FR2736267A1 - CONSERVATIVE FOR VACCINE COMPOSITION - Google Patents

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Abstract

The use of 3p-chlorophenoxy-1,2-propane-diol as a preservative in a vaccine composition is disclosed.

Description

CONSERVATEUR POUR COMPOSITION VACCINALE
La présente invention est relative au domaine des vaccins. Plus particulièrement l'invention est relative à la conservation des vaccins.CONSERVATIVE FOR VACCINE COMPOSITION
The present invention relates to the field of vaccines. More particularly, the invention relates to the preservation of vaccines.

Les vaccins sont des compositions pharmaceutiques destinées à être administrées à l'homme ou à l'animal, par différentes voies et notamment par injection parentérale. Il est donc nécessaire de les maintenir aussi longtemps que possible, dépouvus d'agents microbiens indésirés. A ce titre, les différentes pharmacopées ont fixé des normes que les producteurs de vaccins doivent respecter. Bien qu'un grand nombre de produits soient connus pour leur activité anti-microbienne, peu d'entre eux, cependant, sont utilisés dans les compositions vaccinales administrées par voie parentérale. En effet, les antigènes utilisés dans les compositions vaccinales sont constitués de matériel biologique fragile.Or, un certain nombre de conservateurs, s'ils possèdent bien les qualités anti-microbiennes requises, ne peuvent cependant pas être utilisés dans des vaccins, car ils présentent l'inconvénient de réduire l'activité de certains antigènes.The vaccines are pharmaceutical compositions intended to be administered to humans or animals, by various routes and especially by parenteral injection. It is therefore necessary to maintain them as long as possible, free of unwanted microbial agents. As such, the different pharmacopoeia have set standards that vaccine producers must meet. Although a large number of products are known for their antimicrobial activity, few of them, however, are used in parenteral vaccine compositions. In fact, the antigens used in the vaccine compositions consist of fragile biological material. However, a certain number of preservatives, although they possess the required anti-microbial qualities, can not however be used in vaccines because they present the disadvantage of reducing the activity of certain antigens.

D'autres, tel le mercurothiolate sodique, présentent l'inconvénient d'être fabriqués selon un procédé de production polluant.Others, such as sodium mercurothiolate, have the disadvantage of being manufactured by a pollutant production process.

L'invention a donc pour but de proposer une nouvelle composition vaccinale comprenant un conservateur n'affectant pas l'activité des antigènes présents.The object of the invention is therefore to propose a new vaccine composition comprising a preservative which does not affect the activity of the antigens present.

Pour atteindre ce but, I'invention a pour objet une composition vaccinale, caractérisée en ce qu'elle comprend du 3 p-chlorphenoxypropane-1,2 diol.To achieve this object, the subject of the invention is a vaccine composition, characterized in that it comprises 3-chlorphenoxypropane-1,2-diol.

On a en effet trouvé que le 3p-chlorphenoxypropane-1,2 diol, dont l'utilisation comme conservateur dans des formulations cosmétiques était connu, pouvait également être utilisé comme conservateur dans des compositions vaccinales sans affecter l'activité des antigènes présents.It has indeed been found that 3β-chlorphenoxypropane-1,2-diol, whose use as a preservative in cosmetic formulations was known, could also be used as a preservative in vaccine compositions without affecting the activity of the antigens present.

De façon surprenante, on a trouvé que le 3 p-chlorphenoxypropane-1,2 diol avait en outre tendance à favoriser la stabilité de certaines compositions vaccinales.Surprisingly, it has been found that p-chlorphenoxypropane-1,2-diol further tends to promote the stability of certain vaccine compositions.

L'invention a également pour objet l'utilisation de 3 p-chlorphenoxypropane-1,2 diol dans une composition vaccinale. The invention also relates to the use of 3-p-chlorphenoxypropane-1,2 diol in a vaccine composition.

L'invention a également pour objet un solvant de reconstitution sous forme liquide d'une composition vaccinale présente au moins partiellement sous forme lyophilisée, caractérisé en ce qu'il comprend du 3 p-chlorphenoxypropane-1,2 diol.The subject of the invention is also a solvent for reconstituting in liquid form a vaccine composition present at least partially in freeze-dried form, characterized in that it comprises 3-chlorphenoxypropane-1,2-diol.

Ainsi, dans le cas de vaccins multi-doses, la composition vaccinale reconstituée pourra être conservée dans de bonnes conditions jusqu'à son utilisation complète.Thus, in the case of multi-dose vaccines, the reconstituted vaccine composition can be stored under good conditions until fully used.

Le solvant peut être un liquide dont la seule fonction est la reprise du lyophilisat ou être lui-même une composition vaccinale liquide qui est, en outre, avant son administration, utilisée pour dissoudre au moins une valence vaccinale supplémentaire présente sous forme lyophilisée.The solvent can be a liquid whose sole function is the recovery of the lyophilizate or be itself a liquid vaccine composition which is, in addition, before its administration, used to dissolve at least one additional vaccine valency present in freeze-dried form.

La présente invention sera mieux comprise à la lecture de la description qui va suivre et des exemples illustrant de façon non limitative un certain nombre de modes de réalisation.The present invention will be better understood on reading the description which will follow and examples illustrating in a nonlimiting manner a number of embodiments.

Le composé 3p-chlorphenoxypropane-1,2 diol, encore appelé [3-(4-chlorophenoxy)1,2-propanediol], ou éther de p-chlorophenyl glycerol peut être obtenu auprès de la
Société MERCK CLEVENOT qui le commercialise sous la dénomination
Chlorphenesine avec la référence 200 002. Sa formule chimique est la suivante:

Figure img00020001
The 3p-chlorphenoxypropane-1,2-diol compound, also called [3- (4-chlorophenoxy) 1,2-propanediol], or p-chlorophenyl glycerol ether can be obtained from the
MERCK CLEVENOT company which markets it under the name
Chlorphenesine with reference 200 002. Its chemical formula is as follows:
Figure img00020001

La quantité de 3p-chlorphenoxypropane-1,2 diol qu'il convient d'ajouter à la composition vaccinale est selon l'invention d'au moins 2 g/l, de préférence au moins 3 g/l, au moins 4 g/l, au moins 5 g/l, et de préférence sensiblement égale à 6 g/l. The amount of 3p-chlorphenoxypropane-1,2 diol that should be added to the vaccine composition is according to the invention at least 2 g / l, preferably at least 3 g / l, at least 4 g / l. l, at least 5 g / l, and preferably substantially equal to 6 g / l.

Selon un mode particulier de réalisation, les compositions vaccinales de l'invention comprennent également du formol qui peut être un résidu du procédé d'obtention de l'un au moins des antigènes de la composition, ou qui peut être rajouté spécifiquement pour ses propriétés antimicrobiennes propres. Les quantités de formol présentes dans la composition sont par exemple de l'ordre de 25 mg/l. Dans ce cas, il est possible de réduire la quantité de 3p-chlorphenoxypropane-1,2 diol utilisé. According to one particular embodiment, the vaccine compositions of the invention also comprise formalin which may be a residue of the process for obtaining at least one of the antigens of the composition, or which may be added specifically for its antimicrobial properties. own. The amounts of formalin present in the composition are for example of the order of 25 mg / l. In this case, it is possible to reduce the amount of 3p-chlorphenoxypropane-1,2 diol used.

Il est également possible d'ajouter aux compositions vaccinales contenant du 3p-chlorphenoxypropane-1,2 diol, du chlorure de sodium, à 4%o par exemple.It is also possible to add to the vaccine compositions containing 3β-chlorphenoxypropane-1,2 diol, 4% sodium chloride, for example.

Les compositions vaccinales peuvent comprendre toutes sortes d'antigènes, qu'ils soient seuls ou en combinaison. On peut notamment citer, sans que la liste soit exhaustive, les antigènes de l'hépatite B, de l'hépatite A, de la rage, de la polio (type 1, type 2, type 3), de la diphtérie, du tétanos, de la coqueluche, de la grippe, des infections à Haemophilus influenzae type b, de la typhoïde, de la rougeole, de la rubéole, des oreillons, de la varicelle, du zona, de la fièvre jaune, de la Dengue, de l'encéphalite japonaise, de la maladie de Lyme, des infections à pneumocoques.The vaccine compositions may comprise all kinds of antigens, whether alone or in combination. These include, but are not limited to, antigens of hepatitis B, hepatitis A, rabies, polio (type 1, type 2, type 3), diphtheria, tetanus pertussis, influenza, Haemophilus influenzae type b infections, typhoid, measles, rubella, mumps, chicken pox, shingles, yellow fever, Dengue fever, Japanese encephalitis, Lyme disease, pneumococcal infections.

Le conservateur utilisé selon l'invention présente l'avantage d'être complètement inerte; il ne s'adsorbe ni sur les plastiques, ni sur le verre et n'entraîne aucune variation de pH de la composition vaccinale, ce qui est un avantage car une baisse de pH > par exemple, peut entraîner une réduction de l'activité de certains antigènes.The preservative used according to the invention has the advantage of being completely inert; it is adsorbed neither on plastics nor on glass and does not cause any change in pH of the vaccine composition, which is an advantage because a drop in pH> for example, can lead to a reduction in the activity of some antigens.

L'activité anti-microbienne du conservateur selon l'invention est testée en solution aqueuse, afin de déterminer les concentrations minimales inhibitrices, bactéricides et fongicides selon la méthode décrite au chapitre "Evaluation de l'Activité
Antimicrobienne des antibiotiques in vitro" de l'ouvrage "Bactériologie Médicale",
Léon Le MINOR, Michel VERON, FLAMMARION. On obtient pour chaque germe les résultats suivants en pourcentage (m/v)

Figure img00030001
The antimicrobial activity of the preservative according to the invention is tested in aqueous solution in order to determine the minimum inhibitory, bactericidal and fungicidal concentrations according to the method described in the chapter "Evaluation of the Activity
Antimicrobial antibiotics in vitro "from the book" Medical Bacteriology ",
Leon The MINOR, Michel VERON, FLAMMARION. The following results are obtained for each germ in percent (m / v)
Figure img00030001

<tb> <SEP> Concentration <SEP> Concentration <SEP> Concentration
<tb> <SEP> Minimale <SEP> Inhibitrice <SEP> Minimale <SEP> Minimale <SEP> Fongicide
<tb> <SEP> Bactéricide
<tb> E. <SEP> coli <SEP> 0,1 <SEP> 0,4
<tb> S. <SEP> aureus <SEP> 0,4 <SEP> 0,4
<tb> P. <SEP> aeruginosa <SEP> 0,2 <SEP> 0,4
<tb> C. <SEP> albicans <SEP> 0,2 <SEP> 0,4
<tb> A.<SEP> niger <SEP> 0,1 <SEP> 0,2
<tb>
On teste l'activité antimicrobienne d'une solution aqueuse contenant 0,4 % de 3p chlorphenoxypropane- 1,2 diol, 0,4 % de NaCI et du tampon phosphate 20 molaire, selon les normes de la Pharmacopée Européenne (EP VIII. 14.-1). <tb><SEP> Concentration <SEP> Concentration <SEP> Concentration
<tb><SEP> Minimal <SEP> Inhibitor <SEP> Minimal <SEP> Minimal <SEP> Fungicide
<tb><SEP> Bactericidal
<tb> E. <SEP> coli <SEP> 0.1 <SEP> 0.4
<tb> S. <SEP> aureus <SEP> 0.4 <SEP> 0.4
<tb> P. <SEP> aeruginosa <SEP> 0.2 <SEQ> 0.4
<tb> C. <SEP> albicans <SEP> 0.2 <SEQ> 0.4
<tb> A. <SEP> niger <SEP> 0.1 <SEP> 0.2
<Tb>
The antimicrobial activity of an aqueous solution containing 0.4% 3p chlorphenoxypropane-1,2-diol, 0.4% NaCl and 20 molar phosphate buffer is tested according to the standards of the European Pharmacopoeia (EP VIII. .-1).

Les résultats obtenus pour chaque germe testé sont indiqués dans le tableau cidessous. Ces résultats sont exprimés en termes de réduction logarithmique du nombre de microorganismes par rapport à un témoin peptone à l'instant T.

Figure img00040001
The results obtained for each tested germ are shown in the table below. These results are expressed in terms of log reduction in the number of microorganisms relative to a peptone control at time T.
Figure img00040001

<SEP> T <SEP> T+6h <SEP> T+24h <SEP> T+48h <SEP> T+7j <SEP> T+14j <SEP> T+28 <SEP> J
<tb> BACTERIES
<tb> Pseudomonas <SEP> aeruginosa <SEP> 1,28 <SEP> > <SEP> 2,34 <SEP> > <SEP> 2,34 <SEP> > 2,34 <SEP> > <SEP> 4,34 <SEP> 5,34 <SEP> 5,34
<tb> Staphylococcus <SEP> aureus <SEP> 0,02 <SEP> 0,16 <SEP> 1,7 <SEP> 2,79 <SEP> > <SEP> 4,96 <SEP> 5,96 <SEP> 5,96
<tb> CHAMPIGNONS
<tb> Candida <SEP> albicans <SEP> 0,04 <SEP> 0,196 <SEP> 1,55 <SEP> 1,08 <SEP> > 4,04 <SEP> 6,04 <SEP> 6,04
<tb> Aspergillus <SEP> Niger <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> A <SEP> A <SEP> A <SEP> 1,3 <SEP> > <SEP> 4,00
<tb>
A= Augmentation de la quantité d'Aspergillus Niger/ml par rapport au témoin
peptone à l'instant T.<SEP> T <SEP> T + 6h <SEP> T + 24h <SEP> T + 48h <SEP> T + 7d <SEP> T + 14d <SEP> T + 28 <SEP> D
<tb> BACTERIA
<tb> Pseudomonas <SEP> aeruginosa <SEP> 1.28 <SEP>><SEP> 2.34 <SEP>><SEP> 2.34 <SEP>> 2.34 <SEP>><SEP> 4, 34 <SEP> 5.34 <SEP> 5.34
<tb> Staphylococcus <SEP> aureus <SEP> 0.02 <SEP> 0.16 <SEP> 1.7 <SEP> 2.79 <SEP>><SEP> 4.96 <SEP> 5.96 <SEP > 5.96
<tb> MUSHROOMS
<tb> Candida <SEP> albicans <SEP> 0.04 <SEP> 0.196 <SEP> 1.55 <SEP> 1.08 <SEP>> 4.04 <SEP> 6.04 <SEP> 6.04
<tb> Aspergillus <SEP> Niger <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> A <SEP> A <SEP> A <SEP> 1.3 <SEP>><SEP> 4.00
<Tb>
A = Increase in the amount of Aspergillus Niger / ml compared to the control
peptone at the moment T.

Ces résultats mettent en évidence une activité antimicrobienne d'une solution contenant 0,4 % de 3 p-chlorphenoxypropane- 1,2 diol lui permettant de répondre au critère B de la Pharmacopée Européenne.These results demonstrate an antimicrobial activity of a solution containing 0.4% of 3-chlorphenoxypropane-1,2 diol allowing it to meet criterion B of the European Pharmacopoeia.

Exemple 1
On fabrique une composition vaccinale comprenant une dose vaccinante de chacune des souches suivantes du virus de la grippe : A/Shangdong, A/Texas, B/Panama. Les éléments de la composition vaccinale sont les mêmes que ceux utilisés dans le vaccin
VAXIGRIPTM commercialisé par PASTEUR MERIEUX Sérums et Vaccins, à l'exception du mercurothiolate sodique qui est remplacé par le conservateur selon l'invention. La composition ainsi obtenue comporte également 25 llg/ml de formol qui est un résidu du procédé de fabrication des antigènes du virus de la grippe. On teste la stabilité de la composition vaccinale obtenue comparativement avec un conservateur selon l'invention et sans conservateur.Example 1
A vaccine composition is prepared comprising a vaccinating dose of each of the following influenza virus strains: A / Shangdong, A / Texas, B / Panama. The elements of the vaccine composition are the same as those used in the vaccine
VAXIGRIPTM marketed by PASTEUR MERIEUX Serums and Vaccines, with the exception of sodium mercurothiolate which is replaced by the preservative according to the invention. The composition thus obtained also comprises 25 μg / ml of formalin, which is a residue of the process for manufacturing the antigens of the influenza virus. The stability of the vaccine composition obtained is tested in comparison with a preservative according to the invention and without preservatives.

La stabilité de la composition vaccinale est appréciée en dosant la perte d'activité au cours du temps d'une composition maintenue à 37"C ou à 5"C. Le dosage de l'activité est effectué par immuno-diffision radiale. Les résultats obtenus, résumés dans le tableau ci-après, sont exprimés en pourcentage d'activité par rapport au temps 0.

Figure img00050001
The stability of the vaccine composition is appreciated by assaying the loss of activity over time of a composition maintained at 37 ° C or 5 ° C. The activity assay is performed by radial immuno-diffision. The results obtained, summarized in the table below, are expressed as percentage of activity with respect to time 0.
Figure img00050001

<tb><Tb>

<SEP> Pourcentage <SEP> de <SEP> 3p-chlorphenoxypropane-1,2 <SEP> diol
<tb> <SEP> SOUCHE <SEP> STABILITE
<tb> <SEP> 0,3 <SEP> OP <SEP> 0,5 <SEP> 0
<tb> A. <SEP> Shangdong <SEP> 1 <SEP> mois <SEP> à <SEP> 37 C <SEP> - <SEP> 9 <SEP> % <SEP> - <SEP> 11 <SEP> % <SEP> + <SEP> 2% <SEP> - <SEP> 100 <SEP> % <SEP>
<tb> <SEP> 3moisà <SEP> 5 C <SEP> + <SEP> 3 <SEP> % <SEP> - <SEP> 2% <SEP> 0% <SEP> - <SEP> 7%
<tb> <SEP> 1 <SEP> mois <SEP> à <SEP> 37 C <SEP> - <SEP> 32 <SEP> % <SEP> - <SEP> 31 <SEP> % <SEP> - <SEP> 40% <SEP> - <SEP> 100 <SEP> %
<tb> <SEP> A.<SEP> Texas <SEP> 1 <SEP> mois <SEP> à <SEP> 37 C <SEP> - <SEP> 32 <SEP> % <SEP> - <SEP> 31% <SEP> - <SEP> 40% <SEP> -100% <SEP>
<tb> <SEP> 3 <SEP> mois <SEP> à <SEP> 50C <SEP> - <SEP> 12 <SEP> % <SEP> - <SEP> 4% <SEP> - <SEP> 8% <SEP> - <SEP> 26% <SEP>
<tb> <SEP> 1 <SEP> mois <SEP> à <SEP> 37 C <SEP> - <SEP> 100 <SEP> % <SEP> - <SEP> 100 <SEP> % <SEP> - <SEP> 100 <SEP> % <SEP> - <SEP> 100 <SEP> %
<tb> <SEP> B.<SEP> Panama
<tb> <SEP> 3 <SEP> mois <SEP> à <SEP> 5 C <SEP> - <SEP> 44 <SEP> % <SEP> - <SEP> 44% <SEP> - <SEP> 66% <SEP> - <SEP> 91 <SEP> % <SEP>
<tb>
Les résultats obtenus montrent que le conservateur utilisé selon l'invention favorise la stabilité de certains des antigènes présents dans la composition vaccinale par rapport à une composition vaccinale dépourvu de conservateur.<SEP> Percentage <SEP> of <SEP> 3p-chlorphenoxypropane-1,2 <SEP> Diol
<tb><SEP> STRAIN <SEP> STABILITY
<tb><SEP> 0.3 <SEP> OP <SEP> 0.5 <SEP> 0
<tb> A. <SEP> Shangdong <SEP> 1 <SEP> months <SEP> to <SEP> 37 C <SEP> - <SEP> 9 <SEP>% <SEP> - <SEP> 11 <SEP>% <SEP> + <SEP> 2% <SEP> - <SEP> 100 <SEP>% <SEP>
<tb><SEP> 3 months <SEP> 5 C <SEP> + <SEP> 3 <SEP>% <SEP> - <SEP> 2% <SEP> 0% <SEP> - <SEP> 7%
<tb><SEP> 1 <SEP> months <SEP> to <SEP> 37 C <SEP> - <SEP> 32 <SEP>% <SEP> - <SEP> 31 <SEP>% <SEP> - <SEP > 40% <SEP> - <SEP> 100 <SEP>%
<tb><SEP> A. <SEP> Texas <SEP> 1 <SEP> months <SEP> to <SEP> 37 C <SEP> - <SEP> 32 <SEP>% <SEP> - <SEP> 31% <SEP> - <SEP> 40% <SEP> -100% <SEP>
<tb><SEP> 3 <SEP> months <SEP> to <SEP> 50C <SEP> - <SEP> 12 <SEP>% <SEP> - <SEP> 4% <SEP> - <SEP> 8% <SEP> - <SEP> 26% <SEP>
<tb><SEP> 1 <SEP> months <SEP> to <SEP> 37 C <SEP> - <SEP> 100 <SEP>% <SEP> - <SEP> 100 <SEP>% <SEP> - <SEP > 100 <SEP>% <SEP> - <SEP> 100 <SEP>%
<tb><SEP> B. <SEP> Panama
<tb><SEP> 3 <SEP> months <SEP> to <SEP> 5 C <SEP> - <SEP> 44 <SEP>% <SEP> - <SEP> 44% <SEP> - <SEP> 66% <SEP> - <SEP> 91 <SEP>% <SEP>
<Tb>
The results obtained show that the preservative used according to the invention promotes the stability of some of the antigens present in the vaccine composition relative to a vaccine composition without a preservative.

Exemple 2
On réalise des compositions vaccinales comprenant 1 dose vaccinante de chacune des 3 souches du virus de la poliomyélite (type 1, 2 et 3), de même que dans le vaccin polio oral commercialisé par la Société PASTEUR MERIEUX Sérums et Vaccins ; le conservateur habituel 2 phenoxyéthanol est toutefois remplacé par du 3pchlorphenoxypropane-1,2 diol. Les compositions vaccinales ainsi obtenues contenant également 25 pg/ml de formol qui constitue un résidu de fabrication, sont testées au moyen d'un test ELISA aux Antigènes D, pour vérifier le maintien de leur activité au cours du temps.Example 2
Vaccine compositions comprising 1 vaccinating dose of each of the 3 strains of poliomyelitis virus (type 1, 2 and 3), as well as in the oral polio vaccine marketed by PASTEUR MERIEUX Sérums et Vaccins; the usual preservative 2 phenoxyethanol is however replaced by 3pchlorphenoxypropane-1,2 diol. The vaccine compositions thus obtained also containing 25 μg / ml of formalin, which constitutes a manufacturing residue, are tested by means of a D-Antigen ELISA test to check the maintenance of their activity over time.

Les résultats obtenus pour chaque type sont indiqués dans le tableau ci-dessous ; ils sont exprimés de la même façon qu'à l'exemple 1 en pourcentage d'activité.

Figure img00050002
The results obtained for each type are shown in the table below; they are expressed in the same way as in Example 1 as a percentage of activity.
Figure img00050002

<tb><Tb>

<SEP> Pourcentage <SEP> de <SEP> 3p-chlorphenoxypropane- <SEP> 1,2 <SEP> diol
<tb> <SEP> SOUCHE <SEP> STABILITE
<tb> <SEP> 0,3 <SEP> 0,4 <SEP> 0,5 <SEP> O
<tb> Polio <SEP> type <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> mois <SEP> à <SEP> 37 C <SEP> - <SEP> 76 <SEP> % <SEP> - <SEP> 80% <SEP> - <SEP> 80% <SEP> - <SEP> 55 <SEP> % <SEP>
<tb> <SEP> 6moisà <SEP> 5 C <SEP> - <SEP> 9 <SEP> % <SEP> - <SEP> 27% <SEP> - <SEP> 13% <SEP> - <SEP> 7%
<tb> <SEP> 1 <SEP> mois <SEP> à <SEP> 37 C <SEP> - <SEP> 15 <SEP> % <SEP> + <SEP> 3 <SEP> % <SEP> - <SEP> 4% <SEP> - <SEP> 13 <SEP> %
<tb> Polio <SEP> 1moisà370C <SEP> <SEP> - <SEP> type <SEP> 2 <SEP> <SEP> - <SEP> 4% <SEP> - <SEP> 13% <SEP>
<tb> <SEP> 6 <SEP> mois <SEP> à <SEP> 5 C <SEP> - <SEP> 2 <SEP> % <SEP> - <SEP> 24% <SEP> - <SEP> 21% <SEP> - <SEP> 5% <SEP>
<tb> <SEP> 1 <SEP> mois <SEP> à <SEP> 37 C <SEP> - <SEP> 12 <SEP> % <SEP> - <SEP> 8 <SEP> % <SEP> - <SEP> 16 <SEP> % <SEP> + <SEP> 20 <SEP> %
<tb> Polio <SEP> 1mois <SEP> à <SEP> 37 C <SEP> - <SEP> type <SEP> <SEP> 8% <SEP> - <SEP> 16% <SEP> + <SEP> 20% <SEP>
<tb> <SEP> 6moisà <SEP> 50C <SEP> + <SEP> 7% <SEP> - <SEP> 40% <SEP> - <SEP> 35% <SEP> - <SEP> 5%
<tb>
Etant donné la précision des titrages, les résultats obtenus permettent de constater que l'ajout du conservateur selon l'invention ne modifie pas globalement la stabilité de la composition vaccinale.<SEP> Percentage <SEP> of <SEP> 3p-chlorphenoxypropane- <SEP> 1,2 <SEP> Diol
<tb><SEP> STRAIN <SEP> STABILITY
<tb><SEP> 0.3 <SEP> 0.4 <SEP> 0.5 <SEP> O
<tb> Polio <SEP> type <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> month <SEP> to <SEP> 37 C <SEP> - <SEP> 76 <SEP>% <SEP> - <SEP> 80% <SEP> - <SEP> 80% <SEP> - <SEP> 55 <SEP>% <SEP>
<tb><SEP> 6 months to <SEP> 5 C <SEP> - <SEP> 9 <SEP>% <SEP> - <SEP> 27% <SEP> - <SEP> 13% <SEP> - <SEP> 7 %
<tb><SEP> 1 <SEP> months <SEP> to <SEP> 37 C <SEP> - <SEP> 15 <SEP>% <SEP> + <SEP> 3 <SEP>% <SEP> - <SEP > 4% <SEP> - <SEP> 13 <SEP>%
<tb> Polio <SEP> 1month to 370C <SEP><SEP> - <SEP> type <SEP> 2 <SEP><SEP> - <SEP> 4% <SEP> - <SEP> 13% <SEP>
<tb><SEP> 6 <SEP> months <SEP> to <SEP> 5 C <SEP> - <SEP> 2 <SEP>% <SEP> - <SEP> 24% <SEP> - <SEP> 21% <SEP> - <SEP> 5% <SEP>
<tb><SEP> 1 <SEP> months <SEP> to <SEP> 37 C <SEP> - <SEP> 12 <SEP>% <SEP> - <SEP> 8 <SEP>% <SEP> - <SEP > 16 <SEP>% <SEP> + <SEP> 20 <SEP>%
<tb> Polio <SEP> 1month <SEP> to <SEP> 37C <SEP> - <SEP> type <SEP><SEP> 8% <SEP> - <SEP> 16% <SEP> + <SEP> 20 % <SEP>
<tb><SEP> 6 months <SEP> 50C <SEP> + <SEP> 7% <SEP> - <SEP> 40% <SEP> - <SEP> 35% <SEP> - <SEP> 5%
<Tb>
Given the accuracy of the titrations, the results obtained make it possible to observe that the addition of the preservative according to the invention does not modify overall the stability of the vaccine composition.

Exemple 3
On prépare une composition vaccinale comportant l'antigène de surface de l'hépatite
B, obtenu par recombinaison génétique et exprimé dans des cellules eucaryotes (levures ou cellules de mammifères) dont la composition est semblable à celle du vaccin RecombivaxTM commercialisé par la Société MERCK, à l'exception du mercurothiolate sodique qui est remplacé par du 3p-chlorphenoxypropane-1,2 diol associé ou non à du formol. On teste l'activité de la composition vaccinale obtenue, grâce à un dosage des antigènes Hbs au moyen d'un kit commercialisé par la Société
ABBOTT.Example 3
A vaccine composition comprising the hepatitis surface antigen is prepared
B, obtained by genetic recombination and expressed in eukaryotic cells (yeasts or mammalian cells) whose composition is similar to that of the RecombivaxTM vaccine marketed by Merck, with the exception of sodium mercurothiolate which is replaced by 3-chlorphenoxypropane -1,2 diol associated or not with formalin. The activity of the vaccine composition obtained is tested by means of a Hbs antigen assay using a kit marketed by the Company.
ABBOTT.

Les résultats obtenus sont indiqués ci-après en pourcentage d'activité.

Figure img00060001
The results obtained are given below as a percentage of activity.
Figure img00060001

<tb><Tb>

<SEP> 1 <SEP> mois <SEP> à <SEP> 37"C <SEP>
<tb> Témoin <SEP> sans <SEP> conservateur <SEP> <SEP> - <SEP> 23 <SEP> % <SEP>
<tb> <SEP> 3p-chlorphenoxypropane- <SEP> - <SEP> 21 <SEP> %
<tb> <SEP> 1,2 <SEP> diol <SEP> à <SEP> 0,4 <SEP> %
<tb> <SEP> 3p-chlorphenoxypropane- <SEP> - <SEP> 34 <SEP> %
<tb> <SEP> 1,2 <SEP> diol <SEP> à <SEP> 0,4 <SEP> % <SEP> + <SEP> formol
<tb>
Les résultats obtenus montrent que le conservateur selon l'invention ne modifie pas substantiellement l'activité de la composition vaccinale obtenue.<SEP> 1 <SEP> months <SEP> to <SEP> 37 "C <SEP>
<tb> Control <SEP> without <SEP> Preservative <SEP><SEP> - <SEP> 23 <SEP>% <SEP>
<tb><SEP> 3p-chlorphenoxypropane- <SEP> - <SEP> 21 <SEP>%
<tb><SEP> 1,2 <SEP> diol <SEP> to <SEP> 0.4 <SEP>%
<tb><SEP> 3p-chlorphenoxypropane- <SEP> - <SEP> 34 <SEP>%
<tb><SEP> 1,2 <SEP> diol <SEP> to <SEP> 0.4 <SEP>% <SEP> + <SEP> formalin
<Tb>
The results obtained show that the preservative according to the invention does not substantially modify the activity of the vaccine composition obtained.

Exemple 4
On prépare une composition vaccinale comprenant l dose vaccinante de vaccin rabique contenant du virus obtenu sur culture cellulaire, inactivé et purifié, présenté sous forme d'un lyophilisat destiné à être repris extemporanément par un solvant.Example 4
A vaccine composition is prepared comprising a vaccinating dose of rabies vaccine containing inactivated and purified cell culture virus, presented in the form of a lyophilizate intended to be resumed extemporaneously with a solvent.

Le solvant constitué selon l'art antérieur par une solution aqueuse de NaCI à 0,4 % comporte, selon l'invention, du 3p-chlorphenoxypropane-1,2 diol à une concentration de 0,4 %. On teste, de façon comparative, la stabilité de la composition vaccinale obtenue par reprise du lyophilisat avec un solvant contenant un conservateur selon l'invention, avec un solvant selon l'art antérieur (c'est-à-dire comportant uniquement du NaCI) et avec de l'eau, après stockage dans différentes conditions.The solvent constituted according to the prior art by a 0.4% aqueous solution of NaCl comprises, according to the invention, 3β-chlorphenoxypropane-1,2 diol at a concentration of 0.4%. Comparatively, the stability of the vaccine composition obtained by taking up the lyophilizate with a solvent containing a preservative according to the invention is tested, with a solvent according to the prior art (that is to say comprising only NaCl). and with water, after storage under different conditions.

Les dosages sont effectués par immuno-diffusion radiale (SRD); les résultats indiqués dans le tableau ci-après sont exprimés en différence de titre SRD par rapport à un échantillon stocké à - 20"C et dont le lyophilisat est repris extemporanément.The assays are performed by radial immunodiffusion (SRD); the results indicated in the table below are expressed as a difference in SRD titre relative to a sample stored at -20 ° C. and the lyophilizate is taken again extemporaneously.

Différence de titre SRD

Figure img00070001
SRD Title Difference
Figure img00070001

<tb> <SEP> Stabilité <SEP> eau <SEP> NaCI <SEP> 0,4 <SEP> % <SEP> 3p-chlorphenoxypropane
<tb> <SEP> 1,2 <SEP> diol <SEP> à <SEP> 0,4 <SEP> %
<tb> 2 <SEP> semaines <SEP> à <SEP> 25 C <SEP> - <SEP> 0,29 <SEP> + <SEP> 0,45 <SEP> - <SEP> 0,49 <SEP>
<tb> <SEP> + <SEP> 0,69 <SEP> + <SEP> 0,89 <SEP> + <SEP> 0,73
<tb> <SEP> 2 <SEP> semaines <SEP> à <SEP> 50C <SEP> 5 <SEP> C <SEP>
<tb>
Les résultats obtenus montrent la compatibilité du conservateur selon l'invention avec le vaccin rabique et confirment la possibilité d'utiliser le 3p-chlorphenoxypropane1,2 diol comme conservateur non pas directement dans la composition vaccinale liquide, mais également dans le solvant de reprise du vaccin lyophilisé.<tb><SEP> Stability <SEP> water <SEP> NaCl <SEP> 0.4 <SEP>% <SEP> 3p-chlorphenoxypropane
<tb><SEP> 1,2 <SEP> diol <SEP> to <SEP> 0.4 <SEP>%
<tb> 2 <SEP> weeks <SEP> to <SEP> 25 C <SEP> - <SEP> 0.29 <SEP> + <SEP> 0.45 <SEP> - <SEP> 0.49 <SEP>
<tb><SEP> + <SEP> 0.69 <SEP> + <SEP> 0.89 <SEP> + <SEP> 0.73
<tb><SEP> 2 <SEP> weeks <SEP> to <SEP> 50C <SEP> 5 <SEP> C <SEP>
<Tb>
The results obtained show the compatibility of the preservative according to the invention with the rabies vaccine and confirm the possibility of using the 3-chlorphenoxypropane-1,2-diol as a preservative not directly in the liquid vaccine composition, but also in the solvent for taking up the vaccine. lyophilized.

Exemple 5
On fabrique une composition vaccinale hexavalente comprenant - 1 dose vaccinante d'antigène Hbs (Hépatite B) adsorbé sur hydroxyde d'aluminium - 1 dose vaccinante de vaccin polio (types 1, 2 et 3) - 1 dose vaccinante de vaccin diphtérique - 1 dose vaccinante de vaccin tétanique - l dose vaccinante de vaccin coqueluche acellulaire - 1 dose vaccinante de PRP-T (Antigène de Haemophilus influenzae type b)
On ajoute à cette composition vaccinale du 3p-chlorphenoxypropane-1,2 diol à différentes concentrations : 0,125 %; 0,25 % et 0,5 %. On teste la compatibilité du conservateur utilisé pour chaque concentration vis-à-vis de chacune des valences vaccinales de la composition. Les tests relatifs au maintien de l'activité des valences hépatite B et polio sont effectués selon les méthodes décrites aux exemples 2 et 3.
Les résultats obtenus sont les suivants
Pourcentage d'activite après 6 mois à 5"C

Figure img00080001
Example 5
A hexavalent vaccine composition comprising 1 vaccinating dose of HBsAg (Hepatitis B) adsorbed on aluminum hydroxide is prepared. 1 vaccinating dose of polio vaccine (types 1, 2 and 3) 1 vaccinating dose of diphtheria vaccine 1 dose tetanus vaccine - 1 vaccinating dose of acellular pertussis vaccine - 1 vaccinating dose of PRP-T (Haemophilus influenzae type b antigen)
3-chlorphenoxypropane-1,2-diol at various concentrations is added to this vaccine composition: 0.125%; 0.25% and 0.5%. The compatibility of the preservative used for each concentration with respect to each of the vaccine valences of the composition is tested. The tests relating to the maintenance of the activity of hepatitis B and polio valences are carried out according to the methods described in Examples 2 and 3.
The results obtained are as follows
Percentage of activity after 6 months at 5 ° C
Figure img00080001

<tb> Valence <SEP> vaccinale <SEP> Concentration <SEP> en <SEP> 3 <SEP> p-chlorphenoxypropane- <SEP> 1,2 <SEP> diol
<tb> <SEP> 0,125 <SEP> 0,250 <SEP> 0,500
<tb> Hépatite <SEP> B <SEP> + <SEP> 29 <SEP> % <SEP> + <SEP> 18 <SEP> % <SEP> + <SEP> 4 <SEP> % <SEP>
<tb> Polio <SEP> type <SEP> l <SEP> - <SEP> 10 <SEP> % <SEP> - <SEP> 18 <SEP> % <SEP> - <SEP> 27 <SEP> % <SEP>
<tb> Polio <SEP> type <SEP> 2 <SEP> - <SEP> 1% <SEP> + <SEP> 10 <SEP> % <SEP> - <SEP> 2% <SEP>
<tb> Polio <SEP> type <SEP> 3 <SEP> - <SEP> 17 <SEP> % <SEP> - <SEP> 12 <SEP> % <SEP> - <SEP> 13 <SEP> %
<tb>
L'activité des valences diphtérie, tétanos, coqueluche et PRP-T, a été testée in-vivo avec une composition vaccinale contenant 0,5 % de 3p-chlorphenoxypropane-1,2 diol, ayant été maintenue 6 semaines à 5"C avant d'être testée. L'immunisation des animaux a conduit au verdict : "conforme" pour chacune des valences testées.<tb> Valence <SEP> Vaccine <SEP> Concentration <SEP> in <SEP> 3 <SEP> p-chlorphenoxypropane- <SEP> 1,2 <SEP> Diol
<tb><SEP> 0.125 <SEP> 0.250 <SEP> 0.500
<tb> Hepatitis <SEP> B <SEP> + <SEP> 29 <SEP>% <SEP> + <SEP> 18 <SEP>% <SEP> + <SEP> 4 <SEP>% <SEP>
<tb> Polio <SEP> type <SEP> l <SEP> - <SEP> 10 <SEP>% <SEP> - <SEP> 18 <SEP>% <SEP> - <SEP> 27 <SEP>% <SEP >
<tb> Polio <SEP> type <SEP> 2 <SEP> - <SEP> 1% <SEP> + <SEP> 10 <SEP>% <SEP> - <SEP> 2% <SEP>
<tb> Polio <SEP> type <SEP> 3 <SEP> - <SEP> 17 <SEP>% <SEP> - <SEP> 12 <SEP>% <SEP> - <SEP> 13 <SEP>%
<Tb>
The activity of the diphtheria, tetanus, pertussis and PRP-T valencies was tested in-vivo with a vaccine composition containing 0.5% of 3β-chlorphenoxy-1,2-propanediol, which had been maintained for 6 weeks at 5 ° C. Immunization of animals led to the verdict: "compliant" for each of the valences tested.

Ces résultats démontrent une bonne compatibilité du conservateur selon l'invention vis-à-vis de chacun des antigènes testés, même lorsqu'ils sont associés dans une composition vaccinale plurivalente.These results demonstrate a good compatibility of the preservative according to the invention with respect to each of the antigens tested, even when they are combined in a polyvalent vaccine composition.

Exemple 6
Afin de vérifier la non-dégradation du conservateur selon l'invention, on réalise des compositions vaccinales identiques à celles de l'exemple 2. On dose par HPLC la quantité de 3p-chlorphenoxypropane-1,2 diol présente dans chaque composition après stockage dans différentes conditions de durée et de température.Example 6
In order to verify the non-degradation of the preservative according to the invention, identical vaccine compositions are made to those of Example 2. The amount of 3p-chlorphenoxypropane-1,2-diol present in each composition after HPK storage is measured by HPLC. different conditions of time and temperature.

Les résultats obtenus sont les suivants

Figure img00080002
The results obtained are as follows
Figure img00080002

<tb> <SEP> Stockage <SEP> Pourcentage <SEP> de <SEP> 3p-chlorphenoxypropane-1,2 <SEP> diol
<tb> Composition <SEP> de <SEP> départ <SEP> 0,30 <SEP> 0,40 <SEP> 0,50
<tb> <SEP> 1 <SEP> mois <SEP> à <SEP> 37"C <SEP> 0,30 <SEP> 0,39 <SEP> 0,52
<tb> <SEP> 6 <SEP> mois <SEP> à <SEP> 5"C <SEP> 0,31 <SEP> 0,39 <SEP> 0,51
<tb>
Les résultats obtenus montrent qu'il n'y a pas de dégradation sensible au cours du temps du conservateur utilisé selon la présente invention. Cette non-dégradation a pour conséquence l'avantage que le conservateur selon l'invention n'entraîne pas de variation de pH qui pourrait se traduire par une diminution de l'activité de certains antigènes. <tb><SEP> Storage <SEP> Percentage <SEP> of <SEP> 3p-chlorphenoxypropane-1,2 <SEP> Diol
<tb> Composition <SEP> of <SEP> starting <SEP> 0.30 <SEP> 0.40 <SEP> 0.50
<tb><SEP> 1 <SEP> months <SEP> to <SEP> 37 "C <SEP> 0.30 <SEP> 0.39 <SEP> 0.52
<tb><SEP> 6 <SEP> months <SEP> to <SEP> 5 "C <SEP> 0.31 <SEP> 0.39 <SEP> 0.51
<Tb>
The results obtained show that there is no significant degradation over time of the preservative used according to the present invention. This non-degradation has the consequence that the preservative according to the invention does not cause a pH variation which could result in a decrease in the activity of certain antigens.

Claims (9)

Revendicationsclaims 1) Composition vaccinale, caractérisée en ce qu'elle comprend du 3p1) Vaccine composition, characterized in that it comprises 3p chlorphenoxypropane-1,2 diol. 1,2-chlorphenoxypropane diol. 2) Composition vaccinale selon la revendication 1, caractérisée en ce que la quantité2) Vaccine composition according to claim 1, characterized in that the amount de 3p-chlorphenoxypropane-1,2 diol est au moins égale à 2 g/l. 3p-chlorphenoxypropane-1,2-diol is at least 2 g / l. 3) Composition vaccinale selon la revendication 1 ou 2 caractérisée en ce que la3) Vaccine composition according to claim 1 or 2 characterized in that the quantité de 3p-chlorphenoxypropane-1,2 diol est sensiblement égale à 6 g/l. amount of 3p-chlorphenoxypropane-1,2 diol is substantially equal to 6 g / l. 4) Composition vaccinale selon une des revendications précédentes, caractérisée en ce4) Vaccine composition according to one of the preceding claims, characterized in that qu'elle comprend en outre du formaldéhyde. it further includes formaldehyde. 5) Composition vaccinale selon une des revendications précédentes, caractérisée en ce5) Vaccine composition according to one of the preceding claims, characterized in that qu'elle comprend en outre du chlorure de sodium. it further comprises sodium chloride. 6) Composition vaccinale selon une des revendications précédentes, caractérisée en ce6) Vaccine composition according to one of the preceding claims, characterized in that qu'elle comprend en outre une ou plusieurs valences vaccinales choisies parmi it further comprises one or more vaccine valences selected from I'hépatite A, I'hépatite B, la rage, la polio (type 1, type 2, type 3), la grippe, Hepatitis A, hepatitis B, rabies, polio (type 1, type 2, type 3), influenza, Haemophilus influenzae type b, la diphtérie, le tétanos, la coqueluche. Haemophilus influenzae type b, diphtheria, tetanus, whooping cough. 7) Utilisation du 3 p-chlorphenoxypropane-1,2 diol dans une composition vaccinale.7) Use of 3-p-chlorphenoxypropane-1,2-diol in a vaccine composition. 8) Utilisation selon la revendication 7, caractérisée en ce que le 3p8) Use according to claim 7, characterized in that the 3p chlorphenoxypropane-1,2 diol est présent dans un solvant destiné à reconstituer 1,2-chlorphenoxypropane is present in a solvent for reconstituting sous forme liquide une composition vaccinale lyophilisée en vue de son in liquid form a freeze-dried vaccine composition for its administration. administration. 9) Solvant de reconstitution sous forme liquide d'une composition vaccinale présente9) Solvent for reconstitution in liquid form of a present vaccine composition au moins partiellement sous forme lyophilisée, caractérisé en ce qu'il comprend du at least partially in freeze-dried form, characterized in that it comprises 3p-chlorphenoxypropane- 1,2 diol.  3β-chlorphenoxypropane 1,2-diol.
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