FR2692579A1 - New picromycin cyclic carbamate derivs. - useful as antibiotics against gram-positive bacteria - Google Patents

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Abstract

Picromycin derivs. of formula (I) and their acid-addn. salts are new: R = H, 1-12C alkyl, 7-12C aralkyl, 1-12C alkoxy or (CH2)qNR1R2; R1 and R2 = H, 1-18C alkyl or 7-18C aralkyl, or NR1R2 is a heterocyclic gp.; q = 0-6; Z = H or the residue of a 1-18C carboxylic acid. Also claimed are intermediates of formula (III)-(V). M = a protecting gp.; R' = a leaving gp., esp. imidazolyl. 3-De(2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-O-methyl-a-L- ribohexopyranosyloxy)-10-demethyl-3-oxo-12,11- (oxycarbonyl((4-phenylbutyl)imino))-6,11,12-trideoxy-erythromycin (Ia). USE - (I) are antibiotics active against Gram-positive bacteria, e.g. staphylococci, streptococci and pneumococci, as well as Haemophilus influenzae, Rickettsia, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia, Legionella, Ureaplasma and Toxoplasma. In an example, pictomycin (II) was reacted with Ac20 to form the 2'-acetate, which was reacted with carbonyldiimidazole to form the 12-(1H-imidazole-1-carboxylate. This was reacted with 4-phenylbutylamine in aq. MeCN for 2 hr. at 44 deg.C to give the 2'-acetate of (Ia). (Ia) had MIC values of 0.08 mcg/ml against Streptococcus agalacticae and 0.15 mcg/ml against S. pyrogenes and S. mitis.

Description

La présente invention concerne de nouveaux dérivés de la picromycine, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments. The present invention relates to novel picromycin derivatives, to a process for their preparation and to their use as medicaments.

L'invention a pour objet les composés de formule (I)

Figure img00010001

dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, aralkyle ou alkyloxy ayant jusqu'à 12 atomes de carbone ou un groupement
Figure img00010002
The subject of the invention is the compounds of formula (I)
Figure img00010001

in which R represents a hydrogen atom or an alkyl, aralkyl or alkyloxy radical having up to 12 carbon atoms or a grouping
Figure img00010002

R1 et R2 identiques ou différents représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou aralkyle, renfermant jusquà 18 atomes de carbone, ou formant avec l'atome d'azote un radical hétérocyclique q représente un nombre entier compris entre O et 6, Z représente un atome d'hydrogène ou le reste d'un acide carboxylique renfermant jusqu'à 18 atomes de carbone, ainsi que les sels d'addition avec les acides des composés de formule (I).R1 and R2, identical or different, representing a hydrogen atom or an alkyl or aralkyl radical, containing up to 18 carbon atoms, or forming, with the nitrogen atom, a heterocyclic radical q represents an integer between 0 and 6, Z; represents a hydrogen atom or the remainder of a carboxylic acid containing up to 18 carbon atoms, as well as the addition salts with acids of the compounds of formula (I).

Comme exemple de sels d'addition des présents dérivés avec les acides minéraux ou organiques, on peut citer les sels formés avec les acides acétique, propionique, trifluoroacétique, maléique, tartrique, méthanesulfonique, benzènesulfonique, p-toluènesulfonique, chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, sulfurique, phosphorique et spécialement les acides stéarique, éthylsuccinique ou laurylsulfurique. As examples of addition salts of the present derivatives with mineral or organic acids, mention may be made of the salts formed with acetic acid, propionic acid, trifluoroacetic acid, maleic acid, tartaric acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid or hydroiodic acid, sulfuric, phosphoric and especially stearic, ethylsuccinic or laurylsulfuric acids.

Dans la définition des produits de l'invention - le radical alkyle, alkényle ou alkynyle est de préférence un radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, terbutyle, décyle ou dodécyle, vinyle, allyle, éthynyle, propynyle, cyclobutyle, cyclopentyle ou cyclohexyle, - le radical aralkyle est de préférence un radical (C6H5)-(CH2)a, a étant un nombre entier compris entre 1 et 6, par exemple le nombre 1, 2, 3 ou 4 ou un radical naphtyle, - le radical alkyloxy est de préférence un radical méthoxy, éthoxy, propyloxy, isopropyloxy, n-butyloxy, isobutyloxy, tert-butyloxy, n-pentyloxy, isopentyloxy, sec-pentyloxy, tertpentyloxy, néopentyloxy, n-hexyloxy, sec-hexyloxy, terthexyloxy, - le radical hétérocyclique est de préférence le radical pyrrolyle, pyrrolidinyle, pyridyle, pyrazinyle, pyrimidyle, pipéridinyle, pipérazinyle, quinuclidinyle, oxazolyle, isoxazolyle, morpholinyle, indolyle, imidazolyle, benzimidazolyle, triazolyle, thiazolyle, azétidinyle, aziridinyle. In the definition of the products of the invention - the alkyl, alkenyl or alkynyl radical is preferably methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, terbutyl, decyl or dodecyl, vinyl, allyl, ethynyl, propynyl, cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl, the aralkyl radical is preferably a radical (C6H5) - (CH2) a, a being an integer between 1 and 6, for example the number 1, 2, 3 or 4 or a naphthyl radical; the alkyloxy radical is preferably a methoxy, ethoxy, propyloxy, isopropyloxy, n-butyloxy, isobutyloxy, tert-butyloxy, n-pentyloxy, isopentyloxy, sec-pentyloxy, tertpentyloxy, neopentyloxy, n-hexyloxy, sec-hexyloxy radical, terthexyloxy, the heterocyclic radical is preferably the pyrrolyl, pyrrolidinyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidyl, piperidinyl, piperazinyl, quinuclidinyl, oxazolyl, isoxazolyl, morpholinyl, indolyl, imidazolyl, benzimidazolyl, triazolyl, thiazolyl, azetidinyl radical. e, aziridinyl.

Parmi les composés de l'invention, on peut citer de préférence les composés de formule (I) dans lesquels R représente un radical aralkyle renfermant jusqu'à 12 atomes de carbone, par exemple ceux dans lesquels R représente un radical phénylbutyle, ainsi que ceux dans lesquels Z représente un atome d'hydrogène. Among the compounds of the invention, mention may be made preferably of the compounds of formula (I) in which R represents an aralkyl radical containing up to 12 carbon atoms, for example those in which R represents a phenylbutyl radical, as well as those in which Z represents a hydrogen atom.

Comme composé préféré de l'invention, on peut citer le composé dont la préparation est donnée ci-après à l'exemple 1. As preferred compound of the invention, there may be mentioned the compound whose preparation is given below in Example 1.

Les produits de formule générale (I) possèdent une bonne activité antibiotique sur les bactéries gram + telles que les staphylocoques, les streptocoques et les pneumocoques. The products of general formula (I) have a good antibiotic activity on gram + bacteria such as staphylococci, streptococci and pneumococci.

Les composés de l'invention peuvent donc être utilisés comme médicaments dans le traitement des infections à germes sensibles et, notamment, dans celui des staphylococcies, telles que les septicémies à staphylocoques, staphylococcies malignes de la face ou cutanées, pyodermites, plaies septiques ou suppurantes, furoncles, anthrax, phlegmons, érysipèles et acné, staphylococcies telles que les angines aigües primitives ou post-grippales, bronchopneumonies, suppuration pulmonaires, les streptococcies telles que les angines aigles, les otites, les sinusites, la scarlatine, les pneumococcies telles que les pneumonies, les bronchites ; la brucellose, la diphtérie, la gonococcie. Les produits de la présente invention sont également actifs contre les infections dues à des germes comme
Haemophilus influenzae, Rickettsies, Mycoplasma pneumoniae,
Chlamydia, Legionella, Ureaplasma, Toxoplasma.The compounds of the invention can therefore be used as medicaments in the treatment of infections with susceptible germs and, in particular, in that of staphylococci, such as staphylococcal septicemia, staphylococcal malignancies of the face or cutaneous, pyoderma, septic or suppurative wounds. , boils, anthrax, phlegmons, erysipelas and acne, staphylococcal diseases such as acute or post-influenza angina, bronchopneumonia, pulmonary suppuration, streptococcal diseases such as angina, otitis, sinusitis, scarlet fever, pneumococcal disease such as pneumonia, bronchitis; brucellosis, diphtheria, gonorrhea. The products of the present invention are also active against infections due to germs such as
Haemophilus influenzae, Rickettsiae, Mycoplasma pneumoniae,
Chlamydia, Legionella, Ureaplasma, Toxoplasma.

La présente invention a donc également pour objet, à titre de médicaments et, notamment de médicaments antibiotiques, les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables. The subject of the present invention is therefore also, as medicaments and, in particular, antibiotic medicaments, the products of formula (I) as defined above, as well as their addition salts with pharmaceutically acceptable inorganic or organic acids.

L'invention a plus particulièrement pour objet, à titre de médicaments et, notamment de médicaments antibiotiques, les produits préférés de formule (I) définis précédemment à savoir le produit de l'exemple 1 ainsi que ses sels pharmaceutiquement acceptables. The invention more particularly relates, as medicaments and especially antibiotic drugs, the preferred products of formula (I) defined above namely the product of Example 1 and its pharmaceutically acceptable salts.

L'invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un des médicaments définis ci-dessus. The invention also relates to pharmaceutical compositions containing as active ingredient at least one of the drugs defined above.

Ces compositions peuvent être administrées par voie buccale, rectale, parentérale ou par voie locale en application topique sur la peau et les muqueuses, mais la voie d'administration préférée est la voie buccale. These compositions can be administered orally, rectally, parenterally or locally by topical application to the skin and mucous membranes, but the preferred route of administration is the oral route.

Elles peuvent être solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine, comme par exemple, les comprimés, simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables, les pommades, les crèmes, les gels ; elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le ou les principes actifs peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs. They can be solid or liquid and be in the pharmaceutical forms commonly used in human medicine, for example, tablets, single or coated tablets, capsules, granules, suppositories, injectables, ointments, creams, gels; they are prepared according to the usual methods. The active ingredient (s) can be incorporated into excipients usually employed in these pharmaceutical compositions, such as talc, gum arabic, lactose, starch, magnesium stearate, cocoa butter, aqueous or non aqueous vehicles. fatty substances of animal or vegetable origin, paraffinic derivatives, glycols, various wetting agents, dispersants or emulsifiers, preservatives.

Ces compositions peuvent également se présenter sous forme d'une poudre destinée à être dissoute extemporanément dans un véhicule approprié, par exemple de l'eau stérile apyrogène. These compositions may also be in the form of a powder intended to be dissolved extemporaneously in a suitable vehicle, for example sterile pyrogen-free water.

La dose administrée est variable selon l'affection traitée, le sujet en cause, la voie d'administration et le produit considéré. Elle peut être, par exemple, comprise entre 100 mg et 500 mg par jour par voie orale, chez l'homme, avec le produit décrit à l'exemple 1. The dose administered varies according to the condition being treated, the subject, the route of administration and the product under consideration. It may be, for example, between 100 mg and 500 mg per day orally, in humans, with the product described in Example 1.

L'invention a également pour objet un procédé de préparation des composés de formule (I), caractérisé en ce que l'on soumet la picromycine de formule (II) :

Figure img00040001

à l'action d'un agent de blocage de l'hydroxyle en 2' pour obtenir le composé de formule (III)
Figure img00040002

dans laquelle OM représente un groupement hydrolyxe bloqué que l'on soumet à l'action d'un agent susceptible d'activer l'hydroxyle en 12 pour obtenir le composé de formule (IV)
Figure img00050001

dans laquelle R' représente un groupe partant que l'on soumet à l'action d'un composé de formule (V) RNH2 (V) dans laquelle R conserve la même signification que ci-dessus, pour obtenir le composé de formule (VI)
Figure img00050002

que l'on soumet à une cyclisation du type Michaël pour obtenir le composé de formule (1A)
Figure img00060001

que l'on soumet si désiré à l'action d'un agent de clivage de l'hydroxyle en 2' pour obtenir le composé de formule (I) dans laquelle Z est un atome d'hydrogène, que l'on soumet si désiré à l'action d'un agent d'estérification et à l'action d'un acide pour en former le sel.The subject of the invention is also a process for the preparation of the compounds of formula (I), characterized in that the picromycin of formula (II) is subjected to:
Figure img00040001

to the action of a hydroxyl blocking agent at 2 'to obtain the compound of formula (III)
Figure img00040002

in which OM represents a blocked hydrolyx group which is subjected to the action of an agent capable of activating the hydroxyl at 12 to obtain the compound of formula (IV)
Figure img00050001

in which R 'represents a leaving group which is subjected to the action of a compound of formula (V) RNH 2 (V) in which R has the same meaning as above, in order to obtain the compound of formula (VI )
Figure img00050002

that is subjected to a cyclization of the Michael type to obtain the compound of formula (1A)
Figure img00060001

that if desired subject to the action of a hydroxyl cleaving agent in 2 'to obtain the compound of formula (I) wherein Z is a hydrogen atom, which is subjected if desired to the action of an esterifying agent and the action of an acid to form the salt.

Le produit de départ, la picromycine est un produit bien connu (cf Merck, Index 10ème édition, rubrique 7292). The starting material, picromycin is a well-known product (see Merck, Index 10th edition, section 7292).

Dans un mode de réalisation préféré du procédé de l'invention - le blocage de l'hydroxyle en 2' est réalisé en utilisant un acide ou un dérivé fonctionnel d'acide, par exemple un anhydride d'acide, un halogénure d'acide ou des dérivés du silicium, - l'agent susceptible d'activer l'hydroxyle en 12 est le carbonyldiimidazole, - la cyclisation du carbamate est effectuée par chauffage, - la libération de l'hydroxyle en 2' est réalisée par méthanolyse. In a preferred embodiment of the process of the invention - the blocking of the hydroxyl at 2 'is carried out using an acid or a functional derivative of acid, for example an acid anhydride, an acid halide or derivatives of silicon, the agent capable of activating the hydroxyl at 12 is carbonyldiimidazole, the cyclization of the carbamate is carried out by heating, the liberation of the hydroxyl at 2 'is carried out by methanolysis.

L'invention a plus particulièrement pour objet un procédé caractérisé en ce que, pour obtenir le produit de formule (IV), dans laquelle R' représente un radical imidazolyle, on fait réagir le carbonyle diimidazole.  The invention more particularly relates to a process characterized in that, to obtain the product of formula (IV), wherein R 'represents an imidazolyl radical, the carbonyl diimidazole is reacted.

Les produits intermédiaires obtenus lors de la mise en oeuvre du procédé sont nouveaux, l'invention a donc pour objet à titre de produits chimiques nouveaux, les composes de for mules (III), (IV) et (VI). The intermediate products obtained during the implementation of the process are new, the invention therefore has as its object as new chemicals, the compounds of formulas (III), (IV) and (VI).

L'invention a plus particulièrement pour objet les compo sés de formule (III), (IV) et (VI) dont la préparation est donnée ci-après dans la partie expérimentale. The invention more particularly relates to the compounds of formula (III), (IV) and (VI), the preparation of which is given below in the experimental part.

Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter. The following examples illustrate the invention without limiting it.

EXEMPLE 1 : 3-dé((2,6-didéoxy 3-C-methyl 3-O-methyl alpha-Lribohexopyranosyl) oxy) l0-déméthyl 3 -oxo 12,11-(oxycarbonyl ((4-phenylbutyl) imino)) 6,11,12-tridéoxy-érythromycine. EXAMPLE 1: 3-D (2,6-Dideoxy-3-C-methyl-3-O-methyl-alpha-L-oxohexopyranosyl) oxy) -10-demethyl-3-oxo-12,11- (oxycarbonyl ((4-phenylbutyl) imino)) 6,11,12-trideoxy erythromycin.

STADE A : 2'-acétate de 3-dé((2,6-didéoxy 3-C-méthyl 3-Ométhyl alpha-L-ribohexopyranosyl) oxy) 10-demethyl 10,11 didéhydro 6,11-didéoxy 3 -oxo-érythromycine
On ajoute 829 mg de carbonate de potassium et 0,7 cm3 d'anhydride acétique dans une suspension renfermant 2,63 mg de picromycine et 50 cm3 d'acétone. On maintient le mélange réactionnel sous agitation pendant 40 heures à la température ambiante. On filtre, concentre, reprend à l'acétate à'éthyle, lave, sèche, filtre et concentre. On obtient 3,46 g de produit que l'on chromatographie sur silice en éluant avec le mélange éther isopropylique-triéthylamine (8-2). On obtient 2,61 g de produit recherché.STAGE A: 2'-acetate of 3-de (2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-methyl-alpha-L-ribohexopyranosyl) oxy) 10-demethyl 10,11-didehydro-6,11-dideoxy-3-oxo erythromycin
829 mg of potassium carbonate and 0.7 cm3 of acetic anhydride are added to a suspension containing 2.63 mg of picromycin and 50 cm3 of acetone. The reaction mixture is stirred for 40 hours at room temperature. It is filtered, concentrated, taken up in ethyl acetate, washed, dried, filtered and concentrated. 3.46 g of product are obtained, which is chromatographed on silica eluting with isopropyl ether-triethylamine (8-2). 2.61 g of desired product are obtained.

ccm Rf = 0,6 (éluant chlorure de méthylène-méthanol-ammoniaque (9-1-0,06)).TLC Rf = 0.6 (eluent methylene chloride-methanol-ammonia (9-1-0.06)).

RMN CDCl3 0,88 (t) CH3-CH2

Figure img00070001
NMR CDCl3 0.88 (t) CH3-CH2
Figure img00070001

<tb> 0,98 <SEP> (d) <SEP> 1,11 <SEP> (d) <SEP> 1,22 <SEP> (d) <SEP> les <SEP> CH3-CH
<tb> 1,24 <SEP> (d) <SEP> 1,48 <SEP> (d)
<tb> 1,34 (s) 12 Me 2,04 (s) O-Ac 2,26 (s) N-Me2 - 3,75 H3' et H8 3,00 (m) H4 3,58 (m) He5 3,74 (q) H2 4,50 (d) H'1 4,82 (dd) H'2 5,01 (dd) H13 6,22 (d) H10 6,75 (d) H11
STADE B : 2'-acétate et 12-(lH-imidazole 1-carboxylate) de 3-dé ((2 , 6-didéoxy 3-C-méthyl 3-O-méthyl alpha-L-ribohexopyranosyl) oxy) 10-deméthyl 10,11-didéhydro 6,11-didéoxy 3-oxoérythromycine
A une suspension de 0,288 g d'hydrure de sodium en dispersion à 50 % dans l'huile et 5 cm3 de tétrahydrofuranne, on ajoute à OOC, 1,7 g du produit obtenu au stade A en solution dans 17 cm3 de tétrahydrofuranne. Puis, en 20 minutes on ajoute 1,95 g de carbonyldiimidazole (CDI) en suspension dans 75 cm3 de tétrahydrofuranne. On maintient le mélange réactionnel sous agitation à OOC pendant 3/4 d'heure. On filtre l'insoluble. On concentre le filtrat, le reprend dans une solution aqueuse de dihydrogénophosphate de sodium.On extrait à l'acétate d'éthyle et lave à l'eau, sèche, filtre et concentre. On obtient 1,8 g de produit recherché.<tb> 0.98 <SEP> (d) <SEP> 1.11 <SEP> (d) <SEP> 1.22 <SEP> (d) <SEP><SEP> CH3-CH
<tb> 1.24 <SEP> (d) <SEP> 1.48 <SEP> (d)
<tb> 1.34 (s) 12 Me 2.04 (s) O-Ac 2.26 (s) N-Me2 - 3.75 H3 'and H8 3.00 (m) H4 3.58 (m) He5 3.74 (q) H2 4.50 (d) H'1 4.82 (dd) H'2 5.01 (dd) H13 6.22 (d) H10 6.75 (d) H11
STAGE B: 2'-acetate and 12- (1H-imidazole 1-carboxylate) 3-d ((2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-O-methyl-L-ribohexopyranosyl) oxy) -10 -methyl 10,11-didehydro 6,11-dideoxy 3-oxoerythromycin
To a suspension of 0.288 g of sodium hydride in a 50% dispersion in oil and 5 cm 3 of tetrahydrofuran, 1.7 g of the product obtained in Stage A dissolved in 17 cm 3 of tetrahydrofuran are added to OOC. Then, in 20 minutes, 1.95 g of carbonyldiimidazole (CDI) suspended in 75 cm3 of tetrahydrofuran are added. The reaction mixture was stirred at 0 ° C for 3/4 of an hour. The insoluble material is filtered. The filtrate is concentrated and taken up in an aqueous solution of sodium dihydrogenphosphate. Extracted with ethyl acetate and washed with water, dried, filtered and concentrated. 1.8 g of desired product are obtained.

ccm Rf = 0,12 (éluant acétate d'éthyle-triéthylamine (98-2)).TLC Rf = 0.12 (eluent ethyl acetate-triethylamine (98-2)).

RMN CDCl3 300 MHz ppm 0,93 (t) 15 Me

Figure img00080001
NMR CDCl3 300 MHz ppm 0.93 (t) 15 Me
Figure img00080001

<tb> 1,14 <SEP> (d) <SEP> 1,21 <SEP> (d) <SEP> <SEP> les <SEP> CH3-CH
<tb> 1,27 <SEP> (d) <SEP> 1,38 <SEP> (d)
<tb> 1,78 (s) 12 Me 1,92 (s) CH3CO 2,25 (s) N-Me2 2,75 (td) H3 3,11 (m) H8 3,56 (m) H'5 3,83 (q) H2 4,41 (d) H'1 + H5 4,81 (dd) H'2 5,44 (dd) H13 6,02 (d) et 6,49 (d) A10-11

Figure img00080002
<tb> 1.14 <SEP> (d) <SEP> 1.21 <SEP> (d) <SEP><SEP><SEP> CH3-CH
<tb> 1.27 <SEP> (d) <SEP> 1.38 <SEP> (d)
<tb> 1.78 (s) 12 Me 1.92 (s) CH3CO 2.25 (s) N-Me2 2.75 (td) H3 3.11 (m) H8 3.56 (m) H'5 3.83 (q) H2 4.41 (d) H'1 + H5 4.81 (dd) H'2 5.44 (dd) H13 6.02 (d) and 6.49 (d) A10-11
Figure img00080002

<tb> 7,7 <SEP> (m) <SEP>
<tb> 7,46 <SEP> (m) <SEP> H <SEP> de <SEP> l'imidazole
<tb> 8,20 <SEP> (m).
<tb> <tb> 7.7 <SEP> (m) <SEP>
<tb> 7.46 <SEP> (m) <SEP> H <SEP> of <SEP> imidazole
<tb> 8.20 <SEP> (m).
<Tb>

STADE C : 2'-acétate de 3-dé((2,6-didéoxy 3-C-méthyl 3-Ométhyl alpha-L-ribohexopyranosyl) oxy) 10-demethyl 3-oxo 12,11-(oxycarbonyl ((4-phénylbutyl) imino)) 6,11,12-tridéoxy- érythromycine.STAGE C: 2'-acetate of 3-d ((2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-methyl-alpha-L-ribohexopyranosyl) oxy) -dimethyl-3-oxo-12,11- (oxycarbonyl (4- phenylbutyl) imino)) 6,11,12-trideoxyerythromycin.

A une solution de 1,32 g du produit obtenu au stade précédent dans 5 cm3 d'acétonitrile à 10 t d'eau, on ajoute 1,58 cm3 de 4-phénylbutylamine. On porte la solution obtenue à 440C pendant 2 heures. On verse le mélange réactionnel sur une solution aqueuse de dihydrogénophosphate de sodium, extrait au chlorure de méthylène et lave à l'eau, sèche, filtre et concentre à sec. On obtient 1,79 g d'un produit que l'on chromatographie sur silice en éluant avec le mélange acétate d'éthyle-triéthylamine (97-3). On obtient 670 mg du produit recherché. To a solution of 1.32 g of the product obtained in the preceding stage in 5 cm3 of acetonitrile at 10 t of water, 1.58 cm3 of 4-phenylbutylamine is added. The resulting solution is brought to 440C for 2 hours. The reaction mixture is poured onto an aqueous solution of sodium dihydrogenphosphate, extracted with methylene chloride and washed with water, dried, filtered and concentrated to dryness. 1.79 g of a product which is chromatographed on silica eluting with ethyl acetate-triethylamine (97-3). 670 mg of the desired product is obtained.

RMN CDCl3 400 MHz ppm 0,92 (t) CH3-CH2

Figure img00090001
NMR CDCl3 400 MHz ppm 0.92 (t) CH3-CH2
Figure img00090001

<tb> 1,00 <SEP> (d) <SEP> 1,10 <SEP> (dd) <SEP> # <SEP> <SEP> les <SEP> CH3-C
<tb> 1,49 <SEP> (d) <SEP> 1,20 <SEP> à <SEP> 1,26
<tb> 2,06 (s) O-Ac 2,25 (s) N(Me) 2

Figure img00090002
<tb> 1.00 <SEP> (d) <SEP> 1.10 <SEP> (dd) <SEP>#<SEP><SEP><SEP> CH3-C
<tb> 1.49 <SEP> (d) <SEP> 1.20 <SEP> to <SEP> 1.26
<tb> 2.06 (s) O-Ac 2.25 (s) N (Me) 2
Figure img00090002

<tb> -2,90 <SEP> (m) <SEP> <SEP> 1H <SEP> H4 <SEP> et <SEP> H8 <SEP>
<tb> 3,04 <SEP> (m) <SEP> 1H <SEP>
<tb> -3,52 (m) H ' et C-NCH2 (déficitaire) O 3,73 (dl) H11 3,80 (ql) H2 4,18 (dd) H5 4,39 (d) H' 4,80 (dd) H'2 4,92 (dd) H13 4,12 à 7,30 phényle.<tb> -2.90 <SEP> (m) <SEP><SEP> 1H <SEP> H4 <SEP> and <SEP> H8 <SEP>
<tb> 3.04 <SEP> (m) <SEP> 1H <SEP>
<tb> -3.52 (m) H 'and C-NCH2 (deficit) O 3.73 (dl) H11 3.80 (ql) H2 4.18 (dd) H5 4.39 (d) H' 4 , 80 (dd) H'2 4.92 (dd) H13 4.12 to 7.30 phenyl.

STADE D : 3-dé((2,6-didéoxy 3-C-méthyl 3-O-méthyl alpha-Lribohexopyranosyl) oxy) 10-demethyl 3-oxo 12,11- (oxycarbonyl ((4-phénylbutyl) imino)) 6,11, 12-tridéoxy-érythromycine
On maintient sous agitation pendant 20 heures à la température ambiante, une solution renfermant 0,247 g de produit préparé au stade précédent dans 6 cm3 de méthanol. On concentre le produit obtenu. On chromatographie sur silice en éluant avec le mélange éther isopropylique-triéthylamine (8-2). On obtient 220 mg du produit recherché.STAGE D: 3-di (2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-O-methyl-alpha-L-oxohexopyranosyl) oxy) -methyl-3-oxo-12,11- (oxycarbonyl ((4-phenylbutyl) imino)) 6,11, 12-trideoxy-erythromycin
A solution containing 0.247 g of the product of the preceding stage in 6 cm3 of methanol is stirred at room temperature for 20 hours. The product obtained is concentrated. Chromatography on silica eluting with isopropyl ether-triethylamine (8-2). 220 mg of the desired product is obtained.

Rf = 0,12 (éluant éther isopropylique-triéthylamine (8-2)). Rf = 0.12 (eluent isopropyl ether-triethylamine (8-2)).

Spectre de RMN CDCl3 400 MHz 0,93 (t) CH3 -CH2

Figure img00100001
NMR spectrum CDCl3 400 MHz 0.93 (t) CH3-CH2
Figure img00100001

<tb> 1,04 <SEP> (d) <SEP> - <SEP> 1,24 <SEP> (d) <SEP> <SEP> CH3-CH
<tb> 1,34 <SEP> (d) <SEP> - <SEP> 1,49 <SEP> (d) <SEP>
<tb> 1,26 (s) 12-Me 2,31 (s) N(CH3)2

Figure img00100002
<tb> 1.04 <SEP> (d) <SEP> - <SEP> 1.24 <SEP> (d) <SEP><SEP> CH3-CH
<tb> 1.34 <SEP> (d) <SEP> - <SE> 1.49 <SEP> (d) <SEP>
<tb> 1.26 (s) 12-Me 2.31 (s) N (CH3) 2
Figure img00100002

<tb> -2,90 <SEP> # <SEP> H4 <SEP> et <SEP> H8
<tb> -3,17 <SEP> m > J <SEP> H4 <SEP> et <SEP> H8 <SEP>
<tb> 3,27 (dd) H2, 3,75 (dl J=9,5) H11 3,85 H2 3,53 (m) H5' et

Figure img00100003

4,25 (dd, J=4,5 et 8,5) H5 4,31 (d) H' 4,93 (dd) H13 7,10 à 7,30 le phényle.<tb> -2.90 <SEP>#<SEP> H4 <SEP> and <SEP> H8
<tb> -3.17 <SEP>m> J <SEP> H4 <SEP> and <SEP> H8 <SEP>
<tb> 3.27 (dd) H2, 3.75 (d1 J = 9.5) H11 3.85 H2 3.53 (m) H5 'and
Figure img00100003

4.25 (dd, J = 4.5 and 8.5) H 4.31 (d) H '4.93 (dd) H13 7.10 to 7.30 phenyl.

ETUDE PHARMACOLOGIOUE DES PRODUITS DE L'INVENTION.PHARMACOLOGICAL STUDY OF THE PRODUCTS OF THE INVENTION.

A) Activité in vitro.A) In vitro activity.

Méthode des dilutions en milieu liquide.Dilution method in a liquid medium.

On prépare une série de tubes dans lesquels on répartit une même quantité de milieu nutritif stérile. On distribue dans chaque tube des quantités croissantes du produit à étudier, puis chaque tube est ensemencé avec une souche bactérienne. A series of tubes are prepared in which the same amount of sterile nutrient medium is distributed. Increasing amounts of the test product are dispensed into each tube, and then each tube is inoculated with a bacterial strain.

Après incubation de vingt-quatre heures à l'étuve à 370C, l'inhibition de la croissance est appréciée par transillumination ce qui permet de déterminer les concentrations minimales inhibitrices (C.M.I.) exprimées en microgrammes/cm3. After incubation for twenty-four hours in an oven at 370 ° C., inhibition of growth is assessed by transillumination, which makes it possible to determine the minimum inhibitory concentrations (C.M.I.) expressed in micrograms / cm3.

Les résultats suivants ont été obtenus 1) Produit de l'exemple 1 - Lecture après : 24 h. The following results were obtained 1) Product of Example 1 - Reading after: 24 h.

Staphylococcus aureus 0llUC4 5
Staphylococcus aureus 011HT17 5
Staphylococcus aureus 01lG025I 10
Streptococcus pyogenes 0,15
groupe A 02AlUCî
Streptococcus agalactiae 0,08
groupe B 02BlHTl
Streptococcus sp 0,15
groupe C 02COCB3
Streptococcus faecalis 0,6
groupe D 02D2UC1
Streptococcus faecium 0,3
groupe D 02D3HT1
Streptococcus mitis 0,15
02mitCB1
Streptococcus pneumoniae 5
032UC1 Staphylococcus aureus 0llUC4 5
Staphylococcus aureus 011HT17 5
Staphylococcus aureus 01lG025I 10
Streptococcus pyogenes 0.15
group A 02AlUCi
Streptococcus agalactiae 0.08
group B 02BlHTl
Streptococcus sp 0.15
group C 02COCB3
Streptococcus faecalis 0.6
group D 02D2UC1
Streptococcus faecium 0.3
group D 02D3HT1
Streptococcus mitis 0,15
02mitCB1
Streptococcus pneumoniae 5
032UC1

Claims (12)

Figure img00120001
Figure img00120001
 REVENDICATIONS 1) Les composés de formule (I) 1) The compounds of formula (I)
Figure img00120002
Figure img00120002
 bone ou un groupement bone or a group dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical i alkyle, aralkyle ou alkyloxy ayant jusqu'à 12 atomes de car in which R represents a hydrogen atom or an alkyl, aralkyl or alkyloxy radical having up to 12 carbon atoms; Z représente un atome d'hydrogène ou le reste d'un acide carboxylique renfermant jusqu'à 18 atomes de carbone, ainsi que les sels d'addition avec les acides des composés de formule (I).Z represents a hydrogen atom or the remainder of a carboxylic acid containing up to 18 carbon atoms, as well as the addition salts with acids of the compounds of formula (I). R1 et R2 identiques ou différents représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou aralkyle, renfermant jusquà 18 atomes de carbone, ou formant avec l'atome d'azote un radical hétérocyclique q représente un nombre entier compris entre 0 et 6,R1 and R2, identical or different, representing a hydrogen atom or an alkyl or aralkyl radical, containing up to 18 carbon atoms, or forming, with the nitrogen atom, a heterocyclic radical q represents an integer between 0 and 6, 2) Les composés de formule (I) tels que définis à la revendication 1, dans lesquels R représente un radical aralkyle renfermant jusqu'à 12 atomes de carbone.2) The compounds of formula (I) as defined in claim 1, in which R represents an aralkyl radical containing up to 12 carbon atoms. 3) Les composés de formule (I) tels que définis à la revendication 2, dans lesquels R représente un radical phénylbutyle. 3) The compounds of formula (I) as defined in claim 2, wherein R represents a phenylbutyl radical. 4) Les composés de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications 1à 3, dans lesquels Z représente un atome d'hydrogène.4) The compounds of formula (I) as defined in any one of claims 1 to 3, wherein Z represents a hydrogen atom. 5) Le composé de formule (I) tel que défini à la revendication 1, dont le nom suit - 3-dé((2,6-didéoxy 3-C-méthyl 3-O-méthyl alpha-L-ribohexopyranosyl) oxy) l0-déméthyl 3-oxo 12,11-(oxycarbonyl ((4-phénylbutyl) imino)) 6,11,12-tridéoxy-érythromycine. 5) The compound of formula (I) as defined in claim 1, whose name follows -3-dice ((2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-O-methyl-alpha-L-ribohexopyranosyl) oxy) 10-demethyl-3-oxo-12,11- (oxycarbonyl) - ((4-phenylbutyl) imino)) 6,11,12-trideoxy-erythromycin. 6) A titre de médicaments, les composés de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 4 ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables.6) As medicaments, the compounds of formula (I) as defined in any one of claims 1 to 4 and their addition salts with pharmaceutically acceptable acids. 7) A titre de médicament, le composé défini à la revendication 5 ainsi que ses sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables.7) As a medicament, the compound defined in claim 5 as well as its addition salts with pharmaceutically acceptable acids. 8) Les compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un médicament défini à la revendication 6 ou 7.8) Pharmaceutical compositions containing as active ingredient at least one drug defined in claim 6 or 7. 9) Procédé de préparation des composés de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que l'on soumet la picromycine de formule (II)9) Process for the preparation of the compounds of formula (I) as defined in any one of claims 1 to 5, characterized in that the picromycin of formula (II) is subjected
Figure img00130001
Figure img00130001
 à l'action d'un agent de blocage de l'hydroxyle en 2' pour obtenir le composé de formule (III)  to the action of a hydroxyl blocking agent at 2 'to obtain the compound of formula (III)
Figure img00140001
Figure img00140001
 dans laquelle OM représente un groupement hydroxyle bloqué que l'on soumet à l'action d'un agent susceptible d'activer l'hydroxyle en 12 pour obtenir le composé de formule (IV) ::  in which OM represents a blocked hydroxyl group which is subjected to the action of an agent capable of activating the hydroxyl at 12 to obtain the compound of formula (IV) ::
Figure img00140002
Figure img00140002
 dans laquelle R' représente un groupe partant que l'on soumet à l'action d'un composé de formule (V) in which R 'represents a leaving group which is subjected to the action of a compound of formula (V) RNH2 (V) dans laquelle R conserve la même signification que dans la revendication 1 pour obtenir le composé de formule (VI) RNH2 (V) in which R has the same meaning as in claim 1 to obtain the compound of formula (VI)
Figure img00150001
Figure img00150001
 que l'on soumet à une cyclisation du type Michaël pour obtenir le composé de formule (1A)  that is subjected to a cyclization of the Michael type to obtain the compound of formula (1A)
Figure img00150002
Figure img00150002
 que l'on soumet si désiré à l'action d'un agent de clivage de l'hydroxyle en 2' pour obtenir le composé de formule (I) dans laquelle Z est un atome d'hydrogène, que l'on soumet si désiré à l'action d'un agent d'estérification et à l'action d'un acide pour en former le sel. that if desired subject to the action of a hydroxyl cleaving agent in 2 'to obtain the compound of formula (I) wherein Z is a hydrogen atom, which is subjected if desired to the action of an esterifying agent and the action of an acid to form the salt. 10) Procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce que pour obtenir le produit de formule (IV), dans laquelle R' représente un radical imidazole, on fait réagir le carbonyle diimidazole.10) Process according to claim 9, characterized in that to obtain the product of formula (IV), wherein R 'represents an imidazole radical, is reacted carbonyl diimidazole. 11) A titre de produits chimiques nouveaux, les composés de formules (III), (IV) et (VI).11) As new chemicals, the compounds of formulas (III), (IV) and (VI). 12) A titre de produits chimiques tels que définis à la revendication 11 - le 2'-acétate de 3-dé((2,6-didéoxy 3-C-méthyl 3-O-méthyl alpha-L-ribohexopyranosyl) oxy) 10-déméthyl 10, ll-didéhydro 6, ll-didéoxy 3-oxo-érythromycine, - le 2'-acétate et 12-(lH-imidazole 1-carboxylate) de 3-de((2,6-dideoxy 3-C-methyl 3-O-méthyl alpha-L-ribohexopyranosyl) oxy) 10-demethyl 10,11-didehydro 6,11-didéoxy 3-oxoérythromycine, - le 2'-acétate de 3-dé((2,6-didéoxy 3-C-méthyl 3-O-méthyl alpha-L-ribohexopyranosyl) oxy) 10-demethyl 3-oxo 12,11-(oxycarbonyl ((4-phénylbutyl) imino)) 6,11,12-tridéoxy- érythromycine. 12) As chemicals as defined in claim 11 - 2'-acetate of 3-dice ((2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-O-methyl-alpha-L-ribohexopyranosyl) oxy) demethyl-10, 11-didehydro-6,11-dideoxy-3-oxo-erythromycin, 2 '- (2,6-dideoxy) -3- (2-dideoxy) -2- (3-oxo-erythromycin) -2- (3-oxo-erythromycin) methyl 3-O-methyl alpha-L-ribohexopyranosyl) oxy) 10-demethyl 10,11-didehydro-6,11-dideoxy-3-oxoerythromycin, 2'-acetate of 3-di ((2,6-dideoxy) 3- C-methyl-3-O-methyl-L-ribohexopyranosyl) oxy) -methyl-3-oxo-12,11-oxycarbonyl ((4-phenylbutyl) imino)) 6,11,12-trideoxyerythromycin.
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