FR2746314A1 - Produit contenant du milnacipran et de l'idazoxan comme preparation pharmaceutique combinee - Google Patents
Produit contenant du milnacipran et de l'idazoxan comme preparation pharmaceutique combinee Download PDFInfo
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Abstract
La présente invention est relative à un produit contenant du MILNACIPRAN et de l'IDAZOXAN comme préparation pharmaceutique combinée pour une utilisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps en thérapie antidépressive.
Description
La présente invention est relative à des produits contenant du Milnacipran, de formule 1, et de l'Idazoxan, de formule 2 comme préparation pharmaceutique combinée pour une utilisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps pour traiter la dépression et ses différentes formes, ainsi que les pathologies dans lesquelles les antidépresseurs sont utilisés.
Le Milnacipran 1 est un composé connu par le brevet FR 2 508 035, pour sa structure, sa préparation et son activité antidépressive. Il possède des propriétés inhibitrices de recapture de monoamines (NA, 5-HT), dans le système nerveux central.
Les propriétés d'inhibition de recapture de noradrénaline et de sérotonine induisent l'augmention du taux de ces deux neuromédiateurs dans la fente synaptique, ce qui permet de compenser le faible taux, comme c'est le cas dans les pathologies dépressives, et de dysfonctionnement de la transmission synaptique.
Les composés ayant la propriété de bloquer les récepteurs a2 adrénergiques permettent une augmentation de la libération de noradrénaline également dans la fente synaptique dans les localisations cérébrales impliquées. L'Idazoxan 2 est un composé connu par le brevet GB 2 068 376 pour sa structure, sa préparation, et précisément pour son utilisation comme agent antidépressif en vertu de ses activités a2 antagonistes adrénergiques.
Ceci est également montré dans les publications, telles que J.Med.Chem. 1983, 26, 823;
J.Med.Chem 1985, , 1054 ; J.Med.Chem. 1986,29, 2000.
J.Med.Chem 1985, , 1054 ; J.Med.Chem. 1986,29, 2000.
L'Idazoxan a été utilisé en clinique humaine pour soigner la dépression. Les résultats de ces études ont montré une activité antidépressive limitée, insuffisante pour permettre un développement complet dans cette indication en monothérapie.
On sait également que l'isomère (+) de l'Idazoxan est l'isomère actif. Il a cependant la propriété de se racémiser en solution ( J.Med.Chem. 1986, 2e, 2000 )
Il a été trouvé maintenant de façon surprenante que l'administration conjointe, séparée ou étalée dans le temps du Milnacipran ainsi que de l'Idazoxan, provoquait une potentialisation de l'activité antidépressive de ces composés par rapport à leur activité après administration seule.
Il a été trouvé maintenant de façon surprenante que l'administration conjointe, séparée ou étalée dans le temps du Milnacipran ainsi que de l'Idazoxan, provoquait une potentialisation de l'activité antidépressive de ces composés par rapport à leur activité après administration seule.
Selon une autre caractéristique, les produits selon l'invention renferment le
Milnacipran et/ou l'Idazoxan sous la forme d'un sel avec un acide minéral ou organique pharmaceutiquement acceptable. Ses principes actifs peuvent être présents aussi bien sous leurs formes racémiques que sous la forme d'un énantiomère pur.
Milnacipran et/ou l'Idazoxan sous la forme d'un sel avec un acide minéral ou organique pharmaceutiquement acceptable. Ses principes actifs peuvent être présents aussi bien sous leurs formes racémiques que sous la forme d'un énantiomère pur.
Selon une autre caractéristique, les produits de l'invention contiennent le
Milnacipran conjointement avec l'Idazoxan, c'est-à-dire que l'invention s'étend également, et de façon préférentielle, aux compositions pharmaceutiques renfermant un mélange synergique de Milnacipran et d'Idazoxan destiné à être utilisé dans le traitement de différentes formes de dépression.
Milnacipran conjointement avec l'Idazoxan, c'est-à-dire que l'invention s'étend également, et de façon préférentielle, aux compositions pharmaceutiques renfermant un mélange synergique de Milnacipran et d'Idazoxan destiné à être utilisé dans le traitement de différentes formes de dépression.
Avantageusement, les produits selon l'invention se présentent sous la forme de dosages unitaires contenant de 10 à 100 mg de Milnacipran et de 0,5 à 50 mg d'Idazoxan
Le phénomène de potentialisation de l'activité antidépressive a été mis en évidence dans les modèles pharmacologiques classiquement utilisés dans le domaine, en particulier dans le test de la nage forcée. (R. PORSOLT et al. Eur.J.Pharmacol. 47 : 379
391, 1978). Ce test effectué chez le rat est un test comportemental. Les rats sont soumis
à nager dans un cylindre rempli d'eau, d'où ils ne peuvent s'échapper, et, aprés une période d'activité vigoureuse , adoptent une position immobile ("désespoir"). Cette immobilité est réduite par des composés antidépresseurs variés actifs en clinique humaine. Plus un produit est actif, plus le temps d'immobilité de l'animal sera court
Tous les produits sont administrés, soit per os, soit par voie sous cutanée, 60 min. avant le début du test.
Le phénomène de potentialisation de l'activité antidépressive a été mis en évidence dans les modèles pharmacologiques classiquement utilisés dans le domaine, en particulier dans le test de la nage forcée. (R. PORSOLT et al. Eur.J.Pharmacol. 47 : 379
391, 1978). Ce test effectué chez le rat est un test comportemental. Les rats sont soumis
à nager dans un cylindre rempli d'eau, d'où ils ne peuvent s'échapper, et, aprés une période d'activité vigoureuse , adoptent une position immobile ("désespoir"). Cette immobilité est réduite par des composés antidépresseurs variés actifs en clinique humaine. Plus un produit est actif, plus le temps d'immobilité de l'animal sera court
Tous les produits sont administrés, soit per os, soit par voie sous cutanée, 60 min. avant le début du test.
Les résultats sont rassemblés dans le tableau I suivant:
TABLEAU I
TABLEAU I
<tb> <SEP> Traitement <SEP> Traitement <SEP> Durée <SEP> de <SEP> l'immobilité
<tb> <SEP> p.o. <SEP> s.c <SEP> % <SEP> de <SEP> changement <SEP> par <SEP> rapport <SEP> aux
<tb> <SEP> dose <SEP> dose <SEP> animaux <SEP> contrôles
<tb> <SEP> Contrôle <SEP> véhicule <SEP> véhicule <SEP> 0% <SEP>
<tb> Milnacipran <SEP> | <SEP> 10 <SEP> mg/kg <SEP> véhicule <SEP> -5% <SEP>
<tb> <SEP> Idazoxan <SEP> véhicule <SEP> 0,63 <SEP> mg/kg <SEP> - <SEP> 34 <SEP> % <SEP>
<tb> Milnacipran <SEP> 10 <SEP> mg/kg
<tb> <SEP> + <SEP> -61%
<tb> <SEP> Idazoxan <SEP> 0,63 <SEP> mg/kg
<tb>
Il résulte de ce tableau que le Milnacipran par administration seul réduit de 5 % I'immobilité de l'animal ce qui n'est pas significatif, tandis que l'Idazoxan administré seul réduit significativement de 34 % cette immobilité. La potentialisation
est ainsi montrée par administration conjointe du Milnacipran et de l'Idazoxan, une
réduction de l'immobilité de 61 % par rapport aux animaux n'ayant reçu aucun
traitement, et cette réduction est significativement plus grande par rapport à ce qui est observé avec le Milnacipran ou l'Idazoxan administrés seuls. (p < 0,01).
<tb> <SEP> p.o. <SEP> s.c <SEP> % <SEP> de <SEP> changement <SEP> par <SEP> rapport <SEP> aux
<tb> <SEP> dose <SEP> dose <SEP> animaux <SEP> contrôles
<tb> <SEP> Contrôle <SEP> véhicule <SEP> véhicule <SEP> 0% <SEP>
<tb> Milnacipran <SEP> | <SEP> 10 <SEP> mg/kg <SEP> véhicule <SEP> -5% <SEP>
<tb> <SEP> Idazoxan <SEP> véhicule <SEP> 0,63 <SEP> mg/kg <SEP> - <SEP> 34 <SEP> % <SEP>
<tb> Milnacipran <SEP> 10 <SEP> mg/kg
<tb> <SEP> + <SEP> -61%
<tb> <SEP> Idazoxan <SEP> 0,63 <SEP> mg/kg
<tb>
Il résulte de ce tableau que le Milnacipran par administration seul réduit de 5 % I'immobilité de l'animal ce qui n'est pas significatif, tandis que l'Idazoxan administré seul réduit significativement de 34 % cette immobilité. La potentialisation
est ainsi montrée par administration conjointe du Milnacipran et de l'Idazoxan, une
réduction de l'immobilité de 61 % par rapport aux animaux n'ayant reçu aucun
traitement, et cette réduction est significativement plus grande par rapport à ce qui est observé avec le Milnacipran ou l'Idazoxan administrés seuls. (p < 0,01).
L'effet synergique apporté par l'Idazoxan est exceptionnel, car il n'est pas partagé par d'autres composés alpha 2 antagonistes, et en particulier l'Efaroxan, dont l'isomère dextrogyre possédant l'activité alpha 2 antagoniste, ne provoque pas cette potentialisation avec le Milnacipran, comme il est montré dans le tableau H suivant: IABLEALLll
<tb> <SEP> Traitement <SEP> Traitement <SEP> Durée <SEP> de <SEP> l'immobilité
<tb> <SEP> p.o. <SEP> s.c <SEP> % <SEP> de <SEP> changement <SEP> par <SEP> rapport <SEP> aux
<tb> <SEP> dose <SEP> dose <SEP> animaux <SEP> contrôles
<tb> <SEP> Contrôle <SEP> véhicule <SEP> véhicule <SEP> 0 <SEP> % <SEP>
<tb> <SEP> Milnacipran <SEP> 10 <SEP> mg/kg <SEP> véhicule <SEP> +8% <SEP> (N.S.)
<tb> (+) <SEP> Efaroxan <SEP> véhicule <SEP> 0,16 <SEP> mg/kg <SEP> 1 <SEP> -21% <SEP> (N.S.)
<tb> Milnacipran <SEP> 10 <SEP> mg/lcg <SEP>
<tb> <SEP> +17% <SEP> (NS) <SEP>
<tb> (+) <SEP> Efaroxan <SEP> 0,16 <SEP> mg/kg
<tb>
N.S. : Non significatif par rapport au contrôle, au Milnacipran seul et à l'Efaroxan seul.
<tb> <SEP> p.o. <SEP> s.c <SEP> % <SEP> de <SEP> changement <SEP> par <SEP> rapport <SEP> aux
<tb> <SEP> dose <SEP> dose <SEP> animaux <SEP> contrôles
<tb> <SEP> Contrôle <SEP> véhicule <SEP> véhicule <SEP> 0 <SEP> % <SEP>
<tb> <SEP> Milnacipran <SEP> 10 <SEP> mg/kg <SEP> véhicule <SEP> +8% <SEP> (N.S.)
<tb> (+) <SEP> Efaroxan <SEP> véhicule <SEP> 0,16 <SEP> mg/kg <SEP> 1 <SEP> -21% <SEP> (N.S.)
<tb> Milnacipran <SEP> 10 <SEP> mg/lcg <SEP>
<tb> <SEP> +17% <SEP> (NS) <SEP>
<tb> (+) <SEP> Efaroxan <SEP> 0,16 <SEP> mg/kg
<tb>
N.S. : Non significatif par rapport au contrôle, au Milnacipran seul et à l'Efaroxan seul.
Cette potentialisation de l'effet antidépresseur du Milnacipran est mise à profit chez l'homme pour soigner les pathologies comportementales dépressives et leurs différentes formes.
Une autre caractéristique de la présente invention réside dans le fait que la coadministation des deux composés peut se faire, soit par des compositions pharmaceutiques séparées, le clinicien ayant ainsi le choix du dosage et du mode d'administration, selon l'état et les caractéristiques du patient, soit dans une seule composition pharmaceutique contenant un excipient adapté, pour une administration orale, en gélules ou comprimés, parentérale, ou transdermique, ces compositions pharmaceutiques étant préparées selon les méthodes conventionnelles, aux posologies telles qu'elles sont décrites ci-après.
Le Milnacipran peut être administré à des doses quotidiennes par voie orale comprises entre environ 10 et 100 mg, en même temps que l'Idazoxan à des doses comprises entre 0,5 et 50 mg, et ceci une ou plusieurs fois par jour.
II est entendu également que les deux composés peuvent être incorporés dans les compositions pharmaceutiques sous forme de sels minéraux ou organiques et peuvent se présenter également sous forme d'énantiomère pur de l'un et/ou de l'autre des entités actives.
Claims (6)
1- Produit contenant du Milnacipran et de l'Idazoxan comme préparation
pharmaceutique combinée pour une utilisation simultanée, séparée ou étalée dans
le temps en thérapie antidépressive.
pharmaceutiquement acceptable.
l'Idzzoxan sous la forme d'un sel avec un acide minéral ou organique
2.- Produit selon la revendication 1, en ce qu'il renferme le Milnacipran et/ou
et/ou 1'Idazoxan sous la forme d'un énantiomère pur.
3.- Produit selon l'une des revendications 1 et 2, en ce qu'il renferme le Milnacipran
conjointement avec l'Idazoxan.
4.- Produit selon l'une des revendications I à 3, en ce qu'il contient le Milnacipran
de dosages unitaires contenant de 10 à 100 mg de Milnacipran.
5.- Produit selon l'une des revendications I à 4, en ce qu'il se présente sous la forme
de dosages unitaires contenant de 0,5 à 50 mg d'Idazoxan.
6.- Produit selon l'une des revendications 1 à 4, en ce qu'il se présente sous la forme
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| US7338970B2 (en) | 2003-10-28 | 2008-03-04 | Pierre Fabre Medicament | Pharmaceutical composition based on a polymorphic form I of idazoxan |
| US7595335B2 (en) | 2003-10-28 | 2009-09-29 | Pierre Fabre Medicament | Pharmaceutical composition based on idazoxan, salts, hydrates or polymorphs thereof |
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| EP1908461B9 (fr) | 2003-02-14 | 2011-08-31 | Pierre Fabre Medicament | Utilisation de l'énantiomère (1S, 2R) du milnacipran pour la préparation d'un médicament |
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| EP0687472A2 (fr) * | 1994-06-16 | 1995-12-20 | Eli Lilly And Company | Potentialisation d'un médicament par un antagoniste du récepteur sérotonine 1A |
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1996
- 1996-03-25 FR FR9603674A patent/FR2746314B1/fr not_active Expired - Fee Related
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1997
- 1997-03-25 WO PCT/FR1997/000522 patent/WO1997035574A1/fr active Application Filing
- 1997-03-25 AU AU25119/97A patent/AU2511997A/en not_active Abandoned
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| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2746314B1 (fr) | 1998-06-12 |
| AU2511997A (en) | 1997-10-17 |
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