FR2792637A1

FR2792637A1 - New erythromycin derivative useful for treating bacterial infections from gram-positive bacteria e.g. staphylococcus, streptococcus or pneumoccocus

Info

Publication number: FR2792637A1
Application number: FR9905245A
Authority: FR
Inventors: Alexis Denis; Giuseppe Gigliotti
Original assignee: Hoechst Marion Roussel; Hoechst Marion Roussel Inc
Current assignee: Sanofi Aventis France; Aventis Pharmaceuticals Inc
Priority date: 1999-04-26
Filing date: 1999-04-26
Publication date: 2000-10-27
Anticipated expiration: 2019-04-26
Also published as: FR2792637B1

Abstract

Erythromycin derivatives (I) are new. Erythromycin derivatives of formula (I) are new. R = (CH2)mOn(X)YAr X = (NH)a, CH2 or SO2; Y = (CH2)b-(CH=CH)c-(CH2)d; m, n, a, c = 0 or 1; b + c + d = less than 8; Z = H or halo; Ar = aryl or heteroaryl (optionally substituted); R1 = H or methyl; and W1 = H or acyl. An Independent claim is also included for the preparation of (I).

Description

La présente invention concerne de nouveaux dérivés de L'érythromycine, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments. The present invention relates to novel erythromycin derivatives, process for their preparation and their use as medicaments.

L'invention a pour objet les composés de formule (I)

dans laquelle R représente un radical (CH2)mOn(X)YAr dans lequel m représente le nombre 0 ou 1, n représente le nombre 0 ou 1, S représente un radical (NH) a' CH2 ou SO2 avec a représentant .e nombre 0 ou 1 , : représente un radical (CH2)b- (CH=CH) c- (CH2) d avec c = 0 ou 1, @ + c + d # 8, Z représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, r représente un radical aryle ou hétéroaryle éventuellement substitué, R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, W représente un atome d'hydrogène ou un radical acyle, tinsi que leurs sels d'addition avec les acides
Parmi les sels d'addition avec les acides, on peut citer .es sels formés avec les acides acétique, propionique, .rifluoroacétique, maléique, tartrique, méthanesulfonique, )enzènesulfonique, p-toluènesulfonique, et spécialement les .cides stéarique, éthylsuccinique ou laurylsulfonique. The subject of the invention is the compounds of formula (I)

in which R represents a radical (CH2) mOn (X) YAr in which m represents the number 0 or 1, n represents the number 0 or 1, S represents a radical (NH) a 'CH2 or SO2 with a representing the number 0 or 1,: represents a radical (CH2) b- (CH = CH) c- (CH2) d with c = 0 or 1, @ + c + d # 8, Z represents a hydrogen or halogen atom r represents an optionally substituted aryl or heteroaryl radical, R1 represents a hydrogen atom or a methyl radical, W represents a hydrogen atom or an acyl radical, and their addition salts with acids.
Among the acid addition salts, there may be mentioned salts formed with acetic, propionic, trifluoroacetic, maleic, tartaric, methanesulfonic, enzene sulfonic, p-toluenesulfonic, and especially stearic, ethylsuccinic or laurylsulphonic acids. .

Le radical aryle peut-être un radical phényle ou naphtyle. The aryl radical may be a phenyl or naphthyl radical.

Le radical hétérocylique substitué ou non peut-être le radical thiényle, furyle, pyrolyle, thiazolyle, oxazolyle, imidazolyle, par exemple le radical 4-(3-pyridinyl) 1H-imidazolyle, thiadiazolyle, pyrazolyle ou isopyrazolyle, un radical pyridyle, pyrimidyle, pyridazinyle ou pyrazinyle, ou encore un radical indolyle benzofurannyle, benzothiazyle ou quinoléinyle. The substituted or unsubstituted heterocylic radical may be the thienyl, furyl, pyrolyl, thiazolyl, oxazolyl or imidazolyl radical, for example the 4- (3-pyridinyl) 1H-imidazolyl, thiadiazolyl, pyrazolyl or isopyrazolyl radical, a pyridyl or pyrimidyl radical, pyridazinyl or pyrazinyl, or an indolyl benzofuranyl, benzothiazyl or quinolinyl radical.

Ces radicaux aryles peuvent comporter un ou plusieurs groupements choisis dans le groupe constitué par les radicaux hydroxyle, les atomes d'halogène, les radicaux NO2, les radicaux C#N, les radicaux alkyle, alkényle ou alkynyle, O-alkyle, 0-alkényle ou 0-alkynyle, S-alkyle, S-alkényle ou S-alkynyle et N-alkyle, N-alkényle ou N-alkynyle, renfermant jusqu'à 12 atomes de carbone éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène, le radical

These aryl radicals may comprise one or more groups selected from the group consisting of hydroxyl radicals, halogen atoms, NO2 radicals, C # N radicals, alkyl, alkenyl or alkynyl radicals, O-alkyl, O-alkenyl radicals. or O-alkynyl, S-alkyl, S-alkenyl or S-alkynyl and N-alkyl, N-alkenyl or N-alkynyl, containing up to 12 carbon atoms optionally substituted by one or more halogen atoms, the radical

Ra et Rb identiques ou différents, représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle renfermant jusqu'à 12 atomes de carbone, le radical

-C-R3, R3 représentant un radical alkyle renfermant jusqu'à 12 atomes de carbone, ou un radical aryle ou hétéroaryle éventuellement substitué, les radicaux aryle, 0-aryle ou Saryle carboxyliques ou aryle, 0-aryle ou S-aryle hétérocycliques à 5 ou 6 chaînons comportant un ou plusieurs hétéroatomes, éventuel-lement substitués par un ou plusieurs des substituants mention-nés ci-dessous. Ra and Rb identical or different, representing a hydrogen atom or an alkyl radical containing up to 12 carbon atoms, the radical

-C-R3, R3 representing an alkyl radical containing up to 12 carbon atoms, or an optionally substituted aryl or heteroaryl radical, aryl, O-aryl or aryl, or aryl, aryl, O-aryl or heterocyclic S-aryl radicals; 5- or 6-membered ring having one or more heteroatoms, optionally substituted with one or more of the substituents mentioned below.

Comme hétérocycle préféré, on peut citer entre autres As a preferred heterocycle, mention may be made, inter alia

et les radicaux hétéroycliques envisagés dans les demandes de brevets européens 487411,596802, 676409 et 680987. Ces radicaux hétérocycliques préférés peuvent être substitués par un ou plusieurs groupements fonctionnels. and the heterocyclic radicals contemplated in European Patent Applications 487411,596802, 676409 and 680987. These preferred heterocyclic radicals may be substituted with one or more functional groups.

Halogène représente de préférence un atome de fluor, de chlore ou de brome. Halogen is preferably a fluorine, chlorine or bromine atom.

L'invention a notamment pour objet les composés de formule (I) dans lesquels Z représente en atome d'hydrogène, ceux dans lesquels W représente un atome d'hydrogène, ceux dans lesquels RI représente un radical méthyle, ceux dans lesquels X représente un radical CH2. The subject of the invention is in particular the compounds of formula (I) in which Z represents, in a hydrogen atom, those in which W represents a hydrogen atom, those in which R1 represents a methyl radical, those in which X represents a radical CH2.

L'invention a plus spécialement pour objet les composés dans lesquels R représente un radical (CH2)3 Ar, (CH2)4Ar ou (CH2) 5 Ar, Ar conservant sa signification précédente
L'invention a tout particulièrement pour objet les composés de formule (I) dont la préparation détaillée est donnée ci-après dans la partie expérimentale. The subject of the invention is more particularly the compounds in which R represents a radical (CH 2) 3 Ar, (CH 2) 4 Ar or (CH 2) 5 Ar, Ar retaining its previous meaning.
The subject of the invention is particularly the compounds of formula (I), the detailed preparation of which is given below in the experimental part.

Les produits de formule générale (I) possèdent une très bonne activité antibiotique sur les bactéries gram telles que les staphylocoques, les streptocoques, les pneumocoques. Les composés de l'invention peuvent donc être utilisés comme médicaments dans le traitement des infections à germe sensibles et notamment, dans celui des staphylococcies, telles que les septicémies à staphylocoques, staphylococcies malignes de la face ou cutanées, pyodermites, plaies septiques ou suppurantes, furoncles, anthrax, phlegmons, érysipèles et acné, staphylococcies telles que les angines aiguës primitives ou post-grippales, bronchopneumonies, suppuration pulmonaires, les streptococcies telles que les angines aiguës, les otites, les sinusites, la scarlatine, les pneumococcies telles que les pneumonies, les bronchites ; la brucellose, la diphtérie, la gonococcie. The products of general formula (I) have a very good antibiotic activity on gram bacteria such as staphylococci, streptococci, pneumococci. The compounds of the invention can therefore be used as medicaments in the treatment of susceptible germs, and in particular in the case of staphylococci, such as staphylococcal septicemia, malignant staphylococcal disease of the face or cutaneous, pyoderma, septic or festering wounds, boils, anthrax, phlegmons, erysipelas and acne, staphylococcal diseases such as acute or post-influenza acute tonsillitis, bronchopneumonia, pulmonary suppuration, streptococcal diseases such as acute tonsillitis, ear infections, sinusitis, scarlet fever, pneumococcal diseases such as pneumonia , bronchitis; brucellosis, diphtheria, gonorrhea.

Les produits de la présente invention sont également actifs contre les infections dues à des germes comme Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Rickettsies, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia, Legionella, Ureaplasma, Toxoplasma ou à des germes du genre Mycobactérium. The products of the present invention are also active against infections caused by germs such as Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Rickettsiae, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia, Legionella, Ureaplasma, Toxoplasma or germs of the genus Mycobacterium.

La présente invention a donc également pour objet, à titre de médicaments et, notamment de médicaments antibiotiques, les produits de formule (I) tels que définis cidessus, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables. The subject of the present invention is therefore also, as medicaments and, in particular antibiotic medicaments, the products of formula (I) as defined above, as well as their addition salts with pharmaceutically acceptable mineral or organic acids.

L'invention a plus particulièrement pour objet, à titre de médicaments et, notamment de médicaments antibiotiques, le produit de l'exemple 1 et le produit de l'exemple 2 ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables. The invention more particularly relates, as medicaments and, especially antibiotic drugs, the product of Example 1 and the product of Example 2 and their pharmaceutically acceptable salts.

L'invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un des médicaments défini ci-dessus. The invention also relates to pharmaceutical compositions containing as active ingredient at least one of the drugs defined above.

Ces compositions peuvent être administrées par voie buccale, rectale, parentérale ou par voie locale en application topique sur la peau et les muqueuses, mais la voie d'administration préférée est la voie buccale. These compositions can be administered orally, rectally, parenterally or locally by topical application to the skin and mucous membranes, but the preferred route of administration is the oral route.

Elles peuvent être solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine, comme par exemple, les comprimés, simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables, les pommades, les crèmes, les gels ; elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le ou les principes actifs peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs. They can be solid or liquid and be in the pharmaceutical forms commonly used in human medicine, for example, tablets, single or coated tablets, capsules, granules, suppositories, injectables, ointments, creams, gels; they are prepared according to the usual methods. The active ingredient (s) can be incorporated into excipients usually employed in these pharmaceutical compositions, such as talc, gum arabic, lactose, starch, magnesium stearate, cocoa butter, aqueous or non aqueous vehicles. fatty substances of animal or vegetable origin, paraffinic derivatives, glycols, various wetting agents, dispersants or emulsifiers, preservatives.

Ces compositions peuvent également se présenter sous forme d'une poudre destinée à être dissoute extemporanément dans un véhicule approprié, par exemple de l'eau stérile apyrogène. These compositions may also be in the form of a powder intended to be dissolved extemporaneously in a suitable vehicle, for example sterile pyrogen-free water.

La dose administrée est variable selon l'affection traitée, le sujet en cause, la voie d'administration et le produit considéré. Elle peut-être, par exemple, comprise entre 50mg et 1000 mg par jour par voie orale, par exemple de 300 à 900 mg chez l'adulte pour le produit de l'exemple 1. The dose administered varies according to the condition being treated, the subject, the route of administration and the product under consideration. It may be, for example, between 50 mg and 1000 mg per day orally, for example from 300 to 900 mg in adults for the product of Example 1.

L'invention a également pour objet un procédé de préparation des composés de formule (I) caractérisé en ce que l'on soumet le composé.de formule (II),

dans laquelle R, Z et W conservent leur signification pré- cédente à l'action d'un agent de déméthylation pour obtenir un mélange de composés de formule (I) déméthylé et didéméthylé correspondants, que l'on sépare pour obtenir le composé de formule I recherché. The subject of the invention is also a process for the preparation of the compounds of formula (I), characterized in that the compound of formula (II) is subjected to

wherein R, Z and W retain their prior meaning to the action of a demethylating agent to obtain a mixture of corresponding demethylated and demethylated compounds of formula (I), which are separated to obtain the compound of formula I wanted.

Les composés déméthylé et didéméthylé sont séparés selon les procédés classiques par exemple par chromatographie. Les composés de formule (II) utilisés comme produits de départ sont décrits notamment dans les brevets européens 0487411 596802 606024 614905 680967 Comme agent de diméthylation on peut utiliser l'azodicarboxy- late de diéthyle ; ou encore l'iode en présence d'acétate de sodium. The demethylated and didemethyl compounds are separated according to conventional methods, for example by chromatography. The compounds of formula (II) used as starting products are described in particular in European patents. As the dimethylation agent, it is possible to use diethyl azodicarboxylate; or iodine in the presence of sodium acetate.

EXEMPLE 1 : N-déméthyl-11,12-dideoxy-3-de[(2,6-dideoxy-3-C- méthyl-3-O-méthyl-.alpha.-L-ribo-hexopyranosyl)-oxy]-6-Ométhyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl[[4-[4-(3-pyridinyl)-lHimidazol-1-yl] butyl] imino] ] -érythromycine. EXAMPLE 1 N-Demethyl-11,12-dideoxy-3 - [(2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-O-methyl-alpha-L-ribo-hexopyranosyl) -oxy] 6-Omethyl-3-oxo-12,11-oxycarbonyl [[4- [4- (3-pyridinyl) -1H-imidazol-1-yl] butyl] imino]] erythromycin.

On introduit 10 g de 11,12-dideoxy-3-de((2,6-dideoxy-3- C-méthyl-3-0-méthyl-alpha-L-ribohexopyranosyl)oxy)-6-0méthyl-3-oxo-12,11-(oxycarbonyl((4-(4-(3-pyridinyl)-lH- 10 g of 11,12-dideoxy-3 - ((2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-O-methyl-alpha-L-ribohexopyranosyl) oxy) -6-methyl-3-oxo are introduced. -12,11- (oxycarbonyl ((4- (4- (3-pyridinyl) -lH-

imidazol-1-yl) butyl)imino))-érythromycine dans 150 cm3 d'acétone. On agite le mélange réactionnel jusqu'à dissolution et introduit 3,83 cm3 d'azodicarboxylate de diéthyle. On maintient sous agitation pendant 3 heures, amène à sec et obtient 14,48 g de produit que l'on chromatographie sur silice en éluant avec le mélange Chlorure de méthylène/méthanol/ ammoniaque (90-10-1). On obtient 3,16 g de produit recherché brut. Après recristallisation dans l'héptane, on obtient le produit recherché. titre HPLC 86% Microanalyse C :62,3% 63,22%
H : 8,1% théorie 7,96%
N : 8,8% théorie 8,78% EXEMPLE 2 : N-déméthyl-11,12-dideoxy-3-de((2,6-dideoxy-3-C- méthyl-3-0-méthyl-alpha-L-ribohexopyranosyl)oxy)-6-0-méthyl- 3-oxo-12,11-(oxycarbonyl(2-(3-(4-quinoleinyl)-propyl)hydrazono -érythromycine
En opérant comme précedemment à partir de la 11,12- dieoxy-3-de((2,6-dideoxy-3-C-méthyl-3-0-méthyl-alpha-Lribohexo-pyranosyl)oxy)-6-0-méthyl-3-oxo-12,11-(oxycarbonyl- (2-(3-(4-quinoleinyl)propyl)hydrazono))-érythromycine, on a obtenu le produit recherché EXEMPLE 3 : N-déméthyl-11,12-dideoxy-3-de((2,6-dideoxy-3-C- méthyl-3-0-méthyl-alpha-L-ribohexopyrannosyl)oxy)-6-0-méthyl- 3-oxo-12,11-(oxycarbonyl((4-phénylbutyl)imino))- érythromycine. imidazol-1-yl) butyl) imino)) - erythromycin in 150 cm3 of acetone. The reaction mixture is stirred until dissolution and introduced 3.83 cm3 of diethyl azodicarboxylate. Stirring is maintained for 3 hours, brought to dryness and 14.48 g of product is obtained which is chromatographed on silica eluting with methylene chloride / methanol / aqueous ammonia (90-10-1). 3.16 g of crude desired product is obtained. After recrystallization from heptane, the desired product is obtained. title HPLC 86% Microanalysis C: 62.3% 63.22%
H: 8.1% theory 7.96%
N: 8.8% theory 8.78% EXAMPLE 2: N-Demethyl-11,12-dideoxy-3-de (2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-O-methyl-alpha-L -ribohexopyranosyl) oxy) -6-O-methyl-3-oxo-12,11- (oxycarbonyl (2- (3- (4-quinolinyl) propyl) hydrazono-erythromycin
Working as previously from 11,12-dieoxy-3-de ((2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-O-methyl-alpha-L-oxo-pyranosyl) oxy) -6-O- Methyl-3-oxo-12,11- (oxycarbonyl- (2- (3- (4-quinolinyl) propyl) hydrazono)) erythromycin, the desired product was obtained EXAMPLE 3: N-Demethyl-11,12-dideoxy 3- (2,6-Dideoxy-3-C-methyl-3-O-methyl-alpha-L-ribohexopyranosyl) oxy) -6-O-methyl-3-oxo-12,11-oxycarbonyl ( (4-phenylbutyl) imino)) erythromycin.

En opérant comme à l'exemple 1 à partir de la 11,12-

dideoxy-3-de((2,6-dideoxy-3-C-méthyl-3-O-méthyl-alpha-L- ribohexopyrannosyl)oxy)-6-0-méthyl-3-oxo-12,11-(oxycarbonyl- ((4-phénylbutyl)imino))-érythromycine, on a obtenu le produit recherché. rf = 0,14 (éther isopropylique-méthanol-triéthylamine 80-10- 10) . By operating as in example 1 from 11,12-

dideoxy-3-de (2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-O-methyl-alpha-L-ribohexopyranosyl) oxy) -6-O-methyl-3-oxo-12,11-oxycarbonyl - ((4-phenylbutyl) imino)) - erythromycin, the desired product was obtained. rf = 0.14 (isopropyl ether-methanol-triethylamine 80-10-10).

EXEMPLE 4 : N-didéméthyl-11,12-dideoxy-3-de[(2,6-dideoxy-3-C-

méthyl-3-0-méthyl-.alpha.-L-ribo-hexopyranosyl)oxy]-6-O- méthyl-3-oxo-12,11- [oxycarbonyl[[4-[4-(3-pyridinyl)-1H- imidazol-1-yl] butyl] imino] ] -érythromycine. EXAMPLE 4 N -dimethyl-11,12-dideoxy-3 - [(2,6-dideoxy-3-C)

methyl-3-O-methyl-alpha-L-ribo-hexopyranosyl) oxy] -6-O-methyl-3-oxo-12,11-oxycarbonyl [[4- [4- (3-pyridinyl)] - 1H-imidazol-1-yl] butyl] imino]] erythromycin.

On ajoute à 20 25 C, 7,7 cm3 de diethylazodi- carboxylate dans une solution renfermant 20 g de 11,12- dideoxy-3-de((2,6-dideoxy-3-C-méthyl-3-0-méthyl-alpha-Lribohexopyranosyl)oxy)-6-0-méthyl-3-oxo-12,ll-(oxycarbonyl- ((4-(4-(3-pyridinyl)-lH-imidazol-l-yl) butyl)-imino))- érythromycine dans 300 cm3 d'acétone. On agite 4 heures à 20 25 C. On amène à sec. On obtient 28,70 g de produit que l'on chromatographie sur silice en éluant avec le mélange chlorure de méthylène méthanol-ammoniaque 90-10-01. Or recueille la première fraction que l'on amène à sec et obtient 14 g de produit que l'on introduit dans un mélange de 140 cm3 de méthanol et 70 cm3 d'une solution d'acide chlorhydrique 2N. On agite pendant 24 heures. On amène le pH à 7 par addition d'ammoniaque à 20%. On extrait au chlorure de méthylène. On reextrait la phase aqueuse avec du chlorure de méthylène. On sèche les phases organiques avec du sulfate de sodium. On filtre, amène à sec le filtrat. On obtient 14,4 g du produit que l'on chromatographie sur silice. On élue avec un mélange chlorure de méthylène-méthanol-ammoniaque 90- 10-01. On recueille le produit attendu brut, amené à sec par distillation sous vide. On obtient 5,4 g du produit recherché brut que l'on empâte dans l'heptane. On agite une heure à 20 25 C le produit obtenu, le lave, l'essore et le sèche. On Obtient 4,5 g de produit recherché. 7.7 g of diethylazodicarboxylate are added at 20 ° C. in a solution containing 20 g of 11,12-dideoxy-3-de (2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-O-methyl) alpha-L-bromohexopyranosyl) oxy) -6-O-methyl-3-oxo-12,11- (oxycarbonyl) - ((4- (4- (3-pyridinyl) -1H-imidazol-1-yl) butyl) imino )) - erythromycin in 300 cm3 of acetone. The mixture is stirred for 4 hours at 20 ° C. It is brought to dryness. 28.70 g of product are obtained which is chromatographed on silica eluting with methylene chloride methanol-ammonia 90-10-01. Gold collects the first fraction which is brought to dry and obtains 14 g of product which is introduced into a mixture of 140 cm3 of methanol and 70 cm3 of a 2N hydrochloric acid solution. Stirred for 24 hours. The pH is brought to 7 by adding 20% ammonia. It is extracted with methylene chloride. The aqueous phase is re-extracted with methylene chloride. The organic phases are dried with sodium sulfate. The mixture is filtered and the filtrate is brought to dryness. 14.4 g of the product are obtained, which is chromatographed on silica. It is eluted with a mixture of methylene chloride-methanol-ammonia 90-10-01. The crude expected product is collected and brought to dryness by vacuum distillation. 5.4 g of the crude desired product which is impregnated in heptane are obtained. The product obtained is stirred for one hour at 20 ° C., washed, drained and dried. 4.5 g of desired product is obtained.

Analyse C 41 H 61 N5 010
Calculé Trouvé C 62,82 62,5 H 7,84 7,9 N 8,93 8,9 EXEMPLES DE COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES
On a préparé des composés renfermant : Produit de l'exemple 1 300 mg Excipient q. s.p 1 g Détail de l'excipient . amidon, talc, stéarate de magnésium Analysis C 41 H 61 N 0.510
Calcd. Found C 62.82 62.5 H 7.84 7.9 N 8.93 8.9 EXAMPLES OF PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS
Compounds containing: Product of Example 1 300 mg Excipient qs 1 g Detail of excipient. starch, talc, magnesium stearate

ETUDE PHARMACOLOGIQUE DES PRODUITS DE L'INVENTION Méthode des dilutions en milieu liquide
On prépare une série de tubes dans lesquels on répartit une même quantité de milieu nutritif stérile. On distribue dans chaque tube des quantités croissantes du produit à étudier, puis chaque tube est ensemencé avec une souche bactérienne. PHARMACOLOGICAL STUDY OF THE PRODUCTS OF THE INVENTION Dilution method in a liquid medium
A series of tubes are prepared in which the same amount of sterile nutrient medium is distributed. Increasing amounts of the test product are dispensed into each tube, and then each tube is inoculated with a bacterial strain.

Après incubation de vingt-quatre heures à l'étuve à 37 C, l'inhibition de la croissance est appréciée par transillumination de ce qui permet de déterminer les concentrations minimales inhibitrices (C. M.I.) exprimées en microgrammes/cm3. After incubation for twenty-four hours in an oven at 37 ° C., inhibition of growth is assessed by transillumination, which makes it possible to determine the minimum inhibitory concentrations (C.I.I.) expressed in micrograms / cm.sup.3.

Les résultats suivants ont été obtenus avec le produit de l'exemple 1 et de l'exemple 2 (lecture après 24 heures) The following results were obtained with the product of Example 1 and Example 2 (reading after 24 hours)

<tb>
<tb> Ex. <SEP> 1 <SEP> Ex. <SEP> 2
<tb> S. <SEP> aureus <SEP> 011UC4 <SEP> ery <SEP> S <SEP> 0. <SEP> 300 <SEP> 0.080
<tb> S. <SEP> aureus <SEP> 011UC4 <SEP> + <SEP> ery <SEP> S <SEP> 0. <SEP> 040 <SEP> 0.150
<tb> sérum <SEP> 50%
<tb> S. <SEP> aureus <SEP> 011B18c <SEP> oxa <SEP> S <SEP> ery <SEP> R
<tb> S. <SEP> aureus <SEP> 011GR12c <SEP> oxa <SEP> S <SEP> ery <SEP> R
<tb> S. <SEP> aureus <SEP> 011G025i <SEP> oxa <SEP> S <SEP> ery <SEP> R <SEP> 5. <SEP> 000 <SEP> 0.600
<tb> S. <SEP> epidermidis <SEP> 012GOlli <SEP> oxa <SEP> S <SEP> ery <SEP> R <SEP> 0. <SEP> 150 <SEP> 0.300
<tb> S. <SEP> aureus <SEP> 011CB20c <SEP> oxa <SEP> R <SEP> ery <SEP> R
<tb> S. <SEP> epidermidis <SEP> 012G040c <SEP> oxa <SEP> R <SEP> ery <SEP> R
<tb> S. <SEP> pyogenes <SEP> 02A1UC1 <SEP> ery <SEP> S <SEP> 0.800 <SEP> 0.040
<tb> S. <SEP> agalactiae <SEP> 02B1HT1 <SEP> ery <SEP> s <SEP> ≤0.02 <SEP> 0. <SEP> 020
<tb> E. <SEP> faecalis <SEP> 02D2UC1 <SEP> ery <SEP> S <SEP> 0.080 <SEP> 0.040
<tb> E. <SEP> faecium <SEP> 02D3HT1 <SEP> ery <SEP> S <SEP> 0.080 <SEP> 0. <SEP> 040
<tb> Streptococcus <SEP> gr. <SEP> G <SEP> 02GOGR5 <SEP> ery <SEP> S <SEP> 0. <SEP> 080 <SEP> 0.040
<tb> S. <SEP> mitis <SEP> 02MitCBl <SEP> ery <SEP> S <SEP> 0.080 <SEP> ≤0.01
<tb> S. <SEP> pyogenes <SEP> 02A1SJc <SEP> ery <SEP> R
<tb> S. <SEP> agalactiae <SEP> 02B1SJ1C <SEP> ery <SEP> R <SEP> 0. <SEP> 600 <SEP> 0.150
<tb> E. <SEP> faecalis <SEP> 02D2DU15c <SEP> ery <SEP> R <SEP> >40 <SEP> >20
<tb> Streptococcus <SEP> gr. <SEP> G <SEP> 02GOgr4c <SEP> ery <SEP> R
<tb> S. <SEP> sanguis <SEP> 02SgGrl0i <SEP> ery <SEP> R <SEP> 0. <SEP> 150 <SEP> 0.150
<tb> S. <SEP> mitis <SEP> 02MitGR16i <SEP> ery <SEP> R <SEP> 0.080 <SEP> 0. <SEP> 080
<tb> S. <SEP> pneumoniae <SEP> 032UC1 <SEP> ery <SEP> S <SEP> ≤0.02 <SEP> ≤0.01
<tb> S. <SEP> pneumoniae <SEP> 030GR20 <SEP> ery <SEP> S <SEP> ≤0.02 <SEP> ≤0.01
<tb> S. <SEP> pneumoniae <SEP> 030SJ5i <SEP> ery <SEP> R <SEP> 0. <SEP> 080 <SEP> 0.080
<tb> S. <SEP> pneumoniae <SEP> 030CR18c <SEP> ery <SEP> R <SEP> 10. <SEP> 000 <SEP> 2.500
<tb> S. <SEP> pneumoniae <SEP> 030PW23c <SEP> ery <SEP> R <SEP> 0. <SEP> 150 <SEP> 0.080
<tb> S. <SEP> pneumoniae <SEP> 030ROli <SEP> ery <SEP> R <SEP> 0. <SEP> 150 <SEP> 0.300
<tb> S. <SEP> pneumoniae <SEP> 030SJlc <SEP> ery <SEP> R <SEP> 0. <SEP> 080 <SEP> 0.150
<tb> <Tb>
<tb> Ex. <SEP> 1 <SEP> Ex. <SEP> 2
<tb> S. <SEP> aureus <SEP> 011UC4 <SEP> ery <SEP> S <SEP> 0. <SEP> 300 <SEP> 0.080
<tb> S. <SEP> aureus <SEP> 011UC4 <SEP> + <SEP> ery <SEP> S <SEP> 0. <SEP> 040 <SEP> 0.150
<tb> serum <SEP> 50%
<tb> S. <SEP> aureus <SEP> 011B18c <SEP> oxa <SEP> S <SEP> ery <SEP> R
<tb> S. <SEP> aureus <SEP> 011GR12c <SEP> oxa <SEP> S <SEP> ery <SEP> R
<tb> S. <SEP> aureus <SEP> 011G025i <SEP><SEP>SEP>SEP> R <SEP><SEP>SEP><SEP>
<tb> S. <SEP> epidermidis <SEP> 012GOlli <SEP> oxa <SEP> S <SEP> ery <SEP> R <SEP> 0. <SEP> 150 <SEP> 0.300
<tb> S. <SEP> aureus <SEP> 011CB20c <SEP> oxa <SEP> R <SEP> ery <SEP> R
<tb> S. <SEP> epidermidis <SEP> 012G040c <SEP> oxa <SEP> R <SEP> ery <SEP> R
<tb> S. <SEP> pyogenes <SEP> 02A1UC1 <SEP> ery <SEP> S <SEP> 0.800 <SEP> 0.040
<tb> S. <SEP> agalactiae <SEP> 02B1HT1 <SEP> ery <SEP> s <SEP> ≤0.02 <SEP> 0. <SEP> 020
<tb> E. <SEP> faecalis <SEP> 02D2UC1 <SEP> ery <SEP> S <SEP> 0.080 <SEP> 0.040
<tb> E. <SEP> faecium <SEP> 02D3HT1 <SEP> ery <SEP> S <SEP> 0.080 <SEP> 0. <SEP> 040
<tb> Streptococcus <SEP> gr. <SEP> G <SEP> 02GOGR5 <SEP> ery <SEP> S <SEP> 0. <SEP> 080 <SEP> 0.040
<tb> S. <SEP> mitis <SEP> 02MitCBl <SEP> ery <SEP> S <SEP> 0.080 <SEP> ≤0.01
<tb> S. <SEP> pyogenes <SEP> 02A1SJc <SEP> ery <SEP> R
<tb> S. <SEP> agalactiae <SEP> 02B1SJ1C <SEP> ery <SEP> R <SEP> 0. <SEP> 600 <SEQ> 0.150
<tb> E. <SEP> faecalis <SEP> 02D2DU15c <SEP> ery <SEP> R <SEP>> 40 <SEP>> 20
<tb> Streptococcus <SEP> gr. <SEP> G <SEP> 02GOgr4c <SEP> ery <SEP> R
<tb> S. <SEP> si <SEP> 02SgGrl0i <SEP> ery <SEP> R <SEP> 0. <SEP> 150 <SEQ> 0.150
<tb> S. <SEP> mitis <SEP> 02MitGR16i <SEP> ery <SEP> R <SEP> 0.080 <SEP> 0. <SEP> 080
<tb> S. <SEP> pneumoniae <SEP> 032UC1 <SEP> ery <SEP> S <SEP> ≤0.02 <SEP> ≤0.01
<tb> S. <SEP> Pneumoniae <SEP> 030GR20 <SEP> ery <SEP> S <SEP> ≤0.02 <SEP> ≤0.01
<tb> S. <SEP> pneumoniae <SEP> 030SJ5i <SEP> ery <SEP> R <SEP> 0. <SEP> 080 <SEP> 0.080
<tb> S. <SEP> pneumoniae <SEP> 030CR18c <SEP> ery <SEP> R <SEP> 10. <SEP> 000 <SEP> 2.500
<tb> S. <SEP> pneumoniae <SEP> 030PW23c <SEP> ery <SEP> R <SEP> 0. <SEP> 150 <SEP> 0.080
<tb> S. <SEP> pneumoniae <SEP> 030ROli <SEP> ery <SEP> R <SEP> 0. <SEP> 150 <SEP> 0.300
<tb> S. <SEP> Pneumoniae <SEP> 030SJlc <SEP> ery <SEP> R <SEP> 0. <SEP> 080 <SEP> 0.150
<Tb>

Claims

in which R represents a radical (CH2) mOn (X) YAr in which m represents the number 0 or 1, n represents the number 0 or 1, X represents a radical (NH) a, CH2 or SO2 with a representing the number 0 or 1, Y represents a radical (CH2) b- (CH = CH) c- (CH2) a with c = 0 or 1, b + c + d # 8, Z represents a hydrogen or halogen atom, Ar represents an optionally substituted aryl or heteroaryl radical RI represents a hydrogen atom or a methyl radical W represents a hydrogen atom or an acyl radical, and also their addition salts with acids

2) The compounds of formula (I) defined in claim 1 in which Z represents a hydrogen atom.

1) The compounds of formula (I)

3) The compounds of formula (I) defined in claim 1 or 2, wherein W represents a hydrogen atom.

4) The compounds of formula I defined in claim 1, 2 or 3, in which R 1 represents a methyl radical.

5) The compounds of formula (I) defined in claim 1, 2,3 or 4 wherein X represents a radical CH2.

6) The compounds of formula (I) defined in any one of claims 1 to 5 wherein R represents a radical (CHz) 3 Ar, (CH 2) 4Ar or (CH 2) 5Ar, Ar retaining its previous meaning

7) The compounds of formula (I) defined in any one of claims 1 to 6 wherein Az represents a radical

8) The compounds of formula (I) defined in claim 1 whose names follow: - N-demethyl-11,12-dideoxy-3 - [(2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-0 methyl-alpha-L-ribohexopyranosyloxy] -6-O-methyl-3-oxo-12,11-oxycarbonyl [[4- [4- (3-pyridinyl) -1H-imidazol-1 yl] butyl] imino]] - erythromycin, - N-demethyl-11,12-dideoxy-3-de (2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-O-methyl-alpha-L-ribohexopyranosyl) ) oxy) -6-O-methyl-3-oxo-12,11- (oxycarbonyl (2- (3- (4-quinolinyl) propyl) hydrazono)) erythromycin.

9) As medicaments, the compounds of formula (I) defined in any one of claims 1 to 7, and their pharmaceutically acceptable salts.

10) As medicaments the compounds of claim 8 as well as their pharmaceutically acceptable salts.

11) The pharmaceutical compositions contain as active ingredient at least one drug according to claim 9 or 10.

12) Process for the preparation of the compounds of formula (I), characterized in that the compound of formula (II) is subjected to

in which R, Z and W retain their previous meaning to the action of a demethylating agent to obtain a mixture of demethylated and didemethylated compounds of the corresponding Eormule (I) which is separated to obtain the desired compound of formula I.