FR2804108A1

FR2804108A1 - Preparation of optically-active 1-alkoxy or aryloxy-2-alkanols by asymmetric hydrogenation of the corresponding ketones using a ruthenium-based catalyst

Info

Publication number: FR2804108A1
Application number: FR0000785A
Authority: FR
Inventors: Michel Bulliard; Blandine Laboue; Stephane Frein
Original assignee: PPG Sipsy SAS
Current assignee: Zach System SA
Priority date: 2000-01-21
Filing date: 2000-01-21
Publication date: 2001-07-27
Anticipated expiration: 2020-01-21
Also published as: FR2804108B1; WO2001053239A1; AU2001235568A1

Abstract

Process for the preparation of optically active 1-alkoxy or aryloxy-2-alkanols (I) by asymmetric hydrogenation of a ketone in the presence of a ruthenium compound catalyst. Process for the preparation of optically active 1-alkoxy or aryloxy-2-alkanols of formula (I) comprises asymmetric hydrogenation of a ketone in the presence of a ruthenium compound catalyst. R = aryl, aryl alkyl, or 1-6C alkyl, optionally substituted by 1-4C alkyl or alkoxy, or halogen; and R' = 1-6C alkyl, or aryl or benzyl, and may be the same as, or different to, R.

Description

UTILISATION DE COMPLEXES AU RHUTÉNIUM POUR LA PREPARATION DE COMPOSES 1-ALKOXY OU ARYLOXY-2-ALKANOL OPTIQUEMENT ACTIFS. La présente invention a pour objet un nouveau procédé de préparation de composés 1-alkoxy ou aryloxy-2- alkanol optiquement actifs de formule (I)

dans laquelle R représente un groupe aryle, aryle-alkyle ou alkyle en C1_6, éventuellement substitué par un groupe alkyle en C1_4, un alkoxy ou un atome d'halogène et R'représente un groupe alkyle en C1_6, un aryl tel que un phenyl ou un benzyl identique ou différent de R. USE OF RHEUMENIUM COMPLEXES FOR THE PREPARATION OF COMPOUNDS 1-ALKOXY OR ARYLOXY-2-ALKANOL OPTICALLY <B The subject of the present invention is a new process for the preparation of optically active 1-alkoxy or aryloxy-2-alkanol compounds of formula (I)

wherein R is aryl, aryl-alkyl or C 1-6 alkyl, optionally substituted with C 1-4 alkyl, alkoxy or halogen and R is C 1-6 alkyl, aryl such as phenyl or a benzyl identical to or different from R.

Les composés 1-alkoxy ou aryloxy-2-alkanol de formule (I) optiquement actifs sont des intermédiaires de synthèses connus de principes actifs pharmaceutiques. The optically active 1-alkoxy or aryloxy-2-alkanol compounds of formula (I) are known synthesis intermediates of active pharmaceutical ingredients.

On connaît dans l'art antérieur les complexes au ruthénium de formule (II) . The ruthenium complexes of formula (II) are known in the prior art.

Ru (Z) 2L (II) dans laquelle, Z est choisi parmi un atome d'halogène, un groupement alcoolate de formule A-C00 où A représente un groupe alkyle en C1-C5, un groupe aryle éventuellement halogéné ou une base halogénée, et L représente une diphosphine chirale de formule (III) suivante

dans laquelle R1 représente un groupe phényle, Rz et R3, identiques ou différents, sont choisis parmi un atome d'hydrogène ou un groupement alkoxy et R4 représente un groupe alkyle en C1_5 et de préférence un radical méthyle. Les complexes de formule (II) ont été décrits, par exemple dans les brevets américains publiés sous les No. 5 488 172, 5 302 738, 5 274 125, 5 505 438, 5 430 191, 5 457 219 et 5 516 944, comme catalyseurs dans les réactions d'hydrogénation asymétriques. La Demanderesse est maintenant parvenue à préparer des composés de formule (I) via une hydrogénation asymétrique catalysée par des complexes au ruthénium de formule (II). La présente invention a donc pour objet l'utilisation d'un catalyseur au ruthénium de formule (II) pour la préparation de composés 1-alkoxy ou aryloxy-2- alkanol optiquement actifs de formule (I), et plus spécifiquement le (R)-1-méthoxy-2-propanol. L'invention couvre, bien entendu, l'utilisation de toutes les formes optiquement actives des composés de formule (II) ou de formule (III). Ru (Z) 2L (II) wherein, Z is selected from a halogen atom, an alkoxide group of formula A-C00 wherein A represents a C 1 -C 5 alkyl group, an optionally halogenated aryl group or a halogenated base, and L represents a chiral diphosphine of formula (III) below

in which R1 represents a phenyl group, Rz and R3, which are identical or different, are chosen from a hydrogen atom or an alkoxy group and R4 represents a C1-C5 alkyl group and preferably a methyl radical. The complexes of formula (II) have been described, for example in US Patents Nos. 5,488,172, 5,302,738, 5,274,125, 5,505,438, 5,430,191, 5,457,219 and 5,516,944, as catalysts in asymmetric hydrogenation reactions. The Applicant has now succeeded in preparing compounds of formula (I) via an asymmetric hydrogenation catalyzed by ruthenium complexes of formula (II). The subject of the present invention is therefore the use of a ruthenium catalyst of formula (II) for the preparation of optically active 1-alkoxy or aryloxy-2-alkanol compounds of formula (I), and more specifically (R) -1-methoxy-2-propanol. The invention covers, of course, the use of all optically active forms of the compounds of formula (II) or formula (III).

Plus particulièrement, l'invention concerne un nouveau procédé de préparation d'un composé 1-alkoxy ou aryloxy-2-alkanol optiquement actif de formule (I), caractérisé en ce que l'on effectue une hydrogénation asymétrique d'un composé insaturé de formule (IV) .

dans laquelle, R et R' ont la même signification que dans la formule (I), en présence d'un catalyseur de formule (II). Le procédé de l'invention est remarquable en terme de rendement et d'énantiosélectivité par rapport aux méthodes classiques de l'art antérieur. Il présente en outre un intérêt tout particulier pour la préparation de (R)-1-méthoxy-2-propanol qui est un composé intermédiaire très utile pour la synthèse de principes actifs pharmaceutiques. More particularly, the invention relates to a new process for preparing an optically active 1-alkoxy or aryloxy-2-alkanol compound of formula (I), characterized in that an asymmetric hydrogenation of an unsaturated formula (IV).

in which R and R 'have the same meaning as in formula (I), in the presence of a catalyst of formula (II). The process of the invention is remarkable in terms of yield and enantioselectivity compared to conventional methods of the prior art. It is also of particular interest for the preparation of (R) -1-methoxy-2-propanol which is a very useful intermediate compound for the synthesis of pharmaceutical active ingredients.

L'invention concerne plus particulièrement les composés de formule (I) et (IV) dans lesquels R et R' représentent des radicaux méthyles. The invention relates more particularly to the compounds of formula (I) and (IV) in which R and R 'represent methyl radicals.

Avantageusement, le catalyseur au ruthénium mis en #uvre dans le procédé de l'invention est du type (R) - [MeOBIPHEPRu(Z)2]2, c'est à dire de formule (II) dans laquelle Z est un halogène et de préférence le brome, et la diphosphine L répond à la formule (III) dans laquelle les groupes R4 sont des radicaux méthyles, les groupes R2 et R3 sont des atomes d'hydrogène et les groupes R1 sont des radicaux phényles. Advantageously, the ruthenium catalyst used in the process of the invention is of the (R) - [MeOBIPHEPRu (Z) 2] 2 type, that is to say of formula (II) in which Z is a halogen and preferably bromine, and diphosphine L corresponds to formula (III) in which R4 groups are methyl radicals, R2 and R3 groups are hydrogen atoms and R1 groups are phenyl radicals.

La réaction d'hydrogénation asymétrique du composé insaturé de formule (IV) en présence d'un catalyseur de formule (II) mise en jeu dans le procédé est effectuée à une température comprise entre 10 et 100 C. The asymmetric hydrogenation reaction of the unsaturated compound of formula (IV) in the presence of a catalyst of formula (II) involved in the process is carried out at a temperature between 10 and 100 C.

Dans le procédé de l'invention, la quantité catalytique du complexe de ruthénium de formule (II) par rapport à la quantité de substrat de formule (IV) est, en moles, de 1 à 50 000, de préférence de 100 à 20 000 et tout préférentiellement de 1000 à 10000. D'autres caractéristiques et avantages de l'invention apparaîtront de l'exemple qui suit concernant la préparation du (R)-1-methoxy-2-propanol, et qui ne saurait constituer une limitation à la portée de l'invention. Exemple Préparation du (R)-1-methoxy-2- propanol. In the process of the invention, the catalytic amount of the ruthenium complex of formula (II) relative to the amount of substrate of formula (IV) is, in moles, from 1 to 50,000, preferably from 100 to 20,000. and most preferably from 1000 to 10000. Other features and advantages of the invention will emerge from the following example concerning the preparation of (R) -1-methoxy-2-propanol, and which can not constitute a limitation to the scope of the invention. Example Preparation of (R) -1-methoxy-2-propanol.

Dans un Büchi de 1,6 1 purgé à l'azote, charger 0,22 g (6,81 10-4 mole) de Bis(2-methylallyl)-1,5- cyclooctadiene Ru (II) * et 0,4 g(6,809 10-4 mole) de (R) - MeOBIPHEP.En maintenant un léger débit d'azote, rincer par 50 ml de CH30H dégazé puis ajouter 60 g de cétone dégazée.Rincer par 250 ml de CH30H dégazé. Ajouter 3,4 ml (1,7 10-3 mole) d'une solution HBr 0,5 N dans le methanol.Fermer le réacteur et purger à l'hydrogène.Sous une pression d'hydrogène à 5 bars , agiter pendant 1 nuit à 42 C. Distiller au rotavapor à 30 C afin d'éliminer la plus grosse partie du méthanol puis distiller à pression atmosphérique. In a Büchi of 1.6 1 purged with nitrogen, load 0.22 g (6.81 10-4 mol) of Bis (2-methylallyl) -1,5-cyclooctadiene Ru (II) * and 0.4 (6,809 10-4 moles) of (R) - MeOBIPHEP.By maintaining a slight nitrogen flow, rinse with 50 ml degassed CH3OH and then add 60 g degassed ketone.Rinse with 250 ml degassed CH30H. Add 3.4 ml (1.7 × 10 -3 mol) of a 0.5 N HBr solution in methanol.Close the reactor and purge with hydrogen.Under a hydrogen pressure at 5 bar, stir for 1 hour. overnight at 42 C. Distill with rotavapor at 30 C to remove most of the methanol and distill at atmospheric pressure.

Ajouter 10 @nl de xylène et reprendre le chauffage pour passer les 2 ml en reste dans le bouilleur. Le produit est obtenu avec un rendement de 63,9 %. La pureté chimique est de 98,7 % et l'excès énantiomérique est de 97,2 %. Add 10 xyl of xylene and take the heating to pass the remaining 2 ml in the boiler. The product is obtained with a yield of 63.9%. The chemical purity is 98.7% and the enantiomeric excess is 97.2%.

RMN 1H (270 MHz, CDCl3) S 3,84 (m, 1H, OH) ;3,25 (s, 3H, OCH3) ;3,22 (d, 2H, OCHZ) ; 3, 11 (m, 1H, CH) ; 1, 03 (d, 3H, CH3) . 1H NMR (270 MHz, CDCl 3) δ 3.84 (m, 1H, OH), β = 3.25 (s, 3H, OCH 3), β = 3.22 , 2H, OCHZ); 3, 11 (m, 1H, CH); 1, 03 (d, 3H, CH 3).

RMN 13C (270 MHz ; CDC13) 8 77 (CH) ;64,73 (CHZ) ;57,48 (OCH3) ;17,36 (CH3) . 13 C NMR (270 MHz, CDCl 3) 8 77 (CH), 64.73 (CHZ), 57.48 (OCH 3), 17.36 (CH3).

Claims

in which R 1 represents a phenyl group, R 2 and R 3, which are identical or different, are chosen from a hydrogen atom or an alkoxy group and R 4 represents a C 1 -C 5 alkyl group and preferably a methyl radical. 2) Process according to claim 1, characterized in that in the formulas (I) and (IV), R and R 'represent methyl radicals. 3) Process according to one of claims 1 or 2, characterized in that in the formula (III), z is a halogen and preferably bromine, and the diphosphine L corresponds to the formula (III) wherein the R4 groups are methyl radicals, the groups RZ and R3 are hydrogen atoms and the groups R1 are phenyl radicals. 4) Process according to any one of the preceding claims, characterized in that the asymmetric hydrogenation reaction of the unsaturated compound of formula (IV) in the presence of a catalyst of formula (II) is carried out at a temperature of between 10 and 100 C. 5) Process according to any one of the preceding claims, characterized in that the catalytic amount of the ruthenium complex of formula (II) relative to the amount of substrate of formula (IV) is, in moles, of 1 at 50,000, preferably from 100 to 20,000 and most preferably from 1,000 to 10,000. 6) Use of a Ruthenium Catalyst of Formula (II) for the Preparation of Optically Active 1-Alkoxy or Aryloxy-2-Alkanol Compounds of formula (I). 7) The use according to claim 6, characterized in that the optically active 1-alkoxy-2-alkanol compound of formula (I) is (R) -1-methoxy-2-propanol. in which R and R 'have the same meaning as in formula (I), in the presence of a ruthenium catalyst of formula (II). Ru (Z) 2L (II) wherein, Z is selected from a halogen atom, an alkoxide group of formula A-C00 represents a C1-C5 alkyl group, an optionally halogenated aryl group or a halogenated base, and L is a chiral diphosphine of the following formula (III) wherein R is aryl, aryl-alkyl or C 1-6 alkyl, optionally substituted with C 1-6 alkyl, alkoxy or halogen and R is present a C 1-6 alkyl group, an aryl such as a phenyl or a benzyl identical or different from R, characterized in that an asymmetric hydrogenation of an unsaturated compound of formula (IV) is carried out. CLAIMS

1) Process for preparing an optically active 1-alkoxy or aryloxy-2-alkanol compound of formula (I)