FR2763951A1 - New phencyclidine derivatives with affinity for low affinity receptors - Google Patents
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Abstract
Description
Nouveaux dérivés de phencyclidines, des procédés pour leur préparation etNovel phencyclidine derivatives, processes for their preparation and
des compositions pharmaceutiques les contenant La [N-(1phénylcyclohexyl)pipéridine (ou PCP), développé comme agent anesthésique puis retirée en raison d'effets psychotropes trop important, n'est plus aujourd'hui qu'un outil pharmacologique, intéressant au moins par l'intermédiaire de ses dérivés ou analogues. L'un des dérivés, la N-(1(2-thiényl)cyclohexyl)pipéridine (ou TCP), est, sous sa forme tritiée, un ligand très utilisé comme marqueur du récepteur PCP. Des études in vitro et in vivo de la liaison [3H]TCP au récepteur de la PCP ont révélé l'existence d'un second type de liaison correspondant à des sites PCP dits de basse affminité comparativement aux premiers sites dits Pharmaceutical compositions containing them [N- (1-phenylcyclohexyl) piperidine (or PCP), developed as anesthetic agent and then removed because of psychotropic effects too important, is nowadays only a pharmacological tool, interesting at least by through its derivatives or the like. One of the derivatives, N- (1 (2-thienyl) cyclohexyl) piperidine (or TCP), is, in its tritiated form, a ligand widely used as a marker of the PCP receptor. In vitro and in vivo studies of the [3H] TCP binding to the PCP receptor revealed the existence of a second type of binding corresponding to so-called low affinity PCP sites compared to the first so-called sites.
de haute affmité (Brain Res., 378, 133-141 (1986)). high affinity (Brain Res., 378, 133-141 (1986)).
La présente invention concerne de nouveaux dérivés de phencyclidines possédant une affinité sélective pour les récepteurs de basse affinité, des procédés pour leur préparation, des compositions pharmaceutiques les contenant et leur utilisation notamment en tant qu'agent protecteur des cellules du système nerveux central ou périphérique contre les The present invention relates to novel phencyclidine derivatives having a selective affinity for low affinity receptors, methods for their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their use, in particular as a protective agent of cells of the central or peripheral nervous system against the
dégénérescences aiguës ou chroniques, ou comme agent anticonvulsivant. acute or chronic degeneration, or as an anticonvulsant agent.
L'invention a ainsi pour objet les composés de formule générale I RI AR4 The subject of the invention is thus the compounds of general formula I RI AR4
R1 RR1 R
X xIy/11ZX xIy / 11Z
Y IY I
dans laquelle Ar représente un radical aryle carbocyclique ou hétérocyclique, monocyclique à 5 ou 6 chaînons ou constitué de cycles condensés et éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, alkyle, alkényle, alkynyle, alkoxy, alkylthio, haloalkyle, hydroxyalkyle, ayant au plus 6 atomes de carbone; carboxy libre estérifié ou salifié; cyano; nitro; amino éventuellement substitué par un ou deux radicaux alkyles identiques ou différents renfermant au plus 6 atomes de carbone; R1 et R2 identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène ou ûn radical alkcyle ayant au plus 6 atomes de carbone éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux in which Ar represents a carbocyclic or heterocyclic aryl radical, monocyclic with 5 or 6 members or consisting of fused rings and optionally substituted with one or more identical or different radicals chosen from halogen atoms, hydroxyl, alkyl, alkenyl and alkynyl radicals; alkoxy, alkylthio, haloalkyl, hydroxyalkyl, having not more than 6 carbon atoms; esterified or salified free carboxy; cyano; nitro; amino optionally substituted with one or two identical or different alkyl radicals containing at most 6 carbon atoms; R1 and R2, which may be identical or different, represent a hydrogen atom or an alkalkyl radical having at most 6 carbon atoms optionally substituted by one or more radicals;
-2. 2763951-2. 2763951
identiques ou différents choisis parmi les radicaux hydroxyle, carboxy libre estérifié ou salifié, cyano, nitro ou bien R1 et R2 forment avec l'atome de carbone auquel ils sont liés un radical H2)n R3 R 13 ouR3 dans lequel n représente un entier de 0 à 2 et R3 et R'3 identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un radical hydroxyle, carboxy libre estérifié ou salifié, cyano, nitro, alkyle, alkényle, alkynyle, alkoxy, alkylthio, haloalkyle, hydroxyalkyle ayant au plus 6 atomes de carbone; R4 a la même signification que R3 ou R'3; X, Y et Z sont tels que soit l'un représente un atome de soufre ou d'oxygène et les deux autres représentent un radical méthylène, soit les trois représentent un radical méthylène, à l'exception des composés dans lesquels R3, R'3 et R4 représentent chacun un atome d'hydrogène et 1) R1 et R2 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical pyrrolidine, Ar représente un radical phényle ou 2-thiényle et l'un de X, Y ou Z représente un atome d'oxygène, 2) RI et R2 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical pipéridine, Ar représente un radical phényle, thiényle et benzothiényle Y représente un atome de soufre, X et Z représentent chacun un radical méthylène, 3) R1 et R2 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical pipéridine, Ar représente un radical phényle, méthoxyphényle, benzothiényle et 2thiényle et Y représente un atome d'oxygène, X et Z représentent chacun un radical méthylène, 4) R1 et R2 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical pipéridine, Ar représente un radical phényle, méthoxyphényle ou 2-thiényle l'un de X ou Z représente un atome d'oxygène, l'autre représente un radical méthylène et Y représente un radical méthylène, ) R1 et R2 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical pipéridine, Ar représente un radical phényl ou 2 thiényle l'un de X ou Z représente un atome de soufre, l'autre représente un radical méthylène et Y représente un radical méthylène, 6) R1 et R2 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical pyrrolidine, Ar représente un radical 2-thiényle l'un de X ou Z représente un atome de soufre, l'autre représente un radical méthylène et Y représente un radical méthylène, -3- identical or different radicals selected from hydroxyl, esterified or salified free carboxy, cyano, nitro or R1 and R2 together with the carbon atom to which they are attached form a radical H2) n R3 R13 or R3 in which n represents an integer of 0 to 2 and R3 and R'3 identical or different represent a hydrogen atom, a halogen atom or a hydroxyl radical, free carboxy esterified or salified, cyano, nitro, alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkylthio, haloalkyl hydroxyalkyl having not more than 6 carbon atoms; R4 has the same meaning as R3 or R'3; X, Y and Z are such that either one represents a sulfur or oxygen atom and the other two represent a methylene radical, or the three represent a methylene radical, with the exception of compounds in which R3, R ' 3 and R4 each represent a hydrogen atom and 1) R1 and R2 together with the nitrogen atom to which they are attached form a pyrrolidine radical, Ar represents a phenyl or 2-thienyl radical and one of X, Y or Z represents an oxygen atom, 2) R 1 and R 2 form, with the nitrogen atom to which they are bonded, a piperidine radical, Ar represents a phenyl, thienyl and benzothienyl radical; Y represents a sulfur atom, X and Z represent each a methylene radical, 3) R1 and R2 together with the nitrogen atom to which they are attached a piperidine radical, Ar represents a phenyl, methoxyphenyl, benzothienyl and 2thienyl radical and Y represents an oxygen atom, X and Z represent each a methylene radical, 4) R1 and R2 form with the nitrogen atom to which they are attached a piperidine radical, Ar represents a phenyl, methoxyphenyl or 2-thienyl radical, one of X or Z represents an oxygen atom, the other represents a methylene radical and Y represents a radical methylene,) R1 and R2 together with the nitrogen atom to which they are attached a piperidine radical, Ar represents a phenyl or 2 thienyl radical, one of X or Z represents a sulfur atom, the other represents a methylene radical and Y represents a methylene radical, 6) R1 and R2 together with the nitrogen atom to which they are attached form a pyrrolidine radical, Ar represents a 2-thienyl radical, one of X or Z represents a sulfur atom, the other represents a methylene radical and Y represents a methylene radical, -3-
-3- 2763951-3- 2763951
et étant entendu que lorsque X, Y et Z représentent chacun un radical méthylène, Ar représente un radical aryle hétérocyclique monocyclique ou constitué de cycles condensés et substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents, lesdits composés de formule I étant sous toutes les formes isomères, racémiques, énantiomères et diastéréoisomères possibles ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits composés de formule I. L'invention a plus particulièrement pour objet les composés de formule générale I telle que défminie ci-dessus dans laquelle Ar représente un radical aryle hétérocyclique monocyclique à 5 chaînons ou constitué de deux cycles condensés et éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alkyles identiques ou différents; R1 et R2 identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant au plus 6 atomes de carbone ou bien R1 et R2 forment avec l'atome de carbone auquel ils sont liés un radical ((5H2)n n 4;R3 'ou and it being understood that when X, Y and Z each represents a methylene radical, Ar represents a monocyclic or fused ring heterocyclic aryl radical substituted with one or more identical or different radicals, said compounds of formula I being in all isomeric forms , racemic, enantiomers and diastereoisomers possible as well as the addition salts with mineral and organic acids or with the inorganic and organic bases of said compounds of formula I. The invention more particularly relates to compounds of general formula I such that defminie above in which Ar represents a monocyclic heterocyclic aryl radical with 5 members or consisting of two fused rings and optionally substituted with one or more identical or different alkyl radicals; R1 and R2, which may be identical or different, represent a hydrogen atom or an alkyl radical having at most 6 carbon atoms, or R1 and R2 form, with the carbon atom to which they are bonded, a radical ((5H2) nn 4; R3 '; or
I II I
dans lequel n est égal à 1 et R3 et R'3 identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène ou un radical hydroxyle, alkyle ou hydroxyalkyle ayant au plus 6 atomes de carbone. Dans les définitions indiquées ci-dessus, l'expression halogène représente un atome de fluor, in which n is equal to 1 and R3 and R'3, which may be identical or different, represent a hydrogen atom or a hydroxyl, alkyl or hydroxyalkyl radical having at most 6 carbon atoms. In the definitions given above, the halogen expression represents a fluorine atom,
de chlore, de brome ou d'iode.chlorine, bromine or iodine.
L'expression alkyle ayant au plus 6 atomes de carbone représente un radical alkyle linéaire ou ramifié tel que le radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, The term alkyl having at most 6 carbon atoms represents a linear or branched alkyl radical such as the methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl or isobutyl radical,
sec-butyle, tert-butyle, pentyle, isopentyle, hexyle ou isohexyle. sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, hexyl or isohexyl.
Parmi les radicaux alkényle, on peut citer les radicaux alkyles linéaires ou ramifiés tels que Among the alkenyl radicals, mention may be made of linear or branched alkyl radicals such as
vinyle, allyle, 1-propenyle, butényle, pentynyle ou hexynyle. vinyl, allyl, 1-propenyl, butenyl, pentynyl or hexynyl.
Parmi les radicaux alkynyle, on peut citer les radicaux éthynyle, propargyle, butynyle, pentynyle ou hexynyle. Le radical alkoxy, linéaire ou ramifiés, désigne de préférence les radicaux dans lesquels le radical alkyle est tel que défini ci-dessus. On préfere les radicaux Among the alkynyl radicals, mention may be made of ethynyl, propargyl, butynyl, pentynyl or hexynyl radicals. The alkoxy radical, linear or branched, preferably denotes radicals in which the alkyl radical is as defined above. We prefer radicals
méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropyloxy ou butoxy. methoxy, ethoxy, propoxy, isopropyloxy or butoxy.
Le radical alkylthio désigne de préférence les radicaux dans lesquels le radical alkyle est tel The alkylthio radical preferably denotes radicals in which the alkyl radical is such
que défini ci-dessus cornmme par exemple méthylthio ou éthylthio. as defined above, for example methylthio or ethylthio.
-4- 2763951-4- 2763951
Le radical haloalkyle désigne de préférence les radicaux dans lesquels le radical alkyle est tel The haloalkyl radical preferably denotes radicals in which the alkyl radical is such
que défini ci-dessus et est substitué par un ou plusieurs atomes d'halogènes tel que défini ci- as defined above and is substituted by one or more halogen atoms as defined above.
dessus comme, par exemple, bromoéthyle, trifluorométhyle, trifluoroéthyle ou encore pentafluoroéthyle. Le radical hydroxyalkyle désigne de préférence les radicaux dans lesquels le radical alkyle est as, for example, bromoethyl, trifluoromethyl, trifluoroethyl or pentafluoroethyl. The hydroxyalkyl radical preferably denotes the radicals in which the alkyl radical is
tel que défini ci-dessus comme par exemple hydroxyméthyle ou hydroxyéthyle. as defined above such as hydroxymethyl or hydroxyethyl.
Le radical aryle hétérocyclique peut renfermer un ou plusieurs hétéroatomes, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote et de soufre. Comme exemple de tel radical aryle, on peut citer les radicaux phényle, naphtyle, thiényle, furyle, pyridyle, pyrimidyle, pyrrolyle, thiazolyle, diazolyle, oxadiazolyle, benzothiényle, benzofuryle, The heterocyclic aryl radical may contain one or more heteroatoms, which may be identical or different, chosen from oxygen, nitrogen and sulfur atoms. Examples of such aryl radicals include phenyl, naphthyl, thienyl, furyl, pyridyl, pyrimidyl, pyrrolyl, thiazolyl, diazolyl, oxadiazolyl, benzothienyl and benzofuryl radicals.
benzopyrrolyle, benzimidazolyle ou indolyle. benzopyrrolyl, benzimidazolyl or indolyl.
L'invention a plus particulièrement pour objet les composés de formule générale I telle que définie ci-dessus dans laquelle Ar représente le radical thiényle, furyle, benzothiényle, benzofuryle et éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux méthyle ou éthyle; R1 et R2 identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène ou un radical méthyle ou éthyle, ou bien R1 et R2 forment avec l'atome de carbone auquel ils sont liés un radical (CH2)n R3 ou fCN;R'3 [9 R'3 N N R3 dans lequel n est égal à 1 et R3 et R'3 identiques ou différents représentent un atome The invention more particularly relates to compounds of general formula I as defined above wherein Ar represents thienyl, furyl, benzothienyl, benzofuryl and optionally substituted by one or more methyl or ethyl radicals; R1 and R2, which are identical or different, represent a hydrogen atom or a methyl or ethyl radical, or else R1 and R2 form, with the carbon atom to which they are bonded, a radical (CH2) n R3 or fCN; R'3 [9 R'3 NN R3 wherein n is 1 and R3 and R'3 are the same or different and represent an atom
d'hydrogène ou un radical hydroxyle, hydroxyméthyle, hydroxyéthyle, méthyle ou éthyle. hydrogen or a hydroxyl, hydroxymethyl, hydroxyethyl, methyl or ethyl radical.
Plus particulièrement, l'invention a pour objet les composés décrits ciaprès dans les exemples, en particulier les composés répondant aux formules suivantes: - N-[4-(2-thiényl)-3-méthyl-tétrahydro-4H-thiopyran4-yl]pipéridine; - N-[4-(2-thiényl)-tétrahydro-4H-thiopyran-4-yl]-3méthyl-pipéridine; - N-[4-(2-benzothiophényl)-tétrahydro-4H-thiopyran-4yl]-3-méthyl-pipéridine; - N-[1-(2-thiényl)-cyclohexan-1-yl]-3hydroxyméthyl-pipéridine; - N-[4-(2-furyl)-tétrahydro-4H-thiopyran-4-yl]pipéridine; - N-[4-(2-benzofuranyl)-tétrahydro-4H-thiopyran-4-yl]pipéridine; - N-[4-(5-méthyl-thiophen-2-yl)-tétrahydro-4H-thiopyran-4yl]-pipéridine; - N-[4-(4-méthyl-thiophen-2-yl)-tétrahydro-4H-thiopyran4-yl]-pipéridine; - N-[4-(2-thiényl)-tétrahydro-4H-thiopyran-4yl]-3-hydroxy pipéridine; - N-[4-(2-thiényl)-tétrahydro-4H-thiopyran-4yl]-4-hydroxy pipéridine; - N-[1-(2-thiényl)-cyclohexan-1-yl]-4-hydroxy3-méthyl pipéridine; - N-[1-(2-benzothiophényl)-cyclohexan-1-yl]-4hydroxy-3-méthyl pipéridine; - N-éthyl- 1-(2-thiényl)-cyclohexylamine sous toutes les formes isomères, racémiques, énantiomères et diastéréoisomères possibles ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits composés. L'invention a également pour objet un procédé de préparation des composés de formule générale I telle que définie ci-dessus, caractérisé en ce qu'il comprend - la réaction d'un composé de formule 1 O X._v R4 X yz 1 dans laquelle X, Y, Z et R4 ont les significations indiquées ci-dessus, avec un halogénure d'aryl magnésium de formule Hal-Ar-Mg dans laquelle Hal représente un atome d'halogène et Ar a la signification indiquée ci-dessus, pour obtenir le composé de formule 2 HO Ar ")_R4 X..yZ 2 dans laquelle X, Y, Z, Ar et R4 ont les significations indiquées ci-dessus, la transformation du radical hydroxyle de l'alcool de formule 2 ainsi obtenu, en azide de formule 3 N3 Ar R4 X.Yz 3 dans laquelle X, Y, Z, Ar et R4 ont les significations indiquées ci-dessus, More particularly, the subject of the invention is the compounds described hereinafter in the examples, in particular the compounds corresponding to the following formulas: N- [4- (2-thienyl) -3-methyl-tetrahydro-4H-thiopyran-4-yl] piperidine; N- [4- (2-thienyl) tetrahydro-4H-thiopyran-4-yl] -3-methylpiperidine; N- [4- (2-benzothiophenyl) tetrahydro-4H-thiopyran-4yl] -3-methyl-piperidine; N- [1- (2-thienyl) -cyclohexan-1-yl] -3-hydroxymethyl-piperidine; N- [4- (2-furyl) -tetrahydro-4H-thiopyran-4-yl] piperidine; N- [4- (2-benzofuranyl) -tetrahydro-4H-thiopyran-4-yl] piperidine; N- [4- (5-methyl-thiophen-2-yl) -tetrahydro-4H-thiopyran-4-yl] -piperidine; N- [4- (4-methylthiophen-2-yl) tetrahydro-4H-thiopyran-4-yl] piperidine; N- [4- (2-thienyl) tetrahydro-4H-thiopyran-4yl] -3-hydroxypiperidine; N- [4- (2-thienyl) tetrahydro-4H-thiopyran-4-yl] -4-hydroxypiperidine; N- [1- (2-thienyl) -cyclohexan-1-yl] -4-hydroxy-methylpiperidine; N- [1- (2-benzothiophenyl) -cyclohexan-1-yl] -4-hydroxy-3-methylpiperidine; - N-ethyl-1- (2-thienyl) -cyclohexylamine in all the isomeric, racemic, enantiomeric and diastereoisomeric forms possible as well as the addition salts with the mineral and organic acids or with the inorganic and organic bases of said compounds. The subject of the invention is also a process for the preparation of the compounds of general formula I as defined above, characterized in that it comprises the reaction of a compound of formula ## STR1 ## in which wherein X, Y, Z and R4 have the meanings indicated above, with an aryl magnesium halide of formula Hal-Ar-Mg wherein Hal represents a halogen atom and Ar has the meaning indicated above, for obtaining the compound of formula II ## STR3 ## in which X, Y, Z, Ar and R 4 have the meanings indicated above, the conversion of the hydroxyl radical of the alcohol of formula 2 thus obtained, azide of the formula ## STR3 ## wherein X, Y, Z, Ar and R4 have the meanings indicated above,
-6- 2763951-6- 2763951
- puis la réduction de l'azide de formule 3 en amine primaire de formule 4 H2N Ar H2 y.R 4 and then reducing the azide of formula 3 to the primary amine of formula 4 H2N Ar H2 y.R 4
XYZ 4XYZ 4
dans laquelle X, Y, Z, Ar et R4 ont les significations indiquées cidessus, - et enfin, si le composé de formule I souhaité est tel que au moins un des radicaux R1 ou R2 est différent de l'atome d'hydrogène ou bien R1 et R2 forment un cycle avec l'atome de carbone auquel ils sont liés, le traitement de ce composé de formule 4 pour obtenir le in which X, Y, Z, Ar and R4 have the meanings indicated above, and finally, if the desired compound of formula I is such that at least one of the radicals R1 or R2 is different from the hydrogen atom or else R1 and R2 form a ring with the carbon atom to which they are bonded, treating this compound of formula 4 to obtain the
composé de formule I que l'on transforme si désiré en sel. compound of formula I which is converted if desired into salt.
Dans ce procédé de préparation, la première étape qui consiste en l'obtention du composé de formule 2, est une réaction classique de Grignard dont les conditions de mise en oeuvre sont In this preparation process, the first step, which consists in obtaining the compound of formula 2, is a classical Grignard reaction whose conditions of use are
connues de l'homme de l'art.known to those skilled in the art.
La deuxième étape permet d'accéder à l'azide 3 à partir de l'alcool 2. La réaction a lieu en présence d'un excès d'agent organique protonant tel que l'acide trichloroacétique, d'un azidure alcalin dans un solvant aprotique polaire. De préférence, la réaction a lieu en présence The second step makes it possible to access azide 3 from alcohol 2. The reaction takes place in the presence of an excess of protonating organic agent such as trichloroacetic acid, an alkaline azide in a solvent aprotic polar. Preferably, the reaction takes place in the presence
d'un excès d'acide trichloroacétique et d'azidure de sodium dans le chloroforme. an excess of trichloroacetic acid and sodium azide in chloroform.
Pour la réduction des azides de formule 3 en amine primaire 4, les méthodes classiques connues de l'homme de l'art pour la réduction des azides peuvent être mises en oeuvre. On peut ainsi effectuer la réduction en utilisant, par exemple, le nickel de Raney dans de l'isopropanol à 60 C ou l'hydrure d'aluminium lithium dans du diéthyléther ou du tétrahydrofurane Si dans le composé de formule I souhaité, RI et R2 forment un cycle avec l'atome de carbone auquel ils sont liés, la quatrième étape est alors une cyclisation; elle est obtenue en faisant réagir, dans un solvant polaire, en milieu alcalin, le composé de formule 4 avec le composé approprié de formule Hal-(CH2)2- (CH2)n-(CH2)2-Hal ou Hal-(CH2)-CH=CH-(CH2)2-Hal de structure cis, substitué par les radicaux R3 et R'3, et dans lequel n, R3 et R'3 ont la signification indiquée ci-dessus et Hal représente un atome d'halogène. Les conditions alcalines permettent de piéger l'acide formé et peuvent être obtenues en utilisant, par exemple, du carbonate de potassium. Le solvant polaire utilisé peut être choisi parmi le méthanoln de l'acétone, l'hexaméthylphosphoramide ou du sulfolane et de préférence l'hexaméthylphosphoramide. For the reduction of the azides of formula 3 to primary amine 4, the standard methods known to those skilled in the art for the reduction of azides can be implemented. The reduction can thus be carried out using, for example, Raney nickel in 60 C isopropanol or lithium aluminum hydride in diethyl ether or tetrahydrofuran Si in the desired compound of formula I, R 1 and R 2 form a cycle with the carbon atom to which they are linked, the fourth step is then a cyclization; it is obtained by reacting, in a polar solvent, in an alkaline medium, the compound of formula 4 with the appropriate compound of formula Hal- (CH2) 2- (CH2) n- (CH2) 2-Hal or Hal- (CH2) ) -CH = CH- (CH2) 2-Hal of cis structure, substituted by the radicals R3 and R'3, and wherein n, R3 and R'3 have the meaning indicated above and Hal represents an atom of halogen. The alkaline conditions serve to trap the formed acid and can be obtained using, for example, potassium carbonate. The polar solvent used may be chosen from methanol, acetone, hexamethylphosphoramide or sulfolane and preferably hexamethylphosphoramide.
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L'amine primaire de formule 4 correspond donc au composé de formule I dans laquelle R1 et R2 représentent l'atome d'hydrogène. Si dans le composé de formule I souhaité, R1 et R2 sont identiques ou différents et au moins un des deux ne représente pas l'atome d'hydrogène, alors le composé de formule I est une amine secondaire ou tertiaire suivant les valeurs de R1 et R2; ces amines peuvent être obtenues à partir de l'amine primaire The primary amine of formula 4 thus corresponds to the compound of formula I in which R 1 and R 2 represent the hydrogen atom. If in the desired compound of formula I, R 1 and R 2 are the same or different and at least one of them is not hydrogen, then the compound of formula I is a secondary or tertiary amine according to the values of R 1 and R2; these amines can be obtained from the primary amine
correspondante de formule 4 selon les méthodes classiques connues de l'homme de l'art. corresponding formula 4 according to conventional methods known to those skilled in the art.
Ainsi, par exemple, pour la préparation du composé de formule I dans laquelle l'un des radicaux R1 ou R2 représente l'atome d'hydrogène et l'autre un radical alkyle, on fait réagir l'amine primaire correspondante de formule 4 avec l'anhydride d'acide approprié puis on Thus, for example, for the preparation of the compound of formula I wherein one of the radicals R 1 or R 2 represents hydrogen atom and the other an alkyl radical, the corresponding primary amine of formula 4 is reacted with the appropriate acid anhydride then one
réduit l'amide obtenue avec, par exemple, LiAlIH4. reduces the amide obtained with, for example, LiAlIH4.
Les différentes formes isomères, énantiomères et diastéréoisomères peuvent être obtenues par dédoublement soit du produit de départ soit du produit final selon les méthodes connues de l'homme de l'art. Par exemple, les deux diastéréoisomères peuvent être séparés au stade final par simple chromatographie. Cette séparation peut également être effectuée après l'obtention des composés de formule 4. La résolution peut également être effectuée par The different isomeric, enantiomeric and diastereoisomeric forms may be obtained by resolution of either the starting material or the final product according to methods known to those skilled in the art. For example, the two diastereoisomers can be separated at the final stage by simple chromatography. This separation can also be carried out after obtaining the compounds of formula 4. The resolution can also be carried out by
l'emploi d'acides optiquement actifs tels que les acides tartriques ou mandéliques. the use of optically active acids such as tartaric or mandelic acids.
L'invention a également pour objet un autre procédé de préparation des composés de formule générale I telle que définie ci-dessus, caractérisé en ce qu'il comprend - la réaction d'un composé de formule 1 o <R4 X z 1 dans laquelle X, Y, Z et R4 ont les significations indiquées ci- dessus, en milieu anhydre, avec un composé de formule RIR2NH dans laquelle Ri et R2 ont les significations indiquées ci-dessus, et un composé donneur d'ions cyanures, pour obtenir le composé de formule 5 RI R1 The subject of the invention is also another process for the preparation of the compounds of general formula I as defined above, characterized in that it comprises the reaction of a compound of formula 1 ## STR2 ## in which X, Y, Z and R4 have the meanings indicated above, in an anhydrous medium, with a compound of formula RIR2NH in which R1 and R2 have the meanings indicated above, and a cyanide ion donor compound, to obtain the compound of formula 5 R1 R1
R<N CNR <N CN
2 z2 z
YZ 5YZ 5
dans laquelle X, Y, Z, R1 et R2 ont les signification indiquées cidessus, et wherein X, Y, Z, R1 and R2 have the meanings given above, and
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- la réaction du composé de formule 5 ainsi obtenu, avec un halogénure d'aryl magnésium de formule Hal-Ar-Mg dans laquelle Ar a la signification indiquée ci-dessus et Hal représente un the reaction of the compound of formula 5 thus obtained with an aryl magnesium halide of formula Hal-Ar-Mg in which Ar has the meaning indicated above and Hal represents a
atome d'halogène, pour obtenir le composé de formule I selon l'invention. halogen atom, to obtain the compound of formula I according to the invention.
Dans ce second procédé de préparation, la réaction d'obtention du composé de formule 5 peut être mise en oeuvre en présence d'acétone cyanhydrine comme donneur d'ions cyanures comme agent déshydratant du milieu, on peut utiliser, par exemple, le sulfate de magnésium anhydre. La réaction est de préférence mise en oeuvre dans un solvant basique polaire tel que acétamide, méthylacétamide, diméthylacétamide, acétylpipéridine ou pipéridine, et de In this second preparation process, the reaction for obtaining the compound of formula 5 can be carried out in the presence of acetone cyanohydrin as a cyanide ion donor as a desiccant of the medium, it is possible to use, for example, sodium sulfate. anhydrous magnesium. The reaction is preferably carried out in a polar basic solvent such as acetamide, methylacetamide, dimethylacetamide, acetylpiperidine or piperidine, and
préférence la diméthylacétamide ou la pipéridine. preferably dimethylacetamide or piperidine.
La deuxième étape de ce second procédé de préparation est une réaction de Bruylants (P. The second step of this second preparation process is a Bruylants reaction (P.
Bruylants, Bull. Soc. Chim. Belg., 33, 467 (1924); P. Bruylants, A. Castille, Bull. Soc. Chim. Belg., 34, 261-284 (1925)). Sur un plan expérimental, cette réaction est stéréospécifique et conduit à l'introduction du radical aryl en position équatoriale. Par conséquent, elle ne sera utilisée que pour la synthèse de composés de formule I ne possédant Noisy, Bull. Soc. Chim. Belg., 33, 467 (1924); P. Bruylants, A. Castile, Bull. Soc. Chim. Belg., 34, 261-284 (1925)). On an experimental level, this reaction is stereospecific and leads to the introduction of the aryl radical in the equatorial position. Therefore, it will only be used for the synthesis of compounds of formula I having no
pas de stéréochimie particulière. no particular stereochemistry.
Compte tenu du manque de stéréospécificité de cette première réaction, cette voie de synthèse Given the lack of stereospecificity of this first reaction, this route of synthesis
sera préférentiellement utilisée dans le cas o R4 représente un atome d'hydrogène. will preferably be used in the case where R4 represents a hydrogen atom.
La salification éventuelle des composés de formule I est réalisée selon les méthodes usuelles The possible salification of the compounds of formula I is carried out according to the usual methods
indiquées ci-après dans la partie expérimentale. indicated below in the experimental part.
Les composés de départ de formule 1 dans laquelle R4 représente l'atome d'hydrogène et Y représente un atome de soufre ou d'oxygène ou un radical méthylène, sont des produits commerciaux. Les autres composés de départ de formule 1 dans laquelle R4 représente l'atome d'hydrogène, peuvent être préparés selon le schéma décrit par T.E. Young (J. Org. Chem., 38, 1562-1566 (1973)). Les composés de départ dans lesquels R4 est différent de l'atome d'hydrogène, peuvent être obtenus à partir des composés de formule 1 correspondant dans lesquels R4 représente l'atome d'hydrogène, selon les méthodes de The starting compounds of formula I wherein R 4 is hydrogen and Y is sulfur or oxygen or methylene are commercial products. The other starting compounds of formula 1 wherein R 4 represents hydrogen can be prepared according to the scheme described by T. E. Young (J. Org Chem., 38, 1562-1566 (1973)). The starting compounds in which R4 is different from the hydrogen atom can be obtained from the corresponding compounds of formula 1 in which R4 represents the hydrogen atom, according to the methods of
substitution connues de l'homme de l'art. substitution known to those skilled in the art.
Les composés de la présente invention possèdent une très bonne affinité et sélectivité pour un nouveau type de sites de basse affinité. L'action sur ces sites inhibe la neurotoxicité induite par le glutamate responsable de certaines conséquences pathologiques telles les dégénérescences aiguës ou chroniques des cellules du système nerveux central ou périphérique. Les composés de la présente invention peuvent ainsi être utilisés dans The compounds of the present invention possess a very good affinity and selectivity for a new type of low affinity sites. The action on these sites inhibits the glutamate-induced neurotoxicity responsible for certain pathological consequences such as acute or chronic degeneration of the central or peripheral nervous system cells. The compounds of the present invention can thus be used in
différentes applications thérapeutiques. different therapeutic applications.
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Ainsi les composés de la présente invention peuvent être utilisé pour protéger les cellules du système nerveux central ou périphérique contre les dégénérescences aiguës induites par des accidents tels que traumatisme, ischémie ou action d'agents neurotoxiques, endogènes et Thus the compounds of the present invention can be used to protect the cells of the central or peripheral nervous system against acute degeneration induced by accidents such as trauma, ischemia or action of neurotoxic agents, endogenous and
exogènes, directement ou par l'intermédiaire de mécanismes secondaires. exogenous, directly or through secondary mechanisms.
Les composés peuvent également être utilisés pour protéger les cellules du système nerveux central ou périphérique contre les dégénérescences chroniques induites par des maladies et processus neurodégénératifs de type vieillissement pathologique, démences, maladie The compounds can also be used to protect central or peripheral nervous system cells against chronic degenerative diseases induced by disease and neurodegenerative processes such as pathological aging, dementia, disease
d'Alzheimer, maladie de Parkinson, sclérose latérale amyotrophique. Alzheimer's disease, Parkinson's disease, amyotrophic lateral sclerosis.
Les composés sont particulièrement intéressant également en tant qu'agent anticonvulsivant. The compounds are particularly interesting also as an anticonvulsant agent.
On trouvera ci-après, dans la partie expérimentale, une illustration des propriétés The following is an illustration of the properties in the experimental section
pharmacologiques des composés de l'invention. pharmacological compounds of the invention.
Ces propriétés rendent les composés de formule I aptes à une utilisation pharmaceutique. La présente demande a également pour objet, à titre de médicaments, les composés de formule I telle que définie ci-dessus, sous forme toutes les formes isomères, racémiques, énantiomères et diastéréoisomères possibles, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques ou les bases minérales ou organiques pharmaceutiquement acceptables desdits composés de formule I, ainsi que les compositions pharmaceutiques contenant, à titre de These properties make the compounds of formula I suitable for pharmaceutical use. The subject of the present application is also, as medicaments, the compounds of formula I as defined above, in the form of all the isomeric, racemic, enantiomeric and diastereoisomeric forms possible, as well as the addition salts with mineral acids. or organic or pharmaceutically acceptable inorganic or organic bases of said compounds of formula I, as well as pharmaceutical compositions containing, as a
principe actif, l'un au moins des médicaments tels que définis ci-dessus. active ingredient, at least one of the drugs as defined above.
L'invention concerne ainsi des compositions pharmaceutiques contenant un composé de l'invention ou un sel additif d'acide ou de base pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, en association avec un support pharmaceutiquement acceptable. La composition pharmaceutique peut être sous forme d'un solide, par exemple, des poudres, des granules, des comprimés, des gélules ou des suppositoires. Les supports solides appropriés peuvent être, par exemple, le phosphate de calcium, le stéarate de magnésium, le talc, les sucres, le lactose, la dextrine, l'amidon, la gélatine, la cellulose, la cellulose de méthyle, la cellulose The invention thus relates to pharmaceutical compositions containing a compound of the invention or a pharmaceutically acceptable acid or base additive salt thereof, in combination with a pharmaceutically acceptable carrier. The pharmaceutical composition may be in the form of a solid, for example, powders, granules, tablets, capsules or suppositories. Suitable solid carriers may be, for example, calcium phosphate, magnesium stearate, talc, sugars, lactose, dextrin, starch, gelatin, cellulose, methyl cellulose, cellulose
carboxyméthyle de sodium, la polyvinylpyrrolidine et la cire. carboxymethyl sodium, polyvinylpyrrolidine and wax.
Les compositions pharmaceutiques contenant un composé de l'invention peuvent aussi se présenter sous forme liquide, par exemple, des solutions, des émulsions, des suspensions ou des sirops. Les supports liquides appropriés peuvent être, par exemple, l'eau, les solvants organiques tels que le glycérol ou les glycols, de même que leurs mélanges, dans des proportions variées, dans l'eau, additionnés à des huiles ou des graisses pharmaceutiquement acceptables. Les compositions liquides stériles peuvent être utilisées pour les injections intramusculaires ou sous-cutanées et les compositions stériles peuvent également être administrée par intraveineuse. Les compositions selon l'invention peuvent The pharmaceutical compositions containing a compound of the invention may also be in liquid form, for example, solutions, emulsions, suspensions or syrups. Suitable liquid carriers may be, for example, water, organic solvents such as glycerol or glycols, as well as mixtures thereof, in varying proportions, in water, added to pharmaceutically acceptable oils or fats. . Sterile liquid compositions can be used for intramuscular or subcutaneous injections and sterile compositions can also be administered intravenously. The compositions according to the invention can
également être administrées par d'autres voies classiques telles que l'administration orale. also be administered by other conventional routes such as oral administration.
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L'invention a également pour objet l'utilisation des composés de formule I telle que définie ci-dessus, pour la préparation de médicaments destinés à protéger les cellules du système nerveux central ou périphérique contre les dégénérescences aiguës induites par des accidents tels que traumatisme, ischémie ou action d'agents neurotoxiques, endogènes ou exogènes, directement ou par l'intermédiaire de mécanismes secondaires. L'invention concerne également l'utilisation de médicaments destinés à protéger les cellules du système nerveux central ou périphérique contre les dégénérescences chroniques induites par des maladies ou les processus neurodégénératifs de type vieillissemejt pathologique, démences, maladie d'Alzheimer, maladie de Parkinson, sclérose amyotrophique, ainsi que de médicaments The subject of the invention is also the use of the compounds of formula I as defined above, for the preparation of medicaments intended to protect the cells of the central or peripheral nervous system against acute degeneration induced by accidents such as trauma, ischemia or action of neurotoxic agents, endogenous or exogenous, directly or through secondary mechanisms. The invention also relates to the use of medicaments for protecting the cells of the central or peripheral nervous system against chronic degeneration induced by diseases or pathological aging-type neurodegenerative processes, dementias, Alzheimer's disease, Parkinson's disease, sclerosis amyotrophic, as well as drugs
anticonvulsivants.anticonvulsants.
-Il - 2763951 Les exemples suivants sont présentés pour illustrer les procédures ci-dessus et ne doivent en -Il - 2763951 The following examples are presented to illustrate the above procedures and are not intended to
aucun cas être considérés comme une limite à la portée de l'invention. no case be considered as a limit to the scope of the invention.
PARTIE EXPÉRIMENTALEEXPERIMENTAL PART
Exempl 1J N-[4-(2-thiényl)-3-méthyl-tétrahydro-4H-thiopyran-4-yl] pipéridine (31A,B) Etape 1 a: 3-méthyl-tétrahydro-4H-thiopyran- 4-one (27) Dans un tricol de 250 ml, on introduit sous azote de la diisopropylamine (8,4 ml, mmole) et 74 ml de THF. On coule goutte à goutte du nBuLi (37,5 ml, 60 mmole) et agite une demi-heure supplémentaire à 25 C. La solution de diisopropylamide lithium Example 1 N- [4- (2-thienyl) -3-methyl-tetrahydro-4H-thiopyran-4-yl] piperidine (31A, B) Step 1α: 3-methyl-tetrahydro-4H-thiopyran-4-one (27) In a 250 ml three-necked flask, diisopropylamine (8.4 ml, mmol) and 74 ml of THF were added under nitrogen. NBuLi (37.5 ml, 60 mmol) is added dropwise and the mixture is stirred for a further half hour at 25 ° C. The lithium diisopropylamide solution
(0,5 M) obtenue est refroidie à -80 C. On ajoute lentement la tétrahydro-4H-thiopyran- (0.5 M) obtained is cooled to -80 C. Tetrahydro-4H-thiopyran
4-one (6,96 g, 60 mmole). Après une demi-heure, on ajoute de l'iodure de méthyle (5,6 ml, 90 mmole) et laisse la température remonter à 25 C. Après cinq heures d'agitation, on ajoute une solution de bicarbonate de sodium (5 %) saturée en sel, décante, sèche la phase organique sur sulfate de sodium et concentre à sec. L'huile orangée obtenue est chromatographiée sur silice en éluant avec un mélange EP/AcOEt 90/10. On obtient ainsi 4-one (6.96 g, 60 mmol). After half an hour, methyl iodide (5.6 ml, 90 mmol) is added and the temperature is allowed to rise to 25 ° C. After stirring for 5 hours, a solution of sodium bicarbonate (5%) is added. ) saturated with salt, decanted, dried the organic phase over sodium sulphate and concentrated to dryness. The orange oil obtained is chromatographed on silica eluting with a 90/10 EP / AcOEt mixture. We obtain
une huile incolore (3,2 g).a colorless oil (3.2 g).
RMN 1H: 2,8 (m, 3H); 2,4 (m, 4H); 0,95 (d, 3H, J=6,1 Hz). 1H NMR: 2.8 (m, 3H); 2.4 (m, 4H); 0.95 (d, 3H, J = 6.1 Hz).
RMN 13C: 209,52 (C4); 47,20 (C3); 43,45 (C5); 30,07 (C2); 30,38 (C6); 14, 41 (CH3). 13 C NMR: 209.52 (C4); 47.20 (C3); 43.45 (C5); 30.07 (C2); 30.38 (C6); 14, 41 (CH3).
Etape 1. b: 4-(2-thiényl)-3-méthyl-tétrahydro-4H-thiopyran-4-ols (28) On prépare sous azote du bromure de 2-thiénylmagnésien à partir de magnésium (0,9 g, Step 1.b: 4- (2-thienyl) -3-methyl-tetrahydro-4H-thiopyran-4-ols (28) 2-Thienyl magnesium bromide is prepared under nitrogen from magnesium (0.9 g,
37,2 mmole), de 2-bromo-thiophène (6,1 g, 37,2 mmole) et de 100 ml d'éther anhydre. 37.2 mmol), 2-bromo-thiophene (6.1 g, 37.2 mmol) and 100 ml of anhydrous ether.
On chauffe à 45 C pendant 3 heures puis on ajoute à température ambiante la 3-méthyl- The mixture is heated at 45 ° C. for 3 hours and then at room temperature the 3-methyl-
tétrahydro-4H-thiopyran-4-one (4,2 g, 33 mmole) dissous dans de l'éther (50 ml). On chauffe le milieu réactionnel 16 heures au reflux. Après refroidissement, on verse le milieu réactionnel dans 100 ml d'une solution aqueuse saturée en NH4CI. On agite une demi-heure afin de détruire le complexe magnésium, on décante et extrait la phase aqueuse avec de l'éther (3x50 ml) que l'on neutralise ensuite par NH40H (25 %). Après extraction à l'éther (3x50 ml), on lave les phases organiques réunies à l'eau jusqu'à neutralité, sèche sur Na2SO4, filtre et concentre à sec. L'huile verte obtenue (7,6 g) est chromatographiée sur tetrahydro-4H-thiopyran-4-one (4.2 g, 33 mmol) dissolved in ether (50 mL). The reaction medium is heated for 16 hours under reflux. After cooling, the reaction medium is poured into 100 ml of a saturated aqueous solution of NH 4 Cl. The mixture is stirred for half an hour in order to destroy the magnesium complex, the mixture is decanted and the aqueous phase is extracted with ether (3 × 50 ml), which is then neutralized with NH 4 OH (25%). After extraction with ether (3 × 50 ml), the combined organic phases are washed with water until neutral, dried over Na 2 SO 4, filtered and concentrated to dryness. The green oil obtained (7.6 g) is chromatographed on
silice en éluant avec un mélange EP/EA (90/10). On obtient ainsi une huile limpide. silica eluting with an EP / EA mixture (90/10). A clear oil is thus obtained.
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Rf (silice, éluant EP/EA 60/40): 0,4 GC/MS (90-250 C (10 C/min)): Tr = 14,40 min (diastéréoisomère majoritaire: 87 %) Tr = 14,71 min (diastéréoisomère minoritaire: 13 %) RMN 13C: diastéréoisomère majoritaire: 153,65 (C2'); 126,88-121,80 (C3' à C5'); 74,52 Rf (silica, eluent EP / EA 60/40): 0.4 GC / MS (90-250 C (10 C / min)): Tr = 14.40 min (majority diastereoisomer: 87%) Tr = 14.71 min (minority diastereoisomer: 13%) 13 C NMR: major diastereoisomer: 153.65 (C 2 '); 126.88-121.80 (C3 'to C5'); 74,52
(C4); 43,33 (C5); 42,68 (C3); 30,67 (C2); 23,89 (C6); 15,86 (CH3). (C4); 43.33 (C5); 42.68 (C3); 30.67 (C2); 23.89 (C6); 15.86 (CH3).
diastéréoisomère minoritaire: 153,0 (C2'); 126,43-122,98 (C3' à C5'); 73, 33 minor diastereoisomer: 153.0 (C2 '); 126.43-122.98 (C3 'to C5'); 73, 33
(C4); 40,25 (C3); 33,84 (C5); 30,17 (C2); 23,89 (C6); 15,04 (CH3). (C4); 40.25 (C3); 33.84 (C5); 30.17 (C2); 23.89 (C6); 15.04 (CH3).
Etape 1. c: 4-(2-thiényl)-3-méthyl-tétrahydro-4H-thiopyran-4-yl-azides (29) Step 1. c: 4- (2-thienyl) -3-methyl-tetrahydro-4H-thiopyran-4-yl azides (29)
L'acide trichloracétique (15,1 g, 92,4 mmole) est dissous dans le chloroforme (100 ml). Trichloroacetic acid (15.1 g, 92.4 mmol) is dissolved in chloroform (100 ml).
On ajoute l'azidure de sodium (4 g, 61,7 mmole) et l'on refroidit le milieu à 10 C. On coule goutte à goutte les alcools diastéréoisomères obtenues selon l'étape précédente (6,6 g, ,8 mmole) dissous dans le chloroforme (50 ml). Le milieu réactionnel est agité 72 heures en maintenant la température à 10-12 C. On ajoute alors une solution d'ammoniaque (10 %) jusqu'à neutralisation, puis on extrait la phase aqueuse au dichlorométhane (3x100 ml). On lave la phase organique à l'eau (200 ml), sèche sur Na2SO4 et concentre à sec. On obtient ainsi une huile brune (6,8 g) que l'on utilise par la suite sans purification supplémentaire. Rf (silice, éluant EP/EA 60/40): 0,37 GC/MS (60-250 C (10 C/min)): Tr = 18,31 min (diastéréoisomère majoritaire: 72 %) Tr = 18,08 min (diastéréoisomère minoritaire: 28 %) Etape 1. d: 4-(2-thiényl)-3-méthyl-tétrahydro-4H- thlopyran-4-yl-amines (30) Dans un tricol de 100 ml, on introduit l'hydrure d'aluminium lithium (0,87 g, 23 mmole) dans le THF à 0 C. On coule goutte à goutte le mélange des azides obtenues à l'étape précédente (5,5 g, 23 mmole) dissous dans 30 ml de THF. Le milieu réactionnel est agité 24 heures à température ambiante. On ajoute très lentement le minimum d'ammoniaque (10 %) afin de détruire l'excès de LiAlH4. On filtre sur célite, lave le précipité au dichlorométhane (300 ml) et concentre à sec. L'huile brune obtenue est reprise dans l'éther et extraite avec une solution d'HCl (10 %) (3x100 ml). La phase aqueuse est alors neutralisé avec de l'ammoniaque (20 %) et extraite à l'éther (3x100 ml). La phase organique est lavée à l'eau, séchée sur MgSO4 et concentrée à sec. Le produit obtenu est purifié par Sodium azide (4 g, 61.7 mmol) is added and the mixture is cooled to 10 ° C. The diastereoisomeric alcohols obtained according to the preceding step (6.6 g, 8 mmol) are added dropwise. dissolved in chloroform (50 ml). The reaction medium is stirred for 72 hours while maintaining the temperature at 10-12 C. A solution of ammonia (10%) is then added until neutralization, and then the aqueous phase is extracted with dichloromethane (3x100 ml). The organic phase is washed with water (200 ml), dried over Na 2 SO 4 and concentrated to dryness. This gives a brown oil (6.8 g) which is subsequently used without further purification. Rf (silica, eluent EP / EA 60/40): 0.37 GC / MS (60-250 C (10 C / min)): Tr = 18.31 min (majority diastereoisomer: 72%) Tr = 18.08 min (minor diastereoisomer: 28%) Step 1. d: 4- (2-thienyl) -3-methyl-tetrahydro-4H-thlopyran-4-yl-amines (30) In a 100 ml tricol lithium aluminum hydride (0.87 g, 23 mmol) in THF at 0 ° C. The mixture of the azides obtained in the preceding step (5.5 g, 23 mmol) dissolved in 30 ml of water is added dropwise. THF. The reaction medium is stirred for 24 hours at room temperature. The minimum amount of ammonia (10%) is added very slowly in order to destroy the excess of LiAlH4. It is filtered through Celite, the precipitate is washed with dichloromethane (300 ml) and concentrated to dryness. The brown oil obtained is taken up in ether and extracted with a solution of HCl (10%) (3x100 ml). The aqueous phase is then neutralized with ammonia (20%) and extracted with ether (3x100 ml). The organic phase is washed with water, dried over MgSO4 and concentrated to dryness. The product obtained is purified by
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chromatographie sur silice en éluant avec un mélange EP/EA 50/50. On obtient ainsi une chromatography on silica eluting with an EP / EA 50/50 mixture. We thus obtain a
huile incolore (3,7 g).colorless oil (3.7 g).
Rf (silice, éluant EP/EA 60/40): 0,20 (majoritaire) et 0,25 (minoritaire) GC/MS (90-250 C (10 C/min)): Tr = 24,15 min (diastéréoisomère majoritaire 62,5 %) Tr = 23,77 min (diastéréoisomère minoritaire: 37,5 %) RMN 13C (majoritaire): 155,11 (C2'); 125,99-121,94 (C3' à C5'); 54,80 (C4); 40, 72 Rf (silica, eluent EP / EA 60/40): 0.20 (majority) and 0.25 (minor) GC / MS (90-250 ° C (10 ° C / min)): Tr = 24.15 min (diastereoisomer majority 62.5%) Tr = 23.77 min (minority diastereoisomer: 37.5%) 13C NMR (majority): 155.11 (C2 '); 125.99-121.94 (C3 'to C5'); 54.80 (C4); 40, 72
(C3); 34,51 (C5); 30,66 (C2); 23,44 (C6); 15,34 (CH3). (C3); 34.51 (C5); 30.66 (C2); 23.44 (C6); 15.34 (CH3).
RMN 13C (minoritaire): 156,60 (C2'); 126,41-121,26 (C3' à C5'); 55,84 (C4); 43,92 13C NMR (Minority): 156.60 (C2 '); 126.41-121.26 (C3 'to C5'); 55.84 (C4); 43.92
(C5); 42,40 (C3); 30,04 (C2); 23,35 (C6); 15,97 (CH3). (C5); 42.40 (C3); 30.04 (C2); 23.35 (C6); 15.97 (CH3).
Etape 1. e: N-[4-(2-thiényl)-3-méthyl-tétrahydro-4H-thiopyran-4- yl] pipéridines (31A,B) Le mélange d'amines de l'étape ld ci-dessus (4,5 g, 21 mmoles) est dissous dans le HMPT (50 ml). On ajoute le carbonate de potassium (5,8 g, 42 mmoles) et le 1,5-dibromopentane (3,6 ml, 26,2 mmoles). Le milieu est agité sous azote à 60 C pendant 48 heures. Après Step 1. e: N- [4- (2-thienyl) -3-methyl-tetrahydro-4H-thiopyran-4-yl] piperidines (31A, B) The amine mixture from step 1d above ( 4.5 g, 21 mmol) is dissolved in HMPT (50 ml). Potassium carbonate (5.8 g, 42 mmol) and 1,5-dibromopentane (3.6 ml, 26.2 mmol) are added. The medium is stirred under nitrogen at 60 ° C. for 48 hours. After
refroidissement, on verse cette solution sur de l'eau (200 ml) et extrait à l'éther (3x100 ml). After cooling, this solution is poured into water (200 ml) and extracted with ether (3x100 ml).
On effectue comme précédemment un lavage acido-basique, extrait à nouveau à l'éther, lave la phase éthérée à l'eau, sèche sur sulfate de magnésium et concentre à sec. L'huile jaune obtenue (6,2 g) est purifiée par chromatographie sur silice en éluant avec un mélange EP/EA (90/10). Onobtient ainsi séparément les deux diastéréoisomères: le majoritaire (2 g, 34 %) As before, an acid-base wash is carried out, extracted again with ether, the ether phase is washed with water, dried over magnesium sulphate and concentrated to dryness. The yellow oil obtained (6.2 g) is purified by chromatography on silica eluting with a mixture EP / EA (90/10). The two diastereoisomers are thus obtained separately: the majority (2 g, 34%)
et le minoritaire (0,7 g, 12 %), tous les deux sous forme de solide blanc. and the minority (0.7 g, 12%), both in the form of a white solid.
Rf (silice, éluant EP/AP 90/10): 0,6 (trans), 0,4 (cis) CPV: Tr (majoritaire)= 18,15 min et Tr (racémique) = 19,75 min Tr (minoritaire) = 18,46 min et Tr (racémique) = 18,95 min RMN 13C (majoritaire): 145,88 (C2'); 125,80-122,41 (C3' à CS'); 61,51 (C4); 45,96 (Coa); 33,26 (C3); 29,47 (C5); 28,38 (C2); 26,90 (CO); 25,03 (C6); 22,93 (Cy); 15,10 Rf (silica, eluent EP / AP 90/10): 0.6 (trans), 0.4 (cis) CPV: Tr (majority) = 18.15 min and Tr (racemic) = 19.75 min Tr (minor) ) = 18.46 min and Tr (racemic) = 18.95 min 13 C NMR (majority): 145.88 (C2 '); 125.80-122.41 (C3 'to CS'); 61.51 (C4); 45.96 (Coa); 33.26 (C3); 29.47 (C5); 28.38 (C2); 26.90 (CO); 25.03 (C6); 22.93 (Cy); 15,10
(CH3).(CH3).
RMN 13C (minoritaire): 142,70 (C2'); 126,23-122,76 (C3' à C5'); 62,08 (C4); 45,59 (Cta); 33,55 (C3); 32,88 (C5); 30,64 (C2); 26,87 (CO); 25,38 (C6); 25,03 (Cy); 13,41 13C NMR (Minority): 142.70 (C2 '); 126.23-122.76 (C3 'to C5'); 62.08 (C4); 45.59 (Cta); 33.55 (C3); 32.88 (C5); 30.64 (C2); 26.87 (CO); 25.38 (C6); 25.03 (Cy); 13.41
(CH3).(CH3).
- 14- 2763951- 14- 2763951
ExemnFl.2 (+)-N-[4-(2-thiényl)-tétrahydro-4H-thiopyran-4-yl]-3-méthyl- ExemFl.2.2 (+) - N- [4- (2-thienyl) tetrahydro-4H-thiopyran-4-yl] -3-methyl-
pipéridine 33 Etape 2 a: 4-(3-méthyl-pipéridino)-tétrahydro-4H-thiopyran4-carbonitrile (32A) Dans un bicot de 250 ml, on introduit successivement le sulfate de magnésium (9,6 g, mmoles), le DMA (2 g, 23 mmoles) la (+)-3-méthylpipéridine (4 g, 40 mmoles), la tétrahydro-4H- thiopyran-4-one (2,3 g, 20 mmoles) et l'acétone cyanhydrine (1,7 g, mmoles). Le milieu réactionnel est agité 48 heures à 45 C. Après refroidissement à température ambiante, le mélange pâteux obtenu est jeté sur de la glace (150 environ) et agité pendant une demi-heure. On effectue alors une extraction à l'éther (3x80 ml), lave les phases organiques réunies à l'eau (100 ml), sèche sur Na2SO4, filtre et concentre à sec. On obtient ainsi une huile brune (4,5 g, 20 mmoles) constituée d'un mélange de produit attendu piperidine 33 Step 2α: 4- (3-methylpiperidino) -tetrahydro-4H-thiopyran-4-carbonitrile (32A) In a 250 ml well, magnesium sulfate (9.6 g, mmol) was added successively. DMA (2 g, 23 mmol) (+) - 3-methylpiperidine (4 g, 40 mmol), tetrahydro-4H-thiopyran-4-one (2.3 g, 20 mmol) and acetone cyanohydrin (1 g, 23 mmol). 7 g, mmol). The reaction medium is stirred for 48 hours at 45 ° C. After cooling to room temperature, the pasty mixture obtained is thrown on ice (about 150) and stirred for half an hour. Extraction is then carried out with ether (3 × 80 ml), the combined organic phases are washed with water (100 ml), dried over Na 2 SO 4, filtered and concentrated to dryness. This gives a brown oil (4.5 g, 20 mmol) consisting of a mixture of expected product
avec environ 4 % de l'amino nitrile issu de l'acétone et de 7 % de tétrahydro-4H-thiopyran- with about 4% of the amino nitrile from acetone and 7% of tetrahydro-4H-thiopyran
4-one restant. Le produit est utilisé par la suite sans purification supplémentaire RMN 13C: 118,3 (CN); 59,43(C4); 54,1 (Ca); 46,42 (Ca'); 34,3 (C3*); 34,2 (C5*); 4-one remaining. The product is subsequently used without further purification 13 C NMR: 118.3 (CN); 59.43 (C4); 54.1 (Ca); 46.42 (Ca '); 34.3 (C3 +); 34.2 (C5 +);
32,1 (C); 30,9; 25,1 (C2-C6); 22,8 (C3'); 19,3 (CH3). 32.1 (C); 30.9; 25.1 (C2-C6); 22.8 (C3 '); 19.3 (CH3).
Etape 2 b: ( )-N.[4.(2-thiényl)-tétrahydro-4H-thiopyran-4-yl]-3-méthyl- Step 2b: () -N. [4. (2-thienyl) -tetrahydro-4H-thiopyran-4-yl] -3-methyl-
pipéridine 33 On prépare sous azote du bromure de 2-thiénylmagnésium à partir de magnésium en tournures (1 g, 40 mmoles), de 2- bromothiophène (6,52 g, 40 mmoles) et de 150 ml d'éther anhydre. On chauffe au reflux de l'éther pendant 3 heures puis on ajoute à piperidine 2-Thienylmagnesium bromide is prepared from magnesium in the form of magnesium (1 g, 40 mmol), 2-bromothiophene (6.52 g, 40 mmol) and 150 ml of anhydrous ether under nitrogen. The mixture is refluxed with ether for 3 hours and then added to
température ambiante l'aminonitrile obtenue selon l'étape précédente (2, 25 g, 10 mmoles). room temperature the aminonitrile obtained according to the preceding step (2.25 g, 10 mmol).
On chauffe le milieu réactionnel 20 heures au reflux. Apres le traitement habituel, on obtient une huile brune que l'on chromatographie sur 100 g d'alumine en éluant avec un mélange The reaction medium is heated for 20 hours under reflux. After the usual treatment, a brown oil is obtained which is chromatographed on 100 g of alumina, eluting with a mixture of
EP/EA (95/5). On obtient ainsi une huile incolore (1,6 g). EP / EA (95/5). This gives a colorless oil (1.6 g).
RMN 13C: 146,6 (C2'); 126,0-122,7 (C3' à C5'); 58,2 (C4); 53,35 (Ca); 45, 5 (Ca'); 13 C NMR: 146.6 (C2 '); 126.0-122.7 (C3 'to C5'); 58.2 (C4); 53.35 (Ca); 45.5 (Ca ');
37,1 (C3*); 36,8 (C5*); 33,2 (C13'); 31,8 (CI); 23,4 (C2-C6); 22,5 (C'; 19,3 (CH3). 37.1 (C3 +); 36.8 (C5 +); 33.2 (C13 '); 31.8 (CI); 23.4 (C2-C6); 22.5 (C, 19.3 (CH3).
Le chlorhydrate correspondant est préparé par traitement pendant 3 heures de la base dans de l'éther chlorhydrique. après filtration et rinçage abondamment à l'éther anhydre, on obtient une poudre blanche (1,42 g). Pf = 168 C RMN 13C: 134,5 (C2'); 130,3-127,9 (C3' à C5'); 68,9 (C4); 52,3 (Ca); 46,2 (Ca') The corresponding hydrochloride is prepared by treatment for 3 hours of the base in hydrochloric ether. after filtration and rinsing thoroughly with anhydrous ether, a white powder (1.42 g) is obtained. Mp = 168 ° C 13 C NMR: 134.5 (C2 '); 130.3-127.9 (C3 'to C5'); 68.9 (C4); 52.3 (Ca); 46.2 (Ca ')
33,4 (C3*); 33,2 (C5*); 30,5 (C['); 28,2 (CI); 24,9 (C2-C6); 22,1 (C;y) 18,9 (CH3). 33.4 (C3 +); 33.2 (C5 +); 30.5 (C ['); 28.2 (CI); 24.9 (C2-C6); 22.1 (C, y) 18.9 (CH3).
- 15- 2763951- 15- 2763951
Exemple 3 S-(-)-N-[4-(2-thiényl)-tétrahydro-4H-thiopyran-4-yl]-3-méthyl- Example 3 S - (-) - N- [4- (2-thienyl) -tetrahydro-4H-thiopyran-4-yl] -3-methyl
pipéridine 35 Etape 3 a: S-(+)-3-méthyl-pipéridine On dissout à chaud de l'acide (+) mandélique (45,64 g, 0,3 mol) dans 300 ml d'acétate d'éthyle. On ajoute sous agitation la 3-méthylpipéridine (29,8 g, 0,3 mol) et laisse la solution revenir à température ambiante. Après 24 heures, le sel obtenu est filtré et rincé avec un mélange EA/AcOEt (1/1) puis recristallisé 3 fois dans l'AcOEt. ON obtient ainsi le sel de la (S)-(+)-3-méthylpipéridine mandélate (22,7 g). Pf=120-122 C; aD = + 58,0 o (méthanol, piperidine Step 3a: S - (+) - 3-methylpiperidine Hot (+) mandelic acid (45.64 g, 0.3 mol) was dissolved in 300 ml of ethyl acetate in the hot state. 3-Methylpiperidine (29.8 g, 0.3 mol) is added with stirring and the solution is allowed to come to room temperature. After 24 hours, the salt obtained is filtered and rinsed with EA / AcOEt (1/1) and then recrystallized 3 times in AcOEt. The salt of (S) - (+) - 3-methylpiperidine mandelate (22.7 g) is thus obtained. Mp = 120-122 ° C; aD = + 58.0 o (methanol,
c = 1,0).c = 1.0).
On reprend ces cristaux dans 50 ml d'une solution aqueuse de soude à 25 % puis extrait la solution à l'éther (3x50 ml). Les phases organiques réunies sont lavées avec une solution saturée de NaCI, séchées sur MgSO4 puis concentrées. L'huile obtenue est distillée à pression atmosphérique pour donner un liquide incolore (7,1 g). Pf=92-97 C These crystals are taken up in 50 ml of 25% aqueous sodium hydroxide solution and the solution is extracted with ether (3 × 50 ml). The combined organic phases are washed with a saturated solution of NaCl, dried over MgSO4 and then concentrated. The oil obtained is distilled at atmospheric pressure to give a colorless liquid (7.1 g). Mp = 92-97 C
RMN 13C = 53,2 (C2); 45,1 (C6); 32,2 (C4); 30,6 (C3); 25,2 (C5); 18,0 (CH3). 13 C NMR = 53.2 (C2); 45.1 (C6); 32.2 (C4); 30.6 (C3); 25.2 (C5); 18.0 (CH3).
Etape 3 b: S-4-(3-méthyl-pipéridino)-tétrahydro-4H-thiopyran-4carbonitrile (32B) Step 3b: S-4- (3-methylpiperidino) -tetrahydro-4H-thiopyran-4-carbonitrile (32B)
Le mode opératoire est identique à celui illustré à l'étape 2a, en utilisant la S-(-)- The procedure is identical to that illustrated in step 2a, using the S - (-) -
3-méthylpipéridine à la place de la ( )-3-méthylpipéridine. 3-methylpiperidine in place of () -3-methylpiperidine.
Etape 3 c: S-(-)-N-[4-(2-thiényl)-tétrahydro-4H-thiopyran-4-yl]-3-méthyl- Step 3 c: S - (-) - N- [4- (2-thienyl) -tetrahydro-4H-thiopyran-4-yl] -3-methyl-
pipéridine (35)piperidine (35)
Le mode opératoire est identique à celui illustré à l'étape 2b, en utilisant la S-4-(3-méthyl- The procedure is identical to that illustrated in step 2b, using S-4- (3-methyl)
pipéridino)-tétrahydro-4H-thiopyran-4-carbonitrile à la place de la ( +)4-(3-méthyl- piperidino) -tetrahydro-4H-thiopyran-4-carbonitrile in place of (+) 4- (3-methyl)
pipéridino)-tétrahydro-4H-thiopyran-4-carbonitrile. On obtient une huile incolore (1,8 g) qui piperidino) -tetrahydro-4H-thiopyran-4-carbonitrile. A colorless oil (1.8 g) is obtained which
cristallise au froid. Pf = 53-55 C.crystallizes in the cold. Mp: 53-55 ° C.
Le chlorhydrate est obtenu selon le mode opératoire décrit à l'étape 2b. Pf= 169-171 C. The hydrochloride is obtained according to the procedure described in step 2b. M.p. 169-171 ° C.
aD = - 10 o (méthanol, c = 1,0)aD = - 10 o (methanol, c = 1.0)
- 16- 2763951- 16- 2763951
Exemple 4 R-(+)-N-[4-(2-thiényl)-tétrahydro-4H-thiopyran-4-yl]-3-méthyl- Example 4 R - (+) - N- [4- (2-thienyl) -tetrahydro-4H-thiopyran-4-yl] -3-methyl-
pipéridine 34 Etape 4 a: R-(-)-3-méthyl-pipéridine piperidine 34 Step 4a: R - (-) - 3-methyl-piperidine
Les filtrats de cristallisation et de recristallisation des sels mandéliques de la S-(+)-3-méthyl- The filtrates of crystallization and recrystallization of mandelic salts of S - (+) - 3-methyl-
pipéridine de l'étape précédente 3a, sont réunies et traités avec 100 ml d'une solution aqueuse de soude (25 %). Après une demi-heure sous agitation, on extrait cette phase aqueuse à l'éther (4x50 ml). Les phases organiques réunies sont lavées avec une solution saturée de NaCI (100 ml), séchées sur MgSO4 puis concentrées. On obtient ainsi un liquide enrichi en (R)-(+)-3-méthylpipéridine, que l'on ajoute à 30 g d'acide (-) mandélique dissous dans 180 ml d'acétate d'éthyle à chaud. Après 24 heures, le sel obtenu est filtré et rincé avec piperidine of the previous step 3a are combined and treated with 100 ml of an aqueous solution of sodium hydroxide (25%). After stirring for half an hour, this aqueous phase is extracted with ether (4x50 ml). The combined organic phases are washed with a saturated solution of NaCl (100 ml), dried over MgSO4 and then concentrated. A liquid enriched in (R) - (+) - 3-methylpiperidine is thus obtained, which is added to 30 g of (-) mandelic acid dissolved in 180 ml of hot ethyl acetate. After 24 hours, the salt obtained is filtered and rinsed with
un mélange EA/AcOEt (1/1) puis recristallisé 2 fois dans l'acétate d'éthyle. Le sel de la R-(-)- an EA / AcOEt mixture (1/1) and then recrystallized twice in ethyl acetate. The salt of the R - (-) -
3-méthyl-pipéridine mandélate est obtenu sous forme de cristaux blancs (17 g). 3-methyl-piperidine mandelate is obtained in the form of white crystals (17 g).
Pf= 121-123 C; (XD = - 56,5 o (méthanol, c = 1,0) On reprend ces cristaux dans 50 ml d'une solution aqueuse de soude à 25 % puis extrait la solution à l'éther (3x50 ml). Les phases organiques réunies sont lavées avec une solution saturée de NaCl, séchées sur MgSO4 puis concentrées. L'huile obtenue est distillée à Mp 121-123 ° C; (XD = - 56.5 ° C. (methanol, c = 1.0) These crystals are taken up in 50 ml of 25% aqueous sodium hydroxide solution and the solution is then extracted with ether (3 × 50 ml). The combined oil is washed with saturated NaCl solution, dried over MgSO 4 and concentrated.
pression atmosphérique pour donner un liquide incolore (5,2 g). atmospheric pressure to give a colorless liquid (5.2 g).
Etape 4 b: R-4-(3-méthyl-pipéridino)-tétrahydro-4H-thiopyran- Step 4b: R-4- (3-methyl-piperidino) -tetrahydro-4H-thiopyran
4-carbonitrile 32B4-carbonitrile 32B
Le mode opératoire est identique à celui illustré à l'étape 2a, en utilisant la R-(+)- The procedure is identical to that illustrated in step 2a, using the R - (+) -
3-méthylpipéridine à la place de la ( )-3-méthylpipéridine. 3-methylpiperidine in place of () -3-methylpiperidine.
Etape 4 c: R-(+)-N-[4-(2-thiényl)-tétrahydro-4H-thiopyran-4-yl]-3-méthyl- Step 4 c: R - (+) - N- [4- (2-thienyl) -tetrahydro-4H-thiopyran-4-yl] -3-methyl-
pipéridine 34piperidine 34
Le mode opératoire est identique à celui illustré à l'étape 2b, en utilisant la R-4-(3-méthyl- The procedure is the same as that illustrated in step 2b, using R-4- (3-methyl)
pipéridino)-tétrahydro-4H-thiopyran-4-carbonitrile à la place de la ( )4-(3-méthyl- piperidino) -tetrahydro-4H-thiopyran-4-carbonitrile in place of () 4- (3-methyl)
pipéridino)-tétrahydro-4H-thiopyran-4-carbonitrile. On obtient une huile incolore (1,65 g) piperidino) -tetrahydro-4H-thiopyran-4-carbonitrile. A colorless oil (1.65 g) is obtained
qui cristallise au froid. Pf = 54-56 C. which crystallizes in the cold. Mp = 54-56C.
Le chlorhydrate est obtenu selon le mode opératoire décrit à l'étape 2b. Pf = 170-172 C. The hydrochloride is obtained according to the procedure described in step 2b. Mp = 170-172C.
"D = + 12 o (m6thanol, c = 1,0)"D = + 12 o (methanol, c = 1.0)
- 17 -- 17 -
- 17- 2763951- 17- 2763951
Exemple 5 ( )-N-[4-(2-benzothiophényl)-tétrahydro-4H-thiopyran-4-yl]- Example 5 () -N- [4- (2-benzothiophenyl) tetrahydro-4H-thiopyran-4-yl]
3-méthyl-pipéridine 36 On coule goutte à goutte du 4-(3-méthylpipéridino)-tétrahydro-4H-thiopyran-4-carbonitrile (2 g, 8,9 mmoles) dissous dans 50 ml d'éther anhydre sur une solution de bromure de 2benzothiophénylmagnésium (44,7 mmoles). On chauffe au reflux de l'éther pendant 20 heures. Après le traitement habituel, on obtient une huile brune (1,7 g) que l'on chromatographie sur 60 g d'alumine en éluant avec un mélange EP/EA (95/5). On obtient 3-methyl-piperidine 4- (3-Methylpiperidino) -tetrahydro-4H-thiopyran-4-carbonitrile (2 g, 8.9 mmol) dissolved in 50 ml of anhydrous ether is added dropwise to a solution of 2-benzothiophenylmagnesium bromide (44.7 mmol). The mixture is refluxed with ether for 20 hours. After the usual treatment, a brown oil (1.7 g) is obtained which is chromatographed on 60 g of alumina, eluting with an EP / EA mixture (95/5). We obtain
ainsi un solide blanc (1,2 g, 40 %). thus a white solid (1.2 g, 40%).
Pf = 90-92 C RMN 13C: 147,99 (C2'); 139,19 (C7'a); 138,32 (C3'a); 123,90 à 119,96 (C3' à C7') 58,88 (C4); 53,45 (Ca); 45,65 (Ca'); 36,78 (C3*); 36,52 (C5*); 33,17 (C1'); 31,85 Mp = 90-92 ° C 13 C NMR: 147.99 (C2 '); 139.19 (C7'a); 138.32 (C3'a); 123.90 to 119.96 (C3 'to C7') 58.88 (C4); 53.45 (Ca); 45.65 (Ca '); 36.78 (C3 +); 36.52 (C5 +); 33.17 (C1 '); 31.85
(CI); 26,14 (C); 23,52 (C2-C6); 19,77 (CH3). (THIS); 26.14 (C); 23.52 (C2-C6); 19.77 (CH3).
Le chlorhydrate correspondant est préparé. Pf = 160 C RMN 13C: 139,45 (C2'); 138,63 (C7'a); 135,04 (C3'a); 127,89 à 121,86 (C3' à C7') 69, 26 (C4); 52,75 (Ca); 46,72 (Ca'); 33,48 (C3*); 33,29 (C5*); 30,57 (C3'); 28,41 The corresponding hydrochloride is prepared. Mp = 160 ° C 13 C NMR 139.45 (C2 '); 138.63 (C7'a); 135.04 (C3'a); 127.89 to 121.86 (C3 'to C7') 69, 26 (C4); 52.75 (Ca); 46.72 (Ca '); 33.48 (C3 +); 33.29 (C5 +); 30.57 (C3 '); 28.41
(Ci); 25,06 (C2-C6); 22,21 (C ); 18,92 (CH3). (This); 25.06 (C2-C6); 22.21 (C); 18.92 (CH3).
Exemie 6 R-(+)-N-[4-(2-benzothiophényl)-tétrahydro-4H-thiopyran-4-yl]- EXAMPLE 6 R - (+) - N- [4- (2-Benzothiophenyl) -tetrahydro-4H-thiopyran-4-yl]
3-méthyl-pipéridine 373-methyl-piperidine 37
Le mode opératoire est identique à celui de l'exemple 5 en partant de R4-(3-méthyl- The procedure is identical to that of Example 5 starting from R4- (3-methyl)
pipéridino)-tétrahydro-4H-thiopyran-4-carbonitrile à la place du 4-(3méthyl-pipéridino)- piperidino) -tetrahydro-4H-thiopyran-4-carbonitrile in place of 4- (3-methylpiperidino)
tétrahydro-4H-thiopyran-4-carbonitrile. Les mêmes quantités de réactifs sont utilisés. On tetrahydro-4H-thiopyran-4-carbonitrile. The same amounts of reagents are used. We
obtient des cristaux incolores (1,85 g).Pf = 90-92 C. gives colorless crystals (1.85 g) .Pf = 90-92 C.
Caractéristique du chlorhydrate correspondant: Pf= 158-165 C; îED = + 27, 2 o (méthanol, c = 1,0) Characteristic of the corresponding hydrochloride: mp = 158-165 ° C .; IED = + 27.2% (methanol, c = 1.0)
ExemRple 7 S-(-)-N-[4-(2-benzothlophényl)-tétrahydro-4H-thiopyran-4-yl]- EXAMPLE 7 S - (-) - N- [4- (2-Benzothlophenyl) tetrahydro-4H-thiopyran-4-yl]
3-méthyl-pipéridine 383-methyl-piperidine 38
Le mode opératoire est identique à celui de l'exemple 5 en partant de S4-(3-méthyl- The procedure is identical to that of Example 5 starting from S4- (3-methyl)
pipéridino)-tétrahydro-4H-thiopyran-4-carbonitrile à la place du 4-(3méthyl-pipéridino)- piperidino) -tetrahydro-4H-thiopyran-4-carbonitrile in place of 4- (3-methylpiperidino)
tétrahydro-4H-thiopyran-4-carbonitrile. Les mêmes quantités de réactifs sont utilisés. On obtient des cristaux incolores (1,2 g).Pf = 91-93 C tetrahydro-4H-thiopyran-4-carbonitrile. The same amounts of reagents are used. Colorless crystals (1.2 g) are obtained .pf = 91-93 ° C.
- 18- 2763951- 18- 2763951
Caractéristique du chlorhydrate correspondant: Characteristic of the corresponding hydrochloride:
Pf= 162-168 C; cLD =- 23,6 o (méthanol, c = 1,0). Mp = 162-168 ° C; cLD = - 23.6% (methanol, c = 1.0).
Exemp.l.e N. [1-(2-thiényl)-cyclohexan-1-yl]-3-hydroxyméthyl-pipéridine Etape 8 a: 1-[1-(3-hydroxyméthyl-pipéridino)-cyclohexan-1-yl]carbonitrile I1 est préparé à partir de MgSO4 (9 g, 75 mmoles), de (2,2 g, 25 mmoles), de 3-hydroxyméhtyl-pipéridine (5,8 g, 38 mmoles), de cyclohexanone (2,5 g, 25 mmoles) et EXAMPLE N - [1- (2-thienyl) -cyclohexan-1-yl] -3-hydroxymethyl-piperidine Step 8a: 1- [1- (3-Hydroxymethyl-piperidino) -cyclohexan-1-yl] carbonitrile It is prepared from MgSO4 (9 g, 75 mmol), (2.2 g, 25 mmol), 3-hydroxymethyl-piperidine (5.8 g, 38 mmol), cyclohexanone (2.5 g, 25 mmol) and
d'acétone cyanhydrine (2,2 g, 25 mmoles) tel que décrit précédemment dans l'étape 2a. acetone cyanohydrin (2.2 g, 25 mmol) as previously described in step 2a.
Après traitement de la réaction, on obtient un solide blanc (4,5 g). After treatment of the reaction, a white solid (4.5 g) is obtained.
RMN 13C: 118,89 (CN); 64,94 (CH2OH); 60,93 (C1); 50,17 (Ca); 47,07 (Ca'); 34,75 13 C NMR: 118.89 (CN); 64.94 (CH 2 OH); 60.93 (C1); 50.17 (Ca); 47.07 (Ca '); 34.75
(Cf); 33,72 (C2*); 33,60 (C6*); 26,79 (CT); 24,65 (C3-C5); 21,83 (C4). (Cf); 33.72 (C2 *); 33.60 (C6 *); 26.79 (CT); 24.65 (C3-C5); 21.83 (C4).
Etape 8 b: N-[1-(2-thiényl)-cyclohexan-1-yl]-3-hydroxyméthyl-pipéridine On prépare sous azote du bromure de 2-thiénylmagnésium à partir de magnésium (0,66, 27,2 mmoles), de 2-bromothiophène (4,4 g, 9,5 mmoles) et de 80 ml d'éther anhydre. on Step 8b: N- [1- (2-thienyl) -cyclohexan-1-yl] -3-hydroxymethyl-piperidine 2-Thienyl magnesium bromide is prepared under nitrogen from magnesium (0.66, 27.2 mmol) ), 2-bromothiophene (4.4 g, 9.5 mmol) and 80 ml of anhydrous ether. we
chauffe à 45 C pendant 3 heures puis on ajoute à température ambiante 1[1-(3- heated at 45 C for 3 hours and then added at room temperature 1 [1- (3-
hydroxyméthyl-pipéridino)-cyclohexan-l-yl]-carbonitrile (2 g, 9 mmoles) dissous dans l'éther. On chauffe le milieu réactionnel 20 heures au reflux. Après traitement de la réaction, on obtient 2,1 g d'une huile jaune que l'on chromatographie sur alumine en éluant avec un hydroxymethyl-piperidino) -cyclohexan-1-yl] -carbonitrile (2 g, 9 mmol) dissolved in ether. The reaction medium is heated for 20 hours under reflux. After treatment of the reaction, 2.1 g of a yellow oil are obtained which is chromatographed on alumina, eluting with
mélange EP/EA (50/50). On obtient ainsi une huile incolore (1,4 g). EP / EA mixture (50/50). This gives a colorless oil (1.4 g).
RMN 13C: 145,45 (C2'); 125,84 à 122,76 (C3' à C5'); 66,66 (CH2OH); 60,06 (C1); 13 C NMR: 145.45 (C2 '); 125.84 to 122.76 (C3 'to C5'); 66.66 (CH 2 OH); 60.06 (C1);
49,26 (Ca); 46,08 (Ca'); 38,44 (CB); 35,89 (C2*); 35,69 (C6*); 27,73 (C['); 25,22 49.26 (Ca); 46.08 (Ca '); 38.44 (CB); 35.89 (C2 *); 35.69 (C6 +); 27.73 (C ('); 25.22
(C7); 24,70 (C3-C5); 22,08 (C4).(C7); 24.70 (C3-C5); 22.08 (C4).
Caractéristique du chlorhydrate correspondant: Characteristic of the corresponding hydrochloride:
Pf = 176-178 C.Mp = 176-178 ° C.
RMN 13C: 135,76 (C2'); 130,57 à 127,92 (C3' à C5'); 69,74 (CH2OH); 64,20 (C1); 13 C NMR: 135.76 (C2 '); 130.57 to 127.92 (C3 'to C5'); 69.74 (CH 2 OH); 64.20 (C1);
49,69 (Ca); 46,85 (Ca'); 36,60 (C[); 33,37 (C2*); 33,00 (C6*); 25,27 (CI'); 23,97 49.69 (Ca); 46.85 (Ca '); 36.60 (C [); 33.37 (C2 *); 33.00 (C6 *); 25.27 (Cl '); 23.97
(CT; 23,03 (C3-C5); 22,21 (C4).(CT; 23.03 (C3-C5); 22.21 (C4).
- 19 2763951- 2763951
ExemplRe 9 N-[4-(2-furyl)-tétrahydro-4H-thiopyran-4-yl]-pipéridine 40 Etape 9 a: 4-pipéridino-tétrahydro-4H-thiopyran-4-carbonitrile 2 Dans un bicol de 250 ml, on introduit successivement le sulfate de magnésium (9, 3 g, 77,4 mmoles), le DMA (2,25 g, 25,8 mmoles), le pipéridine (4,4 g, 51,6 mmoles), la tétrahydro-4H-thiopyran-4-one (3 g, 25,8 mmoles) et de l'acétone cyanhydrine (2,2 g, EXAMPLE 9 N- [4- (2-furyl) -tetrahydro-4H-thiopyran-4-yl] -piperidine Step 9a: 4-piperidino-tetrahydro-4H-thiopyran-4-carbonitrile 2 In a 250 ml bicol , magnesium sulphate (9.3 g, 77.4 mmol), DMA (2.25 g, 25.8 mmol), piperidine (4.4 g, 51.6 mmol), tetrahydro are introduced successively. 4H-thiopyran-4-one (3 g, 25.8 mmol) and acetone cyanohydrin (2.2 g,
,8 mmoles). Le milieu réactionnel est agité 48 heures à 45 C. 8 mmol). The reaction medium is stirred for 48 hours at 45 ° C.
Après refroidissement à température ambiante, le mélange obtenu est jeté sur de la glace (100 g environ) et agité pendant 1/2 heures. On effectue alors une extraction à l'éther (3x80 ml), lave les phases organiques réunies à l'eau (100 ml), sèche sur Na2SO4, filtre et concentre à sec. On obtient une huile orangée (5,3 g, 25,2 mmoles) qui sera utilisée par la After cooling to room temperature, the resulting mixture is thrown on ice (about 100 g) and stirred for 1/2 hour. Extraction is then carried out with ether (3 × 80 ml), the combined organic phases are washed with water (100 ml), dried over Na 2 SO 4, filtered and concentrated to dryness. An orange oil (5.3 g, 25.2 mmol) is obtained which will be used by the
suite sans purification particulière. continued without special purification.
RMN 13C: 118,34 (CN); 59,61 (C4); 46,985 (Ca); 34,215 (C3-C5); 25,72 (C2C6); 13 C NMR: 118.34 (CN); 59.61 (C4); 46.985 (Ca); 34.215 (C3-C5); 25.72 (C2C6);
23,77 (C[5); 22,76 (CD.23.77 (C [5]; 22.76 (CD.
Etape 9 b: N-[4-(2-furyl)-tétrahydro-4H-thiopyran-4-yl]-pipéridine 40 Step 9b: N- [4- (2-furyl) -tetrahydro-4H-thiopyran-4-yl] piperidine 40
On prépare une solution de MgBr2 par addition goutte à goutte et sous azote de 1,2-dibromo- A solution of MgBr 2 is prepared by dropwise addition under nitrogen of 1,2-dibromo
éthane (6,76 g, 36 mmoles) dilué dans 80 ml d'éther anhydre sur du magnésium en ethane (6.76 g, 36 mmol) diluted in 80 ml of anhydrous ether with magnesium
tournures (0,88 g, 36 mmoles). La solution est maintenue 2 heures à température ambiante. turnings (0.88 g, 36 mmol). The solution is kept for 2 hours at room temperature.
On prépare simultanément, à -20 C et sous azote, une solution de 2lithio-furane par addition goutte à goutte d'une solution de nbutyllithium 1,6 M dans l'hexane (28 ml, 45 mmoles) A solution of 2-thiourofuran is prepared simultaneously at -20 ° C. and under nitrogen by dropwise addition of a solution of 1,6 M ntutyl lithium in hexane (28 ml, 45 mmol).
sur un mélange de furane (3,1 g, 45 mmoles). On chauffe ce mélange 2 heures au reflux. on a furan mixture (3.1 g, 45 mmol). This mixture is heated for 2 hours under reflux.
On transvase cette solution à température ambiante. On coule goutte à goutte l'aminonitrile de l'étape 9a (1,9 g, 9 mmoles) dissous dans 50 ml d'éther anhydre sur la solution de bromure de 2-furylmagnésium. On chauffe au reflux de l'éther pendant 16 heures. Après le traitement habituel, on obtient un solide brun (1,8 g) que l'on chromatographie sur 60 g d'alumine en éluant avec un mélange EP/EA (98/2). On obtient ainsi un solide blanc (1,6 g, This solution is transferred to room temperature. The aminonitrile from step 9a (1.9 g, 9 mmol) dissolved in 50 ml of anhydrous ether is dripped onto the 2-furylmagnesium bromide solution. The mixture is refluxed with ether for 16 hours. After the usual treatment, a brown solid (1.8 g) is obtained which is chromatographed on 60 g of alumina, eluting with an EP / EA mixture (98/2). A white solid (1.6 g,
71 %).71%).
Pf = 79-81 C.Mp = 79-81C.
* RMN 13C: 156,49 (C2'); 141,05 (C5'); 109,27 (C3'); 106,10 (C5'); 57,47 (C4); 46,4413 C NMR: 156.49 (C2 '); 141.05 (C5 '); 109.27 (C3 '); 106.10 (C5 '); 57.47 (C4); 46.44
(Ca); 33,57 (C3-C5); 26,58 (C2-C6); 24,55 (C ; 23,30 (C[3). (It); 33.57 (C3-C5); 26.58 (C2-C6); 24.55 (C, 23.30 (C [3).
-20. 2763951-20. 2763951
Caractéristique du chlorhydrate correspondant: Characteristic of the corresponding hydrochloride:
Pf= 171-173 C.Mp 171-173 ° C.
RMN 13C: 145,25 (C2'); 143,49 (C5'); 113,71 (C3'); 110,74 (C4'); 66,84 (C4); 46,74 13 C NMR: 145.25 (C2 '); 143.49 (C5 '); 113.71 (C3 '); 110.74 (C4 '); 66.84 (C4); 46.74
(Ca); 30,25 (C3-C5); 24,52 (C2-C6); 21,96 (CI); 21,33 (Cy. (It); 30.25 (C3-C5); 24.52 (C2-C6); 21.96 (CI); 21,33 (Cy.
ExemRple 10 N-[4-(2-benzofuryl)-tétrahydro-4H-thiopyran-4-yl]- pipéridine Le procédé de préparation est identique à celui de l'étape 9b mais en utilisant une solution de EXAMPLE 10 N- [4- (2-Benzofuryl) -tetrahydro-4H-thiopyran-4-yl] -piperidine The preparation method is identical to that of step 9b but using a solution of
2-lithio-benzofurane à la place d'une solution de 2-lithio-furane. 2-lithio-benzofuran in place of a 2-lithio-furan solution.
Après le traitement habituel, on obtient un solide jaune que l'on chromatographie sur alumine After the usual treatment, a yellow solid is obtained which is chromatographed on alumina
en éluant avec un mélange EP/EA (98/2). On obtient ainsi un solide blanc (67 %). eluting with EP / EA mixture (98/2). This gives a white solid (67%).
Pf= 109-111 C.M.p. 109-111 C.
RMN 13C: 159,78 (C2'); 154,0 (C7'a); 127,83 (C3'a); 123,42 à 102,8 (C3' à c7'); 13 C NMR: 159.78 (C2 '); 154.0 (C7'a); 127.83 (C3'a); 123.42 to 102.8 (C3 'to C7');
57,76 (C4); 46,62 (Ca); 33,78 (C3-C5); 26,81 (C2-C6); 24,64 (C); 23,17 (CP3). 57.76 (C4); 46.62 (Ca); 33.78 (C3-C5); 26.81 (C2-C6); 24.64 (C); 23.17 (CP3).
Caractéristique du chlorhydrate correspondant: Characteristic of the corresponding hydrochloride:
Pf= 171-173 C.Mp 171-173 ° C.
RMN 13C: 154,18 (C2'); 147,88 (C7'a); 126,65 (C3'a); 125,80 à 111,07 (C3' à C7'); 13 C NMR: 154.18 (C2 '); 147.88 (C7'a); 126.65 (C3'a); 125.80 to 111.07 (C3 'to C7');
67,83 (C4); 47,55 (Ca); 30,77 (C3-C5); 24,99 (C2-C6); 22,47 (CP); 24,64 (C). 67.83 (C4); 47.55 (Ca); 30.77 (C3-C5); 24.99 (C2-C6); 22.47 (CP); 24.64 (C).
ExemD.le 11 N-[4-(5S-méthyl-thiophen-2-yl)-tétrahydro-4H-thiopyran-4- yl]- EXAMPLE 11 N- [4- (5S-methyl-thiophen-2-yl) -tetrahydro-4H-thiopyran-4-yl]
pipéridine 42 Le procédé de préparation est identique à celui de l'étape 9b mais en utilisant une solution de The process of preparation is identical to that of step 9b but using a solution of
2-lithio-5-méthyl-thiophène à la place d'une solution de 2-lithio-furane. 2-lithio-5-methyl-thiophene in place of a 2-lithio-furan solution.
Après le traitement habituel, on obtient un solide jaune que l'on chromatographie sur alumine After the usual treatment, a yellow solid is obtained which is chromatographed on alumina
en éluant avec un mélange EP/EA (98/2). On obtient ainsi un solide blanc (67 %). eluting with EP / EA mixture (98/2). This gives a white solid (67%).
Pf = 93-95 C.Pf = 93-95C.
RMN 13C: 144,04 (C2'); 136,95 (C5'); 124,05 (C3'); 123,05 (C4'); 58,44 (C4); 45,96 13 C NMR: 144.04 (C2 '); 136.95 (C5 '); 124.05 (C3 '); 123.05 (C4 '); 58.44 (C4); 45,96
(Ca); 36,65 (C3-C5); 26,74 (C2-C6); 24,88 (C); 23,37 (Cg); 15,09 (CH3). (It); 36.65 (C3-C5); 26.74 (C2-C6); 24.88 (C); 23.37 (Cg); 15.09 (CH3).
-21 - 2763951-21 - 2763951
Caractéristique du chlorhydrate correspondant: Characteristic of the corresponding hydrochloride:
Pf= 160-162 C.Mp = 160-162C.
RMN 13C: 142,88 (C2'); 131,34 (C5'); 130,25 (C3'); 125,82 (C4'); 68,83 (C4); 46,47 13 C NMR: 142.88 (C2 '); 131.34 (C5 '); 130.25 (C3 '); 125.82 (C4 '); 68.83 (C4); 46.47
(Ca); 32,89 (C3-C5); 24,68 (C2-C6); 22,27 (CO3); 21,69 (CD); 14,75 (CH3). (It); 32.89 (C3-C5); 24.68 (C2-C6); 22.27 (CO3); 21.69 (CD); 14.75 (CH3).
Exemple 12 N-[4-(4-méthyl-thiophen-2-yl)-tétrahydro-4H-thiopyran-4- yl]pipéridine 43 Le procédé de préparation est identique à celui de l'étape 9b mais en utilisant une solution de Example 12 N- [4- (4-methyl-thiophen-2-yl) -tetrahydro-4H-thiopyran-4-yl] piperidine 43 The preparation method is identical to that of step 9b but using a solution of
2-lithio-4-méthyl-thiophène à la place d'une solution de 2-lithio-furane. 2-lithio-4-methyl-thiophene instead of a 2-lithio-furan solution.
Apres le traitement habituel, on obtient un solide brun que l'on chromatographie sur alumine After the usual treatment, a brown solid is obtained which is chromatographed on alumina
en éluant avec un mélange EP/EA (90/10). On obtient ainsi un solide blanc (55 %). eluting with EP / EA mixture (90/10). This gives a white solid (55%).
Pf = 89-91 C.Pf = 89-91 C.
RMN 13C: 146,04 (C2'); 136,32 (C4'); 125,63 (C3'); 118,05 (C5'); 58,34 (C4); 45,95 13 C NMR: 146.04 (C2 '); 136.32 (C4 '); 125.63 (C3 '); 118.05 (C5 '); 58.34 (C4); 45.95
(Ca); 36,66 (C3-C5); 26,74 (C2-C6); 24,68 (C0; 23,32 (CI); 15,78 (CH3). (It); 36.66 (C3-C5); 26.74 (C2-C6); 24.68 (CO, 23.32 (Cl), 15.78 (CH3).
Caractéristique du chlorhydrate correspondant: Characteristic of the corresponding hydrochloride:
Pf= 144-146 C.Mp = 144-146 ° C.
RMN 13C: 138,86 (C2'); 134,17 (C5'); 132,68 (C3'); 123,93 (C4'); 69,43 (C4); 47,17 13 C NMR: 138.86 (C2 '); 134.17 (C5 '); 132.68 (C3 '); 123.93 (C4 '); 69.43 (C4); 47.17
(Coa); 33,57 (C3-C5); 25,21 (C2-C6); 22,84 (C[); 21,14 (C^; 15,61 (CH3). (CoA); 33.57 (C3-C5); 25.21 (C2-C6); 22.84 (C [); 21.14 (C, 15.61 (CH3).
Exem.ple 13 N-[4-(2-thiényl)-tétrahydro-4H-thiopyran-4-yl]-3-hydroxy pipéridine 45 Etape 13 a: 4-(3-hydroxypipéridino)-tétrahydro-4Hthiopyran-4-carbonitrlle Dans un bicol de 100 ml, on introduit le chlorhydrate de la 3-hydroxy-pipéridine (6,5 g, 47,3 mmoles) dans 30 ml d'eau. On ajoute le cyanure de potassium (1,85 g, ,5 mmoles) et coule goutte à goutte la tétrahydro-4H-thiopyran-4-one (2,7 g, Example 13 N- [4- (2-thienyl) -tetrahydro-4H-thiopyran-4-yl] -3-hydroxypiperidine Step 13a: 4- (3-Hydroxypiperidino) -tetrahydro-4H-thiopyran-4-carbonitrile In a 100 ml bicol, 3-hydroxy-piperidine hydrochloride (6.5 g, 47.3 mmol) is added to 30 ml of water. Potassium cyanide (1.85 g, 5 mmol) was added and tetrahydro-4H-thiopyran-4-one (2.7 g,
23,6 mmoles). Le pH du milieu est ajusté à 11 avec quelques gouttes de soude (10 %). 23.6 mmol). The pH of the medium is adjusted to 11 with a few drops of soda (10%).
Apres 24 heures sous agitation à température ambiante on effectue alors une extraction à l'éther (3x80 ml), lave les phases organiques réunies à l'eau (100 ml), sèche sur Na2SO4, After stirring for 24 hours at room temperature, extraction with ether (3 × 80 ml) is then carried out, the combined organic phases are washed with water (100 ml) and dried over Na 2 SO 4.
filtre et concentre à sec. On obtient ainsi une huile incolore (3,9 g, 17,2 mmoles). filter and dry concentrate. This gives a colorless oil (3.9 g, 17.2 mmol).
-22- 2763951-22- 2763951
RMN 13C: 117,87 (CN); 66,25 (C[); 59,19 (C4); 53,20; 45,96 (Ca'); 33,94 (C3-C5); 13 C NMR: 117.87 (CN); 66.25 (C [); 59.19 (C4); 53.20; 45.96 (Ca '); 33.94 (C3-C5);
31,79 (Cy); 22,70 (C2-C6); 21,90 ( (Cg'). 31.79 (Cy); 22.70 (C2-C6); 21.90 ((Cg ').
Etape 13 b: N-[4-(2-thiényl)-tétrahydro-4H-thiopyran-4-yl]-3-hydroxy pipéridine 45 On prépare sous azote du bromure de 2-thiénylmagnésium à partir de magnésium (1,3 g, 53,2 mmoles), de 2-bromothiophène (8,7 g, 53,2 mmoles) et 100 ml d'éther anhydre. On chauffe à 45 C pendant 3 heures puis on ajoute à température ambiante l'aminonitrile obtenu à l'étape 13a (3 g, 13,3 mmoles) dissous dans l'éther. On chauffe le milieu réactionnel 20 heures au reflux. Après traitement de la réaction, on obtient 2,3 g d'une huile brune que l'on chromatographie sur silice en éluant avec un mélange EP/EA (30/70). On obtient ainsi un Step 13b: N- [4- (2-thienyl) -tetrahydro-4H-thiopyran-4-yl] -3-hydroxy-piperidine 2-Thienyl magnesium bromide is prepared under nitrogen from magnesium (1.3 g. 53.2 mmol), 2-bromothiophene (8.7 g, 53.2 mmol) and 100 ml anhydrous ether. The mixture is heated at 45 ° C. for 3 hours and the aminonitrile obtained in step 13a (3 g, 13.3 mmol) dissolved in ether is then added at ambient temperature. The reaction medium is heated for 20 hours under reflux. After treatment of the reaction, 2.3 g of a brown oil are obtained which is chromatographed on silica eluting with an EP / EA mixture (30/70). We thus obtain a
solide blanc (42 %).white solid (42%).
Pf = 84-87 C.Mp = 84-87C.
RMN 13C: 145,82 (C2'); 126,71 à 123,13 (C3' à C5'); 66,83 (CO); 58,23 (C4); 52,52 13 C NMR: 145.82 (C2 '); 126.71 to 123.13 (C3 'to C5'); 66.83 (CO); 58.23 (C4); 52.52
(Ca); 45,89 (Ca'); 36,40 (C3-C5); 32,18 (Cy); 23,40 (C2-C6); 22,36 (Cp'). (It); 45.89 (Ca '); 36.40 (C3-C5); 32.18 (Cy); 23.40 (C2-C6); 22.36 (Cp ').
Caractéristique du chlorhydrate correspondant: Characteristic of the corresponding hydrochloride:
Pf = 169-172 C.Mp = 169-172C.
RMN 13C: 134,26 (C2'); 130,78 à 128,29 (C3' à C5'); 69,69 (C4); 63,75 (CO); 51,31 13 C NMR: 134.26 (C2 '); 130.78 to 128.29 (C3 'to C5'); 69.69 (C4); 63.75 (CO); 51.31
(Ca); 46,18 (Ca'); 34,10 (C3-C5); 31,22 (Cy); 25,28 (C2-C6); 20,38 (Cg'). (It); 46.18 (Ca '); 34.10 (C3-C5); 31.22 (Cy); 25.28 (C2-C6); 20.38 (Cg ').
Exemple 14 N-[4-(2-thiényl)-tétrahydro-4H-thiopyran-4-yl]-4-hydroxy pipéridine 47 Etape 14 a: 4-(4-hydroxypipéridino)tétrahydro-4H-thiopyran-4-carbonitrile Example 14 N- [4- (2-thienyl) -tetrahydro-4H-thiopyran-4-yl] -4-hydroxypiperidine Step 14a: 4- (4-Hydroxypiperidino) tetrahydro-4H-thiopyran-4-carbonitrile
On le prépare à partir de MgSO4 (7,2 g, 60 mmoles), de DMA (2,62 g,30 mmoles), de 4- It is prepared from MgSO4 (7.2 g, 60 mmol), DMA (2.62 g, 30 mmol), 4-
hydroxy-pipéridine (3,03 g, 20 mmoles), de tétrahydro-4H-thiopyran-4-one (2,32 g, 20 mmoles) et d'acétone cyanhydrine (1,7 g, 20 mmoles). Après traitement de la réaction, on obtient un solide blanc (4,7 g) que l'on cristallise dans l'éther anhydre. On obtient ainsi hydroxy-piperidine (3.03 g, 20 mmol), tetrahydro-4H-thiopyran-4-one (2.32 g, 20 mmol) and acetone cyanohydrin (1.7 g, 20 mmol). After treatment of the reaction, a white solid (4.7 g) is obtained which is crystallized from anhydrous ether. We obtain
des cristaux blancs (3,6 g, 79 %).Pf = 79-81 C. white crystals (3.6 g, 79%), mp = 79-81 ° C.
RMN 13C: 118,28 (CN); 66,67 (Cy); 59,42 (C4); 43,87 (Ca); 33,96 (C3-C5*); 34,33 13 C NMR: 118.28 (CN); 66.67 (Cy); 59.42 (C4); 43.87 (Ca); 33.96 (C3-C5 *); 34.33
(C[5*); 22,91 (C2-C6).(C [5 *); 22.91 (C2-C6).
-23- 2763951-23- 2763951
Etape 14 b: N-[4-(2-thiényl)-tétrahydro-4H-thiopyran-4-yl]-4.hydroxy pipéridine 47 On prépare sous azote du bromure de 2-thiénylmagnésium à partir de magnésium (0,45 g, 18,5 mmoles), de 2-bromothiophène (3 g, 18, 5 mmoles) et 50 ml d'éther anhydre. On chauffe à 45 C pendant 3 heures puis on ajoute à température ambiante l'aminonitrile obtenu à l'étape 14a (1,4 g, 6,2 mmoles) dissous dans l'éther. On chauffe le milieu réactionnel 20 heures au reflux. Après traitement de la réaction, on obtient 1,5 g d'un solide brun que l'on chromatographie sur alumine en éluant avec de l'éther anhydre. On obtient ainsi un solide Step 14b: N- [4- (2-thienyl) -tetrahydro-4H-thiopyran-4-yl] -4-hydroxypiperidine 47 2-thienylmagnesium bromide is prepared under nitrogen from magnesium (0.45 g 18.5 mmol), 2-bromothiophene (3 g, 18.5 mmol) and 50 ml of anhydrous ether. The mixture is heated at 45 ° C. for 3 hours and the aminonitrile obtained in step 14a (1.4 g, 6.2 mmol) dissolved in ether is then added at ambient temperature. The reaction medium is heated for 20 hours under reflux. After treatment of the reaction, 1.5 g of a brown solid are obtained which is chromatographed on alumina, eluting with anhydrous ether. This gives a solid
blanc (0,85g,49 %).white (0.85g, 49%).
Pf= 145-148 C.Mp = 145-148 ° C.
RMN 13C (D2O): 146,19 (C2'); 126,07 à 122,98 (C3' à C5'); 68,18 (C; 58, 24 (C4) 13C NMR (D2O): 146.19 (C2 '); 126.07 to 122.98 (C3 'to C5'); 68.18 (C; 58, 24 (C4)
42,67 (Ca); 36,92 (C3-C5*); 35,19(C13*); 23,40 (C2-C6). 42.67 (Ca); 36.92 (C3-C5 *); 35.19 (C13 *); 23.40 (C2-C6).
Caractéristique du chlorhydrate correspondant: Characteristic of the corresponding hydrochloride:
Pf = 182-185 C.Mp = 182-185C.
RMN 13C: 136,63 (C2'); 134,19 à 130,98 (C3' à C5'); 72,05 (C4); 67,53 (CY); 48,04 13 C NMR: 136.63 (C2 '); 134.19 to 130.98 (C3 'to C5'); 72.05 (C4); 67.53 (CY); 48,04
(Coa); 36,71 (C3-C5); 33,87 (Cg); 27,45 (C2-C6). (CoA); 36.71 (C3-C5); 33.87 (Cg); 27.45 (C2-C6).
ExemUle 15 N-[1-(2-thiényl)-cyclohexan-1-yl]-4-hydroxy-3-méthyl pipéridine 53 Etape 15 a: N-benzoyl-4-pipéridone-3-carboxylate d'éthyl 48 Dans un tricol de 250 ml, on introduit sous azote le benzamide (12, 1 g, 0,1 mmoles) dans ml de toluène et on ajoute de l'hydrure de sodium (4 g, 0,1 moles). On chauffe une heure au reflux puis on refroidit à 0 C et coule rapidement de l'acrylate d'éthyle (32,6 ml, 0,3 moles). On agite le milieu réactionnel 24 heures à 60 C. On refroidit à 0 C et ajoute ml d'eau glacée. Après 1/2 heure sous agitation, on décante les deux phases et lave la phase aqueuse avec 50 ml d'éther. La phase aqueuse est acidifiée à pH 3 puis extraite au dichlorométhane (3x50 ml). Les phases organiques réunies sont séchées sur Na2SO4 et concentrées à sec. On obtient ainsi une huile jaune que l'on chromatographie sur silice en éluant rapidement avec de l'éther anhydre. On obtient ainsi une huile légèrement colorée en Example 15 N- [1- (2-thienyl) -cyclohexan-1-yl] -4-hydroxy-3-methylpiperidine Step 15a: N-Benzoyl-4-piperidone-3-carboxylic acid ethyl ester 48 To a 250 ml three-necked layer, benzamide (12.1 g, 0.1 mmol) in ml of toluene was introduced under nitrogen and sodium hydride (4 g, 0.1 mol) was added. The mixture is refluxed for one hour and is then cooled to 0.degree. C. and ethyl acrylate (32.6 ml, 0.3 mol) is rapidly run in. The reaction medium is stirred for 24 hours at 60 ° C. It is cooled to 0 ° C. and ml of ice-cold water is added. After stirring for half an hour, the two phases are decanted and the aqueous phase is washed with 50 ml of ether. The aqueous phase is acidified to pH 3 and then extracted with dichloromethane (3 × 50 ml). The combined organic phases are dried over Na 2 SO 4 and concentrated to dryness. A yellow oil is thus obtained which is chromatographed on silica, eluting rapidly with anhydrous ether. This gives a lightly colored oil
rouge (9,4 g, 34 %) présentant des traces de benzamide. red (9.4 g, 34%) with traces of benzamide.
RMN 13C: 201,63 (C4); 197,5 (C4énol); 170,89 et 170,4 (CO amide et ester); 135,25 à 126,87 (Caromatiques); 95,73 (C3énol); 61,4 et 60,46 (CH2 énol et cétone); 56,01 (C3) 13 C NMR: 201.63 (C4); 197.5 (C4enol); 170.89 and 170.4 (CO amide and ester); 135.25 to 126.87 (Caromatic); 95.73 (C3enol); 61.4 and 60.46 (CH 2 enol and ketone); 56.01 (C3)
41,05 (C6); 34,55 (C2); 28,78 (C5); 13,95 et 13,76 (CH3 énol et cétone). 41.05 (C6); 34.55 (C2); 28.78 (C5); 13.95 and 13.76 (CH 3 enol and ketone).
-24- 2763951-24- 2763951
Etape 15 b: N-benzoyl-4-pipéridone-3-carboxylate d'éthyle 49 Le mélange constitué du céto-ester de l'étape 15a (9,3 g, 33,8 mmoles) et d'hydrure de sodium (1,35 g, 34 mmoles) dans 50 ml de diméthoxyéthane est chauffé au reflux pendant 2 heures sous agitation. On refroidit à 0 C et on ajoute de l'iodure de méthyle (5,2 ml, 84 mmoles). Le milieu réactionnel est chauffé 40 heures à 60 C. On concentre à sec et reprend le résidu dans l'eau (100 ml). On réalise une extraction au dichlorométhane (3x50 ml), lave les phases organiques réunies avec 50 ml de NaOH (5 %), 50 ml d'HCl (5 %) et 50 ml d'eau. On sèche sir Na2SO4 et concentre à sec. L'huile brune obtenue (9,4 g) est chromatographiée sur silice en éluant avec de l'éther anhydre. On obtient une Step 15b: Ethyl N-benzoyl-4-piperidone-3-carboxylate The mixture consisting of the ketoester of step 15a (9.3 g, 33.8 mmol) and sodium hydride (1 35 g, 34 mmol) in 50 ml of dimethoxyethane is refluxed for 2 hours with stirring. It is cooled to 0 ° C. and methyl iodide (5.2 ml, 84 mmol) is added. The reaction medium is heated for 40 hours at 60 ° C. It is concentrated to dryness and the residue is taken up in water (100 ml). Extraction is carried out with dichloromethane (3 × 50 ml), the combined organic phases are washed with 50 ml of NaOH (5%), 50 ml of HCl (5%) and 50 ml of water. Na 2 SO 4 is dried and concentrated to dryness. The brown oil obtained (9.4 g) is chromatographed on silica eluting with anhydrous ether. We get a
huile légèrement jaune (7,7 g, 79 %). slightly yellow oil (7.7 g, 79%).
RMN 13C: 203,89 (C4); 170,54 (CO amide et ester); 134,76 à 126,87 (Caromatiques); 61,56 13 C NMR: 203.89 (C4); 170.54 (CO amide and ester); 134.76 to 126.87 (Caromatic); 61.56
(CH2Et); 57,11 (C3); 39,05 (C6); 17,15 (CH3); 13,60 (CH3Et). (CH2Et); 57.11 (C3); 39.05 (C6); 17.15 (CH3); 13.60 (CH3Et).
Etape 15 c: chlorhydrate de la 3-méthyl-4-pipéridone 50 Le composé de l'étape 15b (7,7 g, 26,6 moles) est chauffé au reflux d'une solution aqueuse d'HC1 (6N) pendant 72 heures. On filtre le précipité d'acide benzofque formé, extrait la phase aqueuse à l'éther (3x50 ml) et concentre la phase aqueuse à sec. On cristallise le solide Step 15 c: 3-methyl-4-piperidone hydrochloride The compound of step 15b (7.7 g, 26.6 moles) is refluxed with an aqueous solution of HCl (6N) for 72 hours. hours. The formed benzofacic acid precipitate is filtered off, the aqueous phase is extracted with ether (3 × 50 ml) and the aqueous phase is concentrated to dryness. We crystallize the solid
brun obtenu dans l'éthanol et obtient ainsi des cristaux blancs (2,85 g, 72 %). Pf = 180- brown obtained in ethanol and thus obtained white crystals (2.85 g, 72%). Pf = 180-
182 C.182 C.
RMN 13C: 210,38 (C4); 54,58 (C2); 47,67 (C6); 47,01 (C3); 42,98 (C5); 11, 18 (CH3). 13 C NMR: 210.38 (C4); 54.58 (C2); 47.67 (C6); 47.01 (C3); 42.98 (C5); 11, 18 (CH3).
Etape 15 d: 3-méthyl-4-pipéridol 51 Dans un tricol de 100 ml, on introduit le composé de l'étape 15c (2,85 g, 19 mmoles) et ml de méthanol. on coule goutte à goutte 7,6 ml d'une solution de soude (5%). Après 1/2 heure sous agitation, on coule une solution de borohydrure de sodium (2,46 g, 6,5 mmnoles) dans 30 ml de méthanol. Le milieu réactionnel est agité 4 heures à température ambiante. On refroidit le milieu à 0 C, ajoute quelques gouttes d'une solution d'HCl et concentre à sec. Le solide jaune obtenu est repris dans l'éthanol à chaud et l'on précipite le produit par adjonction de quelques gouttes d'éther. On filtre le précipité et on obtient ainsi Step 15 d: 3-methyl-4-piperidol 51 In a 100 ml tricol, the compound from step 15c (2.85 g, 19 mmol) and ml of methanol are introduced. 7.6 ml of a sodium hydroxide solution (5%) are added dropwise. After stirring for half an hour, a solution of sodium borohydride (2.46 g, 6.5 mmol) is poured into 30 ml of methanol. The reaction medium is stirred for 4 hours at room temperature. The medium is cooled to 0 ° C., a few drops of a solution of HCl are added and the mixture is concentrated to dryness. The yellow solid obtained is taken up in hot ethanol and the product is precipitated by adding a few drops of ether. The precipitate is filtered and thus obtained
un solide blanc (1,9 g, 87%). Pf = 169-170 C. a white solid (1.9 g, 87%). Mp = 169-170C.
RMN 13C (D20): - Diastéréoisomère majoritaire: 73,24 (C4); 50,75 (C2); 45,69 (C6); 13 C NMR (D 2 O): - Major diastereoisomer: 73.24 (C4); 50.75 (C2); 45.69 (C6);
38,45 (C3); 32,92 (C5);16,8 (CH3).38.45 (C3); 32.92 (C5), 16.8 (CH3).
- Diastéréoisomère minoritaire: 67,94 (C4); 46,97 (C2); 41,32 (C6); - Minor diastereoisomer: 67.94 (C4); 46.97 (C2); 41.32 (C6);
34,89 (C3); 31,29 (C5);16,47 (CH3).34.89 (C3); 31.29 (C5), 16.47 (CH3).
-25- 2763951-27- 2763951
Etape 15 e: 1-(4-hydroxy-3-méthyl-pipéridino)-cyclohexan-1-carbonitrile 52 Dans un bicot de 50 ml, on introduit le composé de l'étape 15d (0,8 g, 7 mmoles) dans ml d'eau. On ajoute la cyclohexanone (2,7 g, 23,6 mmoles) et quelques gouttes d'HCl afin de porter le pH à 3. On coule alors le cyanure de potassium (0,47 g, 7,3 mmoles). Le pH du milieu est alors proche de 11. Après 24 heures sous agitation à température ambiante, Step 15 e: 1- (4-Hydroxy-3-methyl-piperidino) -cyclohexan-1-carbonitrile In a 50 ml bicot, the compound of step 15d (0.8 g, 7 mmol) is introduced into ml of water. Cyclohexanone (2.7 g, 23.6 mmol) and a few drops of HCl were added to bring the pH to 3. The potassium cyanide (0.47 g, 7.3 mmol) was then run. The pH of the medium is then close to 11. After stirring for 24 hours at room temperature,
on effectue une extraction au dichlorométhane, sèche sur Na2SO4, filtre et concentre à sec. extraction is carried out with dichloromethane, dried over Na 2 SO 4, filtered and concentrated to dryness.
On obtient ainsi une huile incolore (1,43 g, 6,4 mmoles) ne représentant qu'un seul des This gives a colorless oil (1.43 g, 6.4 mmol) representing only one of
deux diastéréoisomères.two diastereoisomers.
RMN 13C: 118,97 (CN); 73,69 (Cy); 60,57 (Cl); 52,43 (Ca); 45,37 (Ca'); 38,57 (CO) 13 C NMR: 118.97 (CN); 73.69 (Cy); 60.57 (Cl); 52.43 (Ca); 45.37 (Ca '); 38.57 (CO)
; 34,22 (Cid'*); 33,98 (C2-C6*); 33,87 (C4*); 21,91 (C3-C5); 15,61 (CH3). ; 34.22 (Cid '*); 33.98 (C2-C6 *); 33.87 (C4 +); 21.91 (C3-C5); 15.61 (CH3).
Etape 15 f: N-[1-(2-thiényl)-cyclohexan-1-yl]-4-hydroxy-3-méthyl pipéridine 53 On prépare sous azote du bromure de 2-thiénylmagnésium à partir de magnésium (0,38 g, ,7 mmoles), de 2-bromothiophène (2,57 g, 15, 7 mmoles) et 60 ml d'éther anhydre. On chauffe à 45 C pendant 3 heures puis on ajoute à température ambiante l'aminonitrile obtenu à l'étape 15e (0,7 g, 3,15 mmoles) dissous dans le THF. On chauffe le milieu réactionnel heures au reflux.Après traitement de la réaction, on obtient une huile brune que l'on chromatographie sur alumine en éluant avec de l'éther anhydre. On obtient ainsi un solide Step 15 f: N- [1- (2-thienyl) -cyclohexan-1-yl] -4-hydroxy-3-methylpiperidine Nitrogen bromide of 2-thienylmagnesium is prepared from magnesium (0.38 g. , 7 mmol), 2-bromothiophene (2.57 g, 15.7 mmol) and 60 ml of anhydrous ether. The mixture is heated at 45 ° C. for 3 hours and the aminonitrile obtained in step 15e (0.7 g, 3.15 mmol) dissolved in THF is then added at ambient temperature. The reaction medium is heated at reflux. After treatment of the reaction, a brown oil is obtained which is chromatographed on alumina, eluting with anhydrous ether. This gives a solid
blanc (0,48g, 54 %).white (0.48g, 54%).
RMN 13C: 146,14 (C2'); 125,86 à 122,61 (C3' à C5'); 74,76 (Cy); 59,34 (C1); 51,17 (Ca); 43,98 (Ca'); 39,36 (C[); 36,0 (C3-C5); 25,85 (C4*); 21, 96 (C3-C5*); 15,75 13 C NMR: 146.14 (C2 '); 125.86 to 122.61 (C3 'to C5'); 74.76 (Cy); 59.34 (C1); 51.17 (Ca); 43.98 (Ca '); 39.36 (C [); 36.0 (C3-C5); 25.85 (C4 +); 21, 96 (C3-C5 *); 15.75
(CH3).(CH3).
Caractéristique du chlorhydrate correspondant: RMN 13C: 135,09 (C2'); 129,98 à 127,55 (C3' à C5'); 70,60 (Cy); 69,00 (C1); 50,59 Characteristic of the corresponding hydrochloride: 13 C NMR: 135.09 (C2 '); 129.98 to 127.55 (C3 'to C5'); 70.60 (Cy); 69.00 (C1); 50.59
(Ca); 45,30 (Ca'); 35,37 (CI); 32,80 (C3-C5); 30,77 (C2-C6); 23,43 (C4); 22,53 (C3- (It); 45.30 (Ca '); 35.37 (Cl); 32.80 (C3-C5); 30.77 (C2-C6); 23.43 (C4); 22.53 (C3-
C5); 15,06 (CH3).C5); 15.06 (CH3).
Exemple 16 N-[1-(2-benzothiophényl)-cyclohexan-l-yl]-4-hydroxy-3-méthyl pipéridine 54 On coule goutte à goutte l'aminonitrile de l'étape 15e (0, 7 g, 3,15 mmoles) dissous dans 50 ml d'éther anhydre sur une solution de bromure de 2-benzothiophénylmagnésium (15,75 mmoles). On chauffe au reflux de l'éther pendant 16 heures. Après le traitement habituel, on obtient une huile jaune (0,85 g) que l'on chromatographie sur âlumine en éluant Example 16 N- [1- (2-Benzothiophenyl) -cyclohexan-1-yl] -4-hydroxy-3-methylpiperidine The aminonitrile from Step 15e (0.7 g, 15 mmol) dissolved in 50 ml of anhydrous ether over a solution of 2-benzothiophenylmagnesium bromide (15.75 mmol). The mixture is refluxed with ether for 16 hours. After the usual treatment, a yellow oil (0.85 g) is obtained, which is chromatographed on alumina, eluting with
avec un mélange EP/EA (20/80). On obtient ainsi un solide blanc (0,74 g, 71 %). with an EP / EA mixture (20/80). This gives a white solid (0.74 g, 71%).
- 26 -- 26 -
-26- 2763951-26- 2763951
Pf= 120-122 C.Mp = 120-122C.
RMN 13C: 147,60 (C2'); 139,44 (C7'a); 138,64 (C3'a); 123,77 à 120,44 (C3' à C7') 74,89 (C); 59,98 (C1); 51,29 (Ca); 44,16 (Cat'); 39,55 (C); 33,84 (C2-C6); 35,27 13C NMR: 147.60 (C2 '); 139.44 (C7'a); 138.64 (C3'a); 123.77 to 120.44 (C3 'to C7') 74.89 (C); 59.98 (C1); 51.29 (Ca); 44.16 (Cat '); 39.55 (C); 33.84 (C2-C6); 35.27
(CP'); 25,86 (C4); 22,14 (C3-C5); 15,85 (CH3). (CP '); 25.86 (C4); 22.14 (C3-C5); 15.85 (CH3).
Caractéristique du chlorhydrate correspondant: Characteristic of the corresponding hydrochloride:
Pf = 170-172 C.Mp = 170-172C.
RMN 13C:139,60 (C2'); 139,02 (C7'a et C3'a); 126,16 à 120,02 (C3' à C7'); 71,85 (C7) ,66 (C1); 51,33 (Coa); 45,66 (Cat'); 36,54 (C5); 33,58 (C2C6); 31,99 (C5'); 24,12 13 C NMR: 139.60 (C2 '); 139.02 (C7'a and C3'a); 126.16 to 120.02 (C3 'to C7'); 71.85 (C7), 66 (C1); 51.33 (Coa); 45.66 (Cat '); 36.54 (C5); 33.58 (C2C6); 31.99 (C5 '); 24,12
(C4); 22,80 (C3-C5); 15,54 (CH3).(C4); 22.80 (C3-C5); 15.54 (CH3).
ExemRe 17 N-éthyl-1-(2-thiényl)-cyclohexylamine 60 Etape 17 a: 1-(2thiényl)-cyclohexanol 55 On prépare sous azote du bromure de 2thiénylmagnésium à partir de magnésium (2,92 g, mmoles), de 2bromothiophène (19,6 g, 120 mmoles) et 200 ml d'éther anhydre. On chauffe à 45 C pendant 3 heures puis on ajoute à température ambiante la cyclohexanone (7,84 g, 80 mmoles) dissous dans l'éther. On chauffe le milieu réactionnel 16 heures au reflux. Après refroidissement, on verse le milieu réactionnel dans 100 ml d'une solution aqueuse saturée en NH4C1. On agite 1/2 heure afin de détruire le complexe de magnésium, on décante et extrait la phase aqueuse avec de l'éther (3x50 ml). On réalise une extraction acido basique avec une solution aqueuse d'HCl à 15% (3x50 ml)que l'on neutralise ensuite par NH40H (25%). Après extraction à l'éther (3x50 ml), on lave les phases organiques réunies à l'eau jusqu'à neutralité, sèche sur Na2SO4, filtre et concentre à sec. L'huile brune obtenue est chromatographiée sur silice en éluant avec un mélange EP/EA (70/30). On EXAMPLE 17 N-ethyl-1- (2-thienyl) -cyclohexylamine Step 17 a: 1- (2-thienyl) -cyclohexanol N-thienylmagnesium bromide was prepared under nitrogen from magnesium (2.92 g, mmol), 2bromothiophene (19.6 g, 120 mmol) and 200 ml of anhydrous ether. The mixture is heated at 45 ° C. for 3 hours and then at room temperature cyclohexanone (7.84 g, 80 mmol) dissolved in ether is added. The reaction medium is heated for 16 hours under reflux. After cooling, the reaction medium is poured into 100 ml of a saturated aqueous solution of NH 4 Cl. Stir 1/2 hour to destroy the magnesium complex, decant and extract the aqueous phase with ether (3 × 50 ml). Acid-basic extraction is carried out with a 15% aqueous solution of HCl (3 × 50 ml), which is then neutralized with NH 4 OH (25%). After extraction with ether (3 × 50 ml), the combined organic phases are washed with water until neutral, dried over Na 2 SO 4, filtered and concentrated to dryness. The brown oil obtained is chromatographed on silica eluting with an EP / EA mixture (70/30). We
obtient ainsi une huile limpide légèrement jaune (12,1 g, 83 %). thus obtaining a limpid, slightly yellow oil (12.1 g, 83%).
RMN 13C: 153,52 (C2'); 128,38 à 121,78 (C3' à C5'); 71,78 (C1); 39,73 (C2-C6); 25,2 13 C NMR: 153.52 (C2 '); 128.38 to 121.78 (C3 'to C5'); 71.78 (C1); 39.73 (C2-C6); 25.2
(C4); 22,15 (C3-C5).(C4); 22.15 (C3-C5).
Etape 17 b: 1-(2-thiényl)-cyclohexylazide 56 Step 17b: 1- (2-thienyl) -cyclohexylazide 56
L'acide trichloracétique (31,9 g, 195 mmoles) est dissous dans le chloroforme (200 ml). Trichloroacetic acid (31.9 g, 195 mmol) is dissolved in chloroform (200 ml).
On ajoute l'azidure de sodium (8,45 g, 130 mmoles) et l'on refroidit le milieu à 10 C. On coule goutte à goutte l'alcool obtenu à l'étape 17a (11,8 g, 65 mmoles) dissous dans le chloroforme (50 ml). Le milieu réactionnel est agité 48 heures en maintenant la température à -12 C. On ajoute alors une solution d'ammoniaque (10%) jusqu'à neutralisation, puis on extrait la phase aqueuse au dichlorométhane (3x100 ml). On lave la phase organique à l'eau The sodium azide (8.45 g, 130 mmol) is added and the mixture is cooled to 10 ° C. The alcohol obtained in step 17a is poured dropwise (11.8 g, 65 mmol). dissolved in chloroform (50 ml). The reaction medium is stirred for 48 hours while maintaining the temperature at -12 ° C. A solution of ammonia (10%) is then added until neutralization, and then the aqueous phase is extracted with dichloromethane (3 × 100 ml). The organic phase is washed with water
-27- 2763951-27- 2763951
(200 ml), sèche sur Na2SO4 et concentre à sec. On obtient ainsi une huile brune que l'on (200 ml), dried over Na 2 SO 4 and concentrated to dryness. We obtain a brown oil that we
utilise par la suite sans purification supplémentaire. subsequently used without further purification.
Etape 17 c: 1-(2-thiényl)-cyclohexylamine 57 Dans un tricol de 500 ml, on introduit l'hydrure d'aluminium lithium (2,28 g, 60 mmoles) dans 250 ml de THF à 0 C. On coule goutte à goutte l'azide obtenue à l'étape précédente 17b (13,5 g, 65 mmoles) dissous dans 30 ml de THF. Le milieu réactionnel est agité 24 heures à température ambiante. On ajoute très lentement le minimum d'ammoniaque (10%) afin de détruire l'excès de LiAlH4. On filtre sur célite, lave le précipité au dichlorométhane (300 ml) et concentre à sec. L'huile obtenue est reprise dans l'éther et extraite avec une solution d'HC1 (10%) (3x100 ml). La phase aqueuse est alors neutralisée avec de l'ammoniaque (20%) et extraite à l'ether (3x100 ml). La phase organique est lavée à l'eau, séchée sur MgSO4 et concentre à sec. Le produit obtenu est purifié par chromatographie sur alumine en éluant avec un mélange EP/EA (60/40). On obtient ainsi une huile légèrement Step 17 c: 1- (2-thienyl) -cyclohexylamine 57. In a 500 ml tricolor, lithium aluminum hydride (2.28 g, 60 mmol) is introduced into 250 ml of THF at 0 ° C. dropwise the azide obtained in the previous step 17b (13.5 g, 65 mmol) dissolved in 30 ml of THF. The reaction medium is stirred for 24 hours at room temperature. The minimum amount of ammonia (10%) is added very slowly in order to destroy the excess of LiAlH4. It is filtered through Celite, the precipitate is washed with dichloromethane (300 ml) and concentrated to dryness. The oil obtained is taken up in ether and extracted with a solution of HC1 (10%) (3x100 ml). The aqueous phase is then neutralized with ammonia (20%) and extracted with ether (3x100 ml). The organic phase is washed with water, dried over MgSO4 and concentrated to dryness. The product obtained is purified by chromatography on alumina, eluting with an EP / EA mixture (60/40). This gives an oil slightly
jaune (8,1 g, 69 %).yellow (8.1 g, 69%).
RMN 13C 156,70 (C2'); 125,99 à 120,85 (C3' à C5'); 52,82 (Cl); 40,39 (C2-C6) NMR 13 C 156.70 (C2 '); 125.99 to 120.85 (C3 'to C5'); 52.82 (Cl); 40.39 (C2-C6)
,17 (C4); 22,10 (C3-C5).17 (C4); 22.10 (C3-C5).
Etape 17 d: N-acétoxy-1-(2-thiényl)-cyclohexylamine 59 Dans un tricol de 250 ml, on introduit l'amine de l'étape 17c (3 g, 16,6 mmoles) dans la pyridine (100 ml) et coule goutte à goutte l'anhydride acétique (51 g, 50 mmoles).Après 4 heures sous agitation à température ambiante, on ajoute 100 ml d'une solution d'HCl (10%) et extrait le produit formé à l'éther (3x50 ml). La phase organique est lavée avec une solution d'HCl (10%) (2x80 ml), puis à l'eau (2x80 ml), séchée sur MgSO4 et concentre à Step 17 d: N-acetoxy-1- (2-thienyl) -cyclohexylamine In a 250 ml tricol, the amine from step 17c (3 g, 16.6 mmol) is introduced into the pyridine (100 ml and dripping the acetic anhydride (51 g, 50 mmol). After stirring for 4 hours at room temperature, 100 ml of a solution of HCl (10%) are added and the product formed is extracted. ether (3x50 ml). The organic phase is washed with a solution of HCl (10%) (2 × 80 ml) and then with water (2 × 80 ml), dried over MgSO 4 and concentrated to
sec. On obtient ainsi un solide blanc (3,1 g, 84 %). dry. This gives a white solid (3.1 g, 84%).
RMN 13C: 169,44 (CO); 152,48 (C2'); 126,32 à 122,68 (C3' à C5'); 56,69 (C1); 37,32 13 C NMR: 169.44 (CO); 152.48 (C2 '); 126.32 to 122.68 (C3 'to C5'); 56.69 (C1); 37.32
(C2-C6); 25,22 (C4); 24,10 (CH3); 22,11 (C3-C5). (C2-C6); 25.22 (C4); 24.10 (CH3); 22.11 (C3-C5).
Etape 17 e: N-éthyl-1-(2-thiényl)-cyclohexylamine 60 Dans un tricol de 500 ml, on introduit l'hydrure d'aluminium lithium (0,51 g, 13,4 mmoles) dans 80 ml de THF à 0 C. On coule goutte à goutte l'amine obtenue à l'étape précédente 17d (3 g, 13,4 mmoles) dissous dans 30 ml de THF. Le milieu réactionnel est agité 48 heures au reflux. On ajoute très lentement le minimum d'ammoniaque (10%) afin de détruire l'excès de LiAIH4. On filtre sur célite, lave le précipité au dichlorométhane (300 ml) et concentre à sec. L'huile obtenue est reprise dans l'éther et extraite avec une solution d'HCl (10%) (3x100 ml). La phase aqueuse est alors neutralisée avec de l'ammoniaque (20%) et Step 17e: N-ethyl-1- (2-thienyl) -cyclohexylamine 60 Lithium aluminum hydride (0.51 g, 13.4 mmol) in 80 ml THF is introduced into a 500 ml three-necked flask. at 0 ° C. The amine obtained in the previous step 17d (3 g, 13.4 mmol) dissolved in 30 ml of THF is added dropwise. The reaction medium is stirred for 48 hours under reflux. The minimum amount of ammonia (10%) is added very slowly in order to destroy the excess of LiAIH4. It is filtered through Celite, the precipitate is washed with dichloromethane (300 ml) and concentrated to dryness. The oil obtained is taken up in ether and extracted with a solution of HCl (10%) (3x100 ml). The aqueous phase is then neutralized with ammonia (20%) and
-28- 2763951-28- 2763951
extraite à l'éther (3x100 ml). La phase organique est lavée à l'eau, séchée sur MgSO4 et concentre à sec. Le produit obtenu est purifié par chromatographie sur alumine en éluant avec extracted with ether (3x100 ml). The organic phase is washed with water, dried over MgSO4 and concentrated to dryness. The product obtained is purified by chromatography on alumina, eluting with
un mélange EP/EA (90/10). On obtient ainsi une huile incolore (1,7 g, 61 %). an EP / EA mixture (90/10). This gives a colorless oil (1.7 g, 61%).
RMIN 13C: 154,18 (C2'); 125,81 à 122,52 (C3' à C5'); 56,60 (C1); 37,60 (CH2); 35,74 13C NMR: 154.18 (C2 '); 125.81 to 122.52 (C3 'to C5'); 56.60 (C1); 37.60 (CH 2); 35.74
(C2-C6); 25,51 (C4); 21,86 (C3-C5); 15,48 (CH3). (C2-C6); 25.51 (C4); 21.86 (C3-C5); 15.48 (CH3).
Caractéristique du chlorhydrate correspondant: Characteristic of the corresponding hydrochloride:
Pf = 214-216 C.Mp 214-216 ° C.
RMN 13C: 139,53 (C2'); 128,49 à 126,65 (C3' à C5'); 62,12 (C1); 36,30 (CH2); 34,46 13 C NMR 139.53 (C2 '); 128.49 to 126.65 (C3 'to C5'); 62.12 (C1); 36.30 (CH 2); 34.46
(C2-C6); 24,30 (C4); 21,94 (C3-C5); 11,53 (CH3). (C2-C6); 24.30 (C4); 21.94 (C3-C5); 11.53 (CH3).
En utilisant le procédé indiqué ci-dessus, on peut également préparer les composés suivants, qui font également partie de l'invention: Exemple X Y Z R4 R1R2N- Ar A C S C 1 l CH3 Using the method indicated above, the following compounds which also form part of the invention can also be prepared: EXAMPLE X Y Z R4 R1R2N-Ar A C S C 1 1 CH3
B C S C 5-CH3 Et2N-B C S C 5 -CH 3 Et 2 N
C C O C H CH2OHC C O C H CH2OH
D C C C H CH3D C C C H CH3
E C O C H CH3 C2H5E C O C H CH3 C2H5
F C C C H NF C C C H N
N. lN. l
-29- 2763951-29- 2763951
G C C H OH CZHG C C H OH CZH
H C O C H EtMeN- CH CH3H C O C H EtMeN- CH CH3
I C S C 3-CH3 OHI C S C 3 -CH 3 OH
K C C C H cH3 NOK C C C H C H3 NO
-30- 2763951-30- 2763951
Etude pharmacologiques des composés de l'invention Principe des mesures d'affinité in vitro L'affinité des composés pour leur site de liaison potentiel, peut être appréciée en quantifiant leur pouvoir de déplacement d'un marqueur tritié spécifique d'un site donné. On réalise des expériences de liaison par compétition entre la molécule à tester et le radioligand approprié sur une préparation membranaire enrichie en sites à étudier. La concentration du dérivé testé Pharmacological study of the compounds of the invention Principle of in vitro affinity measurements The affinity of the compounds for their potential binding site can be assessed by quantifying their displacement power of a specific tritiated marker of a given site. Competition binding experiments are carried out between the test molecule and the appropriate radioligand on a membrane preparation enriched in sites to be studied. The concentration of the tested derivative
qui inhibe 50% de la liaison du radioligand au récepteur est noté KO,5. which inhibits 50% of the binding of the radioligand to the receptor is noted KO, 5.
Pour les sites PCP1, le marqueur tritié utilisé est la [3H]TCP et les tests effectués sur des For PCP1 sites, the tritiated marker used is [3H] TCP and the tests performed on
préparations membranaires provenant d'homogénats de cerveaux antérieurs de rat. membrane preparations from rat anterior brain homogenates.
Pour les conditions expérimentales et les techniques de préparations membranaires utilisées, on peut se référer à la littérature (Brain Res., 378, 133-141 (1986); Eur. J. Pharm., 81, For the experimental conditions and the membrane preparation techniques used, reference may be made to the literature (Brain Res., 378, 133-141 (1986), Eur J. Pharm.
531-542 (1982)).531-542 (1982)).
Pour les sites de basse affinité, le traitement monosite employé a conduit à des résultats incohérents. Les données expérimentales ont donc été retraitées par régression non linéaire (algorithme de MarquardtLevenberg) avec le logiciel Sigma Plot (Jandel) selon un modèle à deux sites d'interaction notés PCP2 et PCP3. Ce traitement s'est révélée mieux adapté qu'un traitement monosite (test de Student: p<0,05) sur un ensemble de 3 à 4 expériences pour chacun des composés testés. Sur l'ensemble des expériences, les deux populations de sites se trouvent en proportion relative de 68,0% (+1,5) pour les sites PCP2 et de 31,2% ( 1, 5) pour les sites PCP3 (la nomenclature adoptée pour les sites récepteurs de la PCP est la suivante: PCP1 = sites de haute affinité dans le cerveau antérieur, PCP2 = sites de haute For low affinity sites, the monosite treatment employed led to inconsistent results. The experimental data were therefore reprocessed by non-linear regression (MarquardtLevenberg algorithm) with the Sigma Plot software (Jandel) according to a model with two interaction sites noted PCP2 and PCP3. This treatment proved to be more suitable than a monosite treatment (Student's test: p <0.05) over a set of 3 to 4 experiments for each of the compounds tested. For all experiments, the two site populations are in a relative proportion of 68.0% (+1.5) for the PCP2 sites and 31.2% (1, 5) for the PCP3 sites (the nomenclature adopted for PCP receptor sites is as follows: PCP1 = high affinity sites in the forebrain, PCP2 = high sites
affminité dans le cervelet et PCP3 = sites de basse affinité dans le cervelet). affinity in the cerebellum and PCP3 = sites of low affinity in the cerebellum).
Pour les sites PCP2 et PCP3, la préparation provient de cervelets de rat. Ne possédant pas de marqueur spécifique, seule la [3H]TCP peut être utilisée. Une concentration plus importante en ligand tritié (2,5 nM contre 1 nM dans le cortex) sera utilisée afin d'être sûr d'occuper For the PCP2 and PCP3 sites, the preparation comes from rat cerebellum. Not having a specific marker, only [3H] TCP can be used. A higher concentration of tritiated ligand (2.5 nM versus 1 nM in the cortex) will be used to be sure to occupy
tous les sites PCP2 et PCP3.all PCP2 and PCP3 sites.
-31- 2763951-31- 2763951
cortex cervelet 1 site 2 sites Composé K0,5 nH n KO,5 PCP2 KO,5 PCP3 n (nM) (nM) (%) (nM) (%) cortex cerebellum 1 site 2 sites Compound K0.5 nH n KO, 5 PCP2 KO, 5 PCP3 n (nM) (nM) (%) (nM) (%)
TCP - - - 59 72,6 3716 29,8 5TCP - - - 59 72.6 3716 29.8 5
Ex 9 133 0,87 3 1015 68,3 13,8 32,3 5 Ex 9 133 0.87 3 1015 68.3 13.8 32.3 5
Ex 1 17233 0,94 3 - - - - -Ex 1 17233 0.94 3 - - - - -
(majoritaire) Ex 1 26,8 0,89 3 1355 62,8 17,6 34,7 4 (minoritaire) Ex 2 132 1,14 3 265 69,1 2850 31,6 3 Ex 4 24 0,84 3 53,2 66,3 2076 34,6 4 Ex 5 >lOOM - 3 >100 pM 66,2 581 32,2 3 Ex 6 >lOO1 M - 3 >100pM 55,6 280 39,4 3 Ex 7 82825 0,73 4 84000 57,8 639 40,7 3 Ex 8 28,4 0,96 3 2240 69 12,4 31 3 Ex 10 27467 0,9 3 26633 65,0 59,1 33,4 3 Ex 11il 462 0,97 3 532 83 >0l0M 15,3 3 Ex 12 77,8 772 76,4 5,4 21,8 4 Ex 17 20,9 0,77 3 55 56,6 47600 44,6 3 (majority) Ex 1 26.8 0.89 3 1355 62.8 17.6 34.7 4 (minority) Ex 2 132 1.14 3 265 69.1 2850 31.6 3 Ex 4 24 0.84 3 53 , 2 66.3 2076 34.6 4 Ex 5> 10OM - 3> 100 pM 66.2 581 32.2 3 Ex 6> 1001 M - 3> 100 pM 55.6 280 39.4 3 Ex 7 82825 0.73 4 84000 57.8 639 40.7 3 Ex 8 28.4 0.96 3 2240 69 12.4 31 3 Ex 10 27467 0.9 3 26633 65.0 59.1 33.4 3 Ex 11il 462 0.97 3 532 83> 0l0M 15.3 3 Ex 12 77.8 772 76.4 5.4 21.8 4 Ex 17 20.9 0.77 3 55 56.6 47600 44.6 3
- 32 -- 32 -
-32- 2763951-32- 2763951
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Also Published As
Publication number | Publication date |
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FR2763951B1 (en) | 2000-12-01 |
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