FR2813080A1 - Peptides anti-heparine - Google Patents
Peptides anti-heparine Download PDFInfo
- Publication number
- FR2813080A1 FR2813080A1 FR0010682A FR0010682A FR2813080A1 FR 2813080 A1 FR2813080 A1 FR 2813080A1 FR 0010682 A FR0010682 A FR 0010682A FR 0010682 A FR0010682 A FR 0010682A FR 2813080 A1 FR2813080 A1 FR 2813080A1
- Authority
- FR
- France
- Prior art keywords
- heparin
- carboxylic acid
- aha
- compound according
- acid
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 230000002668 anti-heparin effect Effects 0.000 title claims description 11
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 title description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 41
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims abstract description 33
- 239000002607 heparin antagonist Substances 0.000 claims abstract description 17
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 claims abstract description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 4
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 claims abstract 2
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 claims description 27
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 claims description 22
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 claims description 15
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 claims description 15
- ODHCTXKNWHHXJC-UHFFFAOYSA-N acide pyroglutamique Natural products OC(=O)C1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 5-oxo-L-proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 11
- ODHCTXKNWHHXJC-GSVOUGTGSA-N Pyroglutamic acid Natural products OC(=O)[C@H]1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-GSVOUGTGSA-N 0.000 claims description 11
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 10
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims description 9
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- 238000003556 assay Methods 0.000 claims description 5
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 238000001514 detection method Methods 0.000 claims description 4
- SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N 6-aminohexanoic acid Chemical compound NCCCCCC(O)=O SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000004475 Arginine Chemical group 0.000 claims description 3
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical group NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 claims description 3
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 claims description 3
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Chemical group OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- NMDDZEVVQDPECF-LURJTMIESA-N (2s)-2,7-diaminoheptanoic acid Chemical group NCCCCC[C@H](N)C(O)=O NMDDZEVVQDPECF-LURJTMIESA-N 0.000 claims description 2
- QUOGESRFPZDMMT-UHFFFAOYSA-N L-Homoarginine Chemical group OC(=O)C(N)CCCCNC(N)=N QUOGESRFPZDMMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical group NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical group OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 2
- QUOGESRFPZDMMT-YFKPBYRVSA-N L-homoarginine Chemical group OC(=O)[C@@H](N)CCCCNC(N)=N QUOGESRFPZDMMT-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 2
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Chemical group NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Chemical group OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Chemical group OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 claims description 2
- UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical compound C1=CC=C2CNCCC2=C1 UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 claims 2
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 abstract description 3
- PGOHTUIFYSHAQG-LJSDBVFPSA-N (2S)-6-amino-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-4-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-1-[(2S,3R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-1-[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-amino-4-methylsulfanylbutanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]acetyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-sulfanylpropanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-(1H-imidazol-5-yl)propanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-carboxypropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4-oxobutanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-4-carboxybutanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]hexanoic acid Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](Cc1cnc[nH]1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](Cc1ccccc1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O PGOHTUIFYSHAQG-LJSDBVFPSA-N 0.000 description 10
- 108010000499 Thromboplastin Proteins 0.000 description 10
- 102000002262 Thromboplastin Human genes 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 102000007327 Protamines Human genes 0.000 description 5
- 108010007568 Protamines Proteins 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 229940048914 protamine Drugs 0.000 description 4
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 4
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- IADUEWIQBXOCDZ-UHFFFAOYSA-N (2S)-azetidine-2-carboxylic acid Natural products OC(=O)C1CCN1 IADUEWIQBXOCDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 3
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 3
- 230000010355 oscillation Effects 0.000 description 3
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyridine hydrochloride Natural products C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108090000935 Antithrombin III Proteins 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010094028 Prothrombin Proteins 0.000 description 2
- 102100027378 Prothrombin Human genes 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000002429 anti-coagulating effect Effects 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 2
- 230000014508 negative regulation of coagulation Effects 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 2
- 229940039716 prothrombin Drugs 0.000 description 2
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- CVCQAQVBOPNTFI-AAONGDSNSA-N (3r,4r,5s,6r)-3-amino-6-(hydroxymethyl)oxane-2,4,5-triol;sulfuric acid Chemical group OS(O)(=O)=O.N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O.N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O CVCQAQVBOPNTFI-AAONGDSNSA-N 0.000 description 1
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine Chemical compound C1CSCN1 OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMLMGCPTLHPWPY-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-1,3-thiazolidine-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CSC(=O)N1 BMLMGCPTLHPWPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQASWQMEHDUZSJ-UHFFFAOYSA-N 3,4,4a,5-tetrahydro-1h-isoquinoline-2-carboxylic acid Chemical compound C1C=CC=C2CN(C(=O)O)CCC21 CQASWQMEHDUZSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004411 Antithrombin III Human genes 0.000 description 1
- 102100022977 Antithrombin-III Human genes 0.000 description 1
- 241000972773 Aulopiformes Species 0.000 description 1
- IADUEWIQBXOCDZ-VKHMYHEASA-N Azetidine-2-carboxylic acid Natural products OC(=O)[C@@H]1CCN1 IADUEWIQBXOCDZ-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- -1 Boc groups Chemical group 0.000 description 1
- 108010054265 Factor VIIa Proteins 0.000 description 1
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 1
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002683 Glycosaminoglycan Polymers 0.000 description 1
- 229920000209 Hexadimethrine bromide Polymers 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- DZLNHFMRPBPULJ-VKHMYHEASA-N L-thioproline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CSCN1 DZLNHFMRPBPULJ-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 102000004211 Platelet factor 4 Human genes 0.000 description 1
- 108090000778 Platelet factor 4 Proteins 0.000 description 1
- 101710093543 Probable non-specific lipid-transfer protein Proteins 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012300 Sequence Analysis Methods 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- PMZXXNPJQYDFJX-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound CC#N.OC(=O)C(F)(F)F PMZXXNPJQYDFJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001294 alanine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N aldehydo-D-glucuronic acid Chemical group O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical group 0.000 description 1
- 230000001858 anti-Xa Effects 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 229960005348 antithrombin iii Drugs 0.000 description 1
- 125000000637 arginyl group Chemical group N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)* 0.000 description 1
- 235000015278 beef Nutrition 0.000 description 1
- 230000036471 bradycardia Effects 0.000 description 1
- 208000006218 bradycardia Diseases 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical group 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N dl-hydroxyproline Natural products OC1C[NH2+]C(C([O-])=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005672 electromagnetic field Effects 0.000 description 1
- 229940012414 factor viia Drugs 0.000 description 1
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002008 hemorrhagic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002591 hydroxyproline Drugs 0.000 description 1
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-LECHCGJUSA-N iduronic acid Chemical compound O=C[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-LECHCGJUSA-N 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- QNRXNRGSOJZINA-UHFFFAOYSA-N indoline-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2NC(C(=O)O)CC2=C1 QNRXNRGSOJZINA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004347 intestinal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- HBEFVZMJESQFJR-UHFFFAOYSA-N isocyanatosulfanylbenzene Chemical compound O=C=NSC1=CC=CC=C1 HBEFVZMJESQFJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWVMLCQWXVFZCN-UHFFFAOYSA-N isoindoline Chemical compound C1=CC=C2CNCC2=C1 GWVMLCQWXVFZCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 201000002364 leukopenia Diseases 0.000 description 1
- 229940127215 low-molecular weight heparin Drugs 0.000 description 1
- 235000018977 lysine Nutrition 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- FYCRNRZIEVLZDO-UHFFFAOYSA-N morpholin-4-ium-2-carboxylate Chemical compound OC(=O)C1CNCCO1 FYCRNRZIEVLZDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-2,4-dimethoxyphenyl)-3-oxobutanamide Chemical compound COC1=CC(OC)=C(NC(=O)CC(C)=O)C=C1Cl DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- QKFJKGMPGYROCL-UHFFFAOYSA-N phenyl isothiocyanate Chemical compound S=C=NC1=CC=CC=C1 QKFJKGMPGYROCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000729 poly(L-lysine) polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 235000015277 pork Nutrition 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229950008679 protamine sulfate Drugs 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- 235000019515 salmon Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N trans-L-hydroxy-proline Natural products ON1CCCC1C(O)=O FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/02—Linear peptides containing at least one abnormal peptide link
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Hematology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
La présente invention concerne un composé présentant une activité anti-héparine, de la formule Z - Bm - (AXA)x - Bn - (AXA)y - Bo - (AXA)z - Bp, les réactifs de diagnostic le comprenant et l'utilisation dudit composé dans un test de diagnostic in vitro ou pour la fabrication d'un médicament à visée anti-héparine.
Description
<Desc/Clms Page number 1>
La présente invention concerne un composé présentant une activité anti-héparine, de la formule Z - Bm - (AXA)X - Bn - (AXA)y - Bo - (AXA)Z - Bp, les réactifs de diagnostic le comprenant et l'utilisation dudit composé dans un test de diagnostic in vitro ou pour la fabrication d'un médicament à visée anti-héparine.
L'héparine non fractionnée (HNF) est un polysaccharide sulfaté naturel, de la famille des glycosaminoglycanes. On l'extrait essentiellement de la muqueuse intestinale de porc ou de b#uf.
C'est un produit hétérogène par la composition de ses unités saccharidiques ; ce fait, la charge ionique de la molécule est également hétérogène : de sulfatation différent des unités glucosamine sulfate et nombre de fonctions carboxyliques différentes au niveau des unités acide iduronique et glucuronique [l, 2].
Les caractères physiques essentiels de l'héparine sont : polyanionicité et sa forte densité de charges. En effet, chaque disaccharide porte 3 à 4 charges négatives (sulfates et carboxylates).
Un arrangement particulier des différentes unités de l'héparine forme le pentasaccharide de manière reproductible tout au long de la séquence.
Ce pentasaccharide est connu comme étant le site de reconnaissance de l'héparine à l'antithrombine III, générant entre ces deux entités une forte affinité et par voie de conséquence une activité anticoagulante élevée [3].
Les chaînes ne contenant pas de pentasaccharide sont pratiquement dépourvues d'activité anticoagulante (seulement 1/3 de la molécule d'héparine présente cette affinité pour l'ATIII) [4].
<Desc/Clms Page number 2>
L'héparine non fractionnée (HNF) est une macromolécule polydisperse : les préparations commerciales à base d'HNF ont un poids moléculaire compris entre
12000 et 18000 Da.
12000 et 18000 Da.
Ces préparations sont utilisées principalement dans le but d'une action préventive ou curative vis-à-vis des thromboses.
Il est possible de fractionner l'HNF par la taille (après traitement chimique), ce qui conduit à la famille des HBPM (héparines de bas poids moléculaire) [5].
L'HNF a une activité équivalente sur les facteurs lia et Xa. Par contre, les HBPM gardent une activité anti-Xa élevée et une activité anti-IIa qui diminue avec la taille de la molécule d'HBPM.
Une activité anti-IIa élevée pouvant présenter des effets secondaires hémorragiques, les HBPM peuvent être utilisés de façon avantageuse comme anticoagulant à la place des HNF.
Cependant, l'utilisation des héparines HNF ou HBPM en thérapie peut requérir l'administration de composés neutralisant leurs effets anti-coagulants, notamment à la fin des interventions sur le système circulatoire, telles que par exemple la circulation extra-corporelle. Par ailleurs, dans certains tests de diagnostic in vitro, la présence d'héparine dans les échantillons peut conduire à des interprétations erronées des résultats. Il s'avère donc nécessaire de disposer également de composés aux propriétés anti-héparine pour le diagnostic.
La Protamine sulfate est le seul composé connu capable de neutraliser in vivo les effets anti-coagulants de l'héparine. La protamine appartient à la famille des protéines basiques riches en résidus arginine, est purifiée à partir du sperme de saumon [6 - 7] et neutralise l'héparine grâce à ses charges positives [8 - 10].
Toutefois, la protamine provoque des effets secondaires hémodynamiques et hématologiques tels que l'hypotension, la bradycardie, la thrombocytopénie et la
<Desc/Clms Page number 3>
leucopénie [11 - 15]. En fait, il a été démontré que les charges positives de la protamine sont directement proportionnelles à l'efficacité de neutralisation de l'héparine, mais aussi à la toxicité de la molécule [16].
La Poly L-Lysine et le Polybrène sont d'autres composés connus pour neutraliser l'héparine. Toutefois, ces polycations apparaissent également trop toxiques pour une utilisation clinique.
Wakefield et al. (WO 95/13083) décrivent des variants de la protamine qui seraient moins toxiques. Il s'agit de peptides possédant une séquence de 20 à 40 acides aminés, avec une charge positive comprise entre +14 et +18 et dont la structure correspond à des clusters de résidus positifs entrecoupés d'acides aminés neutres. Harris et al. (EP 999219) décrivent des peptides anti-héparine linéaires ou branchés comprenant une succession de clusters d'Arginine et d'Alanine.
Cependant, les documents précités ne comportent aucun enseignement sur la nécessité de posséder des agents anti-héparine en diagnostic.
La présente invention a pour objet de nouvelles molécules synthétiques utiles en tant qu'agents neutralisant l'héparine.
Les propriétés des molécules de la présente invention ont été plus particulièrement étudiées dans des réactifs de diagnostic in vitro.
Outre leur capacité à être insensibles aux effets de l'héparine éventuellement présente dans les échantillons sanguins testés, il peut être également nécessaire pour certains de ces réactifs de diagnostic de présenter une faible turbidité. Cette propriété est particulièrement importante dans le cas des réactifs contenant de la thromboplastine pour la détermination du temps de Quick, notamment sur des automates à détection optique.
<Desc/Clms Page number 4>
Les molécules dont la formule générale 1 est explicitée ci-dessous permettent de répondre à ces deux critères. Elles se montrent donc particulièrement utiles pour neutraliser les éventuelles interférences liées à la présence d'héparine tant à des fins diagnostiques que thérapeutiques.
Ainsi, la présente invention se rapporte à un composé présentant une activité antihéparine, de formule générale 1 suivante: Z - B. - (AXA), - Bn - (AXA)y - Bo - (AXA). - Bp dans laquelle * Z a pour formule générale:
-N-Cx-CH-C02H avec Cy = - liaison covalente -CH2Cy-Cx - CO - - CO - S - -(CH2)n-Xavec <n<2et X = a -, s -, 0 avec Cx = - liaison covalente - (CH2)n - 1 n 5 ou -ÇH-CH2R1 avec R1 = - OH, - NH2 * B représente un acide aminé basique et peut être avantageusement sélectionné parmi la Lysine, Arginine, Ornithine, Histidine, Homolysine, Homoarginine; m, n, o et p représentent indépendamment les uns des autres un nombre entier compris entre 2 et 4.
-N-Cx-CH-C02H avec Cy = - liaison covalente -CH2Cy-Cx - CO - - CO - S - -(CH2)n-Xavec <n<2et X = a -, s -, 0 avec Cx = - liaison covalente - (CH2)n - 1 n 5 ou -ÇH-CH2R1 avec R1 = - OH, - NH2 * B représente un acide aminé basique et peut être avantageusement sélectionné parmi la Lysine, Arginine, Ornithine, Histidine, Homolysine, Homoarginine; m, n, o et p représentent indépendamment les uns des autres un nombre entier compris entre 2 et 4.
<Desc/Clms Page number 5>
Parmi les composés préférés de l'invention, on note plus particulièrement les composés dans lesquels m, n, o sont égaux à 4 et p égal à 2.
* AXA représente une chaîne hydrocarbonée correspondant à la formule: - NH - (CH2)n - CO - , n étant un nombre entier compris entre 2 et 6; x, y et z représentent indépendamment les uns des autres un nombre entier compris entre 1 et 6.
<tb>
<tb> H2N,
<tb> Apc <SEP> Acide <SEP> 4-amino-pyrolidine-2- <SEP> #N <SEP> #CO2H
<tb> carboxylique <SEP> CO2H
<tb> Aze <SEP> Acide <SEP> azetidine-2-carboxylique
<tb> / <SEP> \
<tb> Cop <SEP> Acide <SEP> 2-carboxymorpholine <SEP> H-N
<tb> C02H
<tb> Disc <SEP> Acide <SEP> 1,3-dihydro-2H-isoindole
<tb> carboxylique
<tb> Hyp <SEP> Hydroxyproline <SEP> H-N-CH <SEP> CO2H
<tb> Hyp <SEP> CH
<tb> Acide <SEP> 4-hydroxypyrolidine-2- <SEP> OH
<tb> carboxylique
<tb> Inc <SEP> Acide <SEP> indoline-2-carboxylique <SEP> @ <SEP> N <SEP> @ <SEP> CO2H
<tb> H
<tb> Inp <SEP> Acide <SEP> isonipecotique <SEP> H <SEP> N <SEP> / <SEP> \ <SEP> C02H
<tb>
<tb> H2N,
<tb> Apc <SEP> Acide <SEP> 4-amino-pyrolidine-2- <SEP> #N <SEP> #CO2H
<tb> carboxylique <SEP> CO2H
<tb> Aze <SEP> Acide <SEP> azetidine-2-carboxylique
<tb> / <SEP> \
<tb> Cop <SEP> Acide <SEP> 2-carboxymorpholine <SEP> H-N
<tb> C02H
<tb> Disc <SEP> Acide <SEP> 1,3-dihydro-2H-isoindole
<tb> carboxylique
<tb> Hyp <SEP> Hydroxyproline <SEP> H-N-CH <SEP> CO2H
<tb> Hyp <SEP> CH
<tb> Acide <SEP> 4-hydroxypyrolidine-2- <SEP> OH
<tb> carboxylique
<tb> Inc <SEP> Acide <SEP> indoline-2-carboxylique <SEP> @ <SEP> N <SEP> @ <SEP> CO2H
<tb> H
<tb> Inp <SEP> Acide <SEP> isonipecotique <SEP> H <SEP> N <SEP> / <SEP> \ <SEP> C02H
<tb>
<Desc/Clms Page number 6>
<tb>
<tb> Acide <SEP> pyroglutamique <SEP> H-N-CH-CO2H
<tb> PGlu <SEP> Acide <SEP> 2-pyrolidone-5-carboxylique
<tb> Pip <SEP> Acide <SEP> pipecolique-2-carboxylique
<tb> H
<tb> Proline <SEP> H-N-CH-CO2H
<tb> Pro <SEP> Acide <SEP> pyrolidine-2-carboxylique
<tb> H-N-CH-C02H
<tb> THC <SEP> Acide <SEP> 2-oxothiazolidine-4-carboxylique <SEP> c
<tb> Thioproline <SEP> H-N-CH-CO2H
<tb> Thi <SEP> #
<tb> Acide <SEP> Thiazolidin <SEP> carboxylique
<tb> Tiq <SEP> Acide <SEP> tetrahydroisoquinoline-2carboxylique <SEP> CO2H
<tb>
De préférence, Z est l'acide pyroglutamique (PGlu).
<tb> Acide <SEP> pyroglutamique <SEP> H-N-CH-CO2H
<tb> PGlu <SEP> Acide <SEP> 2-pyrolidone-5-carboxylique
<tb> Pip <SEP> Acide <SEP> pipecolique-2-carboxylique
<tb> H
<tb> Proline <SEP> H-N-CH-CO2H
<tb> Pro <SEP> Acide <SEP> pyrolidine-2-carboxylique
<tb> H-N-CH-C02H
<tb> THC <SEP> Acide <SEP> 2-oxothiazolidine-4-carboxylique <SEP> c
<tb> Thioproline <SEP> H-N-CH-CO2H
<tb> Thi <SEP> #
<tb> Acide <SEP> Thiazolidin <SEP> carboxylique
<tb> Tiq <SEP> Acide <SEP> tetrahydroisoquinoline-2carboxylique <SEP> CO2H
<tb>
De préférence, Z est l'acide pyroglutamique (PGlu).
Parmi les composés préférés de l'invention, on note plus particulièrement les composés dans lesquels AHA correspond à NH - (CH2)5 - CO - c'est à dire acide amino hexanoïque, avec x égal à 2 et y, z égaux à 1.
Avantageusement, l'invention vise le composé répondant à la formule suivante: PGlu - K4 - (AHA) 2 - K4 - AHA - K4 - AHA - K2 Les composés décrits ci-dessus présentent un pouvoir anti-héparine, déterminé par le A temps de coagulation relatif entre un plasma hépariné et un plasma non-hépariné, inférieur à 10 %, de préférence inférieur à 5 %.
La présente invention a donc également pour objet l'utilisation d'un composé répondant à la formule 1 indiquée ci-dessus dans un réactif de diagnostic in vitro, notamment les
<Desc/Clms Page number 7>
réactifs pour le calcul du temps de coagulation d'un échantillon de sang ou la détection ou le dosage de différents éléments de la cascade de la coagulation, indépendamment de la présence ou l'absence d'héparine dans ledit échantillon.
Lesdits réactifs, en particulier les réactifs de type TP (temps de prothrombine), présentent avantageusement une turbidité mesurée par une DO à 630 nm, inférieure à 0,5, de préférence inférieure à 0,1.
Selon un autre aspect, l'invention concerne un réactif de diagnostic in vitro comprenant un composé tel que défini par la formule générale 1 ci-dessus, de préférence un composé dans lequel AXA correspond à NH - (CH2)S - CO - c'est à dire acide amino hexanoïque, avec x égal à 2 et y, z égaux à 1, et plus préférentiellement le composé cidessous de formule: PGlu - K4 - (AHA)2 - K4 - AHA - K4 - AHA - K2 Un tel réactif de diagnostic permet ainsi la réalisation de tests ou de dosages dans des échantillons sanguins, indépendamment de la présence ou de l'absence d'héparine dans lesdits échantillons.
Un réactif selon l'invention correspond avantageusement aux tests de coagulation classiques, c'est à dire les tests permettant de déterminer le temps de coagulation d'un échantillon de sang ou aux tests permettant la détection ou le dosage de différents éléments de la cascade de coagulation, comme par exemple le dosage du facteur VIIa, du fibrinogène, des protéines C et S, le test TP. Ces tests sont utilisés de façon courante par l'homme du métier.
Un réactif de diagnostic in vitro préféré selon l'invention est un réactif comprenant de la Thromboplastine, permettant de réaliser un test TP (Temps de Prothrombine ou temps de Quick)
<Desc/Clms Page number 8>
La concentration finale dans de tels réactifs du composé selon l'invention défini ci- dessus, est avantageusement comprise entre 2 et lOug/ml.
De préférence cette concentration est de 5ug/ml.
L'invention se rapporte également à l'utilisation d'un composé de formule générale 1 défini ci-dessus, comme agent anti-héparine pour la préparation d'un médicament.
Exemple 1: Protocole de synthèse du composé préféré de l'invention: Le tableau synoptique de la figure 1 résume les différentes étapes de la synthèse.
L'enchaînement structural est synthétisé par chimie sur support solide, utilisant un automate approprié (Applied Biosystems 433A).
De manière à parfaire les rendements de synthèse, les bras écarteurs hydrophobes (AXA) ont été ajoutés en double couplage.
La résine utilisée est une résine MBHA (méthyl benzydrylamine), de façon à récupérer une structure C-terminale amide neutre après clivage de la résine.
La chimie mise en oeuvre ici est une chimie Fmoc, utilisant la pipéridine en déprotection à chaque étape.
Les chaînes latérales sont protégées par des groupements Boc.
L'échelle de synthèse sur le synthétiseur est de 0.1nmole, conduisant à environ 100 mg de produit brut. Le produit est clivé de la résine et déprotégé sur les chaînes latérales par un traitement au TFA (acide trifluoroacétique à 55%). Après concentration de la solution de clivage des 2/3 du volume, le produit est précipité dans l'éther.
Le produit brut est ensuite lyophilisé puis purifié par HPLC en phase inverse, en utilisant une colonne CI8 Kromasil 5 m (20 mm * 250 mm) avec un gradient eau acétonitrile 0.1% de TFA (de 0 à 60% d'acétonitrile en 30 min à 15 ml / minute).
La détection est faite à 214 nm et les fractions sont collectées manuellement.
La quantité de produit purifié récupérée est de 50 mg.
<Desc/Clms Page number 9>
La structure du produit final est confirmée par analyse de la séquence après hydrolyse avec HCI 6N, 120 C, 24h; l'hydrolysat est ensuite analysé par HPLC phase inverse (colonne Kromasil C18, 5 m, 250 mm * 4.6 mm), après dérivatisation au PITC (phénylthioisocyanate).
Exemple 2 : Test d'agents anti-héparine selon l'invention sur un test TP: L'objectif est d'analyser les performances (pouvoir anti-héparine et turbidité) d'agents anti-héparine incorporés dans un réactif Thromboplastine Diagnostica Stago.
Analyse du pouvoir anti-héparine: Il s'agit de la capacité de l'agent anti-héparine à insensibiliser le réactif vis-à-vis de l'héparine contenue dans l'échantillon de sang: Les échantillons à tester sont préparés à partir d'un pool de plasma normal surchargé ou non en héparine (Plasma hépariné à 1 UI/ml en HNF (Calciparine 25000 UI/ml, Sanofi)).
Remarque: un réactif servant de témoin négatif, c'est-à-dire sans agent anti-héparine, est utile pour vérifier l'héparinisation du plasma.
Pour la détermination du Temps de Quick, l'automate (STA Diagnostica Stago - brevet EP0325874) prélève 50 l de plasma échantillon, qu'il laisse incuber 240 sec. à 37 C dans une cupule contenant une bille ; puis il transfère la cupule dans la zone de mesure et ajoute à l'échantillon 100 l de réactif Thromboplastine.
Le temps de coagulation est déterminé de la façon suivante : A viscosité constante, l'amplitude d'oscillation de la bille dans la cupule (oscillation entretenue grâce à un champ électromagnétique) est constante. Quand la viscosité augmente (phénomène de coagulation), l'amplitude d'oscillation de la bille diminue.
<Desc/Clms Page number 10>
Un algorithme utilise cette variation d'amplitude pour déterminer le temps de coagulation.
Le pouvoir anti-héparine est calculé de la manière suivante : détermination du delta temps relatif entre un plasma hépariné et non hépariné, c'est-à-dire : [{TC (plasma héparine) - TC (plasma non héparine)} / TC (plasma non héparine) * 100]. avec TC= Temps de Coagulation Le pouvoir anti-héparine des composés selon l'invention est estimé significatif lorsque ce delta temps est inférieur à 10%.
Analyse de la turbidité : La turbidité doit être la plus faible possible pour une application en diagnostic et plus particulièrement dans un test Thromboplastine (TP).
Cette turbidité est déterminée avec la mesure de la DO à 630 nm sur un spectrophotomètre (Uvikon 940, Kontron).
Remarque : un réactif servant de témoin négatif, c'est-à-dire sans agent anti-héparine, est utile pour mesurer l'influence de cet agent anti-héparine sur la turbidité du réactif.
<Desc/Clms Page number 11>
Exemple 3: Analyse des performances (pouvoir anti-héparine et turbidité) de différents agents anti-héparine selon l'invention, introduits dans un réactif de type Thromboplastine (résultats comparés au contrôle (C) ne possédant pas d'agent anti-héparine):
Agent anti-héparine à 5 g/ml
Pouvoir anti-HNF Turbidité
Delta temps 0/1 DO 630 nm (en%) (en %) 992 0.047
1415-5 PGlu - K4 - (AHA)2 - K4 - AHA - K4 - AHA - K2 4 5 0.069 1415-4 THC - K4 - (AHA)2 - K4 - AHA - K4 - AHA - K2 5. 9 0. 148 1415-3 Hyp-K4-(AHA)2-K4-AHA-K4-AHA-K2 34 0.134 1415-2 Thi - K4 - (AHA)2 - K4 - AHA - K4 - AHA - K2 5. 7 0. 104
1394 Pro-K4-AHA-K4-APA-K3-APA-K2 6.4 0.399
1401 Pro-K4-AHA-K4-APA-K4-APA-KZ 81 0488
1403P Pro-K2-AHA-K4-APA-K4-APA-K2 7 1 0.205
1403PK Pro-K3-AHA-K4-APA-K4-APA-K2 87 0 283
1404 Pro-K4-AHA-K3-APA-K3-APA-K2 7.6 0.147
1405 Pro - K4 - (AHA)2-K4- AHA - K4 - AHA - K2 4 0323
1408-2 Pro-K4-AHA-K3-APA-K4-APA-K2 6. 9 0. 040 1411 Pro-K4-(AHA)2-K4-AHA-K3-AHA-K2 6 5 0 086 avec APA correspondant à l'acide ammo propanoique, de formule - (CH2)2 - CO -
Agent anti-héparine à 5 g/ml
Pouvoir anti-HNF Turbidité
Delta temps 0/1 DO 630 nm (en%) (en %) 992 0.047
1415-5 PGlu - K4 - (AHA)2 - K4 - AHA - K4 - AHA - K2 4 5 0.069 1415-4 THC - K4 - (AHA)2 - K4 - AHA - K4 - AHA - K2 5. 9 0. 148 1415-3 Hyp-K4-(AHA)2-K4-AHA-K4-AHA-K2 34 0.134 1415-2 Thi - K4 - (AHA)2 - K4 - AHA - K4 - AHA - K2 5. 7 0. 104
1394 Pro-K4-AHA-K4-APA-K3-APA-K2 6.4 0.399
1401 Pro-K4-AHA-K4-APA-K4-APA-KZ 81 0488
1403P Pro-K2-AHA-K4-APA-K4-APA-K2 7 1 0.205
1403PK Pro-K3-AHA-K4-APA-K4-APA-K2 87 0 283
1404 Pro-K4-AHA-K3-APA-K3-APA-K2 7.6 0.147
1405 Pro - K4 - (AHA)2-K4- AHA - K4 - AHA - K2 4 0323
1408-2 Pro-K4-AHA-K3-APA-K4-APA-K2 6. 9 0. 040 1411 Pro-K4-(AHA)2-K4-AHA-K3-AHA-K2 6 5 0 086 avec APA correspondant à l'acide ammo propanoique, de formule - (CH2)2 - CO -
<Desc/Clms Page number 12>
REFERENCES
1. Casu, B. (1985) Adv. Carbohydr. Chem. 43 : 2. Constanta, et al. (1993) Angewandte Chemie, vol. 32, n 12, 1671-1818.
1. Casu, B. (1985) Adv. Carbohydr. Chem. 43 : 2. Constanta, et al. (1993) Angewandte Chemie, vol. 32, n 12, 1671-1818.
3. Lormeau, H., et al. (1995) Thromb. Haemostasis 74 : 4. Mayo, K. M., et al. (1995) Biochem. J. 312 : 5. Mardiguian, J. (1992) Ed Doutremepuich ch. Marcel Dekker inc 7-12.
6. McKay, D.J., et al. (1986) Eur ; Biochem. 158 : 7. Kurt, F. (1973) Protamines, Institut für Végétative Physiologie, Frankfurt, Germany.
8. Jacques, L. B. (1973) Can. Med. Assoc. J. 108 : 9. Cundall, R. B., et al. (1979) J. Chem. Soc. Perkins Trans. 11:879.
10. Racanelli, A., et al. (1985) Semin. Thromb. Hemostasis Il: 176-189.
11. Horrow, J.C. (1985) Anesth. Analg. 64: 348-361.
12. Cook, J.J., et al. (1992) Circulation 85:1102-1109.
13. Weller J.M., et al. (1985) J. Allergy. Clin. Immunol. 75 : 297-303.
14. Wakefield T.W., et al. (1990) Ann. Surg. 212 :
<Desc/Clms Page number 13>
15. Telen A. N., et al. (1977) Thromb. Res. 10, 399-410.
16. DeLucia, A., et al. (1993) J. Vase. Surg. 10 :
Claims (20)
- #N# Cx# CH# CO2H avec Cy = = liaison covalente Cy-Cx - CH2 Cy-Cx -CO- -co-s- -(CH2)n-Xavec <~n<~2et X=O-,S-, avec Cx - liaison covalente - (CH2)n - , 1 <n<5 ou #CH-CH2# 1 avecRI = - OH, - NH2 * B représente un acide aminé basique; m, n, o et p représentent indépendamment les uns des autres un nombre entier compris entre 2 et 4.REVENDICATIONS 1. Composé présentant une activité anti-héparine de la formule générale 1: Z-Bm- (AXA), - B, - (AXA)y - Bo - (AXA)Z - Bp dans laquelle: * Z a pour formule générale :* AXA représente une chaîne hydrocarbonée correspondant à la formule : NH - (CH2)n - CO - , n étant un nombre entier compris entre 2 et 6; x, y et z représentent indépendamment les uns des autres un nombre entier compris entre 1 et 6.<Desc/Clms Page number 15>
- 2. Composé selon la revendication 1 caractérisé en ce que Z est sélectionné parmi les composés suivants: - acide 4-amino-pyrolidine-2 carboxylique - acide azetidine-2-carboxylique - acide 2-carboxymorpholine - acide 1,3-dihydro-2H-isoindole carboxylique - acide 4-hydroxypyrolidine 2-carboxylique - acide indoline-2-carboxylique - acide isonipecotique - acide pyroglutamique - acide pipecolique-2-carboxylique - acide pyrolidine 2-carboxylique - acide 2-oxothiazolidine 4-carboxylique - acide thiazolidin carboxylique - acide tetrahydroisoquinoline 2-carboxylique
- 4. Composé selon l'une des revendications 1 à 3 caractérisé en ce que B est sélectionné parmi la Lysine, l'Arginine, l'Ornithine, l'Histidine, l'Homolysine et l'Homoarginine.
- 5. Composé selon l'une des revendications 1 à 4 caractérisé en ce que B est la Lysine.
- 6. Composé selon l'une des revendications 1 à 5 caractérisé en ce que m, n, o sont égaux à 4 et p est égal à 2.<Desc/Clms Page number 16>
- 7. Composé selon l'une des revendications 1 à 6 caractérisé en ce que AXA correspond à la formule NH - (CH2)s - CO - (acide amino hexanoïque).
- 8. Composé selon l'une des revendications 1 à 7 caractérisé en ce que x est égal à 2 et y, z sont égaux à 1.
- 9. Composé selon l'une des revendications 1 à 8 caractérisé en ce qu'il répond à la formule : PGlu - K4 - (AHA)2 - K4 - AHA - K4 - AHA - K2
- 10. Composé selon l'une des revendications 1 à 9 caractérisé en ce qu'il présente un pouvoir anti-héparine, déterminé par le A temps de coagulation relatif entre un plasma hépariné et un plasma non hépariné inférieur à 10%, de préférence inférieur à 5% dans un test de coagulation.
- 11. Réactif de diagnostic in vitro comprenant un composé selon l'une des revendications 1 à 10.
- 12. Réactif selon la revendication 11, permettant de calculer le temps de coagulation d'un échantillon de sang, indépendamment de la présence ou de l'absence d'héparine dans ledit échantillon.
- 13. Réactif selon la revendication 11, permettant la détection ou le dosage de différents éléments de la cascade de la coagulation, indépendamment de la présence ou de l'absence d'héparine dans ledit échantillon.
- 14. Réactif selon la revendication 11, caractérisé en ce qu'il s'agit d'un réactif de TP.
- 15. Réactif selon la revendication 11, caractérisé en ce qu'il comprend le composé de formule : PGlu - K4 - (AHA)2 - K4 - AHA - K4 - AHA - K2<Desc/Clms Page number 17>
- 16. Réactif selon la revendication 11, caractérisé en ce qu'il présente une turbidité, mesurée par une DO à 630 nm, inférieure à 0,5, de préférence inférieure à 0,1.
- 17. Réactif selon la revendication 11, comprenant un composé de formule générale 1 à une concentration finale comprise entre 2 et 10 ug/ml.
- 18. Réactif selon la revendication 11, caractérisé en ce que la concentration finale du composé dans ledit réactif est de 5 ug/ml.
- 19. Utilisation d'un composé selon l'une des revendications 1 à 10 dans un réactif de diagnostic in vitro pour calculer le temps de coagulation d'un échantillon de sang, ou détecter ou doser dans un échantillon de sang différents éléments de la cascade de coagulation, indépendamment de la présence ou de l'absence d'héparine dans ledit échantillon.
- 20. Utilisation d'un composé selon l'une des revendications 1 à 10 comme agent antihéparine pour la préparation d'un médicament.
Priority Applications (6)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR0010682A FR2813080B1 (fr) | 2000-08-17 | 2000-08-17 | Peptides anti-heparine |
US10/344,754 US6835808B2 (en) | 2000-08-17 | 2001-08-14 | Anti-heparin peptides |
JP2002519490A JP2004506651A (ja) | 2000-08-17 | 2001-08-14 | 抗ヘパリンペプチド |
PCT/FR2001/002610 WO2002014353A1 (fr) | 2000-08-17 | 2001-08-14 | Peptides anti-heparine |
EP01965326A EP1309611A1 (fr) | 2000-08-17 | 2001-08-14 | Peptides anti-heparine |
CN01814258A CN1447818A (zh) | 2000-08-17 | 2001-08-14 | 抗肝素肽 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR0010682A FR2813080B1 (fr) | 2000-08-17 | 2000-08-17 | Peptides anti-heparine |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FR2813080A1 true FR2813080A1 (fr) | 2002-02-22 |
FR2813080B1 FR2813080B1 (fr) | 2002-11-29 |
Family
ID=8853565
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FR0010682A Expired - Fee Related FR2813080B1 (fr) | 2000-08-17 | 2000-08-17 | Peptides anti-heparine |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6835808B2 (fr) |
EP (1) | EP1309611A1 (fr) |
JP (1) | JP2004506651A (fr) |
CN (1) | CN1447818A (fr) |
FR (1) | FR2813080B1 (fr) |
WO (1) | WO2002014353A1 (fr) |
Families Citing this family (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU2005288519A1 (en) * | 2004-09-27 | 2006-04-06 | Technion Research & Development Foundation Ltd. | Fatty acid modified polylysines as antimicrobial agents |
US7915223B2 (en) * | 2004-09-27 | 2011-03-29 | Technion Research & Development Foundation Ltd. | Antimicrobial agents |
US20090092574A1 (en) | 2006-12-29 | 2009-04-09 | Scott Richard W | Ophthalmic And Otic Compositions Of Facially Amphiphilic Polymers And Oligomers And Uses Thereof |
EP2152289A1 (fr) * | 2007-04-30 | 2010-02-17 | Technion Research & Development Foundation Ltd. | Nouveaux agents antimicrobiens |
WO2008132738A2 (fr) * | 2007-04-30 | 2008-11-06 | Technion Research & Development Foundation Ltd. | Agents polymères anticancereux |
TWI478915B (zh) | 2008-10-27 | 2015-04-01 | Cellceutix Corp | 宿主防禦之合成模擬物及其用途 |
MX2012007662A (es) * | 2010-01-07 | 2012-08-23 | Polymedix Inc | Compuestos anti-heparina. |
WO2012158672A2 (fr) | 2011-05-16 | 2012-11-22 | Polymedix, Inc. | Composés utilisés dans le traitement de la mucosite |
CN103739674A (zh) * | 2013-04-01 | 2014-04-23 | 中国人民解放军军事医学科学院野战输血研究所 | 系列低分子鱼精蛋白模拟肽及其应用 |
GB201400292D0 (en) * | 2014-01-08 | 2014-02-26 | Haemostatix Ltd | Peptide dendrimers and agents |
GB201508024D0 (en) * | 2015-05-11 | 2015-06-24 | Haemostatix Ltd | Haemostatic compositions |
GB201508014D0 (en) * | 2015-05-11 | 2015-06-24 | Haemostatix Ltd | Haemostatic device |
WO2021248008A1 (fr) | 2020-06-05 | 2021-12-09 | Innovation Pharmaceuticals Inc. | Composés arylamides pour le traitement et la prévention d'infections virales |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1995013083A1 (fr) * | 1993-11-12 | 1995-05-18 | University Of Michigan, The Board Of Regents | Nouveaux peptides de reversion de l'anticoagulation par l'heparine ou l'heparine de faible poids moleculaire |
WO1997047312A1 (fr) * | 1996-06-11 | 1997-12-18 | Commonwealth Biotechnologies, Inc. | Peptides se liant a l'heparine |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2634020B2 (fr) | 1987-12-30 | 1991-02-22 | Serbio | Cuvette pour analyseur biologique |
US6200955B1 (en) | 1996-06-11 | 2001-03-13 | Commonwealth Biotechnologies, Inc. | Heparin binding peptides |
-
2000
- 2000-08-17 FR FR0010682A patent/FR2813080B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2001
- 2001-08-14 CN CN01814258A patent/CN1447818A/zh active Pending
- 2001-08-14 US US10/344,754 patent/US6835808B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-08-14 WO PCT/FR2001/002610 patent/WO2002014353A1/fr not_active Application Discontinuation
- 2001-08-14 JP JP2002519490A patent/JP2004506651A/ja active Pending
- 2001-08-14 EP EP01965326A patent/EP1309611A1/fr not_active Withdrawn
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1995013083A1 (fr) * | 1993-11-12 | 1995-05-18 | University Of Michigan, The Board Of Regents | Nouveaux peptides de reversion de l'anticoagulation par l'heparine ou l'heparine de faible poids moleculaire |
WO1997047312A1 (fr) * | 1996-06-11 | 1997-12-18 | Commonwealth Biotechnologies, Inc. | Peptides se liant a l'heparine |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
FR2813080B1 (fr) | 2002-11-29 |
JP2004506651A (ja) | 2004-03-04 |
US20030171539A1 (en) | 2003-09-11 |
CN1447818A (zh) | 2003-10-08 |
US6835808B2 (en) | 2004-12-28 |
WO2002014353A1 (fr) | 2002-02-21 |
EP1309611A1 (fr) | 2003-05-14 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Young et al. | Comparison of the non-specific binding of unfractionated heparin and low molecular weight heparin (Enoxaparin) to plasma proteins | |
FR2813080A1 (fr) | Peptides anti-heparine | |
Garcia et al. | Parenteral anticoagulants: antithrombotic therapy and prevention of thrombosis: American College of Chest Physicians evidence-based clinical practice guidelines | |
Hirsh et al. | Parenteral anticoagulants: American College of Chest Physicians evidence-based clinical practice guidelines | |
CN101495517B (zh) | 低分子量肝素及其用途 | |
US7041818B2 (en) | DDS compound and method for measurement thereof | |
CN102911281B (zh) | 从海藻提取物中纯化岩藻依聚糖的工艺方法 | |
Linhardt et al. | Differential anticoagulant activity of heparin fragments prepared using microbial heparinase. | |
WO1990015823A1 (fr) | Polysaccharides sulfates, agent anticoagulant et agent anticomplementaire obtenus a partir de fucanes d'algues brunes et leur procede d'obtention | |
Magnani et al. | Blood-interaction performance of differently sulphated hyaluronic acids | |
EP0208623A2 (fr) | Utilisation de poly- et oligosaccharides pour l'obtention de médicaments actifs dans les pathologies du tissu conjonctif | |
Wang et al. | Molecular weight-dependent anticoagulation activity of sulfated cellulose derivatives | |
FR2912409A1 (fr) | Heparines de bas poids moleculaire comprenant au moins une liaison covalente avec la biotine ou un derive de la biotine leur procede de preparation,leur utilisation | |
Clark et al. | Saccharide anions as inhibitors of the malaria parasite | |
CA2810334A1 (fr) | Procedes et compositions concernant des analyses de coagulation | |
de Oliveira Barddal et al. | Anticoagulant and antithrombotic effects of chemically sulfated guar gum | |
CN110627896A (zh) | 一种钙螯合肽及其制备方法和应用 | |
Kamiński et al. | New arginine substituted derivative of poly (allylamine hydrochloride) for heparin reversal | |
Dhahri et al. | Anticoagulant activity of a dermatan sulfate from the skin of the shark Scyliorhinus canicula | |
CA2678166A1 (fr) | Heparines comprenant au moins une liaison covalente avec la biotine ou un derive de la biotine, leur procede de preparation et leur utilisation | |
Calabrese et al. | A small fraction of dermatan sulfate with significantly increased anticoagulant activity was selected by interaction with the first complement protein | |
Mavlonov et al. | Low molecular fucoidan and its macromolecular complex with bee venom melittin | |
Karimzadeh | Antihypertensive and anticoagulant properties of glycosaminoglycans extracted from the sturgeon () cartilage | |
Quentin | The invention concerns a compound exhibiting an anti-heparin activity, of formula ZB m?(AXA) x B n?(AXA) y B o (AXA) z B p, the diagnostic reagents comprising it and the use of said compound in an in vitro diagnostic test of a medicine for anti-heparin activity. | |
EP0138632B1 (fr) | Complexes contenant des oligosaccharides, leur préparation et leurs applications biologiques et biochimiques |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
CJ | Change in legal form | ||
ST | Notification of lapse |
Effective date: 20070430 |