FR2793140A1 - USE OF FRAGMENTS OF HYALURONIC ACID - Google Patents
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Abstract
La présente invention concerne l'utilisation, pour la fabrication d'un médicament destiné à limiter la prolifération néo-intimale consécutive à un trauma vasculaire, d'un fragment (ou d'un mélange de fragments) d'acide hyaluronique comprenant de 4 à 100 motifs monosaccharidiques ou d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.The present invention relates to the use, for the manufacture of a medicament intended to limit the neointimal proliferation consecutive to a vascular trauma, of a fragment (or of a mixture of fragments) of hyaluronic acid comprising from 4 to 100 monosaccharide units or one of its pharmaceutically acceptable salts.
Description
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La présente invention concerne la prévention de la prolifération néointimale consécutive à un trauma vasculaire et notamment à une angioplastie transluminale. The present invention relates to the prevention of neointimal proliferation consecutive to vascular trauma and in particular to transluminal angioplasty.
L'angioplastie transluminale, opération visant à traiter les sténoses artérielles notamment coronaires, a connu depuis son apparition en 1979 un immense succès ; elle est utilisée actuellement de manière courante, avec un taux de réussite immédiate avoisinant les 95%. Malheureusement, la solution apportée par l'angioplastie au problème des sténoses coronaires a fait naître un nouveau problème : une resténose survenant chez 30 à 40% des patients dans les 6 mois qui suivent l'angioplastie. Transluminal angioplasty, an operation aimed at treating arterial and especially coronary stenosis, has since its appearance in 1979 been extremely successful; it is currently used routinely, with an immediate success rate of around 95%. Unfortunately, the solution provided by angioplasty to the problem of coronary stenosis has given rise to a new problem: restenosis occurring in 30 to 40% of patients within 6 months after angioplasty.
La resténose est le résultat final de l'ensemble des mécanismes déclenchés par l'angioplastie et dont le point de départ est l'abrasion de l'endothélium associée au traumatisme de la média artérielle sous-jacente induite par le passage du ballonnet gonflable. La dénudation endothéliale et la lésion de la média induisent une cascade d'événements qui mettent en jeu d'une part, les éléments sanguins (leucocytes, plaquettes, globules rouges et facteurs plasmatiques) et d'autre part, les constituants de la paroi artérielle (cellules endothéliales, cellules musculaires lisses artérielles (CMLA) et la matrice extracellulaire [MEC] ). L'apport de cytokines chimiotactiques et mitogènes par les plaquettes et les leucocytes qui adhèrent à la paroi lésée vont activer les CMLA, ces dernières migrant alors depuis la média jusqu'à l'intima, où elles prolifèrent et synthétisent de manière abondante la MEC (JS. Forrester et al. J. Am. Coll. Restenosis is the end result of all the mechanisms triggered by angioplasty and whose starting point is the abrasion of the endothelium associated with the trauma of the underlying arterial media induced by the passage of the inflatable balloon. Endothelial denudation and media damage induce a cascade of events involving blood elements (leukocytes, platelets, red blood cells and plasma factors) and the constituents of the arterial wall. (endothelial cells, arterial smooth muscle cells (AMCs) and extracellular matrix (ECM)). The supply of chemotactic and mitogenic cytokines by the platelets and leucocytes that adhere to the damaged wall will activate the CMLA, the latter migrating then from the media to the intima, where they proliferate and synthesize the ECM abundantly ( JS Forrester et al J. Am.
Cardiol. 1991 ;17 : 758-769). La réponse plaquettaire induit également la formation d'un thrombus sur le site de lésion, ce dernier facilitant la stimulation des CMLA. En effet, la thrombine générée lors de la formation du thrombus stimule la prolifération des CMLA, active les plaquettes et attire les monocytes, source supplémentaire de facteurs de croissance, vers le site de la lésion. Les CMLA sont par ailleurs capables, une fois activées, de libérer localement des facteurs qui stimulent leur propre prolifération et leur migration. La lésion artérielle induit également la formation de radicaux libres oxygénés, ces derniers étant capables de stimuler le passage des CMLA du phénotype contractile au phénotype proliférant et sécrétoire. En plus de la prolifération, la migration Cardiol. 1991; 17: 758-769). The platelet response also induces the formation of a thrombus at the site of injury, the latter facilitating the stimulation of the CMLA. Indeed, the thrombin generated during thrombus formation stimulates the proliferation of CMLA, activates platelets and attracts monocytes, an additional source of growth factors, to the site of the lesion. In addition, CMLA are able, once activated, to release locally factors that stimulate their own proliferation and migration. The arterial lesion also induces the formation of oxygen free radicals, the latter being able to stimulate the passage of CMLA from the contractile phenotype to the proliferative and secretory phenotype. In addition to proliferation, migration
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cellulaire joue un rôle capital dans la formation de l'épaississement intimai qui aboutit à la resténose. La migration des cellules de la média permet à celles qui ne migrent pas d'échapper à l'inhibition de contact et de proliférer, et à celles qui vont coloniser l'intima d'avoir un contact rapide et proche avec les facteurs de croissance plasmatiques, plaquettaires et leucocytaires. cellular plays a vital role in the formation of intimal thickening which leads to restenosis. Migration of media cells allows those who do not migrate to escape contact inhibition and proliferate, and those who will colonize the intima to have rapid and close contact with plasma growth factors , platelet and leukocyte.
L'ensemble de ces mécanismes complexes induits par l'angioplastie a donc pour cible principale les CMLA. L'activité anormale des CMLA qui en résulte aboutit à la formation d'une hyperplasie intimale (appelée prolifération néointimale), laquelle associée à un remodelage de la média artérielle provoque la resténose après l'angioplastie. All of these complex mechanisms induced by angioplasty therefore have the main target of the CMLA. The resulting abnormal activity of CMLA results in the formation of intimal hyperplasia (called neointimal proliferation), which is associated with remodeling of the arterial media and causes restenosis after angioplasty.
Pour prévenir la resténose, plusieurs substances ont été utilisées chez l'homme, choisies en fonction de leurs propriétés à agir sur un ou plusieurs des mécanismes déclenchés par l'angioplastie, qu'il s'agisse de facteurs agissant sur les CMLA ou sur ces cellules elles-mêmes. Parmi les substances utilisées, celles ayant une activité anti-thrombotique ont été particulièrement étudiées (aspirine, dipyridamole, ticlopidine, héparine non fractionnée, coumadine). To prevent restenosis, several substances have been used in humans, chosen according to their properties to act on one or more of the mechanisms triggered by angioplasty, whether they are factors acting on the CMLA or on these cells themselves. Among the substances used, those with anti-thrombotic activity were particularly studied (aspirin, dipyridamole, ticlopidine, unfractionated heparin, coumadin).
Malheureusement, toutes ses substances se sont avérées inefficaces en dépit de résultats encourageants lors d'expérimentations animales. Des produits ayant une activité anti-proliférante ont été également testés (stéroides, huiles de poissons, héparines non fractionnée et de bas poids moléculaire, trapidil), mais toujours sans succès. Cependant, quelques études ont montré qu'une inhibition de la prolifération cellulaire (par irradiation locale par exemple) induisait chez l'homme une inhibition de la prolifération néointimale, et de fait, de la resténose, suggérant qu'il s'agissait d'une cible thérapeutique intéressante. Unfortunately, all of its substances have proved ineffective despite encouraging results in animal experiments. Products with antiproliferative activity were also tested (steroids, fish oils, unfractionated and low molecular weight heparins, trapidil), but still unsuccessful. However, some studies have shown that inhibition of cell proliferation (by local irradiation for example) induced in humans an inhibition of neointimal proliferation, and indeed, restenosis, suggesting that it was an interesting therapeutic target.
L'absence actuelle de molécules efficaces pour diminuer la fréquence de resténose chez l'homme est probablement liée à la complexité des phénomènes mis en jeu, lors de la cicatrisation de la sténose artérielle dilatée. La resténose est la conséquence de plusieurs événements induits par l'angioplastie dont les principaux sont : 1- l'infiltration des leucocytes dans la paroi artérielle lésée. 2- la migration des CMLA de la média dans l'intima artérielle. 3- la prolifération des CMLA dans l'intima. 4- la synthèse accrue de la MEC dans l'intima. L'inhibition de la resténose nécessite forcément une modulation de chacun de ces The current lack of effective molecules to reduce the frequency of restenosis in humans is probably related to the complexity of the phenomena involved, during the healing of dilated arterial stenosis. Restenosis is the consequence of several events induced by angioplasty, the main ones being: 1. The infiltration of leucocytes into the injured arterial wall. 2- the migration of CMLA from the media into the arterial intima. 3- the proliferation of CMLA in the intima. 4- increased synthesis of the ECM in the intima. The inhibition of restenosis necessarily requires a modulation of each of these
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principaux phénomènes. main phenomena.
Dans EP-A-0 661 981 et WO 95/26 193, on a décrit l'utilisation d'acide hyaluronique ou de fragments de haut poids moléculaire (150 000 à 225 000 daltons) pour éviter la resténose. In EP-A-0 661 981 and WO 95/26 193 the use of hyaluronic acid or high molecular weight fragments (150,000 to 225,000 daltons) has been described to avoid restenosis.
L'acide hyaluronique naturel est un glycosaminoglycane de haut poids moléculaire (MW 105 à 107 Daltons) présent dans de nombreux tissus de l'organisme. Ce polymère linéaire de longueur variable est constitué d' un enchaînement d'unités disaccharidiques composées d'acide D-glucuronique (GIcUA) et de N-acétyl-D-glucosamine (GIcNAc) dont la structure générale est : .....[Acide D-glucuronique ss 1#3 N-acétyl-D-glucosamine ss 1#4]n..... Natural hyaluronic acid is a glycosaminoglycan of high molecular weight (MW 105 to 107 Daltons) present in many tissues of the body. This linear polymer of variable length consists of a chain of disaccharide units composed of D-glucuronic acid (GIcUA) and N-acetyl-D-glucosamine (GIcNAc) whose general structure is: ..... [ D-glucuronic acid ss 1 # 3 N-acetyl-D-glucosamine ss 1 # 4] n .....
Par ailleurs, RC. Savani et EA. Turley (Int. J. Tiss. Reac. 1995; XVII (4) : 141-145) ont étudié les effets d'injections intraveineuses (iv) et sous-cutanées (sc) d'acide hyaluronique natif (dose = 30 mg/kg) sur l'hyperplasie néointimale artérielle induite, chez le rat, lors d'une angioplastie carotidienne expérimentale. By the way, RC. Savani and EA. Turley (Int J. Tiss Reac 1995, XVII (4): 141-145) studied the effects of intravenous (iv) and subcutaneous (sc) injections of native hyaluronic acid (dose = 30 mg / ml). kg) on induced neointimal hyperplasia in rats in experimental carotid angioplasty.
Ils ont montré que l'administration d'acide hyaluronique non fractionné (iv ou se) permettait d'obtenir une concentration sérique maximale de 5000 g/ml (bolus iv) ou de 1500 g/ml (injection se) ainsi qu'une réduction significative (environ 50%) de l'épaississement intimai induit par l'abrasion causée par la dilatation de la carotide instrumentée par le ballonnet. Cependant, ces résultats n' ont pas pu être reproduits par la Demanderesse. They showed that the administration of unfractionated hyaluronic acid (iv or se) allowed to obtain a maximum serum concentration of 5000 g / ml (iv bolus) or 1500 g / ml (se injection) and a reduction significant (about 50%) of the intimal thickening induced by abrasion caused by dilation of the carotid instrumented by the balloon. However, these results could not be reproduced by the Applicant.
La présente invention a pour objet un médicament destiné à limiter la prolifération néo-intimale consécutive à un trauma vasculaire et qui comprend une dose efficace d'un fragment (ou d'un mélange de fragments) d'acide hyaluronique comprenant de 4 à 100 motifs monosaccharidiques ou d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables. The present invention relates to a medicament for limiting neointimal proliferation following a vascular trauma and which comprises an effective dose of a fragment (or mixture of fragments) of hyaluronic acid comprising from 4 to 100 motifs. monosaccharides or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
La présente invention a également pour objet l'utilisation, pour la fabrication d'un médicament destiné à limiter la prolifération néo-intimale consécutive à un trauma vasculaire, d'un fragment (ou d'un mélange de fragments) d'acide hyaluronique comprenant de 4 à 100 motifs monosaccharidiques ou d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables. The present invention also relates to the use, for the manufacture of a medicament for limiting neointimal proliferation following a vascular trauma, of a fragment (or a mixture of fragments) of hyaluronic acid comprising from 4 to 100 monosaccharide units or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
Parmi les oligosaccharides constitués par des fragments d'acide hyaluronique et utilisables dans l'invention, on peut citer : Among the oligosaccharides consisting of hyaluronic acid fragments and usable in the invention, mention may be made of:
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- des oligosaccharides de formule : (GlcUA-GlcNAc)n1 avec n, de 2 à 8 et notamment (GlcUA-GlcNAc)5 la (GlcUA-GlcNAc)6 Ib ainsi que leurs différents mélanges ; - des nonasaccharides de formule :
GlcNac-(GlcUA-GlcNAc)4 IIa
(GlcUA-GlcNac)4-GlcUA Ilb - des oligosaccharides de formule : GlcNac-(GlcUA-GlcNAc)n2 III avec n2 de 5 à 9, ainsi que leurs mélanges ; - des oligosaccharides de formule : (GlcUA-GlcNAc)n3-GlcUA IV avec n3 de 5 à 9, - des oligosaccharides de formule : (GlcUA-GlcNAc)n4 V avec n4 = 9 à 50, - des oligosaccharides de formule : GlcNac-(GlcUA-GlcNAc)n5 Via
(GlcUA-GlcNac) n5-GlcUA Vlb avec n5 = 10 à 49. oligosaccharides of formula: (GlcUA-GlcNAc) n1 with n, from 2 to 8 and especially (GlcUA-GlcNAc) la (GlcUA-GlcNAc) 6 Ib and their various mixtures; nonasaccharides of formula:
GlcNac- (GlcUA-GlcNAc) 4 IIa
(GlcUA-GlcNac) 4-GlcUA Ilb - oligosaccharides of formula: GlcNac- (GlcUA-GlcNAc) n2 III with n2 from 5 to 9, and mixtures thereof; oligosaccharides of formula: (GlcUA-GlcNAc) n3-GlcUA IV with n3 from 5 to 9; oligosaccharides of formula: (GlcUA-GlcNAc) n4 V with n4 = 9 to 50; oligosaccharides of formula: GlcNac- (GlcUA-GlcNAc) n5 Via
(GlcUA-GlcNac) n5-GlcUA Vlb with n5 = 10-49.
Les sels pharmaceutiquement acceptables sont ceux obtenus avec des bases pharmaceutiquement acceptables et sont notamment les sels de sodium, potassium ou calcium. The pharmaceutically acceptable salts are those obtained with pharmaceutically acceptable bases and are in particular the sodium, potassium or calcium salts.
Les fragments d'acide hyaluronique peuvent être obtenus selon des procédés connus. The hyaluronic acid fragments can be obtained according to known methods.
La technique de dégradation de l'acide hyaluronique utilisée est classique et fait appel à une digestion enzymatique par la hyaluronidase. Cette technique, The hyaluronic acid degradation technique used is conventional and uses an enzymatic digestion with hyaluronidase. This technique,
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et les oligosaccharides qu'elle permet de préparer, ont été décrit, en 1985, dans la publication de P. Bertrand et B. Delpech (J. Neurochem. 1985 ; 439). L'acide hyaluronique extrait de cordon ombilical est mis en solution dans du tampon pH 5 (acétate de sodium 0,1 M/NaCI 0,15M), avant l'addition de hyaluronidase extraite de testicules de bovin (EC 3. 2.1.35). Le mélange est incubé à 37 C pendant 6 heures, puis la réaction d'hydrolyse est arrêtée par chauffage du milieu réactionnel à 100 C pendant 3 minutes. Le milieu réactionnel refroidi est alors centrifugé à 40.000g pendant 10 minutes. Le précipité contenant des oligosaccharides de très haut poids moléculaire et des protéines - est éliminé. Le mélange d'oligosaccharides de bas poids moléculaire contenu dans le surnageant est séparé par chromatographie sur colonne d' AcA 202 avec comme solvant d'élution un mélange d'acide acétique glacial 0,25M et de pyridine 0,28M de pH 5. L'identification de chaque fraction d'intérêt est réalisée par la mesure du contenu en acide glucuronique déterminé par la méthode au carbazol de T. Bitter et H.M. Muir (Anal. Biochem. 1962 ; 330-334). Cette méthode permet la préparation des fragments d'acide hyaluronique comportant de 2 à 8 unités disaccharidiques de formule I. and the oligosaccharides which it makes it possible to prepare have been described in 1985 in the publication by P. Bertrand and B. Delpech (J. Neurochem 1985, 439). The hyaluronic acid extracted from the umbilical cord is dissolved in pH 5 buffer (0.1 M sodium acetate / 0.15 M NaCl), before the addition of hyaluronidase extracted from cattle testes (EC 3. 2.1.35 ). The mixture is incubated at 37 ° C. for 6 hours, and then the hydrolysis reaction is stopped by heating the reaction medium at 100 ° C. for 3 minutes. The cooled reaction medium is then centrifuged at 40,000 g for 10 minutes. The precipitate containing oligosaccharides of very high molecular weight and proteins - is eliminated. The mixture of oligosaccharides of low molecular weight contained in the supernatant is separated by chromatography on a column of AcA 202 with a mixture of 0.25M glacial acetic acid and 0.28M pyridine of pH 5 as eluting solvent. Identification of each fraction of interest is made by measuring the glucuronic acid content determined by the carbazol method of T. Bitter and HM Muir (Anal Biochem 1962, 330-334). This method allows the preparation of hyaluronic acid fragments containing from 2 to 8 disaccharide units of formula I.
Des fragments de même structure générale mais de masse moléculaire plus élevée, comprenant 9 à 50 unités disaccharidiques, sont obtenus par digestion enzymatique à la hyaluronidase en modifiant les conditions expérimentales décrites ci-dessus, en particulier en réduisant la durée de l'incubation enzymatique à 37 C. Fragments of the same general structure but of higher molecular mass, comprising 9 to 50 disaccharide units, are obtained by enzymatic digestion with hyaluronidase by modifying the experimental conditions described above, in particular by reducing the duration of the enzymatic incubation to 37 C.
Le nonasaccharide GlcNAc-(GlcUA-GlcNAc)4 dont l'extrêmité non réductrice est un reste N-acétyl Glucosamine (GIcNAc) est préparé par la méthode initialement décrite par VC. Hascall et D. Heinegard (J. Biol. Chem 1974 ; 249 : 4520-56). Le décasaccharide (GlcUA-GlcNAc)5 est soumis à l'action de la p-glucuronidase (EC 3.1.3.1) pendant 3 heures à 37 C en tampon 0. 05M acétate de sodium/0.1% albumine bovine pH 5. 5, puis purifié par chromatographie sur colonne d'AcA 202. Le nonasaccharide (GlcUA-GlcNAc)4- GIcUA dont l'extrémité réductrice est un reste acide glucuronique (GIcUA) est préparé selon la méthode décrite par JE. Christner et al. (J. Biol. Chem. 1974; 254: 4624-30) par action pendant 4h à 37 C, de carbonate de sodium 0,25M sur The nonasucharide GlcNAc- (GlcUA-GlcNAc) 4 whose non-reducing end is an N-acetyl Glucosamine residue (GIcNAc) is prepared by the method initially described by VC. Hascall and D. Heinegard (J. Biol Chem 1974, 249: 4520-56). The decasaccharide (GlcUA-GlcNAc) is subjected to the action of β-glucuronidase (EC 3.1.3.1) for 3 hours at 37 ° C. in a buffer of 0.5 M sodium acetate / 0.1% bovine albumin, pH 5. 5, and then purified by chromatography on a column of AcA 202. The nonasaccharide (GlcUA-GlcNAc) 4-GIcUA whose reducing end is a glucuronic acid residue (GIcUA) is prepared according to the method described by JE. Christner et al. (J. Biol Chem 1974, 254: 4624-30) by action for 4 hours at 37 ° C., 0.25M sodium carbonate on
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le décasaccharide (GlcUA-GlcNAc)5 de départ. La réaction est arrêtée par le mélange (acide acétique glacial 0,25M/pyridine 0,28M) avant séparation chromatographique sur colonne d'AcA 202. the decasaccharide (GlcUA-GlcNAc) starting. The reaction is stopped by the mixture (0.25M glacial acetic acid / 0.28M pyridine) before chromatographic separation on AcA 202 column.
Selon des procédures analogues, les oligosaccharides à nombre impair d'unités saccharidiques comprenant n = 11,13, 15,17 et 19 résidus monosaccharidiques sont préparés à partir de leurs oligomères homologues supérieur (n+1 ) comprenant un nombre pair d'unités saccharidiques (c'est à dire n = 12,14, 16,18, et 20 unités saccharidiques) : - soit par digestion enzymatique à la ss-glucuronidase (extraite de foie de bovin - EC 3.1.3.1) pendant 3 heures à 37 C; la structure des fragments obtenus est : GIcNAc-(GIcUA-GIcNAc)n avec n = 5,6, 7,8 ou 9. According to analogous procedures, the odd-numbered oligosaccharides of saccharide units comprising n = 11,13, 15,17 and 19 monosaccharide residues are prepared from their higher homologous oligomers (n + 1) comprising an even number of saccharide units. (ie n = 12,14, 16,18, and 20 saccharide units): - either by enzymatic digestion with β-glucuronidase (extracted from bovine liver - EC 3.1.3.1) for 3 hours at 37 ° C ; the structure of the fragments obtained is: GIcNAc- (GIcUA-GIcNAc) n with n = 5.6, 7.8 or 9.
- soit par hydrolyse chimique pour obtenir des oligosaccharides de structure : (GIcUA-GIcNAc)n- GIcUA avec n = 5,6, 7,8 ou 9. or by chemical hydrolysis to obtain oligosaccharides of structure: (GIcUA-GlcNAc) n-GIcUA with n = 5.6, 7.8 or 9.
Des fragments de même structure générale mais de masse moléculaire plus élevée, comprenant 10 à 49 unités disaccharidiques, sont obtenus par digestion enzymatique ou chimique selon les mêmes principes. Fragments of the same general structure but of higher molecular mass, comprising 10 to 49 disaccharide units, are obtained by enzymatic or chemical digestion according to the same principles.
L'exemple suivant illustre la présente invention. The following example illustrates the present invention.
1) Préparation des fragments
Les fragments d'oligosaccharides obtenus selon la technique décrite par P. Bertrand et B. Delpech (J. Neurochem. 1985 ; 439) au cours d'une hydrolyse de 6 heures à 37 C en présence de hyaluronidase, sont majoritairement des fragments comprenant 3,4, 5 et 6 unités disaccharidiques. 1) Preparation of the fragments
The oligosaccharide fragments obtained according to the technique described by P. Bertrand and B. Delpech (J. Neurochem, 1985: 439) during a 6 hour hydrolysis at 37 ° C. in the presence of hyaluronidase, are for the most part fragments containing 3 , 4, 5 and 6 disaccharide units.
Ainsi, en partant d'une masse d'acide hyaluronique naturel égale à 100 mg, l'incubation avec la hyaluronidase testiculaire bovine (10 mg - EC 3.2.1.35) permet d'obtenir une masse de mélange de fragments, comprenant de 3 à 8 unités disaccharidiques - égale à 36,33 mg - soit un rendement utile d'environ 36 %. Cet ensemble est caractérisé par la répartition suivante, exprimée en Thus, starting from a mass of natural hyaluronic acid equal to 100 mg, the incubation with the testicular bovine hyaluronidase (10 mg - EC 3.2.1.35) makes it possible to obtain a mass of mixture of fragments, comprising from 3 to 8 disaccharide units - equal to 36.33 mg - a useful yield of about 36%. This set is characterized by the following distribution, expressed in
<Desc/Clms Page number 7><Desc / Clms Page number 7>
nombre d'unités disaccharidiques (acide D-glucuronique + N-acétyl Dglucosamine) [soit (GlcUA-GlcNAc)n] : # fragments à 3 unités disaccharidiques
9,42 mg soit 25,93 % # fragments à 4 unités disaccharidiques :
6,57 mg soit 18,08 % # fragments à 5 unités disaccharidiques :
7,35 mg soit 20,23 % # fragments à 6 unités disaccharidiques :
5,92 mg soit 16,30 % # fragments à 7 unités disaccharidiques :
3,73 mg soit 10,27 % # fragments à 8 unités disaccharidiques :
2,80 mg soit 7,71 %
Le sous-ensemble, considéré comme présentant la meilleure biodisponibilité, donc la plus grande incorporation dans le tissu artériel, est le sous-ensemble de fragments à 3,4, 5 et 6 unités disaccharidiques. Dans le mélange défini ci-dessus, ce sous-ensemble représente 80,54 % du total, les fragments à 7 et 8 unités disaccharidiques ne représentant que 10,3 et 7,7% du total, respectivement. La masse moléculaire moyenne (MW 2000 Da) de ce mélange résulte de la contribution prépondérante dans le mélange de fragments à 3,4, 5 et 6 unités disaccharidiques. number of disaccharide units (D-glucuronic acid + N-acetyl Dglucosamine) [ie (GlcUA-GlcNAc) n]: # fragments with 3 disaccharide units
9.42 mg or 25.93% # 4 disaccharide units:
6.57 mg or 18.08% # 5 disaccharide units:
7.35 mg or 20.23% # 6 disaccharide units:
5.92 mg or 16.30% # 7 disaccharide units:
3.73 mg or 10.27% # fragments with 8 disaccharide units:
2.80 mg, ie 7.71%
The subset, considered to have the best bioavailability, hence the greatest incorporation into arterial tissue, is the subset of 3,4, 5 and 6 disaccharide units. In the mixture defined above, this subset represents 80.54% of the total, the 7 and 8 disaccharide moieties accounting for only 10.3 and 7.7% of the total, respectively. The average molecular weight (MW 2000 Da) of this mixture results from the preponderant contribution in the mixture of 3,4, 5 and 6 disaccharide units.
2) Effet des fragments d' acide hyaluronique sur l'épaississement artériel induit par l'angioplastie
L'effet des fragments de bas poids moléculaire d' acide hyaluronique, obtenus après dégradation par la hyaluronidase a été étudié, sur la sténose de l'aorte de rat qui a subi une angioplastie. Le protocole adopté était le suivant : 2 injections de 30 mg/kg le jour de l'angioplastie (la première par voie veineuse en 2) Effect of hyaluronic acid fragments on arterial thickening induced by angioplasty
The effect of low molecular weight fragments of hyaluronic acid, obtained after hyaluronidase degradation, was studied on the stenosis of the rat aorta undergoing angioplasty. The protocol adopted was the following: 2 injections of 30 mg / kg on the day of angioplasty (the first by venous route in
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bolus 10 min avant le geste endoluminal et la seconde par voie sous-cutanée), puis une injection sous-cutanée tous les deux jours dès J2 jusqu'à J12. Trois groupes de rats ont été étudiés : un groupe témoin opération (JO, pas d'angioplastie), un groupe témoin ayant subi l'angioplastie mais ne recevant que du NaCI 0,9% contenant la hyaluronidase préalablement détruite (J14 Placebo) et un groupe ayant subi l'angioplastie et recevant le mélange d'oligosaccharides [acide hyaluronique dégradé par la hyaluronidase] (J14 FRAGAH); la préparation d'oligosaccharides par dégradation enzymatique de l'acide hyaluronique incluant une étape de destruction de la hyaluronidase avant injection aux animaux). bolus 10 min before the endoluminal gesture and the second subcutaneously), then a subcutaneous injection every two days from D2 until D12. Three groups of rats were studied: an operation control group (OJ, no angioplasty), a control group undergoing angioplasty but receiving only 0.9% NaCl containing the previously destroyed hyaluronidase (J14 Placebo) and one group having undergone angioplasty and receiving the mixture of oligosaccharides [hyaluronidase degraded hyaluronic acid] (J14 FRAGAH); the preparation of oligosaccharides by enzymatic degradation of hyaluronic acid including a step of destroying hyaluronidase before injection to animals).
Les résultats de cette étude sont résumés dans le tableau I. The results of this study are summarized in Table I.
Tableau #
<tb>
<tb> Groupes <SEP> JO <SEP> J14Placebo <SEP> J14 <SEP> FragAH <SEP>
<tb> Effectif <SEP> 12 <SEP> 14 <SEP> 16 <SEP>
<tb> Poids <SEP> corporel <SEP> au <SEP> sacrifice <SEP> 329 <SEP> 7,4 <SEP> 338 <SEP> 6,1 <SEP> 330 <SEP> 4,8 <SEP>
<tb> (g)
<tb> <Tb>
<tb> Groups <SEP> JO <SEP> J14Placebo <SEP> J14 <SEP> FragAH <SEP>
<tb> Effective <SEP> 12 <SEP> 14 <SEP> 16 <SEP>
<tb> Weight <SEP> corporal <SEP> at <SEP> sacrifice <SEP> 329 <SEP> 7.4 <SEP> 338 <SEP> 6.1 <SEP> 330 <SEQ> 4.8 <SEP>
<tb> (g)
<Tb>
AH (Jg/L) sérique (J1) - 244 46 2749 224a
Serum AH (Jg / L) (J1) - 244 46 2749 224a
<tb>
<tb> Poids <SEP> frais <SEP> de <SEP> l'intima-média
<tb> <Tb>
<tb> Weight <SEP> expenses <SEP> of <SEP> the intima-media
<Tb>
Total (mg) 27 0,9 35,8 1,2 31,8 0,8
Total (mg) 27 0.9 35.8 1.2 31.8 0.8
<tb>
<tb> % <SEP> d'augmentation <SEP> 0 <SEP> +32,6 <SEP> 3,2 <SEP> +17 <SEP> ~ <SEP> 2,4b
<tb> ADN <SEP> de <SEP> l'intima-média
<tb> Total <SEP> ( g) <SEP> 47,2 <SEP> 1,1 <SEP> 62,7 <SEP> 2,5 <SEP> 56 <SEP> ~ <SEP> 1,7e
<tb> % <SEP> d'augmentation <SEP> 0 <SEP> +32,6 <SEP> 4,2 <SEP> +19,2 <SEP> 3,1d
<tb>
Les valeurs sont exprimées en moyennes ESM. JO : groupe de rats n'ayant pas subi l'angioplastie. J14Placebo : groupe de rats contrôle ayant subi l'angioplastie et ayant reçu du NaCI 0,9% contenant la hyaluronidase préalablement détruite. J14 FragAH : de rats ayant subi l'angioplastie et ayant reçu l'acide hyaluronique dégradé par la hyaluronidase (30 mg/kg toutes les 48 h, la hyaluronidase a été également détruite avant l'injection). <Tb>
<tb>% <SEP> increase <SEP> 0 <SEP> +32.6 <SEP> 3.2 <SEP> +17 <SEP> ~ <SEP> 2.4b
<tb> DNA <SEP> from <SEP> the intima-media
<tb> Total <SEP> (g) <SEP> 47.2 <SEP> 1.1 <SEP> 62.7 <SEP> 2.5 <SEP> 56 <SEP> ~ <SEP> 1.7e
<tb>% <SEP> of increase <SEP> 0 <SEP> +32.6 <SEP> 4.2 <SEP> +19.2 <SEP> 3.1d
<Tb>
The values are expressed in ESM averages. OJ: group of rats that have not undergone angioplasty. J14Placebo: group of control rats having undergone angioplasty and having received 0.9% NaCl containing the hyaluronidase previously destroyed. J14 FragAH: Of angioplasty-treated rats that received hyaluronidase degraded hyaluronic acid (30 mg / kg every 48 hours, hyaluronidase was also destroyed before injection).
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Le test de Mann-Whitney a été utilisé. a, b, c, d,e signalent les différences entre les J14 FragAH et les J14Placebo (a 2p = 0,00005, b 2p = 0,0009, c 2p = 0,01, d 2p = 0,017, e 2p = 0,03). The Mann-Whitney test was used. a, b, c, d, e report differences between J14 FragAH and J14Placebo (a 2p = 0.00005, b 2p = 0.0009, c 2p = 0.01, d 2p = 0.017, e 2p = 0 , 03).
Ces résultats montrent que le traitement par des fragments d'acide hyaluronique réduit de manière significative l'épaississement artériel induit par l'angioplastie, comme en témoigne la baisse significative du poids frais de l'aorte et du contenu en ADN de l'intima-média. En effet la prolifération néointimale induite par l'angioplastie est significativement réduite (poids frais de l'aorte : 17 2,4% versus 32,6 3,2%, 2p = 0,0009 ; contenu en ADN : 19,2 3,1% versus 32,6 4,2%, 2p = 0,017) par administration de fragments d'acide hyaluronique sans modification de l'état général des rats (poids corporel similaire, absence d'effets indésirables). These results show that treatment with fragments of hyaluronic acid significantly reduces arterial thickening induced by angioplasty, as evidenced by the significant decrease in the fresh weight of the aorta and the DNA content of the intimal. media. Indeed neointimal proliferation induced by angioplasty is significantly reduced (fresh weight of the aorta: 17 2.4% versus 32.6 3.2%, 2p = 0.0009, content in DNA: 19.2 3, 1% versus 32.6 4.2%, 2p = 0.017) by administration of hyaluronic acid fragments without modification of the general state of the rats (similar body weight, absence of undesirable effects).
La mesure du taux sérique d'acide hyaluronique et/ou de ses fragments à J1 confirme la présence d'un taux élevé d'acide hyaluronique dès J1 (x11par rapport aux animaux témoins), comme l'a montré une étude de pharmacocinétique préalable. The measurement of serum hyaluronic acid and / or its fragments on D1 confirms the presence of a high level of hyaluronic acid as of J1 (x11 compared to control animals), as shown by a preliminary pharmacokinetic study.
Ces résultats montrent que l'utilisation de fragments de bas poids moléculaires d'acide hyaluronique, chez le rat, limite la prolifération néointimale survenant après une angioplastie. L'originalité de cette étude tient au fait que l'on a utilisé des fragments de bas poids moléculaire d'acide hyaluronique (4 à 12 unités saccharidiques) dans cette indication. Les travaux de RC. Savani et EA. Turley (Int. J. Tiss. React.1995, XVII(4) 141-151) suggéraient que l'acide hyaluronique non fractionné pourrait être utile dans la prévention de la resténose post-angioplastie. Cependant, leurs résultats n'ont pas pu être reproduits probablement du fait de la variabilité interindividuelle (qui peut-être elle-même liée à la très forte viscosité de l'acide hyaluronique non fractionné) des paramètres pharmacocinétiques lors de l'utilisation de glycosaminoglycanes de haut poids moléculaire. Les résultats comparatifs sont donnés dans le Tableau II. These results show that the use of low molecular weight fragments of hyaluronic acid in rats limits the neointimal proliferation occurring after angioplasty. The originality of this study is that low molecular weight fragments of hyaluronic acid (4 to 12 saccharide units) were used in this indication. The work of RC. Savani and EA. Turley (Int J Tisset React 1995, XVII (4) 141-151) suggested that unfractionated hyaluronic acid could be useful in the prevention of post-angioplasty restenosis. However, their results could not be reproduced probably because of the interindividual variability (which may itself be related to the very high viscosity of unfractionated hyaluronic acid) pharmacokinetic parameters when using glycosaminoglycans high molecular weight. The comparative results are given in Table II.
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Tableau Il
<tb>
<tb> Groupes <SEP> JO <SEP> J14 <SEP> Témoins <SEP> J14 <SEP> Healon#
<tb> Effectif <SEP> 5 <SEP> 5 <SEP> 5 <SEP>
<tb> AH(ug/L) <SEP> sérique <SEP> (J3) <SEP> ND <SEP> 101 <SEP> ~ <SEP> 14,9 <SEP> 794 <SEP> ~ <SEP> 122@
<tb> Poids <SEP> corporel <SEP> (g) <SEP> 342 <SEP> 18 <SEP> 339 <SEP> 10 <SEP> 335 <SEP> 6 <SEP>
<tb> Poids <SEP> frais <SEP> de <SEP> l'aorte <SEP> (mg) <SEP> 26,9 <SEP> 0,36 <SEP> 34,5 <SEP> 1,8* <SEP> 36,3 <SEP> 2,6*
<tb> Contenu <SEP> en <SEP> ADN <SEP> (pg) <SEP> 57,5 <SEP> ~ <SEP> 2,1 <SEP> 78 <SEP> ~ <SEP> 4,1* <SEP> 75 <SEP> 2,4'
<tb>
Les valeurs sont exprimées en moyennes ESM. JO : groupe de rats n'ayant pas subi l'angioplastie. J14 Témoins : de rats contrôle ayant subi l'angioplastie. J14 Healon : groupe de rats ayant subi l'angioplastie et ayant reçu l'acide hyaluronique non fractionné (Healon#). ND = Non Détecté. <Tb>
<tb> Groups <SEP> JO <SEP> J14 <SEP> Cookies <SEP> J14 <SEP> Healon #
<tb> Effective <SEP> 5 <SEP> 5 <SEP> 5 <SEP>
<tb> AH (ug / L) <SEP> serum <SEP> (J3) <SEP> NS <SEP> 101 <SEP> ~ <SEP> 14.9 <SEP> 794 <SEP> ~ <SEP> 122 @
<tb> Body weight <SEP><SEP> (g) <SEP> 342 <SEP> 18 <SEP> 339 <SEP> 10 <SEP> 335 <SEP> 6 <SEP>
<tb> Weight <SEP> Fresh <SEP> of <SEP> Aorta <SEP> (mg) <SEP> 26.9 <SEP> 0.36 <SEP> 34.5 <SEP> 1.8 * <SEP> 36.3 <SEP> 2.6 *
<tb> Content <SEP> in <SEP> DNA <SEP> (pg) <SEP> 57.5 <SEP> ~ <SEP> 2.1 <SEP> 78 <SEP> ~ <SEP> 4.1 * <SEP> 75 <SEP> 2,4 '
<Tb>
The values are expressed in ESM averages. OJ: group of rats that have not undergone angioplasty. J14 Controls: Control rats undergoing angioplasty. J14 Healon: group of rats that underwent angioplasty and received unfractionated hyaluronic acid (Healon #). ND = No Detected.
Le test de Mann-Whitney a été utilisé. * signale la différence entre les groupes angioplastie (J14 et J14Healon#) et le groupe JO (* 2p < 0,01). $ signale la différence entre le groupe J14Healon# et le groupe J14 (2p = 0,016). The Mann-Whitney test was used. * indicates the difference between the angioplasty groups (J14 and J14Healon #) and the OJ group (* 2p <0.01). $ indicates the difference between group J14Healon # and group J14 (2p = 0.016).
Les applications thérapeutiques de ces fragments d'acide hyaluronique ont comme principe général, de lutter contre la prolifération néo-intimale et donc de prévenir, en premier lieu, la resténose post-angioplastie transluminale. The therapeutic applications of these hyaluronic acid fragments have as a general principle, to fight against neointimal proliferation and therefore to prevent, in the first place, transluminal post-angioplasty restenosis.
Si après une angioplastie coronaire - application la plus fréquente de l'angioplastie transluminale - les complications aiguës sont dues à la formation d'un thrombus artériel au site de la dilatation, les resténoses post-angioplasties sont des complications retardées qui apparaissent chez 20 à 30 % des patients traités par angioplastie. Ces resténoses traduisent l'hyperplasie intimale et le remodelage vasculaire qui apparaissent au site de l'angioplastie (T. Kimura et al., Circulation 1997 ; GS.Mintz et al. Am J Cardiol, 1996 ; GS. Mintz et al., Circulation 1996). La réocclusion vasculaire, immédiate ou retardée, touche 6,8 à 8,3 % des patients traités par angioplastie coronaire (PJ. de Feyter et al., Circulation 1991 ; Detre et al., Circulation 1990 ; AM. Lincoff et al., Circulation 1992) et on sait qu'il faut ré-intervenir une seconde fois (par angioplastie par ballonnement intra-coronaire) dans 4,5% des cas (The Epic Investigators, New. Eng. J. Med., 1994). A ce jour, aucun traitement médical n'a permis de réduire la fréquence des resténoses post angioplastie (JJ. Popma et If after coronary angioplasty - the most common application of transluminal angioplasty - acute complications are due to the formation of an arterial thrombus at the site of dilatation, post-angioplasty restenoses are delayed complications that occur in 20 to 30 years. % of patients treated with angioplasty. These restenoses reflect the intimal hyperplasia and vascular remodeling that occur at the site of angioplasty (T. Kimura et al., Circulation 1997, GS.Mintz et al., Am J Cardiol, 1996, GS Mintz et al., Circulation 1996). Vascular reocclusion, immediate or delayed, affects 6.8 to 8.3% of patients treated with coronary angioplasty (PJ de Feyter et al., Circulation 1991, Detre et al., Circulation 1990, AM Lincoff et al. Circulation 1992) and it is known that it is necessary to re-intervene a second time (by intra-coronary balloon angioplasty) in 4.5% of cases (The Epic Investigators, New Eng J. Med., 1994). To date, no medical treatment has made it possible to reduce the frequency of post-angioplasty restenosis (JJ Popma et al.
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al., Circulation, 1991 ; JR Herrman et al., Drugs, 1993 ; Lefkovits et EJ. Topol, Prog Cardiovasc Dis, 1997). Même si la pose d'un stent (endoprothèse artérielle) réduit la fréquence des resténoses (MP. Savage et al., N Engl J Med, 1997 ; DL.Fischman et al., N Engl J Med, 1994), un traitement destiné à bloquer la néo- prolifération intimale pourra améliorer le pronostic global de réussite des procédures de cardiologie interventionnelle. C'est un problème de santé publique important puisque, rien qu'aux Etats-Unis, plus de 600 000 stents coronaires ont été posés en 1998 chez des patients présentant des sténoses des artères coronaires. al., Circulation, 1991; JR Herrman et al., Drugs, 1993; Lefkovits and EJ. Topol, Prog Cardiovasc Dis, 1997). Although stenting (arterial stenting) reduces the frequency of restenosis (MP Savage et al., N Engl J Med, 1997, DL.Fischman et al., N Engl J Med, 1994), a treatment for blocking intimal neo-proliferation may improve the overall prognosis for successful interventional cardiology procedures. This is an important public health problem since, in the United States alone, more than 600,000 coronary stents were implanted in 1998 in patients with coronary artery stenoses.
Sans que cette description soit limitative, ces applications pourront donc être mises en #uvre soit à l'aide du mélange de fragments d'acide hyaluronique décrits ci-dessus, soit d'un sous-ensemble comme, par exemple, celui constitué par les fragments comprenant 5 et 6 unités disaccharidiques ou par les nonasaccharides utilisés individuellement. Without this description being limiting, these applications can therefore be implemented either using the mixture of hyaluronic acid fragments described above, or a subset such as, for example, that consisting of fragments comprising 5 and 6 disaccharide units or nonasaccharides used individually.
L'indication thérapeutique privilégiée des fragments d'acide hyaluronique tels que définis ci-dessus sera donc la prévention des phénomènes resténotiques consécutifs à une angioplastie, dont l'intérêt médical est parfaitement démontré aujourd'hui, à côté des techniques chirurgicales de pontage aorto-coronaires, comme technique de revascularisation myocardique non chirurgicale assurant la dilatation d'une (ou de plusieurs) sténose(s) artérielle(s) coronaire(s) après abord percutané. L'injection sous-cutanée de fragments d'acide hyaluronique de bas poids moléculaire sera donc utile aux patients atteints d'angine d'effort stable, à ceux souffrant d'angor instable ou chez ceux dont l'infarctus est en voie de constitution, dès lors que l'indication d'angioplastie transluminale coronaire est posée. Le traitement par les fragments d'acide hyaluronique de bas poids moléculaire sera également efficace après pose d'un stent, pour éviter la prolifération néo-intimale consécutive à l'abrasion de l'intima artérielle, et après endartériectomie. The preferred therapeutic indication of the hyaluronic acid fragments as defined above will therefore be the prevention of restenotic phenomena consecutive to angioplasty, whose medical interest is perfectly demonstrated today, alongside surgical techniques of aortic bridging. coronary artery as a technique for non-surgical myocardial revascularization ensuring the dilatation of one (or more) coronary arterial stenosis (s) after percutaneous approach. The subcutaneous injection of hyaluronic acid fragments of low molecular weight will therefore be useful to patients with stable exercise angina, those suffering from unstable angina or those whose infarction is in the process of formation, since the indication of transluminal coronary angioplasty is asked. Treatment with low molecular weight hyaluronic acid fragments will also be effective after stenting, to avoid neointimal proliferation following abrasion of the arterial intima, and after endarterectomy.
Les fragments d'acide hyaluronique de la présente invention sont généralement administrés en unités de dosage établies soit par m2 de surface corporelle, soit par kg de poids. Les dites unités de dosage sont de préférence The hyaluronic acid fragments of the present invention are generally administered in established dosage units per m2 of body surface area or per kg of weight. The said dosage units are preferably
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formulées dans des compositions pharmaceutiques dans lesquelles le principe actif est mélangé avec un (ou plusieurs) excipient(s) pharmaceutique(s). formulated in pharmaceutical compositions in which the active ingredient is mixed with one (or more) pharmaceutical excipient (s).
Ainsi, selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne des compositions pharmaceutiques renfermant, en tant que principe actif, des fragments d'acide hyaluronique sous un de ses sels pharmaceutiquement acceptables (sodium, potassium, calcium). Thus, according to another of its aspects, the present invention relates to pharmaceutical compositions containing, as active principle, fragments of hyaluronic acid under one of its pharmaceutically acceptable salts (sodium, potassium, calcium).
Les fragments d'acide hyaluronique ci-dessus peuvent être utilisés selon la pathologie du sujet à traiter à des doses comprises entre 0. 5 et 50 mg/kg de poids corporel et par jour ou 20 à 2000 mg/m2 de surface corporelle et par jour. The above hyaluronic acid fragments may be used depending on the pathology of the subject to be treated at doses of between 0.5 and 50 mg / kg of body weight per day or 20 to 2000 mg / m 2 of body surface area and day.
La posologie pourra être avantageusement modulée en fonction du degré d'urgence de la procédure de cardiologie interventionnelle [intervention d'urgence (ex. angioplastie coronaire transluminale percutanée) ou réglée (pose d'une endoprothèse artérielle de type stent)]. En pratique d'urgence, le traitement pourra combiner un bolus intraveineux avant l'intervention, une perfusion intraveineuse continue pendant l'intervention et les 24 heures suivantes puis l'injection sous-cutanée quotidienne pendant 1 à 4 semaines après l'intervention. The dosage may advantageously be modulated according to the degree of urgency of the interventional cardiology procedure [emergency intervention (eg percutaneous transluminal coronary angioplasty) or regulated (stent-type arterial stent graft)]. In emergency practice, treatment may include an intravenous bolus prior to surgery, continuous intravenous infusion during the procedure and the next 24 hours followed by daily subcutaneous injection for 1-4 weeks after the procedure.
Ainsi, pour le traitement dans sa phase aiguë, les doses pourront être de 15 à 50 mg/kg/jour (soit 600 à 2000 mg/m2/jour) ; pour un traitement d'entretien, on utilisera les fragments d' acide hyaluronique à des doses de 0. 5 à 15 mg/kg/jour (soit 20 à 600 mg/m2/jour), de préférence, à des doses de 1 à 10 mg/kg/jour (soit 40 à 400 mg/m2/jour). Thus, for treatment in its acute phase, doses may be 15 to 50 mg / kg / day (600 to 2000 mg / m2 / day); for maintenance treatment, the hyaluronic acid fragments should be used at doses of 0.5 to 15 mg / kg / day (ie 20 to 600 mg / m2 / day), preferably at doses of 1 to 10 mg / kg / day (ie 40 to 400 mg / m2 / day).
Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration par voies intraveineuse ou sous-cutanée les principes actifs peuvent être administrés sous formes unitaires d'administration, en mélange avec des supports pharmaceutiques classiques adaptés à la thérapeutique humaine. Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes d'administration intraveineuse (solutions prêtes à l'emploi pour bolus iv et/ou se; soluté pour perfusion iv). In the pharmaceutical compositions of the present invention for intravenous or subcutaneous administration the active principles can be administered in unit dosage forms, in admixture with conventional pharmaceutical carriers suitable for human therapy. Suitable unit dosage forms include intravenous forms of administration (ready-to-use solutions for IV bolus and / or IV infusion solution).
Pour une administration parentérale (perfusion intraveineuse à débit constant), on utilise des solutions aqueuses salines isotoniques et stériles qui pourront contenir des excipients pharmacologiquement compatibles. For parenteral administration (intravenous infusion at a constant rate), isotonic and sterile saline aqueous solutions are used which may contain pharmacologically compatible excipients.
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|---|---|---|---|---|
| EP0295092A2 (en) * | 1987-06-12 | 1988-12-14 | Unilever Plc | Skin treatment composition |
| WO1994007505A1 (en) * | 1991-07-03 | 1994-04-14 | Norpharmco Inc. | Use of hyaluronic acid and forms to prevent arterial restenosis |
| WO1995001181A1 (en) * | 1993-07-01 | 1995-01-12 | Allelix Biopharmaceuticals Inc. | Hyaluronic acid fragments and their therapeutic use |
| US5902795A (en) * | 1992-06-16 | 1999-05-11 | Trustees Of Tufts College | Oligosaccharides reactive with hyaluronan-binding protein and their methods of use |
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1999
- 1999-05-03 FR FR9905611A patent/FR2793140B1/en not_active Expired - Fee Related
-
2000
- 2000-05-02 WO PCT/FR2000/001178 patent/WO2000066132A1/en active Application Filing
Patent Citations (4)
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Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2793140B1 (en) | 2003-01-24 |
| WO2000066132A1 (en) | 2000-11-09 |
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