FR2759584A1 - PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR THE ORAL ADMINISTRATION OF HETEROCYCLIC COMPOUNDS IN QUATERNARY AMMONIUM FORM - Google Patents
PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR THE ORAL ADMINISTRATION OF HETEROCYCLIC COMPOUNDS IN QUATERNARY AMMONIUM FORM Download PDFInfo
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Abstract
Description
La présente invention se rapporte à de nouvelles compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif un composé hétérocyclique sous forme d'ammonium quaternaire. The present invention relates to novel pharmaceutical compositions containing as active principle a heterocyclic compound in the form of quaternary ammonium.
En particulier l'invention concerne des compositions pharmaceutiques pour l'administration orale contenant comme principe actif un composé de formule
dans laquelle: - A- est un anion pharmaceutiquement acceptable - Am représente
i - soit un groupe Am18 de formule:
dans laquelle - Arl représente un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un
substituant choisi parmi un atome d'halogène, un hydroxy, un (Cl-C4)alcoxy, un
(C1-C4)alkyle ou un trifluorométhyle, lesdits substituants étant identiques ou différents - x est zéro ou un; - W1 représente un (CI-C6)alkyle ou un groupe benzyle ; le substituant W1 étant soit
en position axiale soit en position équatoriale;
ii - soit un groupe Am20+ de formule
dans laquelle - Arl, x et W1 sont tels que définis ci-dessus - R1 représente un hydroxy ; un (C1-C4)alcoxy un formyloxy ; un (C1
C3)alkyicarbonyloxy ; un carboxy ; un (C1-C4)alcoxycarbonyle un cyano ; un
(C1-C3)alkylcarbonylamino; un mercapto un un (C1-C4alkylthio
iii - soit un groupe Am39 de formule
dans laquelle - Arl et W1 sont tels que définis ci-dessus - R2 représente l'hydrogène ; un (C1-C3)alkyle ; un (C1-C3)alkylcarbonyle;
iv - soit un groupe Am4+ de formule:
dans laquelle: - Arl et x sont tels que définis ci-dessus - p est un ou deux;
v - soit un groupe Am5+ de formule:
dans laquelle: - Ar1 et x sont tels que définis ci-dessus - Ar représente un phényle non substitué ou substitué une ou deux fois par un
substituant choisi parmi un atome d'halogène, un (C1-C3)alcoxy, un (C1-C3)alkyle
ou un trifluorométhyle, lesdits substituants étant identiques ou différents ; un
naphtyle; un indolyle - Q et Y représentent l'un des groupes de valeurs suivants
a) Q1 et Y1;
b) Q2 et Y2 lorsque Am+ représente un groupe Am1+, Am2+, Am4+ ou Am5+
c) Q3 et Y3 lorsque Am9 représente un groupe Am1+, Am2+ ou un groupe
Am4+ dans lequel Arl représente un phényle et p est deux
d) Q4 et Y4 lorsque Am+ représente un groupe Am1+, Am3+, Am4+ ou Am5+; - Q1 représente l'hydrogène; - Y1 représente l'hydrogène ; un (C1-C4)alkyle ; un #-(C1-C4)alcoxy-(C2-
C4)alkylène; un #-(C1-C4)alkylcarbonyloxy-(C2-C4)alkylène ; un #-benzoyloxy-
(C2-C4)alkylène ; un #-hydroxy-(C2-C4)alkylène ; un #-(C1-C4)alkylthio-(C2-
C4)alkylène ; un #-(C1-C4)alkylcarbonyl-(C2-C4)alkylène ; un < o-carboxy-(C2-
C4)alkylène; un #-(C1-C4)alcoxycarbonyl-(C2-C4)alkylène ; un #-benzyloxy-
(C2-C4)alkylène ; un (ss-formyloxy-(C2-C4)alkylène ; un #-R3NHCOO-(C2-
C4)alkylène ; un #-R4R5NCO-(C2-C4)alkylène ; un #-R6CONT7-(C2-
C4)alkylène ; un #-R8OCONR7-(C2-C4)alkylène ; un #-R4R5NCONR7-(C2-
C4)alkylène ; un o-R9S02NR7-(C2-C4)alkylène ; un #-cyano-(C1-C3)alkylène; - Q2 et Y2, ensemble, constituent un groupe éthylène, triméthylène ou
tétraméthylène; - Q3 et Y3, ensemble, constituent un groupe
dans lequel n est un, deux ou trois - Q4 et Y4, ensemble, constituent un radical choisi parmi
A1) -O-CH2
A2) -O-CO-
A3) -CH2-O-CO
A4) -O-CH2-CO
A5)-O-CH2-CH2
A6)-N(R10)-CO
A7) -N(R lo)-CO-CO-
A8)-N(R10)-CH2-CH2 - T représente - soit un groupe -CO- lorsque Q et Y représentent le groupe Q 1 et Y1,
le groupe Q2 et Y2 ou le groupe Q4 et Y4 dans lequel Q4 et Y4 constituent,
ensemble, un radical A1), A5) ou A8);
- soit un groupe -CH2- lorsque Q et Y représentent le groupe Q3 et Y3
ou le groupe Q4 et Y4 dans lequel Q4 et Y4 constituent, ensemble, un radical A2),
A3), A4), A6) ou A7); - A représente soit une liaison directe ou un groupe méthylène lorsque T est -CO-,
soit une liaison directe lorsque T est -CH2- - Z représente: - un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un substituant choisi
parmi un atome d'halogène : un trifluorométhyle ; un cyano ; un hydroxy ; un
nitro ; un amino non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un (C1
C4)alkyle ; un benzylamino ; un carboxy ; un (C1-C10)alkyle ; un (C3
C7)cycloalkyle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un méthyle ; un
(C1-C10)alcoxy ; un (C3-C7)cycloalkyloxy non substitué ou substitué une ou
plusieurs fois par un méthyle ; un mercapto ; un (C1 -C1 0)alkylthio ; un (C1 -
C6)alkylcarbonyloxy; un (C1-C6)alkylcarbonylamino; un benzoylamino; un (C1
C4)alcoxycarbonyle ; un (C3-C7)cycloalkylcarbonyle ; un carbamoyle non
substitué ou substitué une ou deux fois par un (C1-C4)alkyle ; un uréido non
substitué ou substitué une ou deux fois en position 3 par un (C1-C4)alkyle ou un
(C3-C7)cycloalkyle ; un (pyrrolidin-1-yl)-carbonylamino, lesdits substituants étant
identiques ou différents
- un naphtyle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un halogène, un
trifluorométhyle, un (C1-C4)alkyle, un hydroxy ou un (C1-C4)alcoxy;
- un pyridyle ; un thiényle ; un indolyle ; un quinolyle ; un benzothiényle ; un
imidazolyle; - R3 représente un (C1-C7)alkyle ou un phényle;
- R4 et R5 représentent chacun indépendamment un hydrogène ou un (C1-
C7)alkyle ; R5 peut de plus représenter un (C3-C7)cycloalkyle, un (C3
C7)cycloalkylméthyle, un phényle ou un benzyle ; ou bien R4 et R5 ensemble
avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un hétérocycle choisi parmi
l'azétidine, la pyrrolidine, la pipéridine, la morpholine, la thiomorpholine, la
perhydroazépine ou la pipérazine non substituée ou substituée en position 4 par
un (C1-C4)alkyle;
- R6 représente un hydrogène, un (C1 -C7)alkyle, un vinyle, un phényle, un
benzyle, un pyridyle ou un (C3-C7)cycloalkyle non substitué ou substitué par un
ou plusieurs méthyles
- R7 représente un hydrogène ou un (C1-C7)alkyle;
- R8 représente un (C1-C7)alkyle ou un phényle
- Rg représente un (C1-C7)alkyle ; un amino non substitué ou substitué par un ou
deux (C 1-C7)alkyles ; un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs
fois par un substituant choisi parmi un atome d'halogène, un (C1-C7)alkyle, un
trifluorométhyle. un hydroxy, un (C1-C7)alcoxy, un carboxy, un (C1
C7)alcoxycarbonyle, un (C1-C7)alkylcarbonyloxy, un cyano, un nitro ou un
amino non susbtitué ou substitué par un ou deux (C1-C7)alkyles, lesdits
substituants étant identiques ou différents
- R10 représente l'hydrogène ou un (C1-C4)alkyle ainsi que ses sels éventuels avec des acides minéraux ou organiques et ses solvates éventuels.In particular the invention relates to pharmaceutical compositions for oral administration containing as active principle a compound of formula
wherein: - A- is a pharmaceutically acceptable anion - Am represents
i - an Am18 group of formula:
in which - Ar1 represents a phenyl which is unsubstituted or substituted one or more times with one
substituent selected from a halogen atom, a hydroxy, a (C1-C4) alkoxy, a
(C1-C4) alkyl or trifluoromethyl, said substituents being the same or different - x is zero or one; - W1 represents a (C1-C6) alkyl or a benzyl group; the substituent W1 being either
in axial position in the equatorial position;
ii - an Am20 + formula group
wherein - Ar 1, x and W 1 are as defined above - R 1 is hydroxy; (C1-C4) alkoxy formyloxy; one (C1
C3) alkylcarbonyloxy; a carboxy; a (C1-C4) alkoxycarbonyl cyano; a
(C1-C3) alkylcarbonylamino; a mercapto a (C1-C4alkylthio)
iii - a group Am39 of formula
wherein - Ar 1 and W 1 are as defined above - R 2 is hydrogen; a (C1-C3) alkyl; (C1-C3) alkylcarbonyl;
iv - or an Am4 + group of formula:
in which: Ar1 and x are as defined above - p is one or two;
v - an Am5 + group of formula:
in which: Ar1 and x are as defined above - Ar represents a phenyl which is unsubstituted or substituted once or twice by one
substituent selected from a halogen atom, a (C1-C3) alkoxy, a (C1-C3) alkyl
or trifluoromethyl, said substituents being the same or different; a
naphthyl; indolyl - Q and Y represent one of the following groups of values
a) Q1 and Y1;
b) Q2 and Y2 when Am + represents a group Am1 +, Am2 +, Am4 + or Am5 +
c) Q3 and Y3 when Am9 represents a group Am1 +, Am2 + or a group
Am4 + in which Arl represents a phenyl and p is two
d) Q4 and Y4 when Am + is Am1 +, Am3 +, Am4 + or Am5 +; Q1 represents hydrogen; Y1 represents hydrogen; a (C1-C4) alkyl; a # - (C1-C4) alkoxy- (C2-
C4) alkylene; # - (C1-C4) alkylcarbonyloxy- (C2-C4) alkylene; a # -benzoyloxy-
(C2-C4) alkylene; a # -hydroxy- (C2-C4) alkylene; a # - (C1-C4) alkylthio- (C2-
C4) alkylene; # - (C1-C4) alkylcarbonyl- (C2-C4) alkylene; a <o-carboxy- (C2-
C4) alkylene; a # - (C1-C4) alkoxycarbonyl- (C2-C4) alkylene; a # -benzyloxy-
(C2-C4) alkylene; (n-formyloxy- (C 2 -C 4) alkylene, # -R 3 NHCOO- (C2-
C4) alkylene; a # -R4R5NCO- (C2-C4) alkylene; a # -R6CONT7- (C2-
C4) alkylene; a # -R8OCONR7- (C2-C4) alkylene; a # -R4R5NCONR7- (C2-
C4) alkylene; o-R9SO2NR7- (C2-C4) alkylene; a # -cyano- (C1-C3) alkylene; - Q2 and Y2, together, constitute an ethylene, trimethylene or
tetramethylene; - Q3 and Y3, together, constitute a group
in which n is one, two or three - Q4 and Y4, together, constitute a radical selected from
A1) -O-CH2
A2) -O-CO-
A3) -CH2-O-CO
A4) -O-CH2-CO
A5) -O-CH2-CH2
A6) -N (R10) -CO
A7) -N (R lo) -CO-CO-
A8) -N (R10) -CH2-CH2-T represents - or a group -CO- when Q and Y represent the group Q 1 and Y1,
the group Q2 and Y2 or the group Q4 and Y4 in which Q4 and Y4 constitute,
together, a radical A1), A5) or A8);
- or a group -CH2- when Q and Y represent the group Q3 and Y3
or the group Q4 and Y4 in which Q4 and Y4 together constitute a radical A2),
A3), A4), A6) or A7); A represents either a direct bond or a methylene group when T is -CO-,
either a direct bond when T is -CH2- - Z represents: - a phenyl which is unsubstituted or substituted one or more times with a chosen substituent
among a halogen atom: a trifluoromethyl; a cyano; a hydroxy; a
nitro; an unsubstituted or substituted amino one or more times by a (C1
C4) alkyl; benzylamino; a carboxy; a (C1-C10) alkyl; one (C3
C7) cycloalkyl unsubstituted or substituted one or more times with methyl; a
(C1-C10) alkoxy; (C3-C7) cycloalkyloxy unsubstituted or substituted one or
several times with methyl; a mercapto; a (C1-C10) alkylthio; a (C1 -
C6) alkylcarbonyloxy; (C1-C6) alkylcarbonylamino; a benzoylamino; one (C1
C4) alkoxycarbonyl; (C3-C7) cycloalkylcarbonyl; a carbamoyl not
substituted or substituted once or twice with (C1-C4) alkyl; a non-ureido
substituted or substituted once or twice in position 3 with a (C1-C4) alkyl or
(C3-C7) cycloalkyl; (pyrrolidin-1-yl) carbonylamino, said substituents being
identical or different
a naphthyl which is unsubstituted or substituted one or more times with a halogen, a
trifluoromethyl, (C1-C4) alkyl, hydroxy or (C1-C4) alkoxy;
a pyridyl; thienyl; indolyl; quinolyl; a benzothienyl; a
imidazolyl; - R3 represents a (C1-C7) alkyl or a phenyl;
R4 and R5 each independently represent a hydrogen or a C1-
C7) alkyl; R5 may further represent a (C3-C7) cycloalkyl, a (C3
C7) cycloalkylmethyl, phenyl or benzyl; or else R4 and R5 together
with the nitrogen atom to which they are attached constitute a heterocycle chosen from
azetidine, pyrrolidine, piperidine, morpholine, thiomorpholine,
perhydroazepine or piperazine unsubstituted or substituted in the 4-position by
a (C1-C4) alkyl;
R 6 represents a hydrogen, a (C 1 -C 7) alkyl, a vinyl, a phenyl, a
benzyl, pyridyl or (C3-C7) cycloalkyl unsubstituted or substituted with
or more methyl
- R7 represents a hydrogen or a (C1-C7) alkyl;
R8 represents a (C1-C7) alkyl or a phenyl
- Rg represents a (C1-C7) alkyl; an unsubstituted or substituted amino
two (C 1 -C 7) alkyls; unsubstituted or substituted phenyl one or more
by a substituent selected from a halogen atom, a (C1-C7) alkyl, a
trifluoromethyl. a hydroxy, a (C1-C7) alkoxy, a carboxy, a (C1
C7) alkoxycarbonyl, a (C1-C7) alkylcarbonyloxy, a cyano, a nitro or a
amino unsubstituted or substituted with one or two (C1-C7) alkyls,
substituents being identical or different
- R10 represents hydrogen or a (C1-C4) alkyl and its possible salts with inorganic or organic acids and its possible solvates.
Les composés de formule (I) utiles pour l'invention comprennent aussi bien les racémiques, les isomères optiquement purs, ainsi que les isomères axiaux et équatoriaux lorsque dans le composé de formule (I), Ame représente un groupe
Am1+, un groupe Am28 ou un groupe Am3+. The compounds of formula (I) useful for the invention include both racemic, optically pure isomers, as well as axial and equatorial isomers when in the compound of formula (I), Ame represents a group
Am1 +, an Am28 group or an Am3 + group.
Les composés de formule (I) sont décrits dans les demandes de brevet EP-A-0 512 901, EP-A-0 515 240, EP-A-0 559 538, EP-A-0 591 040, WO 95/26 339, EP-A-0 700 382, EP-A-0 723 959 et WO 96/23 787. The compounds of formula (I) are described in patent applications EP-A-0 512 901, EP-A-0 515 240, EP-A-0 559 538 and EP-A-0 591 040, WO 95/26. 339, EP-A-0 700 382, EP-A-0 723 959 and WO 96/23787.
Parmi les composés de formule (I), ceux de formule
dans laquelle - Arl, x, p et AÇÉ sont tels que définis pour un composé de formule (I); - Ar' représente un 3,4-dichlorophényle ou un 3,4-difluorophényle; - Z' représente un phényle substitué en position 3 par un halogène ou un (C1 C1 lo)alcoxy; sont préférés pour l'invention.Among the compounds of formula (I), those of formula
wherein - Ar1, x, p and Ace are as defined for a compound of formula (I); Ar 'represents a 3,4-dichlorophenyl or a 3,4-difluorophenyl; Z 'represents a phenyl substituted in the 3-position by a halogen or a (C1-C1 lo) alkoxy; are preferred for the invention.
Plus particulièrement, l'invention se rapporte à des compositions pharmaceutiques pour l'administration orale du (S)-l-I 2-[3-(3,4-dichlorophényl)- 1-(3- isopropoxyphénylacétyl)pipéridin-3-yl]éthyl]-4-phényl-1-azoniabicyclo[2.2.2]octane, ou SR 140333, de formule:
dans laquelle A est un anion pharmaceutiquement acceptable.More particularly, the invention relates to pharmaceutical compositions for the oral administration of (S) -1- [2- (3- (3,4-dichlorophenyl) -1- (3-isopropoxyphenylacetyl) piperidin-3-yl] ethyl ] -4-phenyl-1-azoniabicyclo [2.2.2] octane, or SR 140333, of formula:
wherein A is a pharmaceutically acceptable anion.
Le benzènesulfonate du SR 140333 ci-après dénommé composé A, est tout particulièrement préféré. The benzenesulfonate of SR 140333, hereinafter referred to as compound A, is very particularly preferred.
Les composés de formule (I) ont été décrits comme des antagonistes de la substance P qui est l'agoniste naturel des récepteurs NK1. Pour administrer de tels composés par voie orale, il est nécessaire qu'ils présentent une bonne absorption. ce qui implique à la fois une bonne solubilité en milieu aqueux et une bonne capacité à traverser la membrane intestinale. (M. Rowland and T.N. Tozer dans Clinical pharmacokinetics, concepts and applications, Lea and Fehiger ed., 1989, 2nd edition, p. 113-130). The compounds of formula (I) have been described as antagonists of substance P which is the natural agonist of NK1 receptors. To administer such compounds orally, it is necessary that they have good absorption. which implies both a good solubility in aqueous medium and a good ability to cross the intestinal membrane. (M. Rowland and T. N. Tozer in Clinical Pharmacokinetics, Concepts and Applications, Lea and Fehiger ed., 1989, 2nd edition, pp. 113-130).
La solubilité des composés de formule (I) a été étudiée dans différents milieux leur solubilité dans l'eau est généralement inférieure à 5 mg/ml mais ils sont solubles dans les solvants hydrophiles tels que les alcools ou les glycols. The solubility of the compounds of formula (I) has been studied in different media their solubility in water is generally less than 5 mg / ml but they are soluble in hydrophilic solvents such as alcohols or glycols.
Les composés de formule (I) étant des ammonium quaternaires restent sous forme ionisée quel que soit le pH du milieu dans lequel ils se trouvent notamment à pH neutre qui est le pH du milieu intestinal. The compounds of formula (I) being quaternary ammoniums remain in ionized form irrespective of the pH of the medium in which they are found in particular at neutral pH which is the pH of the intestinal medium.
I1 est connu que les composés ioniques, notamment les ammonium quaternaires traversent difficilement les membranes épithéliales (J.P. Labaune dans Pharmacocinétique, Principes fondamentaux, Masson ed., 1988, 2nd edition, p. 7-33). It is known that ionic compounds, especially quaternary ammonium compounds, do not easily pass through epithelial membranes (Labaune, J.P., Pharmacokinetics, Fundamental Principles, Masson ed., 1988, 2nd edition, pp. 7-33).
La lignée cellulaire Caco-2 a la particularité de se différencier in-vitro pour former une monocouche épithéliale. Cette lignée est classiquement utilisée pour évaluer la perméabilité épithéliale des composés (Crit. Rev. Ther. Drug Carrier
System, 1991, 8 (4), 105-330).The Caco-2 cell line has the distinction of differentiating in-vitro to form an epithelial monolayer. This line is conventionally used to evaluate the epithelial permeability of compounds (Crit Rev. Ther. Drug Carrier).
System, 1991, 8 (4), 105-330).
Sur ce modèle, la perméabilité du composé A est de 3,4. 10-7 cm/s. Par ailleurs, des corrélations effectuées entre les résultats in-vitro et les résultats in-vivo ont montré qu'un coefficient de perméabilité de cet ordre correspond à une absorption inférieure à 5 % pour des molécules totalement solubilisées. Dans le cas présent, des études réalisées, chez le rat, avec le composé A en solution aqueuse à 0,6 % dans la méthylcellulose, ont montré que son absorption estimée est inférieure à 1 %. In this model, the permeability of compound A is 3.4. 10-7 cm / s. Moreover, correlations made between the in-vitro results and the in-vivo results have shown that a permeability coefficient of this order corresponds to an absorption of less than 5% for fully solubilized molecules. In the present case, studies carried out in the rat with compound A in 0.6% aqueous solution in methylcellulose have shown that its estimated absorption is less than 1%.
Ainsi pour mettre au point une formulation galénique orale pour les composés de formule (I) il faut remédier à la fois à leur très faible solubilité en milieu aqueux et à leur faible passage à travers l'épithélium intestinal. Thus, in order to develop an oral pharmaceutical formulation for the compounds of formula (I), it is necessary to remedy both their very low solubility in an aqueous medium and their poor passage through the intestinal epithelium.
Pour modifier le caractère cationique particulier dû à la forme ammonium quaternaire des composés selon l'invention, on peut les transformer en ajoutant un agent tensioactif anionique en quantité stoechiométrique : on obtient alors une paire d'ions dont la charge est globalement neutre. Mais la paire d'ions formée entre la partie cationique du composé de formule (I) et la partie anionique du tensioactif a une masse moléculaire supérieure à celle du composé (I), donc son caractère hydrophobe augmente et cette paire d'ions est quasi insoluble dans l'eau. In order to modify the particular cationic character due to the quaternary ammonium form of the compounds according to the invention, they can be converted by adding an anionic surfactant in a stoichiometric quantity: a pair of ions whose charge is generally neutral is then obtained. But the ion pair formed between the cationic part of the compound of formula (I) and the anionic part of the surfactant has a higher molecular weight than that of compound (I), so its hydrophobic character increases and this ion pair is almost insoluble in water.
On a constaté que l'absorption intestinale de la paire d'ions constituée par un composé de formule (I) et un tensioactif anionique diminue par rapport à celle d'un composé de formule (I) sous forme d'ammonium. It has been found that the intestinal absorption of the ion pair consisting of a compound of formula (I) and an anionic surfactant decreases relative to that of a compound of formula (I) in the form of ammonium.
Des tensioactifs non ioniques et des agents améliorant l'absorption ont également été testés pour connaitre leur effet sur la perméabilité membranaire d'un composé de formule (I). On a constaté que ces produits n'ont aucun effet positif. Nonionic surfactants and absorption enhancers have also been tested for their effect on the membrane permeability of a compound of formula (I). These products have been found to have no positive effect.
On connait des dérivés qui se présentent sous forme semi-solide à température ordinaire et qui, possédant à la fois un caractère lipidique et un caractère amphiphile peuvent être utilisés pour solubiliser des principes actifs lipophiles et faciliter leur absorption intestinale (Bull. Techn. Gattefossé, 1994, 87, 49-54). De tels composés sont choisis parmi des glycérides polyglycosylés saturés constitués d'un mélange de monoesters, diesters et triesters de glycérol et d'acides gras dont les chaînes carbonées sont en C8-C18, et de mono et diesters de polyéthylèneglycol et d'acides gras dont les chaînes carbonées sont en Cg-C 18. Les plus intéressants d'entre eux sont
- le lauroyle macrogoglycéride dont le point de fusion est 440C et dont la balance hydrophile/lipophile (HLB) est 14;
- le stéaroyle macrogoglycéride dont le point de fusion est 50"C et dont la balance hydrophile/lipophile est 13
- le caprylocaproyle macrogoglycéride, liquide huileux dont la balance hydrophile/lipophile est 14.Derivatives which are in semi-solid form at ordinary temperature and which possess both a lipid character and an amphiphilic character can be used to solubilize lipophilic active principles and to facilitate their intestinal absorption (Bull Technische Gattefossé, 1994, 87, 49-54). Such compounds are selected from saturated polyglycosylated glycerides consisting of a mixture of monoesters, diesters and triesters of glycerol and fatty acids whose carbon chains are C8-C18, and mono and diesters of polyethylene glycol and fatty acids. whose carbon chains are in Cg-C 18. The most interesting of them are
lauroyl macrogoglyceride whose melting point is 440 ° C. and whose hydrophilic / lipophilic balance (HLB) is 14;
- Stearoyl macrogoglyceride whose melting point is 50 ° C and whose hydrophilic / lipophilic balance is 13
caprylocaproyl macrogoglyceride, an oily liquid whose hydrophilic / lipophilic balance is 14.
Ces composés sont commercialisés par la société Gattefossé respectivement sous les marques GélucireB 44-14, Gélucire 50-13 et Labrasol(D. These compounds are marketed by Gattefossé under the trademarks GélucireB 44-14, Gélucire 50-13 and Labrasol (D.
Les composés (I) de nature hydrophile ne sont pas solubles dans de tels dérivés, notamment ils ne sont pas solubles dans les produits Géluciret) 44-14, GélucireB 5013 ou Labrasol. The compounds (I) of hydrophilic nature are not soluble in such derivatives, in particular they are not soluble in the products Gelucire) 44-14, GelucireB 5013 or Labrasol.
Selon la présente invention, on a maintenant trouvé que l'on peut solubiliser un composé de formule (I) dans un glycéride polyglycosylé saturé à la condition d'ajouter au moins l'un des constituants suivants
- un solvant hydrophile
- un tensioactif anionique.According to the present invention, it has now been found that a compound of formula (I) can be solubilized in a saturated polyglycosylated glyceride provided that at least one of the following constituents is added.
a hydrophilic solvent
an anionic surfactant.
La formulation ainsi obtenue permet d'améliorer la biodisponibilité du principe actif. The formulation thus obtained makes it possible to improve the bioavailability of the active ingredient.
Il est également avantageux de solubiliser un composé de formule (I) dans un glycéride polyglycosylé saturé en ajoutant à la fois un solvant hydrophile et un agent tensioactif anionique. It is also advantageous to solubilize a compound of formula (I) in a saturated polyglycosylated glyceride by adding both a hydrophilic solvent and an anionic surfactant.
De façon surprenante, on a trouvé que l'addition d'un polysorbate particulier, le polysorbate 80, au composé A en solution dans le milieu de culture des cellules, améliore le passage transépithélial sur le modèle Caco-2. Surprisingly, it has been found that the addition of a particular polysorbate, polysorbate 80, to the compound A in solution in the cell culture medium, improves the transepithelial passage on the Caco-2 model.
Ainsi il peut être avantageux d'ajouter à la formulation déterminée ci-dessus une petite proportion de polysorbate 80. Thus it may be advantageous to add to the formulation determined above a small proportion of polysorbate 80.
Ainsi, selon un de ses aspects, la présente invention concerne une composition pharmaceutique pour l'administration orale d'un composé de formule (I) contenant
- principe actif 0, 1 an à 15 % en poids,
- solvant hydrophile 0 % à 60 % en poids,
- tensioactif anionique 0 à 5 % en poids,
- polysorbate 80 0 à 5 % en poids,
- macrogoglycéride en quantité suffisante (Q.S.) pour 100 % en poids; à la condition qu'au moins un constituant choisi parmi le solvant hydrophile et le tensioactif anionique soit présent. Préférentiellement, en l'absence de tensioactif anionique, la concentration en principe actif est inférieure ou égale à 30 % en poids de la concentration en solvant hydrophile.Thus, according to one of its aspects, the present invention relates to a pharmaceutical composition for the oral administration of a compound of formula (I) containing
active ingredient 0.1 to 15% by weight,
hydrophilic solvent 0% to 60% by weight,
anionic surfactant 0 to 5% by weight,
polysorbate 80 0 to 5% by weight,
- macrogoglyceride in sufficient quantity (QS) for 100% by weight; provided that at least one constituent selected from the hydrophilic solvent and the anionic surfactant is present. Preferably, in the absence of anionic surfactant, the concentration of active ingredient is less than or equal to 30% by weight of the concentration of hydrophilic solvent.
Selon la présente invention, par macrogoglycéride on entend les produits Gélucire 44-14, GélucireB 50-13 ou LabrasolB tels que décrits ci-dessus, le produit GélucireB 44-14 étant préféré. According to the present invention, macrogoglyceride means Gelucire products 44-14, Gelucire B 50-13 or LabrasolB as described above, product Gelucire B 44-14 being preferred.
Comme solvant hydrophile on peut utiliser un alcool tel que l'éthanol ou un dérivé du glycol tel que le propylèneglycol ou le produit Transcutol) qui est un éther monoéthylique de diéthylèneglycol. Le propylèneglycol est le solvant hydrophile préféré. As the hydrophilic solvent, an alcohol such as ethanol or a glycol derivative such as propylene glycol or the Transcutol product) which is a diethylene glycol monoethyl ether can be used. Propylene glycol is the preferred hydrophilic solvent.
Comme tensioactif anionique, on peut utiliser un sel biliaire comme le taurocholate de sodium ou un alkylsulfate de sodium tel que l'octylsulfate de sodium ou préférentiellement le laurylsulfate de sodium, ce dernier étant un tensioactif anionique préféré selon l'invention. As anionic surfactant, it is possible to use a bile salt such as sodium taurocholate or sodium alkylsulphate such as sodium octyl sulphate or, preferably, sodium lauryl sulphate, the latter being a preferred anionic surfactant according to the invention.
Les compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent se présenter sous différentes formes destinées à l'administration par voie orale : des gélules, des sachets, des gouttes, des ampoules buvables ou des flacons par exemple. The pharmaceutical compositions according to the invention can be in various forms intended for oral administration: capsules, sachets, drops, drinkable ampoules or bottles, for example.
De façon avantageuse, la présente invention a pour objet une composition pharmaceutique contenant:
- principe actif 0,1% à 15 % en poids
- solvant hydrophile I % à 60 % en poids,
- tensioactif anionique 0,03 % à 5 % en poids,
- polysorbate 80 0 à 5 % en poids,
- macrogoglycéride Q.S. pour 100 % en poids.Advantageously, the subject of the present invention is a pharmaceutical composition containing:
active ingredient 0.1% to 15% by weight
hydrophilic solvent 1% to 60% by weight,
anionic surfactant 0.03% to 5% by weight,
polysorbate 80 0 to 5% by weight,
- Macrogoglyceride QS for 100% by weight.
D'une façon particulière, la présente invention est relative à une composition pharmaceutique pour l'administration orale d'un composé de formule (I) contenant
- principe actif 0,1 à 15 % en poids,
- solvant hydrophile 5 à 60 % en poids,
- polysorbate 80 0 à 5 % en poids,
- macrogoglycéride Q.S. pour 100 % en poids; à la condition que la concentration en principe actif soit inférieure ou égale à 30 % en poids de la concentration en solvant hydrophile.In a particular way, the present invention relates to a pharmaceutical composition for the oral administration of a compound of formula (I) containing
active ingredient 0.1 to 15% by weight,
hydrophilic solvent 5 to 60% by weight,
polysorbate 80 0 to 5% by weight,
- macrogoglyceride QS for 100% by weight; provided that the concentration of active ingredient is less than or equal to 30% by weight of the hydrophilic solvent concentration.
D'une autre façon particulière, la présente invention est relative à une composition pharmaceutique pour l'administration orale d'un composé de formule (I) contenant:
- principe actif 0,1 à 15 % en poids,
- solvant hydrophile 0 à 30 % en poids,
- tensioactif anionique 0,03 à 5 % en poids,
- polysorbate 80 0 à 5 % en poids,
- macrogoglycéride Q.S. pour 100 % en poids.In another particular embodiment, the present invention relates to a pharmaceutical composition for the oral administration of a compound of formula (I) containing:
active ingredient 0.1 to 15% by weight,
hydrophilic solvent 0 to 30% by weight,
anionic surfactant 0.03 to 5% by weight,
polysorbate 80 0 to 5% by weight,
- Macrogoglyceride QS for 100% by weight.
Selon l'invention, le tensioactif anionique est préférentiellement en quantité stoechiométrique vis-à-vis du principe actif. Le tensioactif anionique étant introduit en solution aqueuse concentrée, la composition pharmaceutique ci-dessus contient de 0,1 à 12 % d'eau. According to the invention, the anionic surfactant is preferably in a stoichiometric amount with respect to the active ingredient. The anionic surfactant being introduced in concentrated aqueous solution, the above pharmaceutical composition contains from 0.1 to 12% of water.
Lorsque l'on prépare des gélules de gélatine du type capsule molle ou dure, la teneur en solvant hydrophile de la composition pharmaceutique doit être compatible avec la gélatine. Ainsi la présente invention a plus particulièrement pour objet les compositions pharmaceutiques pour la préparation de gélules contenant:
- principe actif 0,1 à 9 % en poids,
- solvant hydrophile 0 à 30 % en poids,
- tensioactif anionique 0 à 3 % en poids,
- polysorbate 80 0 à 5 % en poids,
- macrogoglycéride Q.S. pour 100 % en poids; à la condition qu'au moins un constituant choisi parmi le solvant hydrophile et le tensioactif anionique soit présent.When soft or hard capsule type gelatin capsules are prepared, the hydrophilic solvent content of the pharmaceutical composition must be compatible with the gelatin. Thus, the present invention more particularly relates to pharmaceutical compositions for the preparation of capsules containing:
active ingredient 0.1 to 9% by weight,
hydrophilic solvent 0 to 30% by weight,
anionic surfactant 0 to 3% by weight,
polysorbate 80 0 to 5% by weight,
- macrogoglyceride QS for 100% by weight; provided that at least one constituent selected from the hydrophilic solvent and the anionic surfactant is present.
Tout particulièrement, on préfere les compositions pharmaceutiques pour la préparation de gélules contenant:
- principe actif 0,1 à 7 % en poids,
- solvant hydrophile 5 à 20 % en poids,
- polysorbate 80 0 à 5 % en poids,
- macrogoglycéride Q.S. pour 100 % en poids à la condition que la concentration en principe actif soit inférieure ou égale à environ 30 % en poids à la concentration en solvant hydrophile.In particular, the pharmaceutical compositions are preferred for the preparation of capsules containing:
active ingredient 0.1 to 7% by weight,
hydrophilic solvent 5 to 20% by weight,
polysorbate 80 0 to 5% by weight,
- QS macrogoglyceride for 100% by weight provided that the concentration of active ingredient is less than or equal to about 30% by weight at the concentration of hydrophilic solvent.
On préfère également les compositions pharmaceutiques pour la préparation de gélules contenant:
- principe actif 0,1 à 7 % en poids,
- solvant hydrophile 0 à 15 % en poids,
- tensioactif anionique 0,03 à 2 % en poids,
- polysorbate 80 0 à 5 % en poids,
- macrogoglycéride Q.S. pour 100 % en poids. Pharmaceutical compositions for the preparation of capsules containing:
active ingredient 0.1 to 7% by weight,
hydrophilic solvent 0 to 15% by weight,
anionic surfactant 0.03 to 2% by weight,
polysorbate 80 0 to 5% by weight,
- Macrogoglyceride QS for 100% by weight.
Le tensioactif anionique est préférentiellement en quantité stoechiométrique vis-àvis du principe actif. The anionic surfactant is preferably in a stoichiometric amount with respect to the active ingredient.
Préférentiellement, la composition pharmaceutique selon l'invention contient une quantité supérieure ou égale à 1 % en poids de solvant hydrophile, de façon particulièrement préférée une quantité supérieure ou égale à 1 % en poids de propylèneglycol. Preferably, the pharmaceutical composition according to the invention contains an amount greater than or equal to 1% by weight of hydrophilic solvent, particularly preferably an amount greater than or equal to 1% by weight of propylene glycol.
Selon un mode de réalisation particulier, la présente invention se rapporte à une composition pharmaceutique pour l'administration orale du composé A contenant:
composé A 0,1 à 9 % en poids,
propylèneglycol I à 30 % en poids,
laurylsulfate de sodium 0 à 3 % en poids,
GélucireB 44-14 Q.S. pour 100 % en poids.According to a particular embodiment, the present invention relates to a pharmaceutical composition for the oral administration of compound A containing:
compound A 0.1 to 9% by weight,
propylene glycol I at 30% by weight,
sodium lauryl sulphate 0 to 3% by weight,
GélucireB 44-14 QS for 100% by weight.
Plus particulièrement, la présente invention est relative à une composition pharmaceutique de formule
composé A 0,1 à 7 % en poids,
propylèneglycol 5 à 20 % en poids,
GélucireB 44-14 Q.S. pour 100 % en poids. à la condition que la concentration en composé A soit inférieure ou égale à environ 30 % en poids de la concentration en propylèneglycol.More particularly, the present invention relates to a pharmaceutical composition of formula
compound A 0.1 to 7% by weight,
propylene glycol 5 to 20% by weight,
GélucireB 44-14 QS for 100% by weight. provided that the concentration of compound A is less than or equal to about 30% by weight of the propylene glycol concentration.
La présente invention est également relative à une composition pharmaceutique de formule:
composé A 0,1 à 7 % en poids,
propylèneglycol 1 à 15 % en poids,
laurylsulfate de sodium 0,03 à 2 % en poids,
GélucireB 44-14 Q.S. pour 100 % en poids;
le laurylsulfate de sodium étant préférentiellement en quantité stoéchiométrique vis-à-vis du composé A.The present invention also relates to a pharmaceutical composition of formula:
compound A 0.1 to 7% by weight,
propylene glycol 1 to 15% by weight,
sodium lauryl sulphate 0.03 to 2% by weight,
GélucireB 44-14 QS for 100% by weight;
the sodium lauryl sulphate being preferentially in stoichiometric amount with respect to the compound A.
Selon un mode de réalisation particulier, la présente invention se rapporte à une composition pharmaceutique pour la préparation de gélules contenant
composé A 3,6 % en poids,
propylèneglycol 15,9 % en poids,
Gélucire 44-14 80,5 % en poids.According to a particular embodiment, the present invention relates to a pharmaceutical composition for the preparation of capsules containing
compound A 3.6% by weight,
propylene glycol 15.9% by weight,
Gelatin 44-14 80.5% by weight.
Selon un autre mode de réalisation particulier, la présente invention se rapporte à une composition pharmaceutique pour la préparation de gélules contenant:
composé A 3,4 % en poids,
propylèneglycol 15,3 % en poids,
laurylsulfate de sodium 1,5 % en poids,
eau 2,7 % en poids,
Gélucire 44-14 77,1 % en poids.According to another particular embodiment, the present invention relates to a pharmaceutical composition for the preparation of capsules containing:
compound A 3.4% by weight,
propylene glycol 15.3% by weight,
sodium lauryl sulphate 1.5% by weight,
water 2.7% by weight,
Gélucire 44-14 77.1% by weight.
Pour la préparation d'une composition pharmaceutique telle que décrite ci-dessus, on peut procéder de la façon suivante lorsqu'il n'y a pas d'agent tensioactif anionique dans la composition : on place le principe actif en suspension dans le solvant hydrophile et on chauffe sous agitation à une température comprise entre 60 C et 800C selon la concentration de principe actif introduite dans le solvant hydrophile. On ajoute 90 % du macrogoglycéride fondu à 60 C puis éventuellement le polysorbate 80. For the preparation of a pharmaceutical composition as described above, it is possible to proceed as follows when there is no anionic surfactant in the composition: the active ingredient is placed in suspension in the hydrophilic solvent and heated with stirring at a temperature between 60 C and 800C depending on the concentration of active ingredient introduced into the hydrophilic solvent. 90% of the molten macrogoglyceride is added at 60 ° C. and then optionally polysorbate 80.
On termine en ajustant à 100 % par la quantité suffisante de macrogoglycéride.It ends up adjusting to 100% by the sufficient amount of macrogoglyceride.
Lorsque la composition pharmaceutique contient un agent tensioactif anionique, on peut procéder comme décrit ci-après : on mélange le principe actif dans 90 % du macrogoglycéride chauffé à 60 C. A la suspension formée, on ajoute le tensioactif anionique dissous à chaud dans le minimum d'eau puis on ajoute le cas échéant, le solvant hydrophile et éventuellement le polysorbate 80. On termine en ajustant à 100 % par la quantité suffisante de macrogoglycéride. When the pharmaceutical composition contains an anionic surfactant, it is possible to proceed as described below: the active ingredient is mixed in 90% of the heated macrogoglyceride at 60 ° C. To the suspension formed, the hot-dissolved anionic surfactant is added to the minimum of water and then, if necessary, the hydrophilic solvent and optionally polysorbate 80 are added. The reaction is completed by adjusting to 100% with the sufficient amount of macrogoglyceride.
Les caractéristiques et avantages des compositions selon l'invention apparaitront à la lumière de la description ci-après, à partir des compositions données à titre d'exemple. The characteristics and advantages of the compositions according to the invention will appear in the light of the description below, from the compositions given by way of example.
ESSAIS 1. Essai de la solubilité du composé A. TESTS 1. Assay of the solubility of compound A.
I.a : Solubilité dans l'eau. I.a: Solubility in water.
La solubilité a été mesurée à saturation, après 24 heures, à température ambiante les mesures ont été réalisées par spectrométrie U.V. à # = 275 nm après étalonnage dans une solution éthanolique.
<tb> <SEP> pH <SEP> 1 <SEP> 3 <SEP> 5 <SEP> 7 <SEP> 9
<tb> Concentration <SEP> en <SEP> composé <SEP> A <SEP> 0,31 <SEP> 0,31 <SEP> 0,31 <SEP> 0,29 <SEP> 0,31
<tb> <SEP> mg/ml
<tb> 1.2. Solubilité dans différents solvants.<tb><SEP> pH <SEP> 1 <SEP> 3 <SEP> 5 <SEP> 7 <SEP> 9
<tb> Concentration <SEP> in <SEP> Compound <SEP> A <SEP> 0.31 <SEP> 0.31 <SEP> 0.31 <SEP> 0.29 <SEP> 0.31
<tb><SEP> mg / ml
<tb> 1.2. Solubility in different solvents.
La solubilité instantanée est évaluée, à température ambiante, par ajouts successifs du solvant étudié sur le composé A dans un tube à hémolyse, jusqu'à observation de la limpidité. The instantaneous solubility is evaluated, at room temperature, by successive additions of the solvent studied on compound A in a haemolysis tube, until the clarity is observed.
Compte tenu des différences de densité, les solubilités sont déterminées en poids/poids.
eau 0,33 mg/g
éthanol 36,5 mg/g
méthanol 365,0 mg/g
alcool benzylique > 450,0 mg/g
Transcutol() 5,0 mg/g
polyéthylèneglycol 400 0,45 mg/g
propylèneglycol 12 mg/g
oléate de glycérol 0,64 mg/g
huile d'arachide < 0,2 mg/g
Gélucire 44-14 < 0,2 mg/g
Par ailleurs, le composé A est soluble dans le diméthylsulfoxide (DMSO) à 168 mg/ml.Given the differences in density, the solubilities are determined by weight / weight.
water 0.33 mg / g
ethanol 36.5 mg / g
methanol 365.0 mg / g
benzyl alcohol> 450.0 mg / g
Transcutol () 5.0 mg / g
polyethylene glycol 400 0.45 mg / g
propylene glycol 12 mg / g
glycerol oleate 0.64 mg / g
peanut oil <0.2 mg / g
Gelatin 44-14 <0.2 mg / g
On the other hand, compound A is soluble in dimethylsulfoxide (DMSO) at 168 mg / ml.
1.3. Variation de la solubilité en fonction de la température dans le propylèneglycol.1.3. Variation of the solubility as a function of temperature in propylene glycol.
Solubilité du composé A dans le propylèneglycol
<tb> <SEP> T"C <SEP> 23"C <SEP> 60"C <SEP> 80 C <SEP>
<tb> <SEP> Concentration <SEP> en <SEP> 12 <SEP> 155 <SEP> 350
<tb> composé <SEP> A <SEP> en <SEP> mg/g
<tb> 1.4. Etude de la solubilité dans les glycérides.<tb><SEP> T "C <SEP>23" C <SEP> 60 "C <SEP> 80 C <SEP>
<tb><SEP> Concentration <SEP> in <SEP> 12 <SEP> 155 <SEP> 350
<tb> compound <SEP> A <SEP> in <SEP> mg / g
<tb> 1.4. Study of the solubility in glycerides.
Solubilité du composé A dans le GélucireB 44-14.
<tb><Tb>
<SEP> T C <SEP> 23 C <SEP> 60 C
<tb> <SEP> Concentration <SEP> en <SEP> < <SEP> 0,2 <SEP> 0,4
<tb> composé <SEP> A <SEP> mg/g
<tb>
1.5. Solubilité du composé A en présence de laurylsulfate de sodium en quantité stoechiométrique dans l'eau : inférieure à 0, 1 llg/ml. <SEP> TC <SEP> 23 C <SEP> 60 C
<tb><SEP> Concentration <SEP> in <SEP><<SEP> 0.2 <SEP> 0.4
<tb> compound <SEP> A <SEP> mg / g
<Tb>
1.5. Solubility of compound A in the presence of sodium lauryl sulphate in a stoichiometric amount in water: less than 0.1 g / ml.
2. Evaluation du passage transépithélial intestinal du composé A. 2. Evaluation of the intestinal transepithelial passage of compound A.
Sur des filtres microporeux en polycarbonate recouverts de collagène, on ensemence des cellules Caco-2. La monocouche cellulaire formée sur le filtre permet alors de séparer un compartiment apical (mimant la lumière intestinale) d'un compartiment basal (mimant la circulation sanguine). On microporous polycarbonate filters coated with collagen, Caco-2 cells are seeded. The cellular monolayer formed on the filter then makes it possible to separate an apical compartment (mimicking the intestinal lumen) of a basal compartment (mimicking the blood circulation).
On place alors du côté apical la composition contenant le composé à étudier et on évalue le passage de ce composé, dispersé ou solubilisé dans le milieu de Hank, à travers cette barrière cellulaire en mesurant sa cinétique d'apparition du côté basal. Ce milieu aqueux, de pH = 6,5, a la composition suivante: NaCI = 8,0 g/l; KCI = 0,4 g/î
CaCl2 = 0,19 g/l; MgCl2 = 0,1 g/l; MgSO4 = 0,1 g/l; Na2HPO4 = 0,09 g/l;
KH2PO4 = 0,06 g/l; NaHCO3 = 0,35 g/l; ; glucose = 1 g/t ; rouge phénol = 0,01 g/l.The composition containing the compound to be studied is then placed on the apical side and the passage of this compound, dispersed or solubilized in Hank's medium, is evaluated through this cell barrier by measuring its kinetics of appearance on the basal side. This aqueous medium, of pH = 6.5, has the following composition: NaCl = 8.0 g / l; KCl = 0.4 g / l
CaCl2 = 0.19 g / l; MgCl 2 = 0.1 g / l; MgSO4 = 0.1 g / l; Na2HPO4 = 0.09 g / l;
KH2PO4 = 0.06 g / l; NaHCO3 = 0.35 g / l; ; glucose = 1 g / t; phenol red = 0.01 g / l.
On détermine ensuite le coefficient de perméabilité P, en cm/s, qui caractérise la vitesse de passage de la molécule à travers la membrane à savoir:
P = (da/dt).( 1/A.Co)
dans lequel:
da/dt = variation de la quantité de composé testé traversant la monocouche cellulaire en fonction du temps (mole/s)
A = surface de la monocouche (cm2)
Co = concentration initiale du composé testé (mole/l)
2.1. Coefficient de perméabilité du composé A introduit dans le milieu de Hank en solution dans le DMSO.The coefficient of permeability P, in cm / s, which characterizes the rate of passage of the molecule through the membrane is then determined, namely:
P = (da / dt). (1 / A.Co)
in which:
da / dt = variation of the amount of test compound passing through the cell monolayer as a function of time (mole / s)
A = surface of the monolayer (cm2)
Co = initial concentration of test compound (mole / l)
2.1. Coefficient of permeability of compound A introduced into Hank's medium in solution in DMSO.
P = 3,4. 10-7 cm/s. P = 3.4. 10-7 cm / s.
La perméabilité du composé A ainsi mesurée en solution (dans le DMSO) indique une caractéristique intrinsèque de ce composé. Ce résultat confirme la très mauvaise aptitude du composé A au passage transépithélial
2.2. Vitesse relative du passage transépithélial intestinal du composé A.The permeability of compound A thus measured in solution (in DMSO) indicates an intrinsic characteristic of this compound. This result confirms the very poor ability of compound A to transepithelial passage
2.2. Relative speed of intestinal transepithelial passage of compound A.
On a préparé différentes formulations avec le composé A afin de mesurer leur vitesse de passage et de la comparer à celle du composé A en solution dans le DMSO. Various formulations were prepared with compound A to measure their rate of passage and to compare it with that of compound A in solution in DMSO.
Formulation 1:
- Composé A 4,4 %
- propylèneglycol 15,9 %
- GélucireR 44-14 79,7 %
Formulation 2:
- Composé A 4,2 %
- GélucireR 44-14 76,3 %
- propylèneglycol 15,3 %
- laurylsulfate de sodium 1,4 %
- H2O 2,8 %
Formulation 3
- Composé A 4,3 %
- GélucireR 44-14 91,23 %
- laurylsulfate de sodium 1,52 %
- H2O 2,95 %
Formulation 4: - Composé A 4,31 % - GélucireR 44-14 91,19 % - octylsulfate de sodium 1,53 % - H2O 2,97 %
Formulation 5 - Composé A 7,4 % - propylèneglycol 28,7 % - GélucireR 44-14 63,9 %
Formulation 6: - Composé A 8 % - propylèneglycol 46 % - Géluciret) 44-14 46 %
Formulation 7 - Composé A 6 % - propylèneglycol 34 % -LabrasolR 60 %
- Compound A 4.4%
- propylene glycol 15.9%
- GelucireR 44-14 79.7%
Formulation 2:
- Compound A 4.2%
- GélucireR 44-14 76.3%
- propylene glycol 15.3%
sodium lauryl sulphate 1.4%
- H2O 2.8%
Formulation 3
- Compound A 4.3%
- GélucireR 44-14 91,23%
sodium lauryl sulphate 1.52%
- H2O 2.95%
Formulation 4: - Compound A 4.31% - Gelucire R 44-14 91.19% - Sodium octyl sulphate 1.53% - H2O 2.97%
Formulation 5 - Compound A 7.4% - Propylene Glycol 28.7% - Gelatin R 44-14 63.9%
Formulation 6: - Compound A 8% - Propylene Glycol 46% - Geluciret) 44-14 46%
Formulation 7 - Compound A 6% - Propylene Glycol 34% - Labrasol 60%
<tb> Formulation <SEP> Solution <SEP> I <SEP> <SEP> 2 <SEP> 3 <SEP> 4 <SEP> 5 <SEP> 6 <SEP> 7
<tb> <SEP> DMSO
<tb> Vitesse <SEP> I <SEP> <SEP> 12 <SEP> 15 <SEP> 7 <SEP> 7 <SEP> 10 <SEP> 8 <SEP> 10
<tb> relative
<tb>
Chacune de ces formulations provoque une amélioration notoire du passage transépithélial du composé A et aucune de ces formulations n'a provoqué une altération de la monocouche épithéliale.<tb> Formulation <SEP> Solution <SEP> I <SEP><SEP> 2 <SEP> 3 <SEP> 4 <SEP> 5 <SEP> 6 <SEP> 7
<tb><SEP> DMSO
<tb> Speed <SEP> I <SEP><SEP> 12 <SEP> 15 <SEP> 7 <SEP> 7 <SEP> 10 <SEP> 8 <SEP> 10
<tb> relative
<Tb>
Each of these formulations causes a marked improvement in the transepithelial passage of compound A and none of these formulations caused an alteration of the epithelial monolayer.
Toutes ces formulations ont été observées au microscope optique. On a constaté une solubilisation totale du composé A, sauf pour les formulations 3 et 4 dans lesquelles une partie du composé A est sous forme cristalline. All these formulations were observed under an optical microscope. Total solubilization of compound A was found except for formulations 3 and 4 in which a portion of compound A is in crystalline form.
Le meilleur résultat est obten
pour une gélule blanc-opaque taille 1.The best result is obtained
for a white-opaque capsule size 1.
On solubilise le principe actif dans le propylèneglycol à 70 C puis sous agitation mécanique on incorpore la solution obtenue dans le GélucireR 44-14 à 60 C enfin on remplit la gélule à 40 C. The active ingredient is solubilized in propylene glycol at 70 ° C. and then, with mechanical stirring, the solution obtained is mixed in Gelucire® 44-14 at 60 ° C. and the capsule is then filled at 40 ° C.
EXEMPLE 2 : Gélule.
composé A 4,2 %
propylèneglycol 15,3 %
laurylsulfate de sodium 1,4 %
en solution aqueuse à 34 %
eau 2,8 %
GélucireR 44-14 76,3 %
pour une gélule blanc-opaque taille 1.EXAMPLE 2 Capsule
4.2% compound
propylene glycol 15.3%
sodium lauryl sulphate 1.4%
in aqueous solution at 34%
2.8% water
GelucireR 44-14 76.3%
for a white-opaque capsule size 1.
On mélange le principe actif avec 90 % du Gélucire 44-14 chauffé à 60 C. On ajoute la solution aqueuse de laurylsulfate de sodium puis on ajuste avec le GélucireR 44-14 restant. On incorpore dans la gélule après refroidissement à 40 C. The active ingredient is mixed with 90% of the Gélucire 44-14 heated to 60 C. The aqueous sodium lauryl sulphate solution is added and then adjusted with the remaining Gelucire 44-14. It is incorporated in the capsule after cooling to 40 C.
EXEMPLE 3 : Forme liquide pour flacon
composé A 6,0 %
propylèneglycol 34,0 %
LabrasolR 60,0 %
EXEMPLE 4 : Ampoule buvable
composé A 8,0 %
propylèneglycol 46,0 %
Gélucire 44-14 46,0 %
EXEMPLE 5 : Gélule
composé A 4,5 %
propylèneglycol 15,0 %
GélucireR 44-14 80,5 %
EXEMPLE 6 : Gélule
composé A 4,4 %
propylèneglycol 13,0 %
laurylsulfate de sodium 1,5 %
eau 3,0 %
GélucireR 44-14 78,1 %
EXEMPLE 7 : Liquide pour flacon
composé A 8,0 %
propylèneglycol 27,5 %
polysorbate 80 2,0 %
LabrasolR 62,5 %
EXEMPLE 8: Liquide pour flacon
composé A 7,5 %
propylèneglycol 20,5 %
polysorbate 80 2,0 %
laurylsulfate de sodium 2,6 %
eau 4,9 %
LabrasolR 62,5 % EXAMPLE 3 Liquid form for a bottle
compound A 6.0%
propylene glycol 34.0%
LabrasolR 60.0%
EXAMPLE 4: Drinkable ampoule
compound A 8.0%
propylene glycol 46.0%
Gelucire 44-14 46.0%
EXAMPLE 5: Capsule
compound A 4.5%
propylene glycol 15.0%
GelucireR 44-14 80,5%
EXAMPLE 6: Capsule
4.4% compound
propylene glycol 13.0%
sodium lauryl sulphate 1.5%
3.0% water
GelucireR 44-14 78.1%
EXAMPLE 7 Bottle Fluid
compound A 8.0%
propylene glycol 27.5%
polysorbate 80 2.0%
LabrasolR 62.5%
EXAMPLE 8 Fluid for Bottle
7.5% compound
propylene glycol 20.5%
polysorbate 80 2.0%
sodium lauryl sulphate 2.6%
water 4.9%
LabrasolR 62.5%
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