FR2739858A1

FR2739858A1 - Boron-containing sulphonyl and sulphamoyl peptidyl prolinamide(s)

Info

Publication number: FR2739858A1
Application number: FR9511904A
Authority: FR
Inventors: Sergio Mallart; Gilbert Lassalle; Patrice Bellevergue
Original assignee: Synthelabo SA
Current assignee: Synthelabo SA
Priority date: 1995-10-11
Filing date: 1995-10-11
Publication date: 1997-04-18
Anticipated expiration: 2015-10-11
Also published as: FR2739858B1

Abstract

N-Sulphonyl and sulphamoyl peptidyl prolinamide derivatives of formula (I), their optical and geometric isomers and mixtures, and their salts with acids and bases are new. In (I), R = 1-4C alkyl, phenyl-(1-4C) alkyl, NR1R2, pyrrolidin-1-yl, piperidin-1-yl or a group of formula (i): R1 = H, 1-4C alkyl or phenyl-(1-4C) alkyl; R2 = 1-4C alkyl or phenyl-(1-4C) alkyl; Z = O, S, NR6, SO or SO2; R5 = H or 1-4C alkyl; and R6 = H or 1-4C alkyl.

Description

La présente invention a pour objet des dérivés de N-sulfonylet N-sulfamoylpeptidylprolinamide, leur préparation et leur application en thérapeutique.The present invention relates to N-sulfonyl and N-sulfamoylpeptidylprolinamide derivatives, their preparation and their therapeutic application.

Les composés de l'invention répondent à la formule (I)

dans laquelle
R représente soit un groupe (C1-C4)alkyle, soit un groupe phényl(C1-C4)alkyle, soit un groupe -NR1R2 (où R1 est un atome d'hydrogène, un groupe (C1-C4)alkyle ou un groupe phényl(C1-C4)alkyle et R2 un groupe (C1-C4)alkyle ou un groupe phényl(C1-C4)alkyle), soit un groupe pyrrolidin-l-yle, soit un groupe pipéridin-l-yle, soit un groupe

où Z est
un atome d'oxygène, un atome de soufre, un groupe -NR6 (où R6
est un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4)alkyle), un
groupe -SO ou un groupe -SO2 et
R5 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4)alky
le.The compounds of the invention correspond to formula (I)

in which
R represents either a (C1-C4) alkyl group, a phenyl (C1-C4) alkyl group or a group -NR1R2 (where R1 is a hydrogen atom, a (C1-C4) alkyl group or a phenyl group (C1-C4) alkyl and R2 is (C1-C4) alkyl or phenyl (C1-C4) alkyl), either pyrrolidin-1-yl or piperidin-1-yl, or a group

where Z is
an oxygen atom, a sulfur atom, a group -NR6 (where R6
is a hydrogen atom or a (C1-C4) alkyl group, a
-SO group or -SO2 group and
R5 represents a hydrogen atom or a (C1-C4) alkyl group
the.

Les composés de l'invention possèdent 3 centres asymétriques
et peuvent exister sous forme d'isomères optiques ou
géométriques, purs ou sous forme de mélanges qui font
également partie de l'invention. The compounds of the invention have 3 asymmetric centers
and may exist as optical isomers or
geometric, pure or in the form of mixtures that make
also part of the invention.

Selon l'invention les composés préférés sont les dérivés de
D-phénylalanyl-L-prolinamide de configuration [2(R)].According to the invention the preferred compounds are the derivatives of
D-phenylalanyl-L-prolinamide of [2 (R)] configuration.

Les composés de l'invention peuvent exister sous forme de bases libres ou de sels d'addition aux acides et aux bases pharmaceutiquement acceptables qui font également partie de l'invention.The compounds of the invention may exist in the form of free bases or addition salts with pharmaceutically acceptable acids and bases which are also part of the invention.

Les schémas qui suivent illustrent la synthèse des composés selon l'invention. Dans ces schémas, "BOC" représente un groupe l,l-diméthyléthoxycarbonyle. The following diagrams illustrate the synthesis of the compounds according to the invention. In these schemes, "BOC" represents a 1,1-dimethylethoxycarbonyl group.

Selon le schéma 1 on traite le N-[(l,l-diméthyléthoxy)carbonyl]-D-phénylalanyl-L-prolinate de phénylméthyle de formule
(II) en milieu acide dans un solvant tel que par exemple le dioxane pour obtenir un composé de formule (III) sur lequel on fait réagir un composé de formule RSO2Cl (dans laquelle R est tel que défini précédemment) dans un solvant aprotique comme le dichlorométhane en présence d'une base telle que par exemple la triéthylamine à une température comprise entre 0 OC et 20 "C. Ensuite on fait réagir le composé de formule
(IV) ainsi obtenu avec le dicarbonate de bis < l,l-diméthylé- thyle) dans un solvant aprotique comme le tétrahydrofurane en présence d'un catalyseur tel que par exemple la 4-diméthylaminopyridine et d'une base comme la triéthylamine et on obtient un composé de formule (V) que l'on hydrogénolyse en composé de formule (VI). Finalement on transforme le composé de formule (VI) en composé de formule (VII) (dans laquelle X représente soit le groupe pyrrolidin-l-yl-2,5-dione, soit le groupe 2-méthyl-propyloxycarbonyle), puis on fait réagir le dipeptide ainsi obtenu avec un composé de formule (VIII)
(dans laquelle R3 et R4 représentent ensemble le résidu d'un composé dihydroxylé tel que par exemple le butane-2,3-diol, le 2,3-diméthylbutane-2,3-diol ou le (ici, 3a, Sa)-2,6,6- triméthylbicyclo[3.1.1]heptane-2,3-diol [(+)-a-pinanediol] et
R5 est tel que défini précédemment) et on obtient un composé de formule (IX) que l'on traite en milieu acide par exemple avec de l'acide trifluroacétique puis de l'acide phénylboronique ou du tri chlorure de bore pour obtenir un
Schéma 1

According to scheme 1, phenylmethyl N - [(1,1-dimethylethoxy) carbonyl] -D-phenylalanyl-L-prolinate of formula
(II) in an acid medium in a solvent such as for example dioxane to obtain a compound of formula (III) on which a compound of formula RSO 2 Cl (in which R is as defined above) is reacted in an aprotic solvent such as dichloromethane in the presence of a base such as, for example, triethylamine at a temperature of between 0 ° C. and 20 ° C. The compound of formula
(IV) thus obtained with bis (1,1-dimethylethyl) dicarbonate) in an aprotic solvent such as tetrahydrofuran in the presence of a catalyst such as, for example, 4-dimethylaminopyridine and a base such as triethylamine and a compound of formula (V) is obtained which is hydrogenolyzed to a compound of formula (VI). Finally, the compound of formula (VI) is converted into a compound of formula (VII) (in which X represents either the pyrrolidin-1-yl-2,5-dione group or the 2-methyl-propyloxycarbonyl group), and then reacting the dipeptide thus obtained with a compound of formula (VIII)
(wherein R3 and R4 together represent the residue of a dihydroxy compound such as for example butane-2,3-diol, 2,3-dimethylbutane-2,3-diol or (here, 3a, Sa) - 2,6,6-trimethylbicyclo [3.1.1] heptane-2,3-diol [(+) -? - pinanediol] and
R5 is as defined above) and a compound of formula (IX) is obtained which is treated in an acidic medium with, for example, trifluoroacetic acid and then phenylboronic acid or tri-boron chloride to obtain a
Diagram 1

Schéma 1 (suite)

composé de formule (I).Figure 1 (continued)

compound of formula (I).

Dans une variante du procédé, illustrée dans le schéma 2, on peut hydrogénolyser directement le composé de formule (IV) en composé de formule (VIa) que l'on transforme en composé de formule (VIIa) (dans laquelle X représente soit le groupe pyrrolidin-1-yl-2,5-dione, soit le groupe 2-méthyl- propyloxycarbonyle), puis on fait réagir le dipeptide ainsi obtenu avec un composé de formule (VIII) et on obtient un composé de formule (IXa) que l'on traite en milieu acide par exemple avec de l'acide phénylboronique ou du trichlorure de bore pour obtenir un composé de formule (I).In a variant of the process, illustrated in scheme 2, the compound of formula (IV) can be hydrogenolysed directly into a compound of formula (VIa) which is converted into a compound of formula (VIIa) (in which X represents either the group pyrrolidin-1-yl-2,5-dione, ie the 2-methylpropyloxycarbonyl group), then the dipeptide thus obtained is reacted with a compound of formula (VIII) and a compound of formula (IXa) is obtained which it is treated in acidic medium for example with phenylboronic acid or boron trichloride to obtain a compound of formula (I).

Les composés selon l'invention pour lesquels R représente un groupe -NR1R2, (où R1 est un atome d'hydrogène, un groupe
(C1-C4)alkyle ou un groupe phényl(C1-C4)alkyle et R2 un groupe
(C1-C4)alkyle ou un groupe phényl(C1-C4)alkyle) répondent à la formule (Ib) et peuvent être préparés selon le procédé illustré par le schéma 3.The compounds according to the invention for which R represents a group -NR1R2, (where R1 is a hydrogen atom, a group
(C1-C4) alkyl or a phenyl (C1-C4) alkyl group and R2 a group
(C1-C4) alkyl or a phenyl (C1-C4) alkyl group have the formula (Ib) and may be prepared according to the process illustrated in scheme 3.

On fait réagir le trifluoroacétate de la D-phénylalanyl-Lproline de formule (X) avec un composé de formule R1R2NSO2Cl dans un solvant aprotique comme le dichlorométhane en présence d'une base telle que par exemple la triéthylamine et on obtient un composé de formule (XI) que l'on condense avec un composé de formule (VIII) en présence d'une base telle que par exemple la diisopropyléthylamine et d'un agent de couplage comme l'hexafluorophosphate de [(benzotriazol-1-yl) oxy]tris(diméthylamino)phosphonium pour obtenir un composé de formule (IXb) que l'on traite en milieu acide par exemple avec de l'acide phénylboronique ou du trichlorure de bore pour obtenir un composé de formule (Ib). The trifluoroacetate of D-phenylalanyl-Lproline of formula (X) is reacted with a compound of formula R1R2NSO2Cl in an aprotic solvent such as dichloromethane in the presence of a base such as, for example, triethylamine, and a compound of formula ( XI) which is condensed with a compound of formula (VIII) in the presence of a base such as for example diisopropylethylamine and a coupling agent such as hexafluorophosphate of [(benzotriazol-1-yl) oxy] tris (dimethylamino) phosphonium to obtain a compound of formula (IXb) which is treated in acidic medium for example with phenylboronic acid or boron trichloride to obtain a compound of formula (Ib).

Les composés de départ sont disponibles dans le commerce ou décrits dans la littérature ou peuvent être préparés selon des méthodes qui y sont décrites ou qui sont connues de l'homme du métier. The starting compounds are commercially available or described in the literature or may be prepared according to methods described therein or which are known to those skilled in the art.

Schéma 2

Figure 2

Schéma 3

Figure 3

Ainsi le N-[(1,1-diméthyléthoxy)carbonyl]-D-phénylalanyl-L- prolinate de phénylméthyle est décrit dans la demande de brevet européen EP 0293881.Thus phenylmethyl N - [(1,1-dimethylethoxy) carbonyl] -D-phenylalanyl-L-prolinate is described in European Patent Application EP 0293881.

Le chlorure de N, N-diéthylsulfamoyle est décrit par K.W.N, N-diethylsulfamoyl chloride is described by K.W.

Wheeler et coll. dans J. Am. Chem. Soc., (1944), 66, 1242 ; le chlorure de N-méthylsulfamoyle est décrit par Leschinsky et coll., J. Org. Chem., (1976), 41, 4028.Wheeler et al. in J. Am. Chem. Soc., (1944), 66, 1242; N-methylsulfamoyl chloride is described by Leschinsky et al., J. Org. Chem., (1976), 41, 4028.

Le [3aS-(3aa, 4ss, 6ss, 7aa)]-2-(3-bromopropyl)-3a,5,5triméthylhexahydro-4,6-méthano-1,3,2-benzodioxaborole est décrit dans le brevet européen EP 0293881.[3aS- (3aa, 4ss, 6ss, 7aa)] - 2- (3-bromopropyl) -3a, 5,5-trimethylhexahydro-4,6-methano-1,3,2-benzodioxaborole is described in European Patent EP 0293881 .

Le 2 - [( 1,1-diméthyléthyl)diméthylsilyl]-N,N-diméthyl-1H- imidazole-1-sulfonamide est décrit par Ngochindo dans
J. Chem. Soc. Perkin Trans. (1990), 1, 1645.2 - [(1,1-dimethylethyl) dimethylsilyl] -N, N-dimethyl-1H-imidazole-1-sulfonamide is described by Ngochindo in
J. Chem. Soc. Perkin Trans. (1990), 1, 1645.

Les exemples suivants illustrent la préparation de certains composés conformément à l'invention.The following examples illustrate the preparation of certain compounds according to the invention.

Les microanalyses élémentaires et les spectres IR et RMN confirment la structure des composés obtenus.The elemental microanalyses and the IR and NMR spectra confirm the structure of the compounds obtained.

Les numéros des composés exemplifiés renvoient à ceux du tableau donné plus loin.The numbers of the exemplified compounds refer to those of the table given below.

Le rapport entre parenthèse est le rapport molaire acide:base. The parenthetical ratio is the acid: base molar ratio.

Exemple 1 (composé no la) chlorhydrate de (R) -N- (méthylsulfonyl) -D-phénylalanyl-N-[l- borono-4-(lH-imidazol-4-yl)butyl]-L-prolinamide (2:1) 1.1. chlorhydrate de D-phénylalanyl-L-prolinate de
phénylméthyle (1:1)
On traite à o OC une solution de 6,7 g (15 mmoles) de
N- [(1, l-diméthyléthoxy) carbonyl] -D-phénylalanyl-L-prolinate de phénylméthyle dans 60 ml d'éther par 30 ml d'une solution d'acide chlorhydrique 4 N dans le dioxane. On laisse la température du mélange revenir à 20 OC et on le laisse sous agitation à cette température pendant 16 heures. Ensuite on concentre le milieu réactionnel à sec et on triture le résidu dans l'éther.Example 1 (Compound No. 1a) (R) -N- (methylsulfonyl) -D-phenylalanyl-N- [1-borono-4- (1H-imidazol-4-yl) butyl] -L-prolinamide hydrochloride (2: 1) 1.1. D-phenylalanyl-L-prolinate hydrochloride
phenylmethyl (1: 1)
A solution of 6.7 g (15 mmol) of
Phenylmethyl N- [(1,1-dimethylethoxy) carbonyl] -D-phenylalanyl-L-prolinate in 60 ml of ether with 30 ml of a solution of 4 N hydrochloric acid in dioxane. The temperature of the mixture is allowed to return to 20 ° C. and allowed to stir at this temperature for 16 hours. Then the reaction medium is concentrated to dryness and the residue is triturated in ether.

On obtient 5,5 g d'un solide incolore.5.5 g of a colorless solid are obtained.

Rendement = 94 %
Point de fusion = 80-82 "C 1.2. N-(méthylsulfonyl) -D-phénylalanyl-L-prolinate de
phénylméthyle
On refroidit à O OC une solution de 3,8 g (10 mmoles) de chlorhydrate de D-phénylalanyl-L-prolinate de phénylméthyle dans 20 ml de dichlorométhane puis on ajoute 1,37 g
(12 mmoles) de chlorure de méthanesulfonyle et 3,5 ml
(24 mmoles) de triéthylamine. On agite le mélange pendant 1 heure à cette température puis on le dilue avec 100 ml d'acétate d'éthyle. Ensuite on lave le milieu réactionnel successivement par 20 ml d'acide chlorhydrique 1 N puis 20 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium et on sèche sur sulfate de sodium. Finalement on filtre, on concentre à sec et on triture le résidu dans l'éther isopropylique.Yield = 94%
Melting point = 80-82 ° C 1.2 N- (methylsulfonyl) -D-phenylalanyl-L-prolinate
phenylmethyl
A solution of 3.8 g (10 mmol) of phenylmethyl D-phenylalanyl-L-prolinate in 20 ml of dichloromethane is cooled to 0 ° C. and then 1.37 g are added.
(12 mmol) methanesulfonyl chloride and 3.5 ml
(24 mmol) of triethylamine. The mixture is stirred for 1 hour at this temperature and then diluted with 100 ml of ethyl acetate. The reaction medium is then washed successively with 20 ml of 1N hydrochloric acid and then with 20 ml of saturated sodium chloride solution and dried over sodium sulfate. Finally, it is filtered, concentrated to dryness and the residue triturated in isopropyl ether.

On obtient 4 g de produit.4 g of product are obtained.

Rendement = 93 %
Point de fusion = 81 OC 1.3. N-[(1,1-diméthyléthoxy)carbonyl]-N-(méthylsulfonyl)-
f-phénylalanyl-L-prolinate de phénylméhyle
A 3,8 g (8,8 mmoles) de N-(méthylsulfonyl)-D-phénylalanyl-L prolinate de phénylméthyle en solution dans 15 ml de dichlorométhane, on ajoute 1,93 g (9,2 mmoles) de dicarbonate de bis(l,1-diméthyléthyle), 1,29 ml de triéthylamine et 100 mg de 4-diméthylaminopyridine. On laisse le mélange sous agitation à la température ambiante pendant 2 heures puis on concentre le milieu réactionnel à sec. On reprend le résidu dans 50 ml d'acétate d'éthyle, on lave successivement par 10 ml d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 0,5 N puis 10 ml d'une solution saturée en chlorure de sodium et finalement on sèche sur sulfate de sodium.On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange acétate d'éthyle/cyclohexane (1:9).Yield = 93%
Melting point = 81 OC 1.3. N - [(1,1-dimethylethoxy) carbonyl] -N- (methylsulfonyl) -
phenylmethyl phenylalanyl-L-prolinate
To 3.8 g (8.8 mmol) of phenylmethyl N- (methylsulfonyl) -D-phenylalanyl-L prolinate dissolved in 15 ml of dichloromethane, 1.93 g (9.2 mmol) of bis dicarbonate were added. (1,1-dimethylethyl), 1.29 ml of triethylamine and 100 mg of 4-dimethylaminopyridine. The mixture is left stirring at room temperature for 2 hours and then the reaction medium is concentrated to dryness. The residue is taken up in 50 ml of ethyl acetate, washed successively with 10 ml of a 0.5N aqueous solution of hydrochloric acid and then 10 ml of a saturated solution of sodium chloride and finally dried over. The residue is purified by chromatography on a column of silica gel, eluting with an ethyl acetate / cyclohexane (1: 9) mixture.

On obtient 4,5 g de produit sous forme d'une huile.4.5 g of product are obtained in the form of an oil.

Rendement = 90 %
[a]20 = + 26,1 (c = 1 ; chloroforme) 1.4. N-[ (1,1-diméthyléthoxy) carbonyl]-N-(méthylsulfonyl)- phénylalanyl-L-proline
Dans un appareil de Parr, on place 4 g (7 mmoles) de N-[ (1,1-diméthyléthoxy)carbonyl] -N-(méthylsulfonyl) -
D-phénylalanyl-L-prolinate de phénylméhyle dans 20 ml d'éthanol et 200 mg de palladium sur charbon à 10 % puis on hydrogène le mélange sous une pression de 50 psi (0,35 MPa) pendant 4 heures. On filtre le milieu réactionnel, on concentre à sec et on triture le résidu avec de l'hexane.Yield = 90%
[α] 20 = + 26.1 (c = 1, chloroform) 1.4. N - [(1,1-dimethylethoxy) carbonyl] -N- (methylsulfonyl) phenylalanyl-L-proline
In a Parr apparatus, 4 g (7 mmol) of N- [(1,1-dimethylethoxy) carbonyl] -N- (methylsulfonyl) - are added.
Phenylmethyl D-phenylalanyl-L-prolinate in 20 ml of ethanol and 200 mg of 10% palladium on charcoal, and the mixture is then hydrogenated under a pressure of 50 psi (0.35 MPa) for 4 hours. The reaction medium is filtered, concentrated to dryness and the residue is triturated with hexane.

On obtient 3,2 g de produit.3.2 g of product are obtained.

Rendement = 95 %
Point de fusion = 60 "C
1.5. (R) -N-[ (1, 1-diméthyléthoxy) carbonyl]-N-(méthylsulfo-
nyl)-D-phénylalanyl-N-[4-(1H-imidazol-4-yl)-1-(4,4,5,5- tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)butyl]-l-
prolinamide
1.5.1. (R)-a-(4,4,5,5-tétraméthyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)-
1H-imidazole-4-butanamine
a. [3aS-(3aa, 4ss, 6ss, 7au)]-2-(3-iodopropyl) -3a, 5, 5-tri- méthylhexahydro-4,6-méthano-1,3,2-benzodioxaborole
On porte à la température de reflux pendant 24 heures, une solution de 37 g (122 mmoles) de [3aS-(3au, 4ss, 6ss, 7aa)]-2
(3-bromopropyl)-3a,5,5-triméthylhexahydro-4,6-méthano-1,3,2- benzodioxaborole et de 72,7 g (488 mmoles) d'iodure de sodium dans 500 ml d'acétone. On évapore le solvant et on reprend le résidu dans un mélange de 500 ml d'éther et de 100 ml d'eau contenant 1 g de sulfite de sodium. On sèche la phase organique sur sulfate de magnésium, on filtre et on évapore.Yield = 95%
Melting point = 60 ° C
1.5. (R) -N- [(1,1-dimethylethoxy) carbonyl] -N- (methylsulfonyl)
Nyl) -D-phenylalanyl-N- [4- (1H-imidazol-4-yl) -1- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) butyl] - l-
prolinamide
1.5.1. (R) -a- (4,4,5,5-tetramethyl-l, 3,2-dioxaborolan-2-yl) -
1H-imidazole-4-butanamine
at. [3aS- (3aa, 4ss, 6ss, 7au)] - 2- (3-iodopropyl) -3a, 5,5-trimethylhexahydro-4,6-methano-1,3,2-benzodioxaborole
A solution of 37 g (122 mmol) of [3aS- (3au, 4ss, 6ss, 7aa)] - 2 is heated at reflux temperature for 24 hours.
(3-Bromopropyl) -3α, 5,5-trimethylhexahydro-4,6-methano-1,3,2-benzodioxaborole and 72.7 g (488 mmol) sodium iodide in 500 ml acetone. The solvent is evaporated and the residue is taken up in a mixture of 500 ml of ether and 100 ml of water containing 1 g of sodium sulphite. The organic phase is dried over magnesium sulfate, filtered and evaporated.

On obtient 40 g de produit que l'on utilise directement dans l'étape suivante.40 g of product are obtained which is used directly in the next step.

Rendement = 95 %
b. 3aS-(3aa, 4ss, 6ss, 7aα)]1-2, 7aα)]-2-[(1,1-diméthyléthyl)dimé-
thylsilyl] -N, N-diméthyl-4 (5)-[3-(3a, 5, 5-triméthylhexahydro-
4,6-méthano-1,3,2-benzodioxaborol-2-yl)propyl]-lH-
imidazole-1-sulfonamide
On dissout 70,5 g (244 mmoles) de 2-[(1,1-diméthyléthyl)dimé- thylsilyl]-N,N-diméthyl-lH-imidazole-1-sulfonamide dans 250 ml de tétrahydrofurane. On refroidit le milieu réactionnel à -78 OC et on ajoute 152 ml (244 mmoles) d'une solution 1,6 M de n-butyllithium dans l'hexane.On laisse sous agitation pendant 1 heure à -78 C puis on ajoute 40 g (115 mmoles) de [3aS-(3aa, 4ss, 6ss, 7aα)]-2-(3-iodopropyl)-3a,5,5-tri- méthylhexahydro-4,6-méthano-1,3,2-benzodioxaborole en solution dans 100 ml de tétrahydrofurane. On agite le milieu réactionnel entre -78 C et +20 C pendant 1 heure puis à 20 C pendant 2 heures. On verse le milieu réactionnel sur 350 ml d'un mélange glace-eau contenant 14,5 g (121 mmoles) d'hydrogénosulfate de sodium. On extrait la phase aqueuse par 3 fois 100 ml d'éther, on réunit les phases éthérées, on les sèche sur sulfate de magnésium, on filtre et on évapore. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par une solution d'acétate d'éthyle à 20 % dans l'hexane.Yield = 95%
b. 3aS- (3aa, 4ss, 6ss, 7a, alpha;)] 1-2, 7a α)] - 2 - [(1,1-dimethylethyl) dimethyl)
thylsilyl] -N, N-dimethyl-4 (5) - [3- (3a, 5,5-trimethylhexahydro)
4,6-methano-1,3,2-benzodioxaborol-2-yl) propyl] -lH-
imidazole-1-sulfonamide
70.5 g (244 mmol) of 2 - [(1,1-dimethylethyl) dimethylsilyl] -N, N-dimethyl-1H-imidazole-1-sulfonamide are dissolved in 250 ml of tetrahydrofuran. The reaction medium is cooled to -78 ° C. and 152 ml (244 mmol) of a 1.6 M solution of n-butyllithium in hexane are added. The mixture is stirred for 1 hour at -78 ° C. and 40 g (115 mmol) of [3aS- (3aa, 4ss, 6ss, 7a-alpha)) - 2- (3-iodopropyl) -3a, 5,5-trimethylhexahydro-4,6-methano-1,3,2 benzodioxaborole in solution in 100 ml of tetrahydrofuran. The reaction medium is stirred between -78 ° C. and + 20 ° C. for 1 hour and then at 20 ° C. for 2 hours. The reaction medium is poured into 350 ml of an ice-water mixture containing 14.5 g (121 mmol) of sodium hydrogen sulphate. The aqueous phase is extracted 3 times with 100 ml of ether, the ethereal phases are combined, dried over magnesium sulphate, filtered and evaporated. The residue is purified by column chromatography on silica gel eluting with a solution of 20% ethyl acetate in hexane.

On obtient 45 g de produit.45 g of product are obtained.

Rendement = 73 %
[a]20 = + 12,5 (c = 1,9; chloroforme)
c. [3aS-[2(S), 3aa, 4ss, 6ss, 7aa]]-4(5)-[4-chloro-4- (3a, 5,5-
triméthylhexahydro-4, 6-méthano-1, 3, 2-benzodioxaborol-2-
yl)butyl]-2-[ (1, 1-diméthyléthyl)diméthylsilyl]-N,N-dimé-
thyl-lH-imidazole-1-sulfonamide
On refroidit une solution de 8,3 g (98 mmoles) de dichlorométhane dans 100 ml de tétrahydrofurane à -100 OC. On ajoute 39,1 ml (98 mmoles) d'une solution 2,5 M de n-butyllithium dans l'hexane.On laisse pendant 15 minutes à cette température puis on ajoute 45 g (89 mmoles) de [3aS-(3aa, 4ss, 6ss, 7aa) ]-2-[ (1,1-diméthyléthyl)diméthylsilyl]-N,N-diméthyl-4(5)- [3-(3a,5,5-triméthylhexahydro-4,6-méthano-1,3,2-benzOdioxa- borol-2-yl)propyl]-lH-imidazole-1-sulfonamide, en solution dans 50 ml de tétrahydrofurane. On laisse le mélange réactionnel pendant 15 minutes à -100 "C et on ajoute 9,8 g (70 mmoles) d'une solution de chlorure de zinc dans 50 ml de tétrahydrofurane. On laisse revenir à +20 "C pendant 16 heures. On évapore sous vide et on reprend le résidu dans un mélange de 200 ml de dichlorométhane et de 50 ml d'eau. On sépare les phases et on extrait la phase aqueuse avec 100 ml de dichlorométhane.On rassemble les phases organiques, on les sèche sur du sulfate de magnésium, on les filtre et on évapore. On purifie le résidu coloré obtenu, par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange acétate d'éthyle:hexane (20:80).Yield = 73%
[?] = + 12.5 (c = 1.9, chloroform)
c. [3aS- [2 (S), 3aa, 4ss, 6ss, 7aa]] - 4 (5) - [4-chloro-4- (3a, 5,5-
trimethylhexahydro-4,6-methano-1,3,2-benzodioxaborol-2-
yl) butyl] -2- [(1,1-dimethylethyl) dimethylsilyl] -N, N-dimethyl
thyl-imidazol-1-sulfonamide
A solution of 8.3 g (98 mmol) of dichloromethane in 100 ml of tetrahydrofuran at -100 ° C. was cooled. 39.1 ml (98 mmol) of a 2.5 M solution of n-butyllithium in hexane are added. The mixture is left for 15 minutes at this temperature and then 45 g (89 mmol) of [3aS- (3aa) are added. , 4ss, 6ss, 7aa)] -2- [(1,1-dimethylethyl) dimethylsilyl] -N, N-dimethyl-4 (5) - [3- (3a, 5,5-trimethylhexahydro-4,6-methano) -1,3,2-benzo-dioxa-borol-2-yl) propyl] -1H-imidazole-1-sulfonamide, dissolved in 50 ml of tetrahydrofuran. The reaction mixture is left for 15 minutes at -100 ° C. and 9.8 g (70 mmol) of a solution of zinc chloride in 50 ml of tetrahydrofuran are added and the mixture is allowed to warm to 20 ° C. for 16 hours. It is evaporated under vacuum and the residue is taken up in a mixture of 200 ml of dichloromethane and 50 ml of water. The phases are separated and the aqueous phase is extracted with 100 ml of dichloromethane. The organic phases are combined, dried over magnesium sulphate, filtered and evaporated. The colored residue obtained is purified by chromatography on a column of silica gel, eluting with a mixture of ethyl acetate: hexane (20:80).

On obtient 40 g de produit sous forme d'une huile incolore.40 g of product are obtained in the form of a colorless oil.

Rendement = 80 %
[a]20 = + 15,9 (c = 2,65; chloroforme)
d. chlorhydrate de [3aS-[2(R), 3aa, 4ss, 6ss, 7aa]l-4(5)-[4-
amino-4- (3a, 5, 5-triméthylhexahydro-4, 6-méthano-l, 3,2-
benzodioxaborol-2-yl) butyl] -N, N-diméthyl-îH-imidazole-1-
sulfonamide (1:1)
On met en solution 12,6 g (78 mmoles) de 1,1,1,3,3,3-hexaméthyldisilazane dans 80 ml de tétrahydrofurane et on ajoute 31 ml (78 mmoles) d'une solution 2,5 M de n-butyllithium dans l'hexane. On laisse pendant 1 heure à -78 "C et on ajoute 40 g (71 mmoles) de [3aS-[2(S), 3aa, 4ss, 6ss, 7aa]]-4(5)-[4 chloro-4-(3a,5,5-triméthylhexahydro-4,6-méthano-1,3,2-ben- zodioxaborol-2-yl)butyl]-2-[(1,1-diméthyléthyl)diméthylsil yl]-N,N-diméthyl-lH-imidazole-1-sulfonamide, en solution dans 80 ml de tétrahydrofurane.On laisse sous agitation pendant 1 heure à -78 "C et pendant 16 heures à +20 "C. On refroidit le milieu réactionnel à -78 "C, on ajoute 78 ml (312 mmoles) d'une solution 4 N d'acide chlorhydrique dans le dioxane puis on laisse sous agitation, pendant 1 heure à -78 "C et pendant 2 heures à +20 OC. On évapore sous vide et on reprend le résidu dans 200 ml de chloroforme. On filtre et on évapore.Yield = 80%
[?] 20 = + 15.9 (c = 2.65, chloroform)
d. hydrochloride salt [3aS- [2 (R), 3aa, 4ss, 6ss, 7aa] 1-4 (5) - [4-
amino-4- (3a, 5,5-trimethylhexahydro-4,6-methano-1,3,2
benzodioxaborol-2-yl) butyl] -N, N-dimethyl-1H-imidazole-1
sulfonamide (1: 1)
12.6 g (78 mmol) of 1,1,1,3,3,3-hexamethyldisilazane are dissolved in 80 ml of tetrahydrofuran and 31 ml (78 mmol) of a 2.5 M solution of -butyllithium in hexane. It is left for 1 hour at -78 ° C. and 40 g (71 mmol) of [3aS- [2 (S), 3aa, 4ss, 6ss, 7aa]] - 4 (5) - [4 chloro-4- are added. (3α, 5,5-Trimethylhexahydro-4,6-methano-1,3,2-benzodioxaborol-2-yl) butyl] -2 - [(1,1-dimethylethyl) dimethylsilyl] -N, N- dimethyl-1H-imidazole-1-sulfonamide, dissolved in 80 ml of tetrahydrofuran. The mixture is left stirring for 1 hour at -78.degree. C. and for 16 hours at 20.degree. C. The reaction mixture is cooled to -78.degree. 78 ml (312 mmol) of a 4 N solution of hydrochloric acid in dioxane are added and the mixture is left stirring for 1 hour at -78 ° C. and for 2 hours at +20 ° C. The mixture is evaporated under vacuum and The residue is taken up in 200 ml of chloroform, filtered and evaporated.

On obtient 32 g de produit sous forme d'une huile que l'on triture dans l'éther.32 g of product are obtained in the form of an oil which is triturated in ether.

On obtient le produit sous forme d'un solide.The product is obtained in the form of a solid.

Rendement = 89 %
Point de fusion = 90-92 "C [a] 20 = + 11 (C = 1 ; méthanol)
e. chlorhydrate de (R)-a-(4,4,5,5-tétraméthyl-1,3,2-
dioxaborolan-2-yl)-lH-imidazole-4-butanamine (2:1)
On porte au reflux pendant 3 heures, 32 g (70 mmoles) de chlorhydrate de [3aS-[2(R), 3aa, 4ss, 6ss, 7aa]l-4(5)-[4-amino- 4-(3a,5,5-triméthylhexahydro-4,6-méthano-1,3,2-benzodioxabo- rol-2-yl)butyl]-N, N-diméthyl-lH-imidazole-1-sulfonamide, en solution dans 200 ml d'acide chlorhydrique 4 N. On extrait la solution par 4 fois 100 ml d'éther et on évapore à sec.On reprend le résidu par 100 ml de méthanol et on ajoute 8,2 g
(70 mmoles) de 2,3-diméthyl-2,3-butanedione. On laisse sous agitation pendant 16 heures à 20 OC et on évapore à sec.Yield = 89%
Melting point = 90-92 ° C [α] 20 = + 11 (C = 1, methanol)
e. (R) -a- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-hydrochloride
dioxaborolan-2-yl) -1H-imidazole-4-butanamine (2: 1)
32 g (70 mmol) of [3aS- [2 (R), 3aa, 4ss, 6ss, 7aa] 1-4 (5) - [4-amino-4- (3a) hydrochloride are refluxed for 3 hours. , 5,5-Trimethylhexahydro-4,6-methano-1,3,2-benzodioxabourol-2-yl) butyl] -N, N-dimethyl-1H-imidazole-1-sulfonamide, dissolved in 200 ml of ethyl acetate. The solution is extracted 4 times with 100 ml of ether and evaporated to dryness. The residue is taken up in 100 ml of methanol and 8.2 g are added.
(70 mmol) 2,3-dimethyl-2,3-butanedione. The mixture is stirred for 16 hours at 20 ° C. and evaporated to dryness.

On obtient 25 g de produit sous forme d'un semi-solide hygroscopique.25 g of product are obtained in the form of a hygroscopic semi-solid.

[a] 20 = - 2 (c = 1,5 méthanol) 1.5.2. (R) -N- [(1, 1-diméthyléthoxy) carbonyl]-N-(méthylsulfo-
nyl)- > phénylalanyl-N-[4-(lH-imidazol-4-yl)-1-
(4,4,5, 5-tétraméthyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl)butyl]-
L-prolinamide
On refroidit à 0 "C, une solution de 3,2 g (8,4 mmoles) de
N-[(1,1-diméthyléthoxy)carbonyl]-N-(méthylsulfonyl)-D-phényl- alanyl-L-proline dans 10 ml de tétrahydrofurane. On ajoute à cette solution 1,03 g (9 mmoles) de l-hydroxypyrrolidine-2,5dione et 1,87 g (9 mmoles) de 1,3-dicyclohexylcarbodiimide, on laisse le mélange sous agitation pendant 16 heures à 20 "C, on filtre et on concentre à sec.On ajoute ensuite au résidu obtenu 4,48 g (11 mmoles) de (R) -α-(4,4,5,5tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-lH-imidazole-4- butanamine et 15 ml de dichlorométhane. On refroidit le mélange à -15 OC et on ajoute 4,34 ml (31 mmoles) d'une solution de triéthylamine dans 10 ml de dichlorométhane. On laisse le mélange sous agitation pendant 1 heure à cette température, on laisse la température remonter à la température ambiante et on laisse encore pendant 2 heures sous agitation. On ajoute 100 ml d'acétate d'éthyle puis on lave par 20 ml d'une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium puis par une solution saturée de chlorure de sodium.[a] 20 = - 2 (c = 1.5 methanol) 1.5.2. (R) -N- [(1,1-dimethylethoxy) carbonyl] -N- (methylsulfonyl)
nyl) -> phenylalanyl-N- [4- (1H-imidazol-4-yl) -1-
(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) butyl]
L-prolinamide
Cooled to 0 ° C, a solution of 3.2 g (8.4 mmol) of
N - [(1,1-dimethylethoxy) carbonyl] -N- (methylsulfonyl) -D-phenylalanyl-L-proline in 10 ml of tetrahydrofuran. 1.03 g (9 mmol) of 1-hydroxypyrrolidine-2,5-dione and 1.87 g (9 mmol) of 1,3-dicyclohexylcarbodiimide are added to this solution, the mixture is left stirring for 16 hours at 20 ° C. The mixture is filtered and concentrated to dryness. 4.8 g (11 mmol) of (R) - α- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-) are then added to the obtained residue. 1H-imidazol-4-butanamine and 15 ml of dichloromethane The mixture is cooled to -15 ° C. and 4.34 ml (31 mmol) of a solution of triethylamine in 10 ml of dichloromethane are added. stirring for 1 hour at this temperature, the temperature is allowed to rise to room temperature and it is left stirring for a further 2 hours, 100 ml of ethyl acetate are added and the mixture is then washed with 20 ml of saturated solution. of sodium hydrogencarbonate and then with a saturated solution of sodium chloride.

On sèche sur sulfate de sodium, on filtre et on concentre à sec. On reprend le résidu obtenu dans 10 ml d'acétate d'éthyle et on le traite à 0 C par 100 ml d'une solution 0,1 N d'acide chlorhydrique dans l'isopropanol puis on concentre à sec. Enfin on triture le résidu final dans l'éther isopropylique.It is dried over sodium sulphate, filtered and concentrated to dryness. The residue obtained is taken up in 10 ml of ethyl acetate and treated at 0 ° C. with 100 ml of a 0.1 N solution of hydrochloric acid in isopropanol and then concentrated to dryness. Finally, the final residue is triturated in isopropyl ether.

On obtient 5,5 g de produit.5.5 g of product are obtained.

Rendement = 90 %
Point de fusion = 80-85 OC 1.6. chlorhydrate de (R) -N- (méthylsulfonyl) -D-phénylalanyl-
N- [1-borono-4- (îH-imidazol-4-yl) butyl] -L-prolinamide
(2:1)
On refroidit à 0 C une solution de 5,4 g (8 mmoles) de
(R)-N- [(1,1-diméthyléthoxy)carbonyl]-N-(méthylsulfonyl)- D-phénylalanyl-N-[4-(lH-imidazol-4-yl)-1-(4,4,5,5- tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)butyl]-L-prolinamide dans 10 ml de dichlorométhane et on ajoute 5 ml d'acide trifluoracétique. On agite à 20 C pendant 16 heures et on concentre à sec. On reprend le résidu dans 10 ml d'eau puis dans 10 ml d'éther et on ajoute 2,44 g (20 mmoles) d'acide phénylboronique.Après 20 heures d'agitation à la température ambiante, on sépare les phases, on recueille la phase aqueuse, on concentre à sec et on purifie le résidu sur colonne Lichroprep > RP 18 en éluant avec un gradient acide chlorhydrique 0,01 M/acétate d'éthyle en 3 heures.Yield = 90%
Melting point = 80-85 OC 1.6. (R) -N- (methylsulfonyl) -D-phenylalanyl hydrochloride
N- [1-borono-4- (1H-imidazol-4-yl) butyl] -L-prolinamide
(2: 1)
A solution of 5.4 g (8 mmol) of
(R) -N - [(1,1-dimethylethoxy) carbonyl] -N- (methylsulfonyl) -D-phenylalanyl-N- [4- (1H-imidazol-4-yl) -1- (4,4,5 5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) butyl] -L-prolinamide in 10 ml of dichloromethane and 5 ml of trifluoroacetic acid are added. Stirred at 20 ° C. for 16 hours and concentrated to dryness. The residue is taken up in 10 ml of water and then in 10 ml of ether and 2.44 g (20 mmol) of phenylboronic acid are added. After stirring for 20 hours at room temperature, the phases are separated, the aqueous phase is collected, concentrated to dryness and the residue is purified on a Lichroprep> RP 18 column, eluting with a 0.01 M hydrochloric acid / ethyl acetate gradient over 3 hours.

On obtient 2,3 g de produit.2.3 g of product are obtained.

Rendement = 50 %
Point de fusion = 195-200 OC
[a]20 = - 71 (c = 0,25 ; méthanol)
Exemple 2 (composé no lb) (R) -N- (méthylsulfonyl)-D-phénylalanyl-N-[1-borono-4-
(1H-imidazol-4-yl)butyl]-L-prolinamide
On traite 500 mg (0,86 mmoles) de chlorhydrate de (R) -N- (méthylsulfonyl)-D-phénylalanyl-N-[1-borono-4-
(1H-imidazol-4-yl)butyl]-L-prolinamide par 1,12 g d'une résine échangeuse d'ions (Biorad > AGI, forme HCO3).Yield = 50%
Melting point = 195-200 OC
[α] 20 = -71 (c = 0.25, methanol)
Example 2 (compound No. 1b) (R) -N- (methylsulfonyl) -D-phenylalanyl-N- [1-boron-4-
(1H-imidazol-4-yl) butyl] -L-prolinamide
500 mg (0.86 mmol) of (R) -N- (methylsulfonyl) -D-phenylalanyl-N- [1-borono-4- (1-boron) -hydrochloride are treated.
(1H-imidazol-4-yl) butyl] -L-prolinamide by 1.12 g of an ion exchange resin (Biorad> AGI, HCO3 form).

On obtient 350 mg de produit sous forme de base.350 mg of product is obtained in base form.

Point de fusion = 160-63 OC
[a]20 = - 57 (c = 0,4 ; méthanol)
Exemple 3 (composé no 3) chlorhydrate de (R)-N-[(phénylméthyl)sulfonyl]-Dphénylalanyl-N-[1-borono-4-(1H-imidazol-4-yl)butyl]-L- prolinamide (1:1) 3.1. N-[(phénylméthyl)sulfonyl]-D-phénylalanyl-L-prolinate
de phénylméthyle
On prépare ce composé selon la méthode décrite en 1.2.à partir de 1,5 g (3,9 mmoles) de chlorhydrate de -phénylalanyl-L-prolinate de phénylméthyle et du chlorure de phénylméthanesulfonyle.Melting point = 160-63 OC
[a] 20 = - 57 (c = 0.4, methanol)
Example 3 (Compound No. 3) (R) -N - [(phenylmethyl) sulfonyl] -Dphenylalanyl-N- [1-borono-4- (1H-imidazol-4-yl) butyl] -L-prolinamide hydrochloride (1) : 1) 3.1. N - [(phenylmethyl) sulfonyl] -D-phenylalanyl-L-prolinate
phenylmethyl
This compound is prepared according to the method described in 1.2. From 1.5 g (3.9 mmol) of phenylmethyl phenylalanyl-L-prolinate hydrochloride and phenylmethanesulfonyl chloride.

On obtient 1,7 g de produit.1.7 g of product are obtained.

Rendement = 75 %
Point de fusion = 67 OC 3.2. (R) -N- [ (1, l-diméthyléthoxy)carbonyl]-N-[(phénylméthyl)
sulfonyl]- > phénylalanyl-N-[4-(lH-imidazol-4-yl)-1-
(4,4,5,5-tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)butyl]-L-
prolinamide
On refroidit à 0 OC une solution de 1,7 g (3 mmoles) de N-[(phénylméthyl)sulfonyl]-D-phénylalanyl-L-prolinate de phénylméthyle dans 2 ml d'éthanol et 2 ml de tétrahydrofurane puis on ajoute 3 ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium. On agite le mélange pendant 3 heures à 20 OC, on concentre à sec, on reprend le résidu dans 10 ml d'eau et on extrait par 2 fois 20 ml d'éther.Ensuite on récupère la phase aqueuse, on l'acidifie par 3 ml d'une solution aqueuse 0,1 N d'acide chlorhydrique et on extrait par 3 fois 50 ml d'acétate d'éthyle. Finalement on rassemble les phases organiques, on les sèche sur sulfate de sodium, on filtre et on concentre à sec.Yield = 75%
Melting point = 67 OC 3.2. (R) -N - [(1,1-dimethylethoxy) carbonyl] -N - [(phenylmethyl)
sulfonyl] -> phenylalanyl-N- [4- (1H-imidazol-4-yl) -1-
(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) butyl] -L-
prolinamide
A solution of phenylmethyl N - [(phenylmethyl) sulfonyl] -D-phenylalanyl-L-prolinate in 2 ml of ethanol and 2 ml of tetrahydrofuran (1.7 g, 3 mmol) is cooled to 0.degree. ml of an aqueous solution of sodium hydroxide. The mixture is stirred for 3 hours at 20 ° C., concentrated to dryness, the residue is taken up in 10 ml of water and extracted with twice 20 ml of ether. The aqueous phase is then recovered, acidified with 3 ml of a 0.1 N aqueous solution of hydrochloric acid and extracted with 3 times 50 ml of ethyl acetate. Finally, the organic phases are combined, dried over sodium sulphate, filtered and concentrated to dryness.

On obtient 600 mg de produit sous forme d'une huile.600 mg of product is obtained in the form of an oil.

Rendement = 40 %
On reprend le composé ainsi obtenu dans 5 ml de tétrahydrofurane, on refroidit le mélange à 0 OC et on ajoute 172 mg
(1,49 mmoles) de l-hydroxypyrrolidine-2,5-dione et 300 mg de 1,3-dicyclohexylcarbodiimide. On laisse la température du mélange revenir à la température ambiante, on le laisse sous agitation pendant 16 heures à cette température, on filtre et on concentre. Ensuite on reprend le résidu dans 3 ml de dichlorométhane, on ajoute 622 mg (1,52 mmoles) de (R)-a-(4,4,5,5-tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-lH- imidazole-4-butanamine et on refroidit le mélange à -15 OC. Yield = 40%
The compound thus obtained is taken up in 5 ml of tetrahydrofuran, the mixture is cooled to 0 ° C. and 172 mg is added.
(1.49 mmol) 1-hydroxypyrrolidine-2,5-dione and 300 mg of 1,3-dicyclohexylcarbodiimide. The temperature of the mixture is allowed to warm to room temperature, allowed to stir at this temperature for 16 hours, filtered and concentrated. Then the residue is taken up in 3 ml of dichloromethane, 622 mg (1.52 mmol) of (R) -a- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) are added. 1H-imidazole-4-butanamine and the mixture is cooled to -15 OC.

On ajoute 0,6 ml de triéthylamine en solution dans 2 ml de dichlorométhane et on laisse sous agitation pendant 1 heure à -15 OC et pendant 2 heures à 20 "C. Finalement on ajoute 100 ml d'acétate d'éthyle puis on lave par 20 ml d''une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium puis par une solution saturée de chlorure de sodium. On sèche sur sulfate de sodium, on filtre et on concentre à sec. On reprend le résidu obtenu dans 10 ml d'acétate d'éthyle et on le traite à
O OC par 10 ml d'une solution d'acide chlorhydrique 0,1 N dans l'isopropanol puis on concentre à sec. Enfin on triture le résidu final dans l'éther isopropylique.0.6 ml of triethylamine dissolved in 2 ml of dichloromethane are added and the mixture is left stirring for 1 hour at -15 ° C. and for 2 hours at 20 ° C. Finally, 100 ml of ethyl acetate are added and the mixture is then washed. 20 ml of saturated sodium hydrogencarbonate solution and then with saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated to dryness, the residue obtained is taken up in 10 ml of acetate. of ethyl and is treated at
0 OC per 10 ml of 0.1 N hydrochloric acid solution in isopropanol and then concentrated to dryness. Finally, the final residue is triturated in isopropyl ether.

On obtient 0,8 g de produit sous forme d'un solide.0.8 g of product is obtained in the form of a solid.

Rendement = 83 %
Point de fusion = 110-115 OC 3.3. chlorhydrate de (R)-N-[(phénylméthyl)sulfonyl] phénylalanyl-N-[1-borono-4-(lH-imidazol-4-yl)butyl]-
L-prolinamide (1:1)
On traite à 0 OC une solution de 800 mg (1 mmole) de (R) -N- [ (1, l-diméthyléthoxy)carbonyl]-N-[(phénylméthyl)sulfo- nyl]- > phénylalanyl-N-[4-(lH-imidazol-4-yl)-1-(4,4,5,5- tétraméthyl-1, 3,2-dioxaborolan-2-yl)butyl]-L-prolinamide par 2 ml d'acide trifluoroacétique. On laisse le milieu réactionnel pendant 24 heures à 20 OC, on concentre à sec, on reprend le résidu dans 10 ml d'eau puis 10 ml d'éther et on ajoute 250 ml d'acide phénylboronique.On laisse de nouveau le mélange pendant 24 heures à 20 "C, on récupère la phase aqueuse et on concentre sous vide. On purifie le résidu sur colonne Lichroprep E RP 18 en éluant avec un gradient acide chlorhydrique 0,01 M/acétonitrile en 3 heures.Yield = 83%
Melting point = 110-115 OC 3.3. (R) -N - [(phenylmethyl) sulfonyl] phenylalanyl-N- [1-borono-4- (1H-imidazol-4-yl) butyl] hydrochloride -
L-prolinamide (1: 1)
A solution of 800 mg (1 mmol) of (R) -N - [(1,1-dimethylethoxy) carbonyl] -N - [(phenylmethyl) sulfonyl] -> phenylalanyl-N- [4] is treated at 0 ° C. (1H-Imidazol-4-yl) -1- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) butyl] -L-prolinamide with 2 ml of trifluoroacetic acid. The reaction medium is left for 24 hours at 20 ° C., concentrated to dryness, the residue is taken up in 10 ml of water and then 10 ml of ether and 250 ml of phenylboronic acid are added. 24 hours at 20 ° C., the aqueous phase is recovered and concentrated in vacuo The residue is purified on a Lichroprep E RP 18 column, eluting with a 0.01 M hydrochloric acid / acetonitrile gradient in 3 hours.

On obtient 0,31 g de produit.0.31 g of product is obtained.

Rendement = 50 %
Point de fusion = 175-180 C
[ai20 = - 72 (c = 0,25 ; méthanol)
Exemple 4 (composé no 4) chlorhydrate de (R) -N- [ (diméthylamino)sulfonyl]-D- phénylalanyl-N-[l-borono-4- (îH-imidazol-4-yl)butyl]-L- prolinamide (1::1) 4.1. N-[ (diméthylamino) sulfonyl]-D-phénylalanyl-L-proline
A 10 ml de dichlorométhane on ajoute 376 mg (1 mmole) de trifluoroacétate de D-phénylalanyl-L-proline, 0,54 ml
(3 mmoles) de diisopropyléthylamine, on place le mélange dans un bain de glace et on ajoute alors 0,117 ml (1,1 mmoles) de chlorure de N,N-diméthylsulfamoyle. On laisse le milieu réactionnel pendant une nuit à la température ambiante, on le dilue par de l'acétate d'éthyle, on lave successivement par une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1 N et par une solution saturée en chlorure de sodium. On évapore le mélange à sec et on reprend le résidu dans l'éther.Yield = 50%
Melting point = 175-180 ° C
[α120 = -72 (c = 0.25, methanol)
Example 4 (Compound No. 4) (R) -N- [(dimethylamino) sulfonyl] -D-phenylalanyl-N- [1-borono-4- (1H-imidazol-4-yl) butyl] -L-prolinamide hydrochloride (1 :: 1) 4.1. N - [(dimethylamino) sulfonyl] -D-phenylalanyl-L-proline
To 10 ml of dichloromethane is added 376 mg (1 mmol) of D-phenylalanyl-L-proline trifluoroacetate, 0.54 ml.
(3 mmol) diisopropylethylamine, the mixture is placed in an ice bath and then 0.117 ml (1.1 mmol) of N, N-dimethylsulfamoyl chloride are added. The reaction medium is left overnight at room temperature, diluted with ethyl acetate, washed successively with 1N aqueous hydrochloric acid solution and with saturated sodium chloride solution. The mixture is evaporated to dryness and the residue is taken up in ether.

On obtient 0,29 g de produit que l'on utilise tel quel dans l'étape suivante.0.29 g of product is obtained which is used as it is in the next step.

Rendement = 78 z
Point de fusion = 114-117 OC 4.2. chlorhydrate de (R) -N- [(diméthylamino)sulfonyl]-D- phénylalanyl-N-[1-borono-4- (lH-imidazol-4-yl)butyl]-L-
prolinamide (1:1)
4.2.1. chlorhydrate de [3aS-[2(R), 3aa, 4ss, 6ss, 7aa]]-a (3a,5,5-triméthylhexahydro-4,6-méthano-1,3,2-benzo-
dioxaborol-2-yl)-1H-imidazole-4-butanamine (2::1)
On porte au reflux pendant 3 heures, 32 g (70 moles) de chlorhydrate de [3aS-[2(R), 3aa, 4ss, 6ss, 7aa]]-4(5)-[4-amino4-(3a,5,5-triméthylhexahydro-4,6-méthano-1,3,2-benzodioxabo- rol-2-yl)butyl]-N,N-diméthyl-lH-imidazole-1-sulfonamide, en solution dans 200 ml d'acide chlorhydrique 4 N. On extrait la solution par 4 fois 100 ml d'éther et on évapore à sec. On reprend le résidu par 100 ml de méthanol et on ajoute 11,9 g
(70 mmoles) de [1R- (1a, 2a, 3a, 5a)]-2,6,6-triméthylbicyclo
[3.1.1]heptane-2,3-diol. On laisse sous agitation pendant 16 heures à 20 C et on évapore à sec.Yield = 78 z
Melting point = 114-117 OC 4.2. (R) -N- [(dimethylamino) sulfonyl] -D-phenylalanyl-N- [1-borono-4- (1H-imidazol-4-yl) butyl] -L-hydrochloride
prolinamide (1: 1)
4.2.1. [3aS- [2 (R), 3aa, 4ss, 6ss, 7aa]] - a (3a, 5,5-trimethylhexahydro-4,6-methano-1,3,2-benzohydrochloride hydrochloride.
dioxaborol-2-yl) -1H-imidazole-4-butanamine (2 :: 1)
Refluxed for 3 hours, 32 g (70 moles) of [3aS- [2 (R), 3aa, 4ss, 6ss, 7aa]] - 4 (5) - [4-amino4- (3a) hydrochloride were added. 5-Trimethylhexahydro-4,6-methano-1,3,2-benzodioxabourol-2-yl) butyl] -N, N-dimethyl-1H-imidazole-1-sulfonamide, dissolved in 200 ml of acid 4 N hydrochloric acid. The solution is extracted 4 times with 100 ml of ether and evaporated to dryness. The residue is taken up in 100 ml of methanol and 11.9 g are added.
(70 mmol) of [1R- (1a, 2a, 3a, 5a)] - 2,6,6-trimethylbicyclo
[3.1.1] heptane-2,3-diol. The mixture is left stirring for 16 hours at 20 ° C. and evaporated to dryness.

On obtient 27 g de produit sous forme d'une huile que l'on triture dans l'éther.27 g of product are obtained in the form of an oil which is triturated in ether.

Point de fusion = 75-80 OC
4.2.2. chlorhydrate de (R)-N-[(diméthylamino)sulfonyl]-D- phénylalanyl-N- [l-borono-4- (îH-imidazol-4-
yl)butyl]-L-prolinamide (1:1)
Dans un ballon sous azote, on place 0,57 g (1,5 mmoles) de
N- [ (diméthylamino) sulfonyl]-D-phénylalanyl-L-proline et on ajoute 5 ml de dichlorométhane puis 5 ml d'acétonitrile. On refroidit le mélange à -15 C et on ajoute 1,02 ml 6 mmoles) de diisopropyléthylamine et 0,625 g (1,65 mmoles) d'hexafluorophosphate de [(benzotriazol-l-yl) oxy] tris (diméthylamino) phosphonium.On laisse le mélange sous agitation à cette température, on ajoute 0,876 g (2,26 moles) de chlorhydrate de [3aS-[2(R), 3aa, 4ss, 6ss, 7 aα ]]-α-3a,5,5-triméthylhexahy- dro-4,6-méthano-1,3,2-benzodioxaborol-2-yl)-lH-imidazole-4butanamine en solution dans 5 ml de dichlorométhane et on laisse le mélange pendant une nuit à la température ambiante.Melting point = 75-80 OC
4.2.2. (R) N - [(dimethylamino) sulfonyl] -D-phenylalanyl-N- [1-borono-4- (1H-imidazol-4-) hydrochloride hydrochloride
yl) butyl] -L-prolinamide (1: 1)
In a flask under nitrogen, 0.57 g (1.5 mmol) of
N- [(dimethylamino) sulfonyl] -D-phenylalanyl-L-proline and 5 ml of dichloromethane then 5 ml of acetonitrile. The mixture is cooled to -15 ° C. and 1.02 ml (6 mmol) of diisopropylethylamine and 0.625 g (1.65 mmol) of [(benzotriazol-1-yl) oxy] tris (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate are added. the mixture is stirred at this temperature, 0.876 g (2.26 moles) of [3aS- [2 (R), 3aa, 4ss, 6ss, 7a & alpha hydrochloride are added; ]] - alpha, -3α, 5,5-trimethylhexahydro-4,6-methano-1,3,2-benzodioxaborol-2-yl) -1H-imidazole-4-butanamine dissolved in 5 ml of dichloromethane and allowed to stir. the mixture overnight at room temperature.

On évapore à sec, on reprend le résidu dans l'acétate d'éthyle, on lave successivement par une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium puis par une solution saturée de chlorure de sodium et on sèche sur sulfate de magnésium.It is evaporated to dryness, the residue is taken up in ethyl acetate, washed successively with saturated sodium hydrogen carbonate solution and then with saturated sodium chloride solution and dried over magnesium sulphate.

On purifie le résidu sur colonne Lichroprep > RP 18 en éluant avec mélange acide chlorhydrique 0,01 M/acétonitrile. On rassemble les fractions adéquates, on les évapore, on reprend le résidu dans de l'acide chlorhydrique 0,01 N, on ajoute une solution 3 mM d'acide phénylboronique dans l'éther et on laisse le mélange sous agitation pendant 24 heures.The residue is purified on a Lichroprep> RP 18 column, eluting with 0.01M hydrochloric acid / acetonitrile. The appropriate fractions are collected, evaporated, the residue taken up in 0.01 N hydrochloric acid, a solution of 3 mM phenylboronic acid in ether is added and the mixture is left stirring for 24 hours.

Finalement on récupère la phase aqueuse, on décante et on purifie le résidu sur colonne Lichroprep > RP 18 en éluant avec un mélange acide chlorhydrique/acétonitrile.Finally, the aqueous phase is recovered, decanted and the residue is purified on a Lichroprep> RP 18 column, eluting with a hydrochloric acid / acetonitrile mixture.

On obtient 0,13 g de produit.0.13 g of product is obtained.

Rendement = 15 %
Point de fusion = 165 C
[a] 20 = - 48 (c = 0,2 ; méthanol)
Exemple 5 (composé no 7) chlorhydrate de (R)-(N-(pyrrolidin-1-ylsulfonyl)-D- phénylalanyl-N-[l-borono-4-(lH-imidazol-4-yl)butyl]-l- prolinamide (1:1) 5.1. N-(pyrrolidin-l-ylsulfonyl) -D-phénylalanyl-L-prolinate
de phénylméthyle
5.1.1. chlorure de pyrrolidine-1-sulfonyle
A une solution de 10,75 g (0,1 mole) de chlorhydrate de pyrrolidine dans 50 ml d'acétonitrile, on ajoute goutte à goutte 27 ml (0,33 mole) de chlorure de sulfuryle et on porte le mélange à la température de reflux pendant 24 heures.Yield = 15%
Melting point = 165 ° C
[α] 20 = -48 (c = 0.2, methanol)
Example 5 (Compound No. 7) (R) - (N- (pyrrolidin-1-ylsulfonyl) -D-phenylalanyl-N- [1-borono-4- (1H-imidazol-4-yl) butyl] -l hydrochloride prolinamide (1: 1) 5.1 N- (pyrrolidin-1-ylsulfonyl) -D-phenylalanyl-L-prolinate
phenylmethyl
5.1.1. pyrrolidine-1-sulphonyl chloride
To a solution of 10.75 g (0.1 mol) of pyrrolidine hydrochloride in 50 ml of acetonitrile is added dropwise 27 ml (0.33 mol) of sulfuryl chloride and the mixture is heated to room temperature. reflux for 24 hours.

Ensuite on évapore le solvant à sec, on extrait le résidu à l'éther, on recueille la phase éthérée, on l'évapore et on distille le résidu. Then the solvent is evaporated to dryness, the residue is extracted with ether, the ethereal phase is collected, evaporated and the residue is distilled.

Point d'ébullition = 65-75 C/13,33 Pa (0,1 mmHg) 5.1.2. N-(pyrrolidin-1-ylsulfonyl)-D-phénylalanyl-L-
prolinate de phénylméthyle
On dissout 200 mg (0,51 mmole) de chlorhydrate de
Dphénylalanyl-L-prolinate de phénylméthyle dans 10 ml de dichlorométhane, on ajoute 100 mg (0,59 mmole) de chlorure de pyrrolidine-l-sulfonyle en solution dans 10 ml de dichlorométhane et 0,18 ml (2,51 mmoles) de triéthylamine puis on laisse le mélange pendant 3 heures à la température ambiante. Ensuite on ajoute de nouveau 100 mg de chlorure de pyrrolidine-1-sulfonyle et 0,1 ml de triéthylamine et on laisse le mélange pendant une nuit à la température ambiante.Boiling point = 65-75 ° C / 13.33 Pa (0.1 mmHg) 5.1.2. N- (pyrrolidin-1-ylsulfonyl) -D-phenylalanyl-L-
phenylmethyl prolinate
200 mg (0.51 mmol) of
Phenylmethyl phenylalanyl-L-prolinate in 10 ml of dichloromethane is added 100 mg (0.59 mmol) of pyrrolidine-1-sulfonyl chloride in solution in 10 ml of dichloromethane and 0.18 ml (2.51 mmol) of triethylamine and then the mixture is left for 3 hours at room temperature. Then 100 mg of pyrrolidine-1-sulfonyl chloride and 0.1 ml of triethylamine are added again and the mixture is left overnight at room temperature.

On lave le milieu réactionnel avec de l'eau, on sèche sur sulfate de magnésium et on évapore à sec. On purifie le résidu par chromatographie sur gel de silice en éluant par un mélange dichlorométhane/méthanol (98:2).The reaction medium is washed with water, dried over magnesium sulphate and evaporated to dryness. The residue is purified by chromatography on silica gel, eluting with a dichloromethane / methanol (98: 2) mixture.

On obtient 190 mg de produit sous forme d'une huile orangée.190 mg of product is obtained in the form of an orange oil.

Rendement = 77 % 5.2. N-[(1,1-diméthyléthoxy)carbonyl]-N-(pyrrolidin-1-y7lsul-
fonyl)-D-phénylalanyl-L-prolinate de phénylméthyle
Dans 5 ml de tétrahydrofurane on dissout 1,4 g (2,9 mmoles) de N-(pyrrolidin-1-ylsulfonyl)-D-phénylalanyl-L-prolinate de phénylméthyle, on ajoute 0,8 g (3,7 mmoles) de dicarbonate de bis(1,l-diméthyléthyle) en solution dans 2 ml de tétrahydrofurane et 5 mg de 4-diméthylaminopyridine. On laisse le mélange pendant une nuit à la température ambiante, on évapore le milieu réactionnel à sec et on purifie le résidu par chromatographie sur gel de silice dichlorométhane/méthanol (98:2).Yield = 77% 5.2. N - [(1,1-dimethylethoxy) carbonyl] -N- (pyrrolidin-1-y7lsul-
Phenylmethyl phenylalanyl-L-prolonyl) -D-phenylalanyl
In 5 ml of tetrahydrofuran, 1.4 g (2.9 mmol) of phenylmethyl N- (pyrrolidin-1-ylsulfonyl) -D-phenylalanyl-L-prolinate are dissolved, 0.8 g (3.7 mmol) are added. of bis (1,1-dimethylethyl) dicarbonate dissolved in 2 ml of tetrahydrofuran and 5 mg of 4-dimethylaminopyridine. The mixture is left overnight at room temperature, the reaction medium is evaporated to dryness and the residue is purified by chromatography on silica gel dichloromethane / methanol (98: 2).

On obtient 1,2 g de produit.1.2 g of product are obtained.

Rendement = 71 % 5.3. N-[(1,1-diméthyléthoxy)carbonyl]-N-(pyrrolidin-1-ylsul- fonyl)-D-phénylalanyl-L-proline
On hydrogène pendant 1 heure à 50 psi (0,35 MPa) à la température ambiante 1,2 g (2,05 mmoles) de
N- [(1, 1-diméthyléthoxy) carbonyl]-N-(pyrrolidin-1-ylsulfonyl)- phénylalanyl-L-prolinate de phénylméthyle dans 100 ml d'éthanol. On filtre le milieu réactionnel sur célite et on évapore à sec.Yield = 71% 5.3. N - [(1,1-dimethylethoxy) carbonyl] -N- (pyrrolidin-1-ylsulfonyl) -D-phenylalanyl-L-proline
The mixture is hydrogenated for 1 hour at 50 psi (0.35 MPa) at room temperature. 1.2 g (2.05 mmol)
Phenylmethyl N- [(1,1-dimethylethoxy) carbonyl] -N- (pyrrolidin-1-ylsulfonyl) phenylalanyl-L-prolinate in 100 ml of ethanol. The reaction medium is filtered through Celite and evaporated to dryness.

On obtient 1 g de produit sous forme d'une mousse blanche dont on recristallise une fraction aliquote dans l'hexane pour obtenir le produit sous forme d'une poudre blanche.1 g of product is obtained in the form of a white foam which is recrystallized an aliquot in hexane to obtain the product in the form of a white powder.

Rendement = 100 %
Point de fusion = 90-92 "C 5.4. chlorhydrate de (R) -N- (pyrrolidin-1-ylsulfonyl)- >
phénylalanyl-N-[1-borono-4-(1H-imidazol-4-yl)butyl]-L
prolinamide (1:1)
On obtient ce composé selon la méthode décrite dans l'exemple 1 à partir de la N-[(l,1-diméthyléthoxy)carbonyl]-N-
(pyrrolidin-1-ylsulfonyl) -D-phénylalanyl-L-proline et de la (R) -a- (4,4,5, 5-tétraméthyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl)- lH-imidazole-4-butanamine.Yield = 100%
Melting point = 90-92 ° C. 5.4 (R) -N- (pyrrolidin-1-ylsulfonyl) hydrochloride ->
phenylalanyl-N- [1-borono-4- (1H-imidazol-4-yl) butyl] -L
prolinamide (1: 1)
This compound is obtained according to the method described in Example 1 starting from N - [(1,1-dimethylethoxy) carbonyl] -N-
(pyrrolidin-1-ylsulfonyl) -D-phenylalanyl-L-proline and (R) -α- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) -1H- imidazole-4-butanamine.

Rendement = 26 %
Point de fusion = 125 OC
[a]20 = - 59 (c =0,2 ;eau)
Exemple 6 (composé 8) chlorhydrate de (R) -N- (pipéridin-1-ylsulfonyl) -D- phénylalanyl-N-[1-borono-4-(lH-imidazol-4-yl)butyl]-Lprolinamide (1:1) 6.1. N- (pipéridin-1-ylsulfonyl) -D-phénylalanyl-L-prolinate
de phénylméthyle
6.1.1. chlorure de pipéridine-l-sulfonyle
A 10 g (0,11 mole) de pipéridine on ajoute goutte à goutte 20 ml d'acide chlorhydrique 6 N en refroidssant. On laisse le mélange sous agitation et on évapore à sec. On reprend le résidu 3 fois avec du toluène et on obtient le chlorhydrate de pipéridine sous forme d'un précipité blanc.On ajoute le chlorhydrate par portions à 27 ml (0,33 mole) de chlorure de sulfuryle en solution dans l'acétonitrile et on porte le mélange à la température de reflux pendant 24 heures. Ensuite on évapore à sec, on reprend le résidu dans l'éther, on filtre et on distille.Yield = 26%
Melting point = 125 OC
[a] 20 = - 59 (c = 0.2; water)
Example 6 (compound 8) (R) -N- (piperidin-1-ylsulfonyl) -D-phenylalanyl-N- [1-borono-4- (1H-imidazol-4-yl) butyl] -Lprolinamide hydrochloride (1) : 1) 6.1. N- (piperidin-1-ylsulfonyl) -D-phenylalanyl-L-prolinate
phenylmethyl
6.1.1. Piperidine-1-sulfonyl chloride
To 10 g (0.11 mol) of piperidine is added dropwise 20 ml of 6 N hydrochloric acid by cooling. The mixture is left stirring and evaporated to dryness. The residue is taken up 3 times with toluene and the piperidine hydrochloride is obtained in the form of a white precipitate. The hydrochloride is added in portions to 27 ml (0.33 mole) of sulfuryl chloride dissolved in acetonitrile and the mixture is heated at reflux temperature for 24 hours. Then evaporated to dryness, the residue is taken up in ether, filtered and distilled.

On obtient 18,15 g de produit
Rendement = 84 %
Point d'ébullition = 60-70 OC/13,33 Pa (0,1 mmHg)
6.1.2. N-(pipéridin-1-ylsulfonyl)-D-phénylalanyl-L-
prolinate de phénylméthyle
On dissout 3 g (7,7 mmoles) de D-phénylalanyl-L-prolinate de phénylméthyle dans 7 ml de dichlorométhane. Sous argon et à température ambiante on ajoute 1,65 g (8,9 mmoles) de chlorure de pipéridine-1-sulfonyle en solution dans 7 ml de dichlorométhane, on place le mélange à 0 C/ et on ajoute alors goutte à goutte 5,3 ml de triéthylamine. On laisse la température du mélange revenir à la température ambiante et on le laisse sous agitation pendant une nuit à cette température. Finalement on lave le milieu réactionnel avec de l'eau, on sépare les phases et on récupère la phase organique.On la sèche sur sulfate de magnésium, on filtre et on évapore à sec. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange dichlorométhane/méthanol (99:1).18.15 g of product are obtained
Yield = 84%
Boiling point = 60-70 OC / 13.33 Pa (0.1 mmHg)
6.1.2. N- (piperidin-1-ylsulfonyl) -D-phenylalanyl-L-
phenylmethyl prolinate
3 g (7.7 mmol) of phenylmethyl D-phenylalanyl-L-prolinate are dissolved in 7 ml of dichloromethane. Under argon and at room temperature 1.65 g (8.9 mmol) of piperidine-1-sulfonyl chloride dissolved in 7 ml of dichloromethane are added, the mixture is placed at 0 ° C. and then dropwise added. 3 ml of triethylamine. The temperature of the mixture is allowed to warm to room temperature and allowed to stir overnight at this temperature. Finally the reaction medium is washed with water, the phases are separated and the organic phase is recovered. It is dried over magnesium sulphate, filtered and evaporated to dryness. The residue is purified by chromatography on a column of silica gel, eluting with a dichloromethane / methanol (99: 1) mixture.

On obtient 963 mg de produit sous forme d'une mousse.963 mg of product is obtained in the form of a foam.

Rendement = 25 % 6.2. N- (pipéridin-1-ylsulfonyl) -D-phénylalanyl-L-proline
On dissout 750 mg (1,5 mmoles) de N-(pipéridin-1-ylsulfonyl)- f-phénylalanyl-L-prolinate de phénylméthyle dans 50 ml d'éthanol, on ajoute sous argon 75 mg de palladium sur charbon à 10 % et on hydrogène pendant 1 heure à 50 psi
(0,35 MPa).Yield = 25% 6.2. N- (piperidin-1-ylsulfonyl) -D-phenylalanyl-L-proline
750 mg (1.5 mmol) of phenylmethyl N- (piperidin-1-ylsulfonyl) -phenylalanyl-L-prolinate are dissolved in 50 ml of ethanol, 75 mg of 10% palladium on carbon are added under argon. and hydrogenated for 1 hour at 50 psi
(0.35 MPa).

On obtient 520 mg de produit.520 mg of product is obtained.

Rendement = 85 %
Point de fusion = 180 "C (décomposition) 6.3. chlorhydrate de (R) -N- (pipéridin-l-ylsulfonyl)-
phénylalanyl-N-[4-(lH-imidazol-4-yl)-1-(4,4,5,5-
tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)butyl]-L-
prolinamide (1:1)
On refroidit à 0 OC, une solution de 0,520 g (1,26 mmoles) de N- (pipéridin-1-ylsulfonyl) -D-phénylalanyl-L-proline dans 10 ml de tétrahydrofurane. On ajoute à cette solution 0,146 g
(1,26 mmoles) de 1-hydroxypyrrolidine-2,5-dione et 0,262 g
(1 mmole) de 1,3-dicyclohexylcarbodiimide, on laisse le mélange sous agitation pendant 16 heures à 20 OC, on filtre et on concentre à sec.Yield = 85%
Melting point = 180 ° C (decomposition) 6.3 (R) -N- (piperidin-1-ylsulfonyl) hydrochloride
phenylalanyl-N- [4- (lH-imidazol-4-yl) -1- (4,4,5,5
tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) butyl] -L-
prolinamide (1: 1)
A solution of 0.520 g (1.26 mmol) of N- (piperidin-1-ylsulfonyl) -D-phenylalanyl-L-proline in 10 ml of tetrahydrofuran is cooled to 0.degree. 0.146 g is added to this solution
(1.26 mmoles) 1-hydroxypyrrolidine-2,5-dione and 0.262 g
(1 mmol) of 1,3-dicyclohexylcarbodiimide, the mixture is left stirring for 16 hours at 20 ° C., filtered and concentrated to dryness.

On obtient 0,520 g de produit.0.520 g of product is obtained.

On ajoute ensuite au résidu obtenu 0,720 g (1,8 mmoles) de (R)-a-(4,4,5,5-tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-lH- imidazole-4-butanamine et 20 ml de dichlorométhane. On refroidit le mélange à -15 "C et on ajoute 0,57 ml (4 mmoles) de triéthylamine en solution dans 10 ml de dichlorométhane.0.720 g (1.8 mmol) of (R) -α- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) -1H-imidazole-4 are then added to the resulting residue. -butanamine and 20 ml of dichloromethane. The mixture is cooled to -15 ° C. and 0.57 ml (4 mmol) of triethylamine dissolved in 10 ml of dichloromethane are added.

On laisse le mélange sous agitation pendant 1 heure à cette température, on laisse la température remonter à la température ambiante et on laisse encore pendant 2 heures sous agitation. On ajoute 100 ml d'acétate d'éthyle puis on lave par 20 ml d'une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium puis par une solution saturée de chlorure de sodium.The mixture is left stirring for 1 hour at this temperature, the temperature is allowed to rise to room temperature and the mixture is left stirring for a further 2 hours. 100 ml of ethyl acetate are added and then washed with 20 ml of saturated sodium hydrogencarbonate solution and then with a saturated solution of sodium chloride.

On sèche sur sulfate de sodium, on filtre et on concentre à sec. On reprend le résidu obtenu dans 10 ml d'acétate d'éthyle et on le traite à 0 "C par 13 ml d'une solution 0,1 N d'acide chlorhydrique dans l'isopropanol puis on concentre à sec.It is dried over sodium sulphate, filtered and concentrated to dryness. The residue obtained is taken up in 10 ml of ethyl acetate and treated at 0 ° C. with 13 ml of a 0.1 N solution of hydrochloric acid in isopropanol and then concentrated to dryness.

On obtient 600 mg de produit sous forme de chlorhydrate que l'on utilise tel quel dans l'étape suivante.600 mg of product are obtained in the form of hydrochloride which is used as such in the next step.

6.4. chlorhydrate de ( R) -N- (pipéridin-1-ylsulfonyl)-D- phénylalanyl-N- [l-borono-4- (lH-imidazol-4-yl)butyl1-L-
prolinamide (1:1)
On met en solution 0,548 g (0,79 mmole) de (R)-N-(pipéridin1-ylsulfonyl)-D-phénylalanyl-N-[4-(lH-imidazol-4-yl)-1 (4,4,5,5-tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)butyl]-L- prolinamide dans un mélange de 7,5 ml d'eau et 7,5 ml d'éther puis on ajoute 0,491 g (4 mmoles) d'acide phénylboronique et on laisse le mélange pendant 3 heures sous agitation à la température ambiante. On sépare les phases, on lave 3 fois avec de l'éther et on évapore la phase aqueuse. On purifie le résidu obtenu par chromatographie sur colonne Lichroprep 95 RP 18 en éluant avec un gradient acide chlorhydrique 0,01 M/acétonitrile en 3 heures.6.4. (R) -N- (piperidin-1-ylsulfonyl) -D-phenylalanyl-N- [1-borono-4- (1H-imidazol-4-yl) butyl] -L-hydrochloride
prolinamide (1: 1)
0.548 g (0.79 mmol) of (R) -N- (piperidin-1-ylsulfonyl) -D-phenylalanyl-N- [4- (1H-imidazol-4-yl) -1 (4.4, 5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) butyl] -L-prolinamide in a mixture of 7.5 ml of water and 7.5 ml of ether and then 0.491 g (4 mmol) of phenylboronic acid and the mixture is left stirring for 3 hours at room temperature. The phases are separated, washed 3 times with ether and the aqueous phase is evaporated. The residue obtained is purified by chromatography on a Lichroprep 95 RP 18 column, eluting with a 0.01 M hydrochloric acid / acetonitrile gradient over 3 hours.

On obtient après lyophilisation 90 mg de produit.After lyophilization, 90 mg of product is obtained.

Rendement = 18 %
Point de fusion = 120-125 "C
[a]20 = - 52 (c = 0,1 ; eau)
Exemple 7 (composé no 9) chlorhydrate de (R) -N- (morpholin-4-ylsulfonyl) -D- phénylalanyl-N-[1-borono-4- (lH-imidazol-4-yl)butyl]-L- prolinamide (1:1) 7.1. N- (morpholin-4-ylsulfonyl) -D-phénylalanyl-L-prolinate
de phénylméthyle
7.1.1. chlorure de morpholine-4-sulfonyle
On ajoute 12,36 g (0,1 mole) de chlorhydrate de morpholine par portions à 44,5 g (0,33 mole) de chlorure de sulfuryle en solution dans 50 ml d'acétonitrile et on porte le mélange à la température de reflux pendant 24 heures.Ensuite on laisse refroidir, on évapore à sec et on reprend le résidu dans l'éther, on filtre, on évapore et on distille l'huile résiduelle.Yield = 18%
Melting point = 120-125 ° C
[a] 20 = - 52 (c = 0.1; water)
Example 7 (Compound No. 9) (R) -N- (Morpholin-4-ylsulfonyl) -D-phenylalanyl-N- [1-borono-4- (1H-imidazol-4-yl) butyl] -L-hydrochloride prolinamide (1: 1) 7.1. N- (morpholin-4-ylsulfonyl) -D-phenylalanyl-L-prolinate
phenylmethyl
7.1.1. morpholine-4-sulfonyl chloride
12.36 g (0.1 mol) of morpholine hydrochloride are added in portions to 44.5 g (0.33 mol) of sulfuryl chloride dissolved in 50 ml of acetonitrile and the mixture is heated to room temperature. Refluxed for 24 hours. Then allowed to cool, evaporated to dryness and the residue taken up in ether, filtered, evaporated and the residual oil distilled.

On obtient 8,7 g de produit
Rendement = 56 %
Point d'ébullition = 80 "C/13,33 Pa (0,1 mmHg)
7.1.2. N- (morpholin-4-ylsulfonyl)-D-phénylalanyl-L-
prolinate de phénylméthyle
On dissout 2 g (5,1 mmoles) de D-phénylalanyl-L-prolinate de phénylméthyle dans 10 ml de dichlorométhane. Sous argon et à température ambiante on ajoute 1,1 g (5,9 mmoles) de chlorure de morpholine-4-sulfonyle en solution dans 10 ml de dichlorométhane, on place le mélange à 0 "C et on ajoute alors goutte à goutte 1,5 ml de triéthylamine. On laisse la température du mélange revenir à la température ambiante et on le laisse sous agitation pendant une nuit à cette température. Finalement on lave le milieu réactionnel avec de l'eau, on sépare les phases et on récupère la phase organique.On la sèche sur sulfate de magnésium, on filtre et on évapore à sec. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange dichlorométhane/méthanol (99:1).8.7 g of product are obtained
Yield = 56%
Boiling point = 80 ° C / 13.33 Pa (0.1 mmHg)
7.1.2. N- (morpholin-4-ylsulfonyl) -D-phenylalanyl-L-
phenylmethyl prolinate
2 g (5.1 mmol) of phenylmethyl D-phenylalanyl-L-prolinate are dissolved in 10 ml of dichloromethane. Under argon and at room temperature, 1.1 g (5.9 mmol) of morpholine-4-sulphonyl chloride in solution in 10 ml of dichloromethane are added, the mixture is placed at 0 ° C. and then added dropwise 1 5 ml of triethylamine The temperature of the mixture is allowed to return to room temperature and is left stirring overnight at this temperature Finally, the reaction medium is washed with water, the phases are separated and the residue is recovered. The organic phase is dried over magnesium sulfate, filtered and evaporated to dryness The residue is purified by chromatography on a column of silica gel, eluting with a dichloromethane / methanol (99: 1) mixture.

On obtient 1 g de produit.1 g of product is obtained.

Rendement = 39 % 7.2. N-[ (1, 1-diméthyléthoxy) carbonyl]-N- (morpholin-4-yl
sulfonyl)-D-phénylalanyl-L-prolinate de phénylméthyle
A 1 g (2 moles) de N-(morpholin-4-ylsulfonyl)-D-phénylalanyl-
L-prolinate de phénylméthyle en solution dans 10 ml de tétrahydrofurane, on ajoute 0,5 g (2,29 mmoles) de dicarbonate de bis(1,1-diméthyléthyle), 0,28 ml de triéthylamine et 20 mg de 4-diméthylaminopyridine et on procède selon la méthode décrite dans l'exemple 1.Yield = 39% 7.2. N - [(1,1-dimethylethoxy) carbonyl] -N- (morpholin-4-yl)
Phenylmethyl sulfonyl) -D-phenylalanyl-L-prolinate
To 1 g (2 moles) of N- (morpholin-4-ylsulfonyl) -D-phenylalanyl
Phenylmethyl L-prolinate dissolved in 10 ml of tetrahydrofuran is added 0.5 g (2.29 mmol) of bis (1,1-dimethylethyl) dicarbonate, 0.28 ml of triethylamine and 20 mg of 4-dimethylaminopyridine. and the procedure described in Example 1 is followed.

On obtient 1 g de produit.1 g of product is obtained.

Rendement = 83 % 7.3. chlorhydrate de (R) -N- (morpholin-4-ylsulfonyl)-f-
phénylalanyl-N-[1-borono-4-(lH-imidazol-4-yl)butyl]-L
prolinamide (1:1)
On obtient ce composé selon la méthode décrite dans l'exemple 1 à partir de la N-[(1,1-diméthyléthoxy)carbonyl]-N
(morpholin-4-ylsulfonyl) -D-phénylalanyl-L-proline et de la
(R)-a-(4,4,5,5-tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)- 1H-imidazole-4-butanamine. Yield = 83% 7.3. (R) -N- (morpholin-4-ylsulfonyl) hydrochloride
phenylalanyl-N- [1-borono-4- (lH-imidazol-4-yl) butyl] -L
prolinamide (1: 1)
This compound is obtained according to the method described in Example 1 from N - [(1,1-dimethylethoxy) carbonyl] -N
(morpholin-4-ylsulfonyl) -D-phenylalanyl-L-proline and
(R) -α- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) -1H-imidazole-4-butanamine.

Rendement = 24 %
Point de fusion = 185 "C (décomposition)
[a]20 = - 47 (c = 0,4 ;eau)
Tableau

Yield = 24%
Melting point = 185 ° C (decomposition)
[a] 20 = - 47 (c = 0.4; water)
Board

<tb> No <SEP> R <SEP> Rg <SEP> Sel <SEP> [a20 <SEP> Point <SEP> de
<tb> <SEP> D <SEP> (") <SEP> fusion <SEP> ("C)
<tb> <SEP> (2:1) <SEP> (c=0,25 <SEP> ; <SEP> méthanol)
<tb> lb <SEP> -CH3 <SEP> -H <SEP> - <SEP> -57 <SEP> 160-163
<tb> <SEP> (c=0,4 <SEP> ; <SEP> méthanol)
<tb> <SEP> 2 <SEP> -CH2CH3 <SEP> -H <SEP> HCl <SEP> -89 <SEP> 145-150
<tb> <SEP> (1:1) <SEP> (c=0,4 <SEP> ; <SEP> eau)
<tb> <SEP> 3 <SEP> -CH2C6H5 <SEP> -H <SEP> HCl <SEP> -72 <SEP> 175-180
<tb> <SEP> (1:1) <SEP> (c=0,25 <SEP> ; <SEP> méthanol)
<tb> <SEP> 4 <SEP> -N(CH3)2 <SEP> -H <SEP> HCl <SEP> -48 <SEP> 165
<tb> <SEP> (1:1) <SEP> (c=0,2 <SEP> ;<SEP> méthanol)
<tb> <SEP> 5 <SEP> -NHCH3 <SEP> -H <SEP> HCl <SEP> -94 <SEP> 158
<tb> <SEP> (1:1) <SEP> (c=0,2 <SEP> ; <SEP> eau)
<tb> <SEP> 6 <SEP> -N(CH2CH3)2 <SEP> -H <SEP> (1:1) <SEP> -68 <SEP> 150 <SEP> (d)
<tb> <SEP> (c=0,4 <SEP> ; <SEP> eau)
<tb> <SEP> 7 <SEP> -\ <SEP> -H <SEP> HCl <SEP> -59 <SEP> 125
<tb> <SEP> (1:1) <SEP> (c=0,2 <SEP> ; <SEP> eau)
<tb>

<tb> No <SEP> R <SEP> Rg <SEP> Sel <SEP> [a20 <SEP> Point <SEP> of
<tb><SEP> D <SEP>(")<SEP> merge <SEP>(" C)
<tb><SEP> (2: 1) <SEP> (c = 0.25 <SEP>;<SEP> methanol)
<tb> lb <SEP> -CH3 <SEP> -H <SEP> - <SEP> -57 <SEP> 160-163
<tb><SEP> (c = 0.4 <SEP>;<SEP> methanol)
<tb><SEP> 2 <SEP> -CH2CH3 <SEP> -H <SEP> HCl <SEP> -89 <SEP> 145-150
<tb><SEP> (1: 1) <SEP> (c = 0.4 <SEP>;<SEP> water)
<tb><SEP> 3 <SEP> -CH2C6H5 <SEP> -H <SEP> HCl <SEP> -72 <SEP> 175-180
<tb><SEP> (1: 1) <SEP> (c = 0.25 <SEP>;<SEP> methanol)
<tb><SEP> 4 <SEP> -N (CH3) 2 <SEP> -H <SEP> HCl <SEP> -48 <SEP> 165
<tb><SEP> (1: 1) <SEP> (c = 0.2 <SEP>;<SEP> methanol)
<tb><SEP> 5 <SEP> -NHCH3 <SEP> -H <SEP> HCl <SEP> -94 <SEP> 158
<tb><SEP> (1: 1) <SEP> (c = 0.2 <SEP>;<SEP> water)
<tb><SEP> 6 <SEP> -N (CH2CH3) 2 <SEP> -H <SEP> (1: 1) <SEP> -68 <SEP> 150 <SEP> (d)
<tb><SEP> (c = 0.4 <SEP>;<SEP> water)
<tb><SEP> 7 <SEP> - \ <SEP> -H <SEP> HCl <SEP> -59 <SEP> 125
<tb><SEP> (1: 1) <SEP> (c = 0.2 <SEP>;<SEP> water)
<Tb>

<tb> <SEP> Point <SEP> de
<tb> No <SEP> R <SEP> R5 <SEP> Sel <SEP> [a]D20 <SEP> (O) <SEP> fusion <SEP> (OC)
<tb> <SEP> 8 <SEP> C <SEP> -H <SEP> HCl <SEP> -52 <SEP> 120-125
<tb> <SEP> Su <SEP> (1:1) <SEP> (c=O,l <SEP> ; <SEP> eau)
<tb> <SEP> 9 <SEP> -H <SEP> HCl <SEP> -47 <SEP> 185 <SEP> (d)a
<tb> <SEP> o <SEP> N <SEP> (1:1) <SEP> (c=0,4 <SEP> ;<SEP> eau)
<tb> a (d) correspond à une fusion ave décomposition
Les composés de l'invention ont fait l'objet d'études pharmacologiques qui ont mis en évidence leurs propriétés antithrombotiques et leur intérêt comme substances à activité thérapeutique.<tb><SEP><SEP> Point of
<tb> No <SEP> R <SEP> R5 <SEP> Salt <SEP> [a] D20 <SEP> (O) <SEP> merger <SEP> (OC)
<tb><SEP> 8 <SEP> C <SEP> -H <SEP> HCl <SEP> -52 <SEP> 120-125
<tb><SEP> Su <SEP> (1: 1) <SEP> (c = O, l <SEP>;<SEP> water)
<tb><SEP> 9 <SEP> -H <SEP> HCI <SEP> -47 <SEP> 185 <SEP> (d) a
<tb><SEP> o <SEP> N <SEP> (1: 1) <SEP> (c = 0.4 <SEP>;<SEP> water)
<tb> a (d) is a merge with decomposition
The compounds of the invention have been the subject of pharmacological studies which have demonstrated their antithrombotic properties and their interest as substances with therapeutic activity.

1. Détermination des constantes d'inhibition (Ki) vis à vis de la thrombine
Sur une microplaque de 96 puits, on dépose dans chaque puits 25 ul d'une solution de composé à tester (on étudie 7 concentrations), 50 ul d'une solution de substrat chromogène
(on étudie 2 concentrations ; S2238 Chromogénix > ) en solution dans du tampon Tris à pH 7,5 (Tris 50 mM, NaCl 100 mM et BSA 0,1 %) et finalement 25 ul d'une solution de thrombine à 300 U/ml. On suit la libération de 4-nitroaniline à 405 nm à l'aide d'un lecteur de plaques.1. Determination of inhibition constants (Ki) with respect to thrombin
On a 96-well microplate, 25 μl of a solution of test compound (7 concentrations), 50 μl of a chromogenic substrate solution are placed in each well.
(2 concentrations of S2238 Chromogenix) are studied in solution in Tris buffer at pH 7.5 (50 mM Tris, 100 mM NaCl and 0.1% BSA) and finally 25 μl of a 300 U thrombin solution. ml. The 4-nitroaniline release was monitored at 405 nm using a plate reader.

On détermine le Ki par la méthode de Dixon.Ki is determined by the Dixon method.

Les composés de l'invention sont des inhibiteurs de la thrombine et leur Ki est compris entre 0,001 et 1 } 2. Coagulation du plasma de rat par la thrombine humaine ex vu po
On traite des rats males CD pesant 150 à 200 g avec le composé à tester ou avec le véhicule, par voie i.v., orale ou sous-cutanée. Ensuite on anesthésie les animaux au NembutalE
(60 mg/kg ; 0,1 ml/kg), on prélève le sang sur du citrate trisodique à 3,8% (1 vol/9 vol de sang) au niveau du sinus rétro-orbital et on prépare le plasma par centrifugation à 3600 g pendant 15 minutes à la température ambiante. On incube alors à 37 "C, 200 ul de plasma avec 200 ul d'une solution de thrombine humaine, la concentration finale en thrombine humaine étant de 0,75 unités NIH/ml et on note le temps de coagulation. L'effet anticoagulant est exprimé par la dose qui augmente le temps de coagulation de 100 %.The compounds of the invention are inhibitors of thrombin and their Ki is between 0.001 and 1}. 2. Coagulation of rat plasma by human thrombin ex
Male CD rats weighing 150 to 200 g are treated with the test compound or with the vehicle, iv, orally or subcutaneously. Then the animals are anesthetized with Nembutal
(60 mg / kg, 0.1 ml / kg), the blood is drawn from 3.8% trisodium citrate (1 vol / 9 vol of blood) at the retro-orbital sinus and the plasma is prepared by centrifugation. at 3600 g for 15 minutes at room temperature. 200 μl of plasma are then incubated at 37 ° C. with 200 μl of a human thrombin solution, the final concentration of human thrombin being 0.75 NIH units / ml and the coagulation time is noted. is expressed by the dose that increases the coagulation time by 100%.

Les composés de l'invention inhibent la coagulation du plasma de rat à des doses inférieures à 1 mg/kg i.v. Ils sont également actifs par les voies orale et sous-cutanée. The compounds of the invention inhibit coagulation of rat plasma at doses below 1 mg / kg i.v. They are also active by the oral and subcutaneous routes.

3. Agrégation des plaquettes de lapin induite par la thrombine humaine.3. Rabbit platelet aggregation induced by human thrombin.

On prélève le sang par ponction cardiaque sur du citrate trisodique à 3,8 % (1 vol/9 vol de sang). On le centrifuge à 250 g pendant 10 minutes. On prélève le plasma riche en plaquettes (P3P) ainsi obtenu et on réalise la numération des plaquettes.The blood is collected by cardiac puncture on trisodium citrate at 3.8% (1 vol / 9 vol of blood). It is centrifuged at 250 g for 10 minutes. The platelet rich plasma (P3P) thus obtained is removed and the platelet count is carried out.

Au P3P, on ajoute 2 ng/ml de prostacycline en solution dans du tampon Tris à pH 9,0 glacé. On centrifuge à 110 g, pendant 10 minutes et on décante. On ajoute à nouveau de la prostacycline, en solution dans de l'hydroxyde de sodium 50 mM à pH 12, de manière à avoir une concentration finale de 200 ng/ml. On centrifuge à nouveau le P3P à 800 g pendant 10 minutes. On élimine le plasma pauvre en plaquettes et on met le culot en suspension dans un volume de tyrode contenant 200 ng/ml de prostacycline, volume égal au volume initial de
P3P. On centrifuge cette suspension à 800 g pendant 10 minutes. On recommence une seconde fois et dans les mêmes conditions, la mise en suspension du culot et la centrifugation. On remet le culot final en suspension dans une solution de tyrode sans prostacycline et on laisse au repos pendant 2 heures pour permettre l'élimination complète de la prostacycline.On induit l'agrégation de ces plaquettes avec de la thrombine humaine à la concentration finale de 0,3 unités NIH/ml. On enregistre les variations de densité optique au moyen d'un agrégomètre à 4 canaux. On ajoute le composé à tester ou son véhicule à la suspension de plaquettes (volume maximal ajouté de 3 ul), 2 minutes avant l'addition de thrombine. On détermine la concentration qui inhibe l'agrégation de 50 t (CI50).To P3P, 2 ng / ml of prostacyclin in solution in ice cold Tris buffer at pH 9.0 was added. It is centrifuged at 110 g for 10 minutes and decanted. Prostacyclin, in solution in 50 mM sodium hydroxide at pH 12, is added again so as to have a final concentration of 200 ng / ml. The P3P is again centrifuged at 800 g for 10 minutes. The platelet-poor plasma is removed and the pellet is suspended in a tyroid volume containing 200 ng / ml prostacyclin, a volume equal to the initial volume of
P3P. This suspension is centrifuged at 800 g for 10 minutes. It is repeated a second time and under the same conditions, the suspension of the pellet and centrifugation. The final pellet is resuspended in a tyrode solution without prostacyclin and allowed to stand for 2 hours to allow complete elimination of the prostacyclin. The aggregation of these platelets with human thrombin at the final concentration of 0.3 NIH units / ml. The optical density variations are recorded by means of a 4-channel aggregometer. The test compound or its carrier is added to the platelet suspension (maximum added volume of 3 μl), 2 minutes before the addition of thrombin. The concentration which inhibits the aggregation of 50 t (IC 50) is determined.

Les composés de l'invention peuvent être utiles dans toutes les indications cliniques liées à la thrombose ou dans celles où des complications thrombotiques pourraient intervenir.The compounds of the invention may be useful in all clinical indications related to thrombosis or in those where thrombotic complications could occur.

A cet effet ils peuvent être présentés sous toutes formes appropriées à l'administration orale, parentérale ou intraveineuse, telles que comprimés, dragées, gélules, capsules, suspensions ou solutions buvables ou injectables, etc. en association avec des excipients convenables. Toutes ces formes sont dosées pour permettre une administration de 1 à 1000 mg par jour et par patient, en une ou plusieurs doses. For this purpose they may be presented in any form suitable for oral, parenteral or intravenous administration, such as tablets, dragees, capsules, capsules, suspensions or oral or injectable solutions, etc. in combination with suitable excipients. All these forms are dosed to allow an administration of 1 to 1000 mg per day and per patient, in one or more doses.

Claims

claims

1. Compounds of formula (I)

in which

R represents either a (C1-C4) alkyl group, a phenyl (C1-C4) alkyl group or a group -NR1R2 (where R1 is a hydrogen atom, a (C1-C4) alkyl group or a phenyl group (C1-C4) alkyl and R2 is (C1-C4) alkyl or phenyl (C1-C4) alkyl), either pyrrolidin-1-yl or piperidin-1-yl, or a group

where Z is an oxygen atom, a sulfur atom, a group -NR6 (where R6 is a hydrogen atom or a (C1-C4) alkyl group), a group -SO or a group -SO2 and

R5 represents a hydrogen atom or a (C1-C4) alkyl group, in the form of optical or geometric isomers, pure or in the form of mixtures, as well as their addition salts with pharmaceutically acceptable acids and bases.

2. Compounds according to claim 1, characterized in that they are D-phenylalanyl-L-prolinamide derivatives of [2 (R)] configuration.

3. Process for the preparation of the compounds according to claim 1, characterized in that a compound of formula (VII) is reacted

wherein R is as defined in claim 1 and

X represents either the pyrrolidin-1-yl-2,5-dione group or the 2-methyl-propyloxycarbonyl group with a compound of formula (VIII)

wherein R3 and R4 together represent the residue of a dihydroxy compound and R5 is as defined in claim 1 and a compound of formula (IX) is obtained

that is treated in an acid medium to obtain a compound of formula (I).

4. Process for the preparation of the compounds according to claim 1, characterized in that a compound of formula (VIIa) is reacted

wherein R is as defined in claim 1 and

wherein R3 and R4 together represent the residue of a dihydroxy compound and R5 is as defined in claim 1 and a compound of formula (IXa) is obtained

that is treated in an acid medium to obtain a compound of formula (I).

5. Process for the preparation of the compounds according to claim 1 of formula (Ib)

in which R1 and R2 are as defined in claim 1, characterized in that a compound of formula (XI) is reacted

with a compound of formula (VIII)

wherein R3 and R4 together represent the residue of a dihydroxy compound and R5 is as defined in claim 1 to obtain a compound of formula (IXb)

that is treated in an acid medium to obtain a compound of formula (Ib).

6. Medicinal product characterized in that it contains a compound according to any one of claims 1 and 2.

7. Pharmaceutical composition characterized in that it contains a compound according to any one of claims 1 and 2 in combination with any suitable excipient.