounds of the invention a major therapeutic interest as medicaments intended for the treatment of diseases which require stimulation of the CCK1 receptors.

Le composé (I) pour lequel R représente le groupe-COOH ainsi que ses sels

Figure img00020005

pharmaceutiquement acceptables, solvats et hydrates sont particulièrement préférés. Les sels pharmaceutiquement acceptables des composés de formule (I) comprennent les sels qu'ils forment avec des bases organiques ou minérales, par exemple les sels Compound (I) for which R represents the COOH group and its salts
Figure img00020005

pharmaceutically acceptable, solvates and hydrates are particularly preferred. The pharmaceutically acceptable salts of the compounds of formula (I) include the salts which they form with organic or inorganic bases, for example the salts

<Desc/Clms Page number 3> <Desc / Clms Page number 3>

Figure img00030001

des métaux alcalins ou alcalino-terreux, comme les sels de sodium, de potassium, de calcium, ou avec une amine, telle que le trométamol, ou bien les sels d'arginine ou de lysine.
Figure img00030001

alkali or alkaline earth metals, such as the sodium, potassium, calcium salts, or with an amine, such as trometamol, or else the arginine or lysine salts.

Les composés de l'invention peuvent être préparés selon les méthodes décrites dans la demande de brevet WO 98/51686. Le SCHEMA 1 suivant illustre leur mode de préparation. SCHEMA 1

Figure img00030002

Dans le SCHEMA 1, ci-dessus, P représente soit un groupe cyano-C=N (précurseur du groupe tétrazole), soit un groupe-COOCH3 (précurseur du groupe-COOH) et R est tel que défini pour (1). The compounds of the invention can be prepared according to the methods described in patent application WO 98/51686. The following DIAGRAM 1 illustrates their method of preparation. DIAGRAM 1
Figure img00030002

In DIAGRAM 1, above, P represents either a cyano-C = N group (precursor of the tetrazole group), or a group -COOCH3 (precursor of the group -COOH) and R is as defined for (1).

<Desc/Clms Page number 4><Desc / Clms Page number 4>

Les sels de composés de formule (I) peuvent être obtenus à partir des composés de formule (I) ou dans le cas où R =-COOH directement à partir des intermédiaires de formule (II) avec P = -CôCHA par des techniques bien connues de l'homme de l'art.  The salts of compounds of formula (I) can be obtained from the compounds of formula (I) or in the case where R = -COOH directly from intermediates of formula (II) with P = -CôCHA by well known techniques of those skilled in the art.

La synthèse de l'intermédiaire (IV) est illustrée par le SCHEMA 2 ci-après :
SCHEMA 2

Figure img00040001
The synthesis of the intermediate (IV) is illustrated by SCHEME 2 below:
DIAGRAM 2
Figure img00040001

<Desc/Clms Page number 5><Desc / Clms Page number 5>

Le SCHEMA 3 illustre la préparation des intermédiaires (ils) :
SCHEMA 3

Figure img00050001

Dans les SCHEMAS précédents on utilise les abréviations Ph pour phényle, DMF pour diméthylformamide et DBU pour l'acide 4, 5-diméthyl-6-méthoxy-2-indolecarboxylique. SCHEME 3 illustrates the preparation of intermediaries (they):
DIAGRAM 3
Figure img00050001

In the previous SCHEMAS the abbreviations Ph for phenyl, DMF for dimethylformamide and DBU for 4, 5-dimethyl-6-methoxy-2-indolecarboxylic acid are used.

<Desc/Clms Page number 6> <Desc / Clms Page number 6>

Figure img00060001

Les PREPARATIONS et EXEMPLES ci-après illustrent ce mode de préparation.
Figure img00060002

PREPARATION 1 Acide 2, 5-diméthoxy-4-méthylbenzoïque (Composé XII) a) 2, 5-Diméthoxy-4-méthylbenzaldéhyde A 280 ml de trichlorure d'oxyde de phosphore, on additionne 212 ml de N-méthylformanilide. Après 4 heures à température ambiante, on additionne 110 g de 2, 5-diméthoxytoluène et porte le mélange réactionnel pendant 2 heures à 70OC. On verse le mélange réactionnel goutte à goutte sur de la glace. Le précipité obtenu est filtré, repris au dichlorométhane et décanté. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium anhydre et les solvants sont évaporés sous pression réduite. On obtient 116 g de cristaux jaune ; F = 83OC. b) Acide 2, 5-diméthoxy-4-méthylbenzolque On chauffe à 75 C 23,86 g de 2, 5-diméthoxy-4-méthylbenzaldéhyde en solution dans 500 ml d'eau et on introduit 29,3 g de permanganate de potassium en solution dans 500 ml d'eau. On abandonne le mélange réactionnel pendant 2 heures à 75OC, puis on filtre à chaud l'insoluble après avoir ajusté le pH à 10 avec une solution à 10 % d'hydroxyde de sodium, et on rince trois fois avec 80 mi d'eau chaude. Le filtrat est refroidi, le précipité formé est filtré, séché sous vide à 40 C pour fournir des cristaux blancs ; F = 120OC ; Rendement = 71 % 1H RMN : 2,15 (s, 3H) ; 3,73 (s, 6H) ; 6,94 (s, 1H) ; 7,17 (s, 1H) ; 12,40 (s, 1H).
Figure img00060001

The PREPARATIONS and EXAMPLES below illustrate this method of preparation.
Figure img00060002

PREPARATION 1 2, 5-Dimethoxy-4-methylbenzoic acid (Compound XII) a) 2, 5-Dimethoxy-4-methylbenzaldehyde To 280 ml of phosphorus oxide trichloride, 212 ml of N-methylformanilide are added. After 4 hours at room temperature, 110 g of 2,5-dimethoxytoluene are added and the reaction mixture is brought to 70 ° C. for 2 hours. The reaction mixture is poured dropwise onto ice. The precipitate obtained is filtered, taken up in dichloromethane and decanted. The organic phase is dried over anhydrous sodium sulfate and the solvents are evaporated under reduced pressure. 116 g of yellow crystals are obtained; F = 83OC. b) 2, 5-Dimethoxy-4-methylbenzolque acid 23.86 g of 2.56-dimethoxy-4-methylbenzaldehyde dissolved in 500 ml of water are heated to 75 ° C. and 29.3 g of potassium permanganate are introduced. dissolved in 500 ml of water. The reaction mixture is left for 2 hours at 75 ° C., then the insoluble material is filtered hot after having adjusted the pH to 10 with a 10% solution of sodium hydroxide, and rinsed three times with 80 ml of hot water . The filtrate is cooled, the precipitate formed is filtered, dried under vacuum at 40 ° C. to provide white crystals; F = 120OC; Yield = 71% 1H NMR: 2.15 (s, 3H); 3.73 (s, 6H); 6.94 (s, 1H); 7.17 (s, 1H); 12.40 (s, 1H).

PREPARATION 2 2, 5-Diméthoxy-4-méthylbenzamidoguanidine (composé XI) A 43,46 g d'acide 2, 5-diméthoxy-4-méthyibenzoïque en suspension dans 300 ml de toluène, on additionne 1 ml de diméthylformamide puis, goutte à goutte, 23,3 ml de chlorure d'oxalyle. Le mélange réactionnel est chauffé pendant deux heures à 80OC, puis les solvants sont évaporés sous pression réduite. Le résidu cristallin est ajouté par portions à une suspension de 36,2 g d'hydrogénocarbonate d'aminoguanidine dans 350 ml de pyridine à 0OC, et le mélange réactionnel est abandonné pendant 18 heures à température ambiante. Les solvants sont évaporés sous pression réduite, puis le résidu est repris avec 180 ml d'eau et 141 ml d'une solution d'hydroxyde de sodium 2 M. Après 18 heures d'agitation à température ambiante, on filtre le précipité et le sèche sous pression réduite pour obtenir un solide beige ; F = 193OC ; Rendement = 93 %. PREPARATION 2 2, 5-Dimethoxy-4-methylbenzamidoguanidine (compound XI) To 43.46 g of 2,5-dimethoxy-4-methyibenzoic acid in suspension in 300 ml of toluene, 1 ml of dimethylformamide is added then, drop by drop drop, 23.3 ml of oxalyl chloride. The reaction mixture is heated for two hours at 80 ° C., then the solvents are evaporated under reduced pressure. The crystalline residue is added in portions to a suspension of 36.2 g of aminoguanidine hydrogen carbonate in 350 ml of pyridine at 0OC, and the reaction mixture is left for 18 hours at room temperature. The solvents are evaporated under reduced pressure, then the residue is taken up in 180 ml of water and 141 ml of a 2 M sodium hydroxide solution. After 18 hours of stirring at room temperature, the precipitate is filtered and the dries under reduced pressure to obtain a beige solid; F = 193OC; Yield = 93%.

<Desc/Clms Page number 7> <Desc / Clms Page number 7>

Figure img00070001
Figure img00070001

PREPARATION 3 3- (2, 5-Diméthoxy-4-méthylphényl)-1 11-1, 2, 4-triazol-5-amine (composé X) A 29,98 g de 2, 5-diméthoxy-4-méthylbenzamidoguanidine, on additionne 400 ml de diphényléther, puis on chauffe le mélange réactionnel pendant 5 minutes à 170OC. On ramène la température à 80OC, puis on filtre le précipité, le rince à l'éther diisopropylique, et le sèche sous pression réduite pour obtenir des cristaux ; F = 248OC ; Rendement = 80 %. PREPARATION 3 3- (2, 5-Dimethoxy-4-methylphenyl) -1 11-1, 2, 4-triazol-5-amine (compound X) To 29.98 g of 2,5-dimethoxy-4-methylbenzamidoguanidine, 400 ml of diphenyl ether are added, then the reaction mixture is heated for 5 minutes at 170 ° C. The temperature is brought back to 80 ° C., then the precipitate is filtered, rinsed with diisopropyl ether, and dried under reduced pressure to obtain crystals; F = 248OC; Yield = 80%.

PREPARATION 4

Figure img00070002

3- (2, 5-Diméthoxy-4-méthylphényl) -N- ( diphénylméthylène-1 11-1, 2, 4-triazol-5-amine (Composé IX) On chauffe à 140OC, 22,4 g de 3- (2, 5-diméthoxy-4-méthylphényl)-1H-1, 2, 4-triazol-5amine en suspension dans 50 ml de xylène et 42 ml de benzophénoneimine, pendant 48 heures, sous courant d'argon. On ramène la température à 80OC, puis on verse le mélange réactionnel dans 100 ml d'éther diisopropylique, on filtre le précipité formé, le rince à l'éther diisopropylique, et le sèche sous pression réduite pour obtenir un solide jaune ; F = 228OC ; Rendement = 79 %. PREPARATION 4
Figure img00070002

3- (2, 5-Dimethoxy-4-methylphenyl) -N- (diphenylmethylene-1 11-1, 2, 4-triazol-5-amine (Compound IX) 22.4 g of 3- ( 2, 5-dimethoxy-4-methylphenyl) -1H-1, 2, 4-triazol-5amine suspended in 50 ml of xylene and 42 ml of benzophenoneimine, for 48 hours, under a stream of argon. 80OC, then the reaction mixture is poured into 100 ml of diisopropyl ether, the precipitate formed is filtered, rinsed with diisopropyl ether, and dried under reduced pressure to obtain a yellow solid; F = 228OC; Yield = 79% .

PREPARATION 5 1- (2-Cyclohexyléthyl)-5- (2, 5-diméthoxy-4-méthylphényl)-1-1, 2, 4-triazol-3-amine (Composé III) a) N-alkylation du triazole A 8,8 g de 3-(2,5-diméthoxy-4-méthylphényl)-N-(diphénylméthylène-1H-1,2,4-triazol-5amine en solution dans 100 ml de diméthylformamide, on additionne successivement 4,5 g de carbonate de potassium, 8 ml de 1-bromo-2-cyclohexyléthane et chauffe le mélange réactionnel à 70 C pendant 18 heures. On additionne 300 ml d'acétate d'éthyle, lave deux fois à l'eau, sèche la phase organique sur sulfate de sodium anhydre, et évapore les solvants sous pression réduite. Le résidu est chromatographié sur colonne de gel de silice, en éluant avec un mélange toluène/acétate d'éthyle 95/5 (v/v) pour obtenir une huile incolore. PREPARATION 5 1- (2-Cyclohexylethyl) -5- (2, 5-dimethoxy-4-methylphenyl) -1-1, 2, 4-triazol-3-amine (Compound III) a) N-alkylation of triazole A 8 , 8 g of 3- (2,5-dimethoxy-4-methylphenyl) -N- (diphenylmethylene-1H-1,2,4-triazol-5amine in solution in 100 ml of dimethylformamide, 4.5 g of potassium carbonate, 8 ml of 1-bromo-2-cyclohexylethane and the reaction mixture is heated at 70 ° C. for 18 hours, 300 ml of ethyl acetate are added, washed twice with water, the organic phase is dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvents are evaporated off under reduced pressure The residue is chromatographed on a column of silica gel, eluting with a toluene / ethyl acetate mixture 95/5 (v / v) to obtain a colorless oil.

1H RMN : 0, 66-1,52 (m, 13H) ; 2,12 (s, 3H) ; 3,67 (s, 6H) ; 3,74 (t, 2H) ; 6,46 (s, 1H) ; 6,98 (s, 1H) ; 7,13-7, 71 (m, 10H). b) Hydrolyse de la fonction diphénylimine A 4,7 g de l'huile précédemment obtenue en solution dans 100 ml de méthanol, on additionne 35 ml d'une solution d'acide chlorhydrique 2M. On abandonne le mélange réactionnel pendant 18 heures à température ambiante, puis évapore les solvants  1H NMR: 0.66-1.52 (m, 13H); 2.12 (s, 3H); 3.67 (s, 6H); 3.74 (t, 2H); 6.46 (s, 1H); 6.98 (s, 1H); 7.13-7.71 (m, 10H). b) Hydrolysis of the diphenylimine function To 4.7 g of the oil previously obtained in solution in 100 ml of methanol, 35 ml of a 2M hydrochloric acid solution are added. The reaction mixture is left for 18 hours at room temperature, then the solvents are evaporated.

<Desc/Clms Page number 8> <Desc / Clms Page number 8>

Figure img00080001

sous pression réduite. Le résidu huileux est concrété dans l'éther diiéthylique, le précipité obtenu est filtré et séché sous pression réduite pour obtenir des cristaux blancs ; F = 166 C (HO) ; Rendement = 90 %.
Figure img00080001

under reduced pressure. The oily residue is concreted in diethyl ether, the precipitate obtained is filtered and dried under reduced pressure to obtain white crystals; F = 166 C (HO); Yield = 90%.

H RMN : 0, 82 (m, 2H) ; 1, 05 (m, 4H) ; 1, 3-1,7 (m, 7H) ; 2,23 (s, 3H) ; 3,75 (s, 3H) ; 3,78 (s, 3H) ; 3, 86 (t, 2H) ; 7,14 (s, 2H) ; 7,2-7, 5 (m, 2H). H NMR: 0.82 (m, 2H); 1.05 (m, 4H); 1, 3-1.7 (m, 7H); 2.23 (s, 3H); 3.75 (s, 3H); 3.78 (s, 3H); 3.86 (t, 2H); 7.14 (s, 2H); 7.2-7.5 (m, 2H).

PREPARATION 6 4, 5-diméthyl-6-méthoxy-1 lI-indole-2-carboxylate d'éthyle (Composé VII) - Etape 1 : préparation de l'azide 2,8 g de sodium sont additionnés, par portions sur 75 mi d'éthanol. A cette solution, on additionne goutte à goutte à -20 C, un mélange de 10 g de 2, 3-diméthyl-4- méthoxybenzaldéhyde et de 15,5 g d'azidoacétate d'éthyle dans 30 ml d'éthanol. PREPARATION 6 4, 5-dimethyl-6-methoxy-1 lI-indole-2-ethyl carboxylate (Compound VII) - Step 1: preparation of the azide 2.8 g of sodium are added, in portions over 75 ml ethanol. To this solution, a mixture of 10 g of 2,3-dimethyl-4-methoxybenzaldehyde and 15.5 g of ethyl azidoacetate in 30 ml of ethanol is added dropwise at -20 ° C.

Après 4 heures à -15 C, on verse le mélange réactionnel sur 400 ml d'acide chlorhydrique 1M, et filtre le précipité formé. On le sèche pendant 18 heures sous pression réduite pour obtenir des cristaux jaunes ; F = 80 C ; Rendement = 65 %. After 4 hours at -15 ° C., the reaction mixture is poured onto 400 ml of 1M hydrochloric acid, and the precipitate formed is filtered. It is dried for 18 hours under reduced pressure to obtain yellow crystals; F = 80 C; Yield = 65%.

1H RMN : 1,31 (t, 3H) ; 2,05 (s, 3H) ; 2,16 (s, 3H) ; 3,77 (s, 3H) ; 4, 3 (q, 2H) ; 6,83 (d, 1H) ; 7,08 (s, 1H) ; 7,72 (d, 1H).  1H NMR: 1.31 (t, 3H); 2.05 (s, 3H); 2.16 (s, 3H); 3.77 (s, 3H); 4, 3 (q, 2H); 6.83 (d, 1H); 7.08 (s, 1H); 7.72 (d, 1H).

- Etape 2 : cyclisation de l'azide 7,9 g du composé obtenu à l'étape 1 en solution dans 60 ml de xylène sont additionnés goutte à goutte à 100 ml de xylène chauffés à 140OC. L'addition terminée, on abandonne le mélange réactionnel pendant 5 minutes à 140OC et revient à température ambiante. On filtre et sèche le précipité obtenu pour obtenir des cristaux blancs ; F = 185OC ; Rendement = 85% 1H RMN : 1,3 (t, 3H) ; 2,1 (s, 3H) ; 2, 35 (s, 3H) ; 3,76 (s, 3H) ; 4,27 (q, 2H) ; 6,69 (s, 1H) ; 7,08 (s, 1H) ; 11,5 (s, 1H). - Step 2: cyclization of the azide 7.9 g of the compound obtained in step 1 in solution in 60 ml of xylene are added dropwise to 100 ml of xylene heated to 140OC. When the addition is complete, the reaction mixture is left for 5 minutes at 140 ° C. and returns to ambient temperature. The precipitate obtained is filtered and dried to obtain white crystals; F = 185OC; Yield = 85% 1H NMR: 1.3 (t, 3H); 2.1 (s, 3H); 2.35 (s, 3H); 3.76 (s, 3H); 4.27 (q, 2H); 6.69 (s, 1H); 7.08 (s, 1H); 11.5 (s, 1H).

PREPARATION 7 Acide 4, 5-diméthyl-6-méthoxy-1 ndole-2-carboxylique (composé VI) A un mélange de 100 ml de méthanol et de 150 ml de 1,4-dioxane, on additionne 7 g de 4, 5-diméthyl-6-méthoxy-1 H-indole-2-carboxylate d'éthyle, puis 28 ml d'une solution 2 M d'hydroxyde de sodium. On abandonne le mélange réactionnel pendant 48 heures à température ambiante. Après évaporation des solvants sous pression réduite, le résidu est repris par une solution d'acide chlorhydrique 6 N, le précipité formé est filtré, séché sous pression réduite pour fournir l'acide 4, 5-diméthyl-6-méthoxy-1 H-indole-2- carboxylique sous forme de cristaux blancs ; F = 208 C ; Rendement = 92 %. PREPARATION 7 4, 5-Dimethyl-6-methoxy-1 ndole-2-carboxylic acid (compound VI) To a mixture of 100 ml of methanol and 150 ml of 1,4-dioxane, 7 g of 4,5 are added -dimethyl-6-methoxy-1 H-indole-2-ethyl carboxylate, then 28 ml of a 2 M solution of sodium hydroxide. The reaction mixture is left for 48 hours at room temperature. After evaporation of the solvents under reduced pressure, the residue is taken up in a 6N hydrochloric acid solution, the precipitate formed is filtered, dried under reduced pressure to provide the acid 4,5-dimethyl-6-methoxy-1 H- indole-2-carboxylic acid in the form of white crystals; F = 208 C; Yield = 92%.

<Desc/Clms Page number 9> <Desc / Clms Page number 9>

Figure img00090001

'H RMN : 2, 1 (s, 3H) ; 2, 35 (s, 3H) ; 3, 76 (s, 1H) ; 6, 69 (s, 1H) ; 7, 03 (s, 1H) ; 11, 38 (s, 1H) ; 12, 5 (m, 1 H).
Figure img00090001

1 H NMR: 2.1 (s, 3H); 2.35 (s, 3H); 3.76 (s, 1H); 6.69 (s, 1H); 7.03 (s, 1H); 11.38 (s, 1H); 12.5 (m, 1 H).

PREPARATION 8 4,5-Diméthyl-6-méthoxy-1- (2-cyanoéthyl) -1H-indole-2-carboxylate de benzyle, (Composé V) Etape 1 : 4, 5-diméthyl-6-méthoxy-1 H-indole-2-carboxylate de benzyle A 20 ml de diméthylformamide, on additionne successivement 5,17 g d'acide 4,5-

Figure img00090002

diméthyl-6-méthoxy-1 H-indole-2-carboxylique, 3, 5 ml de 1, 8-diazabicyclo [5. 4. 0] undéc- 7-ène. On laisse le mélange réactionnel pendant 40 minutes à 0OC, puis on introduit goutte à goutte 3, 9 ml de bromure de benzyl. Après 18 heures de réaction à température ambiante, le mélange réactionnel est versé sur 300 ml d'eau, le précipité formé est filtré, rincé à l'eau, puis séché pendant 18 heures à 50 C sous pression réduite pour fournir des cristaux jaunes ; F = 161 OC ; Rendement = 90 %. PREPARATION 8 4,5-Dimethyl-6-methoxy-1- (2-cyanoethyl) -1H-indole-2-benzyl carboxylate, (Compound V) Step 1: 4, 5-dimethyl-6-methoxy-1 H- benzyl indole-2-carboxylate To 20 ml of dimethylformamide, 5.17 g of 4.5- acid are successively added
Figure img00090002

dimethyl-6-methoxy-1 H-indole-2-carboxylic, 3, 5 ml of 1, 8-diazabicyclo [5. 4. 0] undec- 7-ene. The reaction mixture is left for 40 minutes at 0 ° C., then 3.9 ml of benzyl bromide are added dropwise. After 18 hours of reaction at room temperature, the reaction mixture is poured into 300 ml of water, the precipitate formed is filtered, rinsed with water, then dried for 18 hours at 50 ° C. under reduced pressure to give yellow crystals; F = 161 OC; Yield = 90%.

1H RMN : 2,1 (s, 3H) ; 2,35 (s, 3H) ; 3,76 (s, 3H) ; 5,32 (s, 2H) ; 6,70 (s, 1H) ; 7,14 (s, 1H) ; 7,3-7, 55 (m, 5H) ; 11,57 (s, 1 H).  1H NMR: 2.1 (s, 3H); 2.35 (s, 3H); 3.76 (s, 3H); 5.32 (s, 2H); 6.70 (s, 1H); 7.14 (s, 1H); 7.3-7.55 (m, 5H); 11.57 (s, 1 H).

Etape 2 : A 4,24 g de 4,5-diméthyl-6-méthoxy-1 H-indole-2-carboxylate de benzyle en solution dans 36 ml de 1,4-dioxane, on additionne successivement 0,22 ml d'hydroxyde de benzyltriméthylammonium en solution à 40% dans l'eau, 2,18 ml d'acrylonitril et porte le mélange réactionnel à reflux pendant 4 heures. Après évaporation des solvants sous pression réduite, le résidu est repris au dichlorométhane, lavé à l'eau. On décante et sèche la phase organique sur sulfate de sodium anhydre. Le résidu obtenu après évaporation de la phase organique est concrété à l'éther diéthylique pour donner

Figure img00090003

après séchage un solide beige ; F = 140OC ; Rendement = 95%. Step 2: To 4.24 g of benzyl 4,5-dimethyl-6-methoxy-1 H-indole-2-carboxylate dissolved in 36 ml of 1,4-dioxane, 0.22 ml of benzyltrimethylammonium hydroxide in 40% solution in water, 2.18 ml of acrylonitril and brings the reaction mixture to reflux for 4 hours. After evaporation of the solvents under reduced pressure, the residue is taken up in dichloromethane, washed with water. The organic phase is decanted and dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained after evaporation of the organic phase is concreted with diethyl ether to give
Figure img00090003

after drying a beige solid; F = 140OC; Yield = 95%.

1H RMN : 2, 1 (s, 3H) ; 2, 35 (s, 3H) ; 2, 93 (t, 2H) ; 3, 87 (s, 3H) ; 4, 80 (t, 2H) ; 5, 31 (s, 2H) ; 7, 05 (s, 1H) ; 7, 29-7, 50 (m, 6H). 1H NMR: 2.1 (s, 3H); 2.35 (s, 3H); 2.93 (t, 2H); 3.87 (s, 3H); 4.80 (t, 2H); 5.31 (s, 2H); 7.05 (s, 1H); 7, 29-7, 50 (m, 6H).

<Desc/Clms Page number 10> <Desc / Clms Page number 10>

Figure img00100001
Figure img00100001

PREPARATION 9 Acide 4, 5-diméthyl-6-méthoxy-1- (3-méthoxy-3-oxopropyl)-1 -indole-2carboxylique (Composé IV. 1). a) 4, 5-Diméthyl-6-méthoxy-1- (3-méthoxy-3-oxopropyl)-1 H-indole-2-carboxylate de benzyle 100 ml de méthanol sont saturés à 0 C en gaz chlorhydrique. A -20 C, on additionne

Figure img00100002

sur cette solution 4 g de 4, 5-diméthyl-6-méthoxy-l- (2-cyanoéthy))-1H-indole-2- carboxylate de benzyle en solution dans 100 ml de dichlorométhane et laisse 18 heures à 0OC. Après évaporation des solvants sous pression réduite, le résidu est repris par 60 ml de méthanol, 60 mi de dichlorométhane, 10 g de glace et laissé 3 heures à 20OC. Les solvants sont évaporés, le résidu est repris par de l'acétate d'éthyle, lavé à l'eau et séché sur sulfate de sodium anhydre pour obtenir un solide beige ; F = 198OC ; Rendement = 92%. b) 5,69 g du composé obtenu précédemment sont additionnés sur 3 g de palladium sur charbon à 10% en suspension dans 500 ml d'éthanol. On introduit 40 ml de cyclohexène et porte le mélange réactionnel à reflux pendant 4 heures. A 20OC, on filtre et concentre le filtrat pour obtenir un solide beige ; F = 198 C; Rendement = 90%. PREPARATION 9 4,5-Dimethyl-6-methoxy-1- (3-methoxy-3-oxopropyl) -1-indole-2carboxylic acid (Compound IV. 1). a) 4, 5-Dimethyl-6-methoxy-1- (3-methoxy-3-oxopropyl) -1 Benzyl H-indole-2-carboxylate 100 ml of methanol are saturated at 0 C in hydrochloric gas. At -20 C, we add
Figure img00100002

on this solution 4 g of 4, 5-dimethyl-6-methoxy-1- (2-cyanoethy)) - 1H-indole-2-benzyl carboxylate in solution in 100 ml of dichloromethane and left for 18 hours at 0OC. After evaporation of the solvents under reduced pressure, the residue is taken up in 60 ml of methanol, 60 ml of dichloromethane, 10 g of ice and left for 3 hours at 20 ° C. The solvents are evaporated, the residue is taken up in ethyl acetate, washed with water and dried over anhydrous sodium sulfate to obtain a beige solid; F = 198OC; Yield = 92%. b) 5.69 g of the compound obtained above are added to 3 g of 10% palladium on carbon suspended in 500 ml of ethanol. 40 ml of cyclohexene are introduced and the reaction mixture is brought to reflux for 4 hours. At 20 ° C., the filtrate is filtered and concentrated to obtain a beige solid; F = 198 C; Yield = 90%.

PREPARATION 10 Acide 4,5-diméthyl-6-méthoxy-(2-cyanoéthyl)-1H-indole-2-carboxylique (Composé IV. 2). PREPARATION 10 4,5-Dimethyl-6-methoxy- (2-cyanoethyl) -1H-indole-2-carboxylic acid (Compound IV. 2).

A 12 g de de benzyle (Composé V) en solution dans 250 ml d'éthanol, on additionne sous argon 3 g de palladium sur charbon à 10 % puis 60 ml de cyclohexène. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant six heures. On filtre et évapore les solvants sous pression réduite. Le résidu est concrété à l'éther diéthylique pour donner après séchage 8,2 g de solide blanc ; F = 226OC. To 12 g of benzyl (Compound V) in solution in 250 ml of ethanol, 3 g of 10% palladium on carbon and then 60 ml of cyclohexene are added under argon. The reaction mixture is heated at reflux for six hours. The solvents are filtered and evaporated under reduced pressure. The residue is concreted with diethyl ether to give, after drying, 8.2 g of white solid; F = 226OC.

EXEMPLE 1

Figure img00100003

3- [2- ( { [1- (2-Cyclohexyléthyl)-5- (2, 5-diméthoxy-4-méthylphényl)-1 -1, 2, 4-triazol-3yl] amino} carbonyl)-6-méthoxy-4, 5-diméthyl-1 -indol-1-yl] propanoate de potassium, composé 1. 1 EXAMPLE 1
Figure img00100003

3- [2- ({[1- (2-Cyclohexylethyl) -5- (2, 5-dimethoxy-4-methylphenyl) -1 -1, 2, 4-triazol-3yl] amino} carbonyl) -6-methoxy -4, 5-dimethyl-1 -indol-1-yl] potassium propanoate, compound 1. 1

<Desc/Clms Page number 11> <Desc / Clms Page number 11>

Figure img00110001

a) 3- [2- ( { [1- (2-Cyclohexyléthyl)-5- (2, 5-diméthoxy-4-méthylphényi)-1 H-1, 2, 4-triazol-3yl] amino) carbonyl)-6-méthoxy-4, 5-diméthyl-1 H-indoi-1-yl] propanoate de méthyle, composé II. 1 A 0, 706 g d'acide 4, 5-diméthyi-6-méthoxy-1- (3-méthoxy-3-oxopropy))-1/-indole-2- carboxylique (composé IV. 1) en solution dans 5 ml de dichlorométhane, on additionne successivement à 0 C, 1,08 ml de pyridine et 0,195 ml de chlorure de thionyle. Après 1 heure à cette température, on introduit 0,929 g de 1-(2-cyclohexyéthyl)-5-(2,5diméthoxy-4-méthylphényl)-1H-1,2,4-triazol-3-amine (composé III) et laisse le mélange réactionnel pendant 18 heures à 20OC. Après dilution au dichlorométhane et lavage à l'eau, la phase organique est séchée sur sulfate de sodium anhydre et les solvants évaporés sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant au dichlorométhane pour obtenir 1,1 g de cristaux blancs ; F = 175OC ; Rendement = 83%.
Figure img00110001

a) 3- [2- ({[1- (2-Cyclohexylethyl) -5- (2, 5-dimethoxy-4-methylphenyi) -1 H-1, 2, 4-triazol-3yl] amino) carbonyl) - Methyl 6-methoxy-4, 5-dimethyl-1 H-indoi-1-yl] propanoate, compound II. 1 At 0.706 g of 4, 5-dimethyl-6-methoxy-1- (3-methoxy-3-oxopropy)) - 1 / -indole-2-carboxylic acid (compound IV. 1) in solution in 5 1.08 ml of pyridine and 0.195 ml of thionyl chloride are added successively at 0 ° C. to dichloromethane. After 1 hour at this temperature, 0.929 g of 1- (2-cyclohexyethyl) -5- (2,5dimethoxy-4-methylphenyl) -1H-1,2,4-triazol-3-amine (compound III) are introduced and leaves the reaction mixture for 18 hours at 20 ° C. After dilution with dichloromethane and washing with water, the organic phase is dried over anhydrous sodium sulfate and the solvents evaporated under reduced pressure. The residue is purified by chromatography on a column of silica gel, eluting with dichloromethane to obtain 1.1 g of white crystals; F = 175OC; Yield = 83%.

0,8 (m, 2H) ; 1, 1 (m, 4H) ; 1, 4-1,7 (m, 7H) ; 2,12 (s, 3H) ; 2,23 (s, 3H) ; 2,37 (s, 3H) ; 3,55 (s, 3H) ; 3, 74 (s, 6H) ; 3,84 (s, 3H) ; 3,9 (t, 2H) ; 4,73 (t, 2H) ; 6,89 (s, 1H) ; 6,91 (s, 1H) ; 7,06 (s, 1H) ; 7,52 (s, 1H) ; 11,54 (s, 1H). b) A 1,59 g du composé obtenu précédemment en solution dans un mélange de 5 ml de méthanol et 10 ml de 1,4-dioxane, on additionne 3 ml d'une solution 1M d'hydroxyde de potassium et laisse le mélange réactionnel pendant 72 heures à 20OC. On évapore les solvants sous pression réduite et reprend le résidu à l'éther diéthylique pour obtenir après filtration et séchage 1,56 g de cristaux beiges ; F = 236OC ;

Figure img00110002

Rendement = 97%. 0.8 (m, 2H); 1.1, (m, 4H); 1.4-4.7 (m, 7H); 2.12 (s, 3H); 2.23 (s, 3H); 2.37 (s, 3H); 3.55 (s, 3H); 3.74 (s, 6H); 3.84 (s, 3H); 3.9 (t, 2H); 4.73 (t, 2H); 6.89 (s, 1H); 6.91 (s, 1H); 7.06 (s, 1H); 7.52 (s, 1H); 11.54 (s, 1H). b) To 1.59 g of the compound obtained previously in solution in a mixture of 5 ml of methanol and 10 ml of 1,4-dioxane, 3 ml of a 1M solution of potassium hydroxide is added and the reaction mixture is left for 72 hours at 20OC. The solvents are evaporated off under reduced pressure and the residue is taken up in diethyl ether to obtain, after filtration and drying, 1.56 g of beige crystals; F = 236OC;
Figure img00110002

Yield = 97%.

1H RMN : 0, 8 (m, 2H) ; 1, 1 (m, 4H) ; 1, 35-1, 65 (m, 7H) ; 2, 11 (s, 3H) ; 2, 23 (s, 3H) ; 2, 37 (s, 3H) ; 2, 39 (t, 2H) ; 3, 74 (s, 6H) ; 3, 84 (s, 3H) ; 3, 89 (t, 2H) ; 4, 55 (t, 2H) ; 6, 83 (s, 1H) ; 6, 91 (s, 1H) ; 7, 05 (s, 1H) ; 7, 27 (s, 1H) ; 10, 50 (s, 1H). 1H NMR: 0.8 (m, 2H); 1.1, (m, 4H); 1.35-1.65 (m, 7H); 2.11 (s, 3H); 2.23 (s, 3H); 2.37 (s, 3H); 2.39 (t, 2H); 3.74 (s, 6H); 3.84 (s, 3H); 3.89 (t, 2H); 4.55 (t, 2H); 6.83 (s, 1H); 6.91 (s, 1H); 7.05 (s, 1H); 7.27 (s, 1H); 10.50 (s, 1H).

EXEMPLE 2 N- [1- (2-cyclohexyléthyl)-5- (2, 5-diméthoxy-4-méthylphényl)-1-1, 2, 4-triazol-3-yl]- 6-méthoxy-4, 5-diméthyl-1- [2- (1 -1, 2, 3, 4-tétrazol-5-yl) éthyl]-1 -ndole-2carboxamide, composé 1. 2 a) 1- (2-Cyanoéthyl)-N- [1- (2-cyclohexyléthyl)-5- (2, 5-diméthoxy-4-méthylphényl)-1 H- 1, 2, 4-triazol-3-yl]-6-méthoxy-4, 5-diméthyl-1 H-indole-2-carboxamide, Composé n. 2. EXAMPLE 2 N- [1- (2-cyclohexylethyl) -5- (2, 5-dimethoxy-4-methylphenyl) -1-1, 2, 4-triazol-3-yl] - 6-methoxy-4, 5- dimethyl-1- [2- (1 -1, 2, 3, 4-tetrazol-5-yl) ethyl] -1 -ndole-2carboxamide, compound 1. 2 a) 1- (2-Cyanoethyl) -N- [ 1- (2-cyclohexylethyl) -5- (2, 5-dimethoxy-4-methylphenyl) -1 H- 1, 2, 4-triazol-3-yl] -6-methoxy-4, 5-dimethyl-1 H -indole-2-carboxamide, Compound n. 2.

A 125 ml de dichlorométhane, on additionne à 0OC 7, 5 ml de pyridine puis goute à goutte 1, 99 ml de chlorure de thionyle. Après 15 minutes à 0 C, on additionne par portions 6, 01 g d'acide 4, 5-diméthyl-6-méthoxy- (2-cyanoéthyi)-1/-indole-2carboxylique. Au mélange réactionnel agité pendant 30 minutes à 5 C, on additionne 125 ml of dichloromethane are added to 0OC 7.5 ml of pyridine and then 1.99 ml of thionyl chloride drop by drop. After 15 minutes at 0 ° C., 6.01 g of 4, 5-dimethyl-6-methoxy- (2-cyanoethyl) -1 / -indole-2carboxylic acid are added in portions. To the reaction mixture, stirred for 30 minutes at 5 ° C., the following is added

<Desc/Clms Page number 12> <Desc / Clms Page number 12>

Figure img00120001

par portions 7 g de 1- (2-cyc ! ohexy) éthy))-5- (2, 5 diméthoxy-4-méthylphényl) -1 H-1, 2, 4triazol-3-amine et laisse le mélange réactionnel pendant 18 heures à température ambiante. On lave le mélange réactionnel avec une solution aqueuse 0, 5 N d'hydroxyde de sodium puis à l'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium anhydre puis les solvants sont évaporés sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur une colonne de gel de silice, en éluant avec un mélange dichorométhane/méthanol 98/2 (v/v). Le solide blanc obtenu est lavé à l'éther diéthylique pour donner après séchage 11,01 g de cristaux blancs ; F = 219OC. b) A 3,6 g du composé obtenu précédemment en solution dans 20 ml de tétrahydrofurane, on additionne successivement 7,6 ml d'azidotriméthylsilane, 350 mg d'oxyde de dibutylétain et chauffe le mélange réactionnel à reflux pendant 18 heures. Les solvants sont évaporés sous pression réduite puis le résidu est purifié par chromatographie sur une colonne de gel de silice en éluant avec un mélange dichlorométhane/méthanol 98/2 (v/v). Le solide obtenu est concrété à l'éther diisopropylique pour obtenir après séchage 3,35 g de solide beige ; F = 216 OC.
Figure img00120001

per portion 7 g of 1- (2-cyc! ohexy) ethy)) - 5- (2, 5 dimethoxy-4-methylphenyl) -1 H-1, 2, 4triazol-3-amine and leave the reaction mixture for 18 hours at room temperature. The reaction mixture is washed with a 0.5 N aqueous solution of sodium hydroxide and then with water. The organic phase is dried over anhydrous sodium sulfate and then the solvents are evaporated under reduced pressure. The residue is purified by chromatography on a column of silica gel, eluting with a 98/2 (v / v) dichoromethane / methanol mixture. The white solid obtained is washed with diethyl ether to give, after drying, 11.01 g of white crystals; F = 219OC. b) To 3.6 g of the compound obtained previously in solution in 20 ml of tetrahydrofuran, 7.6 ml of azidotrimethylsilane, 350 mg of dibutyltin oxide are successively added and the reaction mixture is heated to reflux for 18 hours. The solvents are evaporated under reduced pressure then the residue is purified by chromatography on a column of silica gel, eluting with a 98/2 (v / v) dichloromethane / methanol mixture. The solid obtained is concreted with diisopropyl ether to obtain 3.35 g of beige solid after drying; F = 216 OC.

Sel de potassium du composé 1. 2 A 0,6 g du composé 1. 2 en solution dans 20 ml d'acétonitrile, on additionne 0,99 ml d'une solution aqueuse 1 N d'hydroxyde de potassium et laisse le mélange réactionnel pendant 18 heures à température ambiante. On dilue à l'éther diéthylique, filtre le précipité et le sèche pour obtenir 0,6 g de solide blanc ; F = 217OC. Potassium salt of compound 1. 2 To 0.6 g of compound 1. 2 dissolved in 20 ml of acetonitrile, 0.99 ml of a 1N aqueous solution of potassium hydroxide is added and the reaction mixture is left for 18 hours at room temperature. Diluted with diethyl ether, the precipitate is filtered and dried to obtain 0.6 g of white solid; F = 217OC.

Sel de sodium du composé 1. 2 A 0,6 g du composé 1. 2 en solution dans 20 ml d'acétonitrile, on additionne 0,99 ml d'une solution aqueuse 1N d'hydroxyde de sodium et laisse le mélange réactionnel pendant 18 heures à 20OC. On dilue à l'éther diéthylique, filtre le précipité et le sèche pour obtenir 0,48 g de solide blanc ; F = 242OC. Sodium salt of compound 1. 2 To 0.6 g of compound 1. 2 dissolved in 20 ml of acetonitrile, 0.99 ml of a 1N aqueous solution of sodium hydroxide is added and the reaction mixture is left for 6 p.m. to 8 p.m. Diluted with diethyl ether, the precipitate is filtered and dried to obtain 0.48 g of white solid; F = 242OC.

Les composés de formule (I) ont fait l'objet d'études de liaison in vitro aux récepteurs CCK1 et CCK2, en utilisant la méthode décrite dans Europ. J. Pharmacol., 1993, 232, 13-19. The compounds of formula (I) have been the subject of in vitro binding studies to the CCK1 and CCK2 receptors, using the method described in Europ. J. Pharmacol., 1993, 232, 13-19.

L'activité agoniste des composés vis-à-vis des récepteurs CCK1 a été évaluée in vitro dans les cellules 3T3 exprimant le récepteur CCK1 humain, par la mesure de la mobilisation du calcium intracellulaire ( [Ca++],), selon une technique dérivée de celle de Lignon MF et al., Eur. J. Pharmacol., 1993, 245, 241-245. La concentration en calcium The agonist activity of the compounds with respect to the CCK1 receptors was evaluated in vitro in 3T3 cells expressing the human CCK1 receptor, by measuring the mobilization of intracellular calcium ([Ca ++]), according to a technique derived from that of Lignon MF et al., Eur. J. Pharmacol., 1993, 245, 241-245. Calcium concentration

<Desc/Clms Page number 13> <Desc / Clms Page number 13>

Figure img00130001

[Ca++], est évaluée avec le Fura-2 par la méthode de la double longueur d'onde d'excitation. Le rapport de la fluorescence émise à deux longueurs d'onde donne la concentration en [Ca], après un étalonnage (Grynkiewiez G. et al., J. Biol. Chem., 1985,260, 3440-3450).
Figure img00130001

[Ca ++], is evaluated with Fura-2 by the double excitation wavelength method. The ratio of the fluorescence emitted at two wavelengths gives the concentration of [Ca], after calibration (Grynkiewiez G. et al., J. Biol. Chem., 1985,260, 3440-3450).

Les composés selon l'invention stimulent le [Ca], comme la CCK et se comportent donc comme des agonistes du récepteur CCK1. The compounds according to the invention stimulate [Ca], like CCK and therefore behave like CCK1 receptor agonists.

Une étude in vivo de l'effet agoniste des composés sur la vidange gastrique a été réalisée comme suit. Les souris femelles Swiss albino CD1 (20-25g) sont mises à jeun solide pendant 18 heures. Le jour de l'expérience, les produits sont administrés par voie orale, 60 minutes avant l'administration d'un repas de charbon (0,3 mi par souris d'une suspension dans l'eau de 10 % de poudre de charbon, 5 % de gomme arabique et 1 % de carboxyméthylcellulose). Les souris sont sacrifiées 5 minutes plus tard par dislocation cervicale, et la vidange gastrique est définie comme la présence de charbon dans l'intestin au-delà du sphincter pylorique (Europ. J. Pharmacol., 1993, 232,13-19). An in vivo study of the agonist effect of the compounds on gastric emptying was carried out as follows. Female Swiss albino CD1 mice (20-25g) are fasted solid for 18 hours. On the day of the experiment, the products are administered orally, 60 minutes before the administration of a meal of charcoal (0.3 ml per mouse of a suspension in water of 10% of charcoal powder, 5% gum arabic and 1% carboxymethylcellulose). The mice are sacrificed 5 minutes later by cervical dislocation, and gastric emptying is defined as the presence of carbon in the intestine beyond the pyloric sphincter (Europ. J. Pharmacol., 1993, 232,13-19).

Les composés de formule (I) bloquent la vidange gastrique comme la CCK elle-même et se comportent donc comme des agonistes des récepteurs CCK. The compounds of formula (I) block gastric emptying like the CCK itself and therefore behave like CCK receptor agonists.

Les composés selon l'invention sont des agonistes CCK1 beaucoup plus puissants que les molécules décrites dans la demande de brevet WO 98/51686. En effet, et de manière surprenante, ils répondent simultanément aux différents critères suivants : ils possèdent à la fois une grande affinité pour les récepteurs CCK une bonne sélectivité pour les récepteurs CCK1 (par rapport aux récepteurs CCK2) et une puissante activité agoniste pour les récepteurs CCK1 démontrée par les tests de mobilisation du calcium intracellulaire et de vidange gastrique. The compounds according to the invention are CCK1 agonists much more powerful than the molecules described in patent application WO 98/51686. Indeed, and surprisingly, they simultaneously meet the following different criteria: they have both a great affinity for CCK receptors, a good selectivity for CCK1 receptors (compared to CCK2 receptors) and a powerful agonist activity for receptors CCK1 demonstrated by intracellular calcium mobilization and gastric emptying tests.

Par conséquent, les composés de formule (I) sont utilisés, en tant qu'agonistes des récepteurs CCK1, pour la préparation de médicaments destinés à combattre les maladies dont le traitement nécessite une stimulation des récepteurs CCK1 de la cholécystokinine. Plus particulièrement, les composés de formule (I) sont utilisés pour la fabrication de médicaments destinés au traitement de certains troubles de la sphère gastrointestinale (prévention des calculs biliaires, syndrome du colon irritable....) du comportement alimentaire, de l'obésité et des pathologies associées telles que le diabète et l'hypertension. Les composés (I) induisent un état de satiété, et sont ainsi utilisés pour réguler l'appétit et réduire la prise alimentaire, traiter l'obésité et provoquer une perte de poids. Les composés (I) sont également utiles dans des troubles du système nerveux central, notamment les troubles du comportement émotionnel, sexuel et mnésique, des psychoses et, en particulier, de la schizophrénie, Consequently, the compounds of formula (I) are used, as CCK1 receptor agonists, for the preparation of medicaments intended to combat diseases whose treatment requires stimulation of the CCK1 cholecystokinin receptors. More particularly, the compounds of formula (I) are used for the manufacture of medicaments intended for the treatment of certain disorders of the gastrointestinal sphere (prevention of gallstones, irritable colon syndrome, etc.) of eating behavior, obesity and associated conditions such as diabetes and hypertension. The compounds (I) induce a state of satiety, and are therefore used to regulate appetite and reduce food intake, treat obesity and cause weight loss. The compounds (I) are also useful in disorders of the central nervous system, in particular disorders of emotional, sexual and memory behavior, psychoses and, in particular, schizophrenia,

<Desc/Clms Page number 14> <Desc / Clms Page number 14>

Figure img00140001

de la maladie de Parkinson, de la dyskinésie comme la dyskinésie tardive ou faciale induite après traitement par des neuroleptiques ou d'autres agents tel que les agonistes de la dopamine utilisés dans le traitement de la maladie de Parkinson, et de divers troubles de la sphère gastrointestinale. Ils peuvent également être utilisés pour traiter des troubles de l'appétence, c'est-à-dire pour réguler les désirs de consommation, en particulier, la consommation de sucres, de graisse, d'alcool ou de drogues et plus généralement d'ingrédients appétissants. Les composés (I) sont également utiles pour le traitement et/ou la prophylaxie de toutes les maladies qui impliquent une dégénérescence des neurones sensibles au NGF, comme par exemple, les neurones cholinergiques et les neurones sympathiques ou sensoriels, plus particulièrement pour le traitement des pathologies suivantes : troubles de la mémoire, démence vasculaire, troubles post-encéphalitiques, troubles postapoplectiques, syndromes post-traumatiques dus à un traumatisme crânien, troubles dérivant d'anoxies cérébrales, maladie d'Alzheimer, démence sénile, démence provoquée par le SIDA, neuropathies dérivées de morbidité ou dommage des nerfs sympathiques ou sensoriels, maladies cérébrales telles que l'oedème cérébral et les dégénérescences spinocérébelleuses et les neuropathies diabétiques.
Figure img00140001

Parkinson's disease, dyskinesia such as tardive or facial dyskinesia induced after treatment with neuroleptics or other agents such as dopamine agonists used in the treatment of Parkinson's disease, and various disorders of the sphere gastrointestinal. They can also be used to treat appetite disorders, that is to say to regulate the desires of consumption, in particular, the consumption of sugars, fat, alcohol or drugs and more generally of appetizing ingredients. The compounds (I) are also useful for the treatment and / or prophylaxis of all diseases which involve degeneration of neurons sensitive to NGF, such as for example, cholinergic neurons and sympathetic or sensory neurons, more particularly for the treatment of following pathologies: memory disorders, vascular dementia, postencephalitic disorders, postapoplectic disorders, post-traumatic syndromes due to a head trauma, disorders resulting from cerebral anoxia, Alzheimer's disease, senile dementia, dementia caused by AIDS, neuropathies derived from morbidity or damage to the sympathetic or sensory nerves, brain diseases such as cerebral edema and spinocerebellar degenerations and diabetic neuropathies.

La présente invention a donc également pour objet des compositions pharmaceutiques contenant un composé selon l'invention avec des excipients convenables. The present invention therefore also relates to pharmaceutical compositions containing a compound according to the invention with suitable excipients.

Lesdits excipients sont choisis selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaité : orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, topique, intratrachéale, intranasal, transdermique, rectale ou intraocculaire. Ces compositions sont préparées selon les techniques bien connues de l'homme de l'art. Said excipients are chosen according to the pharmaceutical form and the desired mode of administration: oral, sublingual, subcutaneous, intramuscular, intravenous, topical, intratracheal, intranasal, transdermal, rectal or intraoccular. These compositions are prepared according to techniques well known to those skilled in the art.

Chaque dose unitaire peut contenir de 0,5 à 1000 mg, de préférence de 1 à 500 mg, d'ingrédient actif en combinaison avec un excipient pharmaceutique. Cette dose unitaire peut être administrée 1 à 5 fois par jour de façon à administrer un dosage journalier de 0,5 à 5000 mg, de préférence de 1 à 2500 mg. Each unit dose can contain from 0.5 to 1000 mg, preferably from 1 to 500 mg, of active ingredient in combination with a pharmaceutical excipient. This unit dose can be administered 1 to 5 times a day so as to administer a daily dosage of 0.5 to 5000 mg, preferably 1 to 2500 mg.

Les compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent être utilisées dans le traitement ou la prévention de différentes affections où la CCK est d'un intérêt thérapeutique.The pharmaceutical compositions according to the invention can be used in the treatment or prevention of various conditions where CCK is of therapeutic interest.

Claims (7)

REVENDICATIONS 1. Composés de formule :  1. Compounds of formula:
Figure img00150003
Figure img00150003
 dans laquelle R représente un groupe-COOH ou 1 H-1, 2,3, 4-tétrazol-5-yl, ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables, solvats et hydrates.  in which R represents a COOH group or 1 H-1, 2,3, 4-tetrazol-5-yl, as well as their pharmaceutically acceptable salts, solvates and hydrates. 2. Composé selon la revendication 1 dans lequel R représente le groupe-COOH. 2. Compound according to claim 1, in which R represents the group —COOH. 3. Composé selon la revendication 2 sous forme de sel de potassium. 3. Compound according to claim 2 in the form of potassium salt. 4. Médicament caractérisé en ce qu'il contient un composé selon l'une des revendications 1 à 3. 4. Medicament, characterized in that it contains a compound according to one of claims 1 to 3. 5. Compositions pharmaceutiques contenant, en tant que principe actif, un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3. 5. Pharmaceutical compositions containing, as active principle, a compound according to any one of claims 1 to 3. 6. Utilisation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 pour la préparation de médicaments destinés à combattre les maladies dont le traitement nécessite une stimulation des récepteurs CCK1 de la cholécystokinine. 6. Use of a compound according to any one of claims 1 to 3 for the preparation of medicaments intended for combating diseases the treatment of which requires stimulation of the CCK1 cholecystokinin receptors. 7. Utilisation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 pour la préparation de médicaments destinés à traiter l'obésité.7. Use of a compound according to any one of claims 1 to 3 for the preparation of medicaments intended to treat obesity.
FR0013728A 2000-10-26 2000-10-26 NOVEL TRIAZOLE DERIVATIVES AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM Expired - Fee Related FR2815963B1 (en)

Priority Applications (23)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0013728A FR2815963B1 (en) 2000-10-26 2000-10-26 NOVEL TRIAZOLE DERIVATIVES AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM
AU2002226330A AU2002226330A1 (en) 2000-10-26 2001-10-25 Triazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising them
CA002420727A CA2420727A1 (en) 2000-10-26 2001-10-25 Triazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising them
EP01988716A EP1335914A1 (en) 2000-10-26 2001-10-25 Triazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising them
EEP200300161A EE200300161A (en) 2000-10-26 2001-10-25 Triazole derivatives and pharmaceutical compositions containing them
PL01365328A PL365328A1 (en) 2000-10-26 2001-10-25 Triazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising them
KR10-2003-7005772A KR20030042035A (en) 2000-10-26 2001-10-25 Triazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising them
YU18803A YU18803A (en) 2000-10-26 2001-10-25 Triazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising them
US10/398,858 US20040019091A1 (en) 2000-10-26 2001-10-25 Triazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising them
EA200300238A EA200300238A1 (en) 2000-10-26 2001-10-25 TRIAZOLE DERIVATIVES AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM
IL15505501A IL155055A0 (en) 2000-10-26 2001-10-25 Triazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising them
HU0302400A HUP0302400A2 (en) 2000-10-26 2001-10-25 New triazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising them
ARP010104990A AR031042A1 (en) 2000-10-26 2001-10-25 TRIAZOL DERIVATIVES AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM
CNA018181236A CN1471525A (en) 2000-10-26 2001-10-25 Triazole derivatives and pharmaceutical compositions containing them
BR0114888-5A BR0114888A (en) 2000-10-26 2001-10-25 Triazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising the same
JP2002537734A JP2004512334A (en) 2000-10-26 2001-10-25 Triazole derivatives and pharmaceutical compositions containing them
NZ524437A NZ524437A (en) 2000-10-26 2001-10-25 Triazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising them
SK517-2003A SK5172003A3 (en) 2000-10-26 2001-10-25 Triazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising them
HR20030330A HRP20030330A2 (en) 2000-10-26 2001-10-25 Triazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising them
PCT/EP2001/012984 WO2002034743A1 (en) 2000-10-26 2001-10-25 Triazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising them
IS6734A IS6734A (en) 2000-10-26 2003-02-28 Triazole derivatives and pharmaceutical compositions containing them
BG107642A BG107642A (en) 2000-10-26 2003-03-18 Triazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising them
NO20031841A NO20031841L (en) 2000-10-26 2003-04-24 Triazole derivatives and pharmaceutical preparations containing them

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0013728A FR2815963B1 (en) 2000-10-26 2000-10-26 NOVEL TRIAZOLE DERIVATIVES AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM

Publications (2)

Publication Number Publication Date
FR2815963A1 true FR2815963A1 (en) 2002-05-03
FR2815963B1 FR2815963B1 (en) 2003-02-28

Family

ID=8855756

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FR0013728A Expired - Fee Related FR2815963B1 (en) 2000-10-26 2000-10-26 NOVEL TRIAZOLE DERIVATIVES AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM

Country Status (1)

Country Link
FR (1) FR2815963B1 (en)

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0611766A1 (en) * 1993-02-19 1994-08-24 Sanofi Polysubstituted 2-amido thiazoles derivatives, process for their preparation, pharmaceutical compositions and utilization for the preparation of a medicament
EP0620221A1 (en) * 1993-04-16 1994-10-19 Elf Sanofi 5-Acylamino-1,2,4-thiadiazoles as cholecystokinine antagonists or agonists
WO1998051686A1 (en) * 1997-05-13 1998-11-19 Sanofi-Synthelabo N-triazolyl-2-indolecarboxamides and their use as cck-a agonists

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0611766A1 (en) * 1993-02-19 1994-08-24 Sanofi Polysubstituted 2-amido thiazoles derivatives, process for their preparation, pharmaceutical compositions and utilization for the preparation of a medicament
EP0620221A1 (en) * 1993-04-16 1994-10-19 Elf Sanofi 5-Acylamino-1,2,4-thiadiazoles as cholecystokinine antagonists or agonists
WO1998051686A1 (en) * 1997-05-13 1998-11-19 Sanofi-Synthelabo N-triazolyl-2-indolecarboxamides and their use as cck-a agonists

Also Published As

Publication number Publication date
FR2815963B1 (en) 2003-02-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0687251B1 (en) 1,3-dihydroindol-2-one derivatives substituted in position 3 by a nitrogen group as vasopressin and/or ocytocine agonists and/or antagonists
US4880938A (en) Amino acid analogs
EP0697403A1 (en) Derivatives of glycinamides as cholecystokinin receptor agonists
EP0376849A1 (en) 2,4-Dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepine derivatives, process and intermediates for their preparation, their pharmaceutical use and compositions containing them
EP0984960B1 (en) N-triazolyl-2-indolecarboxamides and their use as cck-a agonists
CA2555216C (en) Novel azabicyclic derivatives, preparation method thereof and pharmaceutical compositions containing same
FR2679903A1 (en) DERIVATIVES OF N - SULFONYL INDOLINE CARRYING AMIDIC FUNCTION, PREPARATION THEREOF, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING SAME.
EP0518731A1 (en) Heterocyclic derivatives of substituted 2-acylamino 5-thiazole, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP0346208A1 (en) 4-Amino quinolines and naphthyridines, process for their preparation and their use as medicaments
FR2673427A1 (en) HETEROCYCLIC DIAZOTES N - SUBSTITUTED BY BIPHENYLMETHYL GROUP, PREPARATION THEREOF, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING SAME.
EP0532410A1 (en) N-substituted heterocyclic derivatives as angiotensin II inhibitors
FR2667864A2 (en) Derivatives of N-phenylglycinamides, their preparation and medicinal products containing them
EP0667344A1 (en) 3-acylamino-5-(polysubstituted phenyl)-1,4-benzodiazepin-2-ones useful as CCK-receptor agonists
LU86569A1 (en) INHIBITOR COMPOUNDS FOR ANGIOTENSIN CONVERSION ENZYME
EP0518961A1 (en) Derivatives of glycinamide, their preparation and medicaments containing them
EP0383690A1 (en) Derivatives of 2-amino-pentanedioic acid, process for their preparation and intermediates, their use as medicines and compositions containing them
FR2688781A1 (en) IMIDAZOLINES N-SUBSTITUTED BY A BIPHENYLMETHYL GROUP, THEIR PREPARATION, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM.
HUT61574A (en) Process for producing ureq derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
RU2178790C2 (en) Derivatives of dibenzo[d,g][1,3]dioxocine and dibenzo[d,g]- [1,3,6]dioxazocine, method of their synthesis, pharmaceutical composition based on thereof and method of treatment of neurogenic inflammation, neuropathy and rheumatic arthritis
FR2815963A1 (en) New 3-(2-(((1-(2-cyclohexylethyl)-5-(2,5-dimethoxy-4-methylphenyl)-1H-1,2,4-triazol-3-yl)amino)carbonyl)-6-methoxy-4,5-1H-indol-1-yl)propionic acid and its salts, useful in the treatment of e.g. schizophrenia, diabetes and obesity
LU87129A1 (en) NOVEL PIPERAZINECARBOXYLIC ACID, ITS PREPARATION AND ITS USE AS A MEDICINE
EP1335914A1 (en) Triazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising them
EP0275762B1 (en) Indole carboxamide derivatives and their salts, process and intermediates for their preparation, their use as medicines and compositions containing them
FR2543952A1 (en) HETEROCYCLIC HYDROCARBON COMPOUNDS BELONGING TO INDOLIC SERIES AND THEIR PHARMACOLOGICAL APPLICATION
FR2584070A1 (en) NOVEL HYDROXY ALKOXY 4-PHENYL PROPYL INDOLE DERIVATIVES, THEIR SALTS, PROCESS AND PREPARATION INTERMEDIATES, MEDICAMENT APPLICATION AND COMPOSITIONS COMPRISING SAME.

Legal Events

Date Code Title Description
ST Notification of lapse