FR2805745A1

FR2805745A1 - Compositions pour vernis a ongles antifongiques et antiseptiques

Info

Publication number: FR2805745A1
Application number: FR0002629A
Authority: FR
Inventors: Alain Deswartvaegher; Luc Grislain; Catherine Jehanno; Franck Laforest
Original assignee: Bergerac NC SA
Current assignee: Bergerac NC SA
Priority date: 2000-03-01
Filing date: 2000-03-01
Publication date: 2001-09-07
Anticipated expiration: 2020-03-01
Also published as: FR2805745B1

Abstract

L'invention a pour objet des compositions pour vernis à ongles antifongiques et antiseptiques, essentiellement constituées d'un agent filmogène cellulosique en solution dans un milieu solvant organique, comprenant de 0, 7% à 10% en poids de formol.Ces compositions sont particulièrement efficaces à l'égard des souches bactériennes et de champignons habituellement rencontrées dans les mycoses des ongles.Les vernis obtenus ne sont pas irritants et ont l'attrait, la brillance et les propriétés mécaniques des vernis à ongles cellulosiques traditionnels.

Description

La présente invention concerne de nouvelles compositions destinéesà être appliquées sur un ongle, animal ou humain, dans le but de prévenir l'apparition de mycoses de l'ongle ou de réaliser un traitement antifongique et antiseptique de cet ongle,plus précisément des compositions pour vernisà ongles antifongiques et antiseptiques,à base de solvants organiques, anhydrides ou ne contenant qu'une faible teneur en eau.

Les mycoses des ongles sont généralement provoquées par une colonisation conjointe de bactéries et de champignons et peuvent atteindre les tissus sous- jacents. L'extension de l'infection peut même atteindre dans certains cas d'autres organes comme la peau, les glandes sébacées et le cuir chevelu.

Un problème importantà résoudre lors du traitement des onychomycoses est la pénétration de l'agent antifongique au sein du tissu. L'homme du métier recherche des compositions capables d'entretenir des concentrations microbicides dès les premières heures après l'application et de façon durable, afin de réduire la fréquence d'application et d'améliorer ainsi le confort de l'utilisateur.

Les compositions connues ne répondent pasà ces critères.

La demande de brevet WO 97/25962 décrit des compositions nitrocellulosiques pour vernisà ongles antifongiquesà base de solvants organiques et contenant de la griseofulvine comme agent fongicide.

Cet agent est toutefois onéreux, peu soluble, et son efficacité bactéricide est limitée.

Le brevetUS 3 382 151 décrit des compositions aqueuses destinéesà renforcer les ongles. Ces compositions présentent également des propriétés antiseptiques et fongicides. Elles contiennent notamment du formol qui agit comme durcisseur de la kératine des ongles et un extrait de camomille qui agit comme régénérateur désinfectant des ongles.

La teneur en formol est élevée, de préférence comprise entre5 et15% en poids, 14% selon le seul exemple mentionné.

Or, le taux maximal actuellement autorisé en France dans les formulations est de5%.

De plus, pour que le traitement soit efficace, il est nécessaire d'appliquer également un vernis protecteur, ce qui est coûteux et contraignant.

L'homme du métier est doncà la recherche d'une composition pour vernisà ongles antifongique et antiseptique, peu onéreuse, ne nécessitant pas l'application supplémentaire d'un vernis protecteur, capable d'entretenir de façon durable des concentrations microbicides dès les premières heures apres l'application, et efficace dans un large spectre d'action, aussi bienà l'égard des souches bactériennes décrites comme colonisant la peau et les ongles qu'à l'égard des souches de champignons habituellement rencontrées dans les mycoses des ongles.

La présente invention propose une solutionà ce problème.

Elle a pour objet de nouvelles compositions pour vernisà ongles antifongiques et antiseptiques, essentiellement constituées d'un agent filmogène cellulosique en solution dans un milieu solvant organique, et comprenant, comme agent antifongique et antiseptique, de0,7% à 10% en poids de formol, de préférence de1% à 5% en poids, et mieux encore de 2%à 5% en poids.

L'expression essentiellement constituées de signifie que la présence de l'agent filmogène cellulosique et du milieu solvant organique est indispensable et qu'ils sont globale-ment majoritaires (teneur pondérale) dans la composition, qui peut par ailleurs comprendre une résine garnissante, un plastifiant, un agent thixotrope, un ou des pigments et/ou colorants, un agent mouillant, un agent gonflant, et d'autres additifs tels que des agents nacrants et des agents absorbant les rayonnements UV.

Les compositions selon l'invention sontà base de solvants organiques, c'està dire que le milieu solvant organique représente au moins 50% en poids du poids total de la composition, de préférence entre50% et85% en poids.

Elles ont une faible teneur en eau, inférieureà 2% en poids, de préférence inférieureà 1% en poids, mieux encore inférieureà 0,5% en poids.

Pour des teneurs en eau supérieuresà 2%, les compositions deviennent hétérogènes et on constate des phénomènes indésirables de relargage de l'agent filmogène cellulosique et d'augmentation de viscosité.

On a constaté, de façon inattendue, que les compositions précitées selon l'invention, mêmes étalées en une monocouche sur l'ongle, procuraient des vernis particulièrement efficacesà l'égard des souches bactériennes et de champignons habituellement rencontrées dans les mycoses des ongles, tout en ne s'avérant pas irritants et ayant l'attrait, la brillance et les propriétés mécaniques des vernisà ongles cellulosiques traditionnels, notamment nitro- cellulosiques.

Des tests in vitro montrent un passage trans- ongulaire rapide et durable du formol après une application unique sur un ongle humain.30% à 40% de la dose appliquée sont absorbés dès la première heure, et l'on constate une rémanence importante du formol dans les structures de l'ongle même3 jours après l'application. Un tel comportement du formol dans un milieuà base d'une solution d'un agent filmogène cellulosique dans des solvants organiques, et une telle synergie, n'étaient aucunement prévisibles.

Comme exemples d'agents filmogenes cellulosiques, on peut citer les esters de cellulose tels que les acéto-butyrates de cellulose, ainsi que les nitrocelluloses qui sont particulièrement préférées.

La teneur pondérale en agent filmogène dans les compositions selon l'invention est de préférence comprise entre5% et 20% par rapport au poids total de la composition, mieux encore entre7% et15%.

Toute nitrocellulose utilisée de façon générale comme agent filmogène dans les compositions nitrocellulosiques classiques pour vernisà ongles convient. on utilise par exemple la nitrocellulose #à seconde ou la nitrocellulose #4 seconde selon la norme américaine, respectivement norme23E et norme27E selon la norme européenne, de masse moléculaire respectivement environ36000 et environ26000.

On peut utiliser un mélange en proportions quelconques de diverses nitrocelluloses.

Selon une variante préférée de l'invention, la composition comprend également une résine garnissante, de préférence de 1% à 20% en poids par rapport au poids total de la composition, mieux encore de7% à 15% en poids.

La résine garnissante a pour fonction principale d'apporter du garnissant au vernis, de manièreà ce que la quantité de liant déposée après évaporation soit la plus grande possible. Elle contribue également au brillant du vernis età l'adhérence sur l'ongle. Cette résine est de préférence choisie dans le groupe constitué par les résines alkydes, les résines acryliques et les résines polyarylsulfonamides. Les résines alkydes sont particulièrement préférées.

Selon une autre variante préférée de l'invention, la composition comprend également un plastifiant, de préférence de0,1% à 10% en poids par rapport au poids total de la composition, mieux encore de 4%à 8% en poids, pour diminuer la dureté du film en lui donnant de la souplesse.

Les plastifiants habituellement utilisés dans les vernisà ongles cellulosiques traditionnels conviennent. On peut citer par exemple le camphre, l'adipate de diéthyle, l'adipate d'octyle et de décyle, l'adipate de polypropylèneglycol, le phtalate de diéthyle, le phtalate de dibutyle, le phtalate de dioctyle, le citrate de diéthyle, l'acétylcitrate de tributyle, l'acétylcitrate de triéthyl-2-héxyle, le tartrate de dibutyle.

Selon une autre variante préférée de l'invention, la composition comprend également un agent thixotrope, de préférence0, 1% à 5% en poids par rapport au poids total de la composition, mieux encore de0,5% à 2,5% en poids, d'une argile organophile de type montmorillonite modifiée par une amine. Comme exemples de telles argiles on peut notamment citer celles commercialisées par National Lead Company sous la marque déposée Bentone .

Selon une autre variante préférée de l'invention, la composition comprend également de 0,1% à 10% en poids par rapport au poids total de la composition, mieux encore de0,5% à 3% en poids, d'au moins un pigment et/ou colorant.

Selon d'autres variantes de l'invention, la composition comprend également, comme additifs usuels, entre 0,1% et10% en poids d'un agent mouillant de l'argile organophile lorsque celle-ci est présente, de préférence une lécithine, entre 0,005% et5% en poids d'un agent gonflant, de préférence l'acide phosphorique ou l'acide citrique.

Les nouvelles compositions selon l'invention peuvent être obtenues, par mélange des divers constituants, selon les procédés traditionnels bien connus de l'homme du métier d'obtention des compositions pour vernisà onglesà base de solvants organiques et comprenant un agent filmogène cellulosique, notamment nitrocellulosique.

Le formol peut être introduit sous forme de solutions aqueuses, notamment pour les compositions ayant une faible teneur en formol, inférieureà 2% ou1% en poids.

Selon une variante particulièrement préférée de l'invention, le formol est introduit sous forme d'une solution dans un solvant organique, notamment dans un alcool comme le butanol ou le méthanol.

Seule cette variante préférée permet l'incorporation d'une teneur élevée en formol, comprise entre 2% et10%, dans la composition, sans apport d'une quantité importante et indésirable d'eau.

Selon une première variante de procédé d'obtention de compositions précitées selon l'invention, on mélange les divers constituants sans prémélange préalable, la solution de formol étant de préférence introduite en dernier.

Selon une autre variante de procédé d'obtention des compositions précitées selon l'invention, on réalise tout d'abord une- base antisédimentante cellulosique thixotrope incolore par mélange d'un gel cellulosique thixotrope incolore et d'une base incolore non thixotrope, de préférence en présence d'une faible quantité d'un acide tel que l'acide phosphorique ou l'acide citrique pour favoriser la thixotropie de la base antisédimentante. La base incolore non thixotrope comprend une partie de l'agent cellulosique et une partie des solvants organiques. Elle peut également comprendre une résine garnissante et un plastifiant.

Le gel cellulosique thixotrope incolore comprend le reste de l'agent cellulosique et des solvants organiques, un agent thixotrope, ainsi qu'éventuellement un agent mouillant de l'agent thixotrope et un plastifiant.

La base non thixotrope et le gel thixotrope sont obtenus par simple mélange des constituants.

On ajoute ensuite la solution de formol dans la base antisédimentante cellulosique thixotrope incolore ainsi obtenue. De telles compositions selon l'invention permettent d'obtenir des vernis incolores.

Pour obtenir des vernis colorés, on ajouteà ce stade les pigments ou colorants, ou une base colorante qui peut être par exemple obtenue par mélange d'une base antisédimentante avec un ou des pigments.

La solution de formol peut être introduiteà d'autres stades du procédé d'obtention précité, par exemple dans la base incolore non thixotrope avant son mélange avec le gel thixotrope.

Les exemples non limitatifs suivants illustrent l'invention et les avantages qu'elle procure. Exemples1 à 3 compn--itions n i trnre 1 1111 ns J ciiit--c; incolores selon Ilinypnt-ion Le tableau1 suivant précise la nature et les pourcentages pondéraux des constituants qui ont été mélangésà la température ambiante (200C environ) pour réaliser ces compositions:

Constituants <SEP> Exemple <SEP> 1 <SEP> Exemple <SEP> 2 <SEP> Exemple <SEP> 3
<tb> Acétate <SEP> d'éthyle <SEP> 44,05 <SEP> 47,18 <SEP> 48,77
<tb> Acétate <SEP> de <SEP> butyle <SEP> 13,64 <SEP> 14,62 <SEP> 15,10
<tb> Nitrocellulose <SEP> sèche
<tb> (norme <SEP> européenne <SEP> 21E) <SEP> 9,97 <SEP> 10,68 <SEP> 11,03
<tb> Butanol <SEP> 7,50 <SEP> 3,75 <SEP> 1,88
<tb> Résine <SEP> copolymère
<tb> anhydride <SEP> phtalique/ <SEP> 10,07 <SEP> 10,79 <SEP> 11,15
<tb> anhydride <SEP> triméllitique/
<tb> glycol
<tb> Formol <SEP> 5,00 <SEP> 2,50 <SEP> 1,25
<tb> Phtalate <SEP> de <SEP> dibutyle <SEP> 4,46 <SEP> 4,78 <SEP> 4,94
<tb> Isopropanol <SEP> 4,27 <SEP> 4,58 <SEP> 4,73
<tb> Camphre <SEP> 1,04 <SEP> 1,12 <SEP> 1,15
<tb> TOTAL <SEP> 100,00 <SEP> 100,00 <SEP> 100,00 Pour réaliser ces compositions, on a ajouté le formol et le butanol après mélange des autres constituants, sous forme d'une solution commerciale de formolà 40% en poids dans le butanol.

Evaluation dAs propriété-q minrnhicidAs L'activité des3 compositions a été mesurée sur des souches de champignons habituellement rencontrées lors des épisodes d'onycomycose ainsi que sur des souches bactériennes décrites comme colonisant la peau et les ongles.

Ces souches sont référencées par l'Institut Pasteur.

Espèce levuriforme : Candida albicans IP 48.72. Dermatophytes filamenteux: Microsporum canis IP 1446.83, Trichophyton mentagrophytes variété digitale IP 2190.93, Trichophyton rubrum IP 2073.92 et Epidermophyton floccosum IP 1454.83. Bactéries saprophytes' de la peau: Staphylococcus epidermis IP 53.124, Staphylococcus aureus IP 161.56, Corynebacterium xerosis IP 52.16, Corynebacterium, minutissimum, IP 100652 T et Corynebacterium jeikeium IP 100653 T.

Pour réaliser l'évaluation, les compositionsà tester, ou leurs dilutions, sont d'abord déposées sur des disques stériles de 6mm de diamètre et ceux-ci, après séchage, sont déposés sur des géloses préalablement ensemencées par une suspension de germes.

Un témoin solvant est effectué en cas de dilution. Les cultures sont réalisées en boîtes de Petri stériles de 90mm de diamètre, dans des conditions habituelles, bien connues de l'homme du métier.

L'effet inhibiteur du produit sur les germes se traduit par des zones d'inhibition autour des disques dont on mesure les diamètres au bout d'un certain temps de culture propreà chaque type de germes.

Les compositions selon les exemple1 et 2 s'avèrent particulièrement actives visà vis de toutes les bactéries saprophytes et de tous les champignons dermatophytes précités. L'activité est plus faible, mais néanmoins intéressante, visà vis de Candida albicans, surtout pour la composition de l'exemple1.

Il s'avère également,à l'égard de certaines souches (Corynebacterium jeikeium, Staphylococcus epidermis), que la composition selon l'exemple 2 est un peu moins efficaceque celle selon l'exemple1.

Par ailleurs, la composition selon l'exemple3 reste efficaceà l'égard de toutes les souches testées,, saufà l'égard de Candida albicans et de Staphylococcus epidermis, maisà un degré moindre que les compositions selon les exemples1 et 2. Pa-,--,agp transongulaire du formol Cette étude a été réaliséeà partir d'une composition selon l'exemple1 utilisant du formol radioactif (C14-formol), après application unique (une seule couche) sur des morceaux d'ongles de mains ou de pieds humains.

La quantité déposée sur l'ongle (aire étudiée 0,07cm2) est d'environ 10gl de composition, ce qui correspondà 0,44gCi, soit 130OOdpm (désintégration par minute).

Les ongles ont été laissés en contact avec la composition radioactive pendant1, 24, 48 et72 h dans le but de déterminer la cinétique de diffusion du formol à travers l'ongle.

L'étude de l'absorption transongulaire a été réalisée ex-vivo suivant la méthodologie bien connue de l'homme du métier utilisant des cellules de dif fusion en verre dites cellules de Franz et la méthode de dosage de radioactivité par scintillation liquide.

Ces cellules permettent notamment de déterminer la quantité def ormol non résorbée, la quantité présente dans l'ongle et la quantité passéeà travers les structures de l'ongle.

on constate les résultats suivants - environ30 à 40% de la dose appliquée sont absorbés dès la première heure, - des quantités relativement importantes (20% environ de la dose appliquée) sont retrouvées dans le liquide récepteur sous l'ongleà tous les temps de cinétique, - le flux de perméation démontre un passage transongulaire maximumà 1 h, - une rémanence du formol dans les structures de l'ongleà 72 h. Tol6ranc-p- cut-anétp aiciiie Cette tolérance a été étudiée chez11 volontaires adultesà peau sensible (fragilisée par le froid, le vent, etc.) à partir de la composition selon l'exemple 1, durant 24 h (application sur JCM2 de la peau du dos).

Les ré-actions cutanées (érythèmes, oedèmes, etc.) sont cotées de0 à 4 et l'on détermine un score d'irritation moyen:

Un produit n'est pas irritant si son I.I.M. est inférieurà 0,2.

LII.I.M. de la composition selon l'exemple1 est de 0 (aucune réaction).

La composition selon l'exemple1 n'est donc pas irritante.

Té-gl- tilli-,agL=- Tolérane-A cutanég- et ar-c-eptahilite dan-, Ip-, nnnditinnc; nnrnalp-, r1lut-ili--atinn ce test a été réalisé avec la composition selon l'exemple 2, appliquée sur les ongles de10 adultes volontaires, pendant 21 jours.

Aucun volontaire n'a signalé de manifestations d'inconfort cutané ou oculaire durant l'étude.

Par ailleurs, la tolérance cutanée s'est avérée très bonne, aucune manifestationà caractère irritatif n'est apparue lors de l'examen clinique de fin d'étude. Exemple 4:Autre composition incolore s-elon Ilinventinn La nature et les pourcentages pondéraux des constituants qui ont été mélanges a la température ambiante sont les suivants:

- <SEP> Acétate <SEP> d'éthyle <SEP> : <SEP> 48,04%
<tb> - <SEP> Acétate <SEP> de <SEP> butyle <SEP> : <SEP> 14,88%
<tb> Nitrocellulose <SEP> sèche
<tb> (norme <SEP> européenne <SEP> 21E) <SEP> : <SEP> 10,87%
<tb> Résine <SEP> copolymère <SEP> anhydride <SEP> phtalique/
<tb> anhydride <SEP> trimellitique/glycol <SEP> : <SEP> 10,99%
<tb> Formol <SEP> 2,50%
<tb> Phtalate <SEP> de <SEP> dibutyle <SEP> 4,87%
<tb> Isopropanol <SEP> 4,66%
<tb> Camphre <SEP> 1,14%
<tb> - <SEP> Méthanol <SEP> 1,59%
<tb> - <SEP> Eau <SEP> 0,46% Pour réaliser cette composition, on a ajouté le formol, le méthanol et l'eau apres mélange des autres constituants, sous forme d'une solution commerciale de formolà 55% en poids dans un mélange méthanol/eau 77,5/22,5 en poids.

Les propriétés microbicides ont été évaluées comme selon les exemples1 à 3.

Elles s'avèrent satisfaisantes, voisines de celles mesurées pour l'exemple 2.

Exemple5 :Composition incoInrp -,plon l'invention avec acétobutyratA dA relliilnsp nnmmp agent filmogène La nature et les pourcentages pondéraux des constituants qui ont été mélangésà la température ambiante sont les suivants:

Acétate <SEP> d'éthyle <SEP> : <SEP> 34,21%
<tb> Acétate <SEP> de <SEP> butyle <SEP> : <SEP> 21,39%
<tb> Isopropanol <SEP> : <SEP> 11,65%
<tb> Acétobutyrate <SEP> de <SEP> cellulose <SEP> 7,83%
<tb> Butanol <SEP> 5,40%
<tb> Benzoate <SEP> de <SEP> sucrose <SEP> 7,70%
<tb> Résine <SEP> copolymère <SEP> anhydride <SEP> phtalique/
<tb> anhydride <SEP> trimellitique/glycol <SEP> 7,23%
<tb> Formol <SEP> 3,60%
<tb> Camphre <SEP> 0,99% Pour réaliser cette composition, on a ajouté le formol et le butanol après mélange des autres constituants, sous forme d'une solution commerciale de formolà 40% en poids dans le butanol.

Les propriétés micrqbicides ont été évaluées comme selon l'exemple 4.

Elles s'avèrent satisfaisantes, de niveau comparableà celles mesurées pour l'exemple 4.

Exemple6 : Compngition nitrnnplliilnsicgue colorée séalon Ilinvent-I La nature et les pourcentages pondéraux des constituants qui ont été mélangésà la température ambiante sont les suivants:

Acétate <SEP> de <SEP> butyle <SEP> : <SEP> 38,60%
<tb> Acétate <SEP> d'éthyle <SEP> : <SEP> 20,92%
<tb> Nitrocellulose <SEP> (norme <SEP> européenne <SEP> 27E) <SEP> : <SEP> 12,19%
<tb> Résine <SEP> copolymère <SEP> anhydride <SEP> phtalique/
<tb> anhydride <SEP> trimellitique/glycol <SEP> 9,30%
<tb> - <SEP> Butanol <SEP> 2,73--.
<tb> - <SEP> Acétylcitrate <SEP> de <SEP> tributyle <SEP> 6,03%

- <SEP> Isopropanol <SEP> : <SEP> 5,58%
<tb> - <SEP> Formol <SEP> : <SEP> 1,82%
<tb> Argile <SEP> organophile <SEP> de <SEP> type
<tb> montmorillonite <SEP> modifiée <SEP> par
<tb> une <SEP> amine <SEP> (stearalkonium <SEP> hectorite) <SEP> 1,21%
<tb> Pigment <SEP> CI <SEP> 15850 <SEP> 0,95%
<tb> Camphre <SEP> 0,44%
<tb> Pigment <SEP> CI <SEP> 77491 <SEP> 0,21%
<tb> Acide <SEP> citrique <SEP> 0,02% Pour réaliser cette composition, on a tout d'abord effectué les 2 prémélanges suivants: Prémélange 1 : Gel nitrocellulosique thixotrope incolore Ce gel est obtenu par mélange d'une partie des solvants, d'une partie de la nitrocellulose, du camphre et de l'argile organophile.

Prémélange 2: Base incolore non thixotrope Cette base est obtenue par mélange du reste des solvants avec le reste de la nitrocellulose, la résine et l'acétylcitrate de tributyle.

on réalise ensuite une base nitrocellulosique antisédimentante thixotrope incolore par mélange des prémélanges 1 et 2 avec ajout de l'acide citrique puis d'une solutionà 40% en poids de formol dans le butanol.

On obtient ensuite la composition colorée selon l'invention en ajoutant les pigments.

Les propriétés microbicides ont été évaluées comme selon l'exemple3.

Elles s'avèrent satisfaisantes, de niveau comparableà celles obtenues pour l'exemple3.

Claims

RevendinatinnR 1. Composition pour vernisà ongles antifongique et antiseptique essentiellement constituée d'un agent filmogène cellulosique en solution dans un milieu solvant organique, caractérisée en ce qu'elle comprend de0,7% à 10% en poids de formol. 2. Composition selon la revendication1, caractérisée en ce qu'elle comprend de1% à 5% en poids de formol. 3. Composition selon la revendication1,1 caractérisée en ce que l'agent filmogène est une nitrocellulose, dont la teneur est comprise entre5% et 20% en poids par rapport au poids total de la composition. 4. Composition selon la revendication1, caractérisée en ce que le milieu solvant organique représente de 50% à 85% en poids du poids total de la composition. 5. Composition selon la revendication1, caractérisée en ce qu'elle comprend de1% à 20% en poids d'une résine garnissante. 6. Composition selon la revendication1, caractérisée en ce qu'elle comprend de0,1% à 10% en poids de plastifiant. 7. Composition selon la revendication1, caractérisée en ce qu'elle comprend de0,1% à 10% en poids de pigment ou colorant. 8. Composition selon la revendication1, caractérisée en ce qu'elle comprend de 0,1% à 5% en poids d'argile organophile de type montmorillonite modifiée par une amine. 9. Composition destinéeà être appliquée sur un ongle dans le but de prévenir l'apparition des mycoses ou de réaliser un traitement antifongique et antiseptique de cet ongle,à base de solvants organiques et comprenant un agent filmogène cellulosique en solution dans lesdits solvants organiques, caractérisée en ce que cette composition comprend entre0,7% et10% en poids de formol. 10. Procédé d'obtention d'une composition selon l'une quelconque des revendications1 à 9, par mélange des divers constituants, caractérisé en ce que le formol utilisé est en solution dans un solvant organique.