FR2729950A1 - NOVEL SWEETENING AGENTS DERIVING N- (4-CYANOPHENYLCARBAMOYL OR 2-CYANOPYRID-5-YLCARBAMOYL) -L- ASPARTIC OR L-GLUTAMIC ALPHA-BENZENAMIDE ACIDS - Google Patents
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Abstract
Description
La présente invention a pour objet de nouveaux agents édulcorants dérivant des acides N- (4 - cyanophénylcarbamoyl ou 2-cyanopyrid-5-ylcarbamoyl) -L- aspartique ou L-glutamique a-benzènamides. Ces nouveaux agents édulcorants de très haute intensité édulcorante sont particulièrement utiles pour édulcorer des produits variés, et en particulier les boisson gazeuses, les aliments, les confiseries, les pâtisseries, les chewinggums, les produits d'hygiène, les cosmétiques, les articles de toilette, les produits pharmaceutiques et vétérinaires et leurs équivalents. The present invention relates to novel sweetening agents derived from N- (4-cyanophenylcarbamoyl or 2-cyanopyrid-5-ylcarbamoyl) -L-aspartic acid or L-glutamic α-benzenamide acids. These new sweetening agents of very high sweetening intensity are particularly useful for sweetening various products, and in particular soft drinks, foods, confectionery, pastries, chewing gums, hygiene products, cosmetics, toiletries , pharmaceutical and veterinary products and their equivalents.
On sait qu'un agent édulcorant, pour être utilisable à l'échelle industrielle, doit notamment posséder un pouvoir sucrant intense, permettant de limiter son coût d'utilisation. It is known that a sweetening agent, to be used on an industrial scale, must in particular have an intense sweetening power, to limit its cost of use.
Les nouveaux composés conformes à la présente invention présentent des activités édulcorantes extrêmement élevées puisqu'ils sont, sur une base pondérale, jusqu'à 50 000 fois plus puissants que le saccharose (sucre de table). Parmi les agents édulcorants artificiels actuellement commercialisés, le plus utilisé est un dérivé dipeptidique, le N-L-a-aspartyl-Lphénylalanine 1-méthyl ester, plus connu sous le nom d'aspartame (US 3,492,131). Les principaux avantages de ce composé sont ses excellentes propriétés organoleptiques et sa constitution chimique à base de deux amino acides naturels, l'acide L-aspartique et la Lphénylalanrne.En revanche, son pouvoir édulcorant est relativement faible puisqu'il n'est, sur une base pondérale, que seulement 120 à 180 fois plus élevé que celui du saccharose, ce qui signifie qu'il faut fournir 1 gramme d'aspartame pour remplacer 120 à 180 grammes de sucre. Le pouvoir édulcorant relativement faible de l'aspartame, associé à son coût de fabrication assez élevé du fait de sa structure dipeptidique, en fait donc un édulcorant cher, ce qui constitue son principal inconvénient dans le cadre de son utilisation industrielle. The new compounds according to the present invention have extremely high sweetening activities since they are, on a weight basis, up to 50,000 times more potent than sucrose (table sugar). Among the artificial sweetening agents currently marketed, the most used is a dipeptide derivative, N-L-α-aspartyl-L-phenylalanine 1-methyl ester, better known under the name of aspartame (US 3,492,131). The main advantages of this compound are its excellent organoleptic properties and its chemical constitution based on two natural amino acids, L-aspartic acid and Lphenylalanine. On the other hand, its sweetening power is relatively low since it is not a weight basis, that only 120 to 180 times higher than that of sucrose, which means that one gram of aspartame must be provided to replace 120 to 180 grams of sugar. The relatively low sweetening power of aspartame, combined with its relatively high manufacturing cost due to its dipeptide structure, makes it an expensive sweetener, which is its main disadvantage in the context of its industrial use.
L'intensité édulcorante extrêmement élevée des composés de l'invention, associée à leur facilité de préparation, a pour avantage d'en faire des édulcorants de faible prix de revient. Les édulcorants préférés de la présente invention sont en effet, sur une base pondérale, jusqu'à 50 000 fois plus sucrés que le sucre, ce qui revient à dire que 1 gramme des composés préférés de l'invention suffit à remplacer jusqu'à 50 kilogrammes de sucre. Les édulcorants préférés de la présente invention étant environ 250 à 400 fois plus puissants que l'aspartame lui-même, leur coût d'utilisation sera donc très bas par rapport à l'aspartame, ce qui laisse favorablement envisager leur application industrielle. The extremely high sweetness intensity of the compounds of the invention, combined with their ease of preparation, has the advantage of making low cost sweeteners. The preferred sweeteners of the present invention are in fact, on a weight basis, up to 50,000 times sweeter than sugar, which is to say that 1 gram of the preferred compounds of the invention is sufficient to replace up to 50 kilograms of sugar. The preferred sweeteners of the present invention being about 250 to 400 times more potent than aspartame itself, their cost of use will be very low compared to aspartame, which gives favorable consideration to their industrial application.
Dans le document JP 86-260052, Tsuchiya et al. ont décrit des composés édulcorants répondant à la formule générale suivante
dans laquelle
R1 et R3 sont des atomes d'hydrogène ou d'halogène, ou des groupes CN, NO2, R' (R' étant un groupe alkyle de 1 à 6 atomes de carbone), COOR" , R"CO, halogénométhyle, R"O, CONHR", SO2R ou SOR" (R étant un groupe alkyle de 1 à 4 atomes de carbone);
R2 est un atome d'oxygène ou de soufre; n est 0, 1 ou 2; et la configuration de l'atome de carbone indiqué C*, porteur d'un groupe amino, étant L ou DL. In JP 86-260052, Tsuchiya et al. have described sweetening compounds having the following general formula
in which
R 1 and R 3 are hydrogen or halogen, or CN, NO 2, R '(R' is an alkyl group of 1 to 6 carbon atoms), COOR ", R" CO, halomethyl, R " O, CONHR ", SO2R or SOR" (R being an alkyl group of 1 to 4 carbon atoms);
R2 is an oxygen or sulfur atom; n is 0, 1 or 2; and the configuration of the indicated carbon atom C *, bearing an amino group, being L or DL.
Dans ce document, on ne trouve d'indication chiffrée relative au pouvoir sucrant que pour seulement 2 (deux) composés revendiqués, à savoir, l'acide N- (4 nitrophénylcarbamoyl)-L-aspartique-a-4-chlorobenzènamide de formule
qui est décrit comme ayant un pouvoir sucrant de 5 400 fois celui du saccharose, et l'acide N- (4- nitrophénylcarbamoyl)-L-aspartique-a-4-cyanobenzènamide de formule
qui est décrit comme ayant un pouvoir sucrant de 4 800 fois celui du saccharose.In this document, there is no numerical indication relating to the sweetening power for only 2 (two) claimed compounds, namely, N- (4-nitrophenylcarbamoyl) -L-aspartic acid-a-4-chlorobenzenamide of formula
which is described as having a sweetening power of 5,400 times that of sucrose, and N- (4-nitrophenylcarbamoyl) -L-aspartic-4-cyanobenzenamide acid of formula
which is described as having a sweetening power of 4,800 times that of sucrose.
Il a été découvert, et ceci constitue le fondement de l'invention, que le pouvoir sucrant de certains autres dérivés des acides N-(4-cyanophénylcarbamoyl ou 2 cyanopyrid-5-ylcarbamoyl) -L-aspartique ou L-glutamique a-benzènamides était puissamment augmenté, de manière tout à fait imprévisible, lorsque le groupe benzènamide est simultanément substitué sur les positions 3 (méta) et 4 (para) par des substituants convenablement sélectionnés. Or, on sait qu'une modification, même mineure, de la structure d'un édulcorant peut entraîner une perte totale de son activité.Il est donc tout à fait inattendu qu'une double substitution sur le groupe benzènamide puisse, non pas supprimer l'activité édulcorante, mais au contraire l'augmenter fortement par rapport à l'activité des composés monosubstitués décrits dans l'art antérieur. It has been discovered, and this constitutes the foundation of the invention, that the sweetening power of certain other derivatives of N- (4-cyanophenylcarbamoyl or 2-cyanopyrid-5-ylcarbamoyl) -L-aspartic acid or L-glutamic acid has -benzenamides was dramatically increased, quite unpredictably, when the benzenamide group is simultaneously substituted at positions 3 (meta) and 4 (para) by suitably selected substituents. However, it is known that a modification, even minor, of the structure of a sweetener can result in a total loss of its activity.It is therefore quite unexpected that a double substitution on the benzenamide group can, not suppress the sweetening activity, but on the contrary significantly increase it with respect to the activity of the monosubstituted compounds described in the prior art.
Ainsi l'invention a pour objet un nouvel agent édulcorant, caractérisé en ce qu'il répond à la formule générale suivante
dans laquelle
Y est un groupe CH ou un atome d'azote,
A est un atome d'oxygène, n est égal à 1 ou 2,
R est un radical phényle 3,4-disubstitué choisi dans le groupe comprenant les radicaux 3,4-diméthylphényle :
3,4-méthylènedioxyphényle :
3-hydroxy-4-méthoxyphényle
3-chloro-4-méthoxyphényle :
4-méthyl-3-nitrophényle
indan-5-yle
1, :
et ses sels physiologiquement acceptables.Thus the subject of the invention is a novel sweetening agent, characterized in that it corresponds to the following general formula
in which
Y is a CH group or a nitrogen atom,
A is an oxygen atom, n is 1 or 2,
R is a 3,4-disubstituted phenyl radical selected from the group consisting of 3,4-dimethylphenyl radicals:
3,4-methylenedioxyphenyl:
3-hydroxy-4-methoxyphenyl
3-chloro-4-methoxyphenyl
4-methyl-3-nitrophenyl
indan-5-yl
1,:
and its physiologically acceptable salts.
Les composés de l'invention pour lesquels n est égal à 1 représentent une forme préférée de l'invention. The compounds of the invention for which n is 1 represent a preferred form of the invention.
Une forme de réalisation particulièrement avantageuse de l'invention est l'acide N-(4-cyanophénylcarbamoyl)-L- aspartique-(x-3, 4-diméthylbnzènamide de formule
dont le pouvoir sucrant, exprimé sur une base pondérale, est 50 000 fois plus élevé que celui du saccharose par comparaison avec une solution de saccharose à 2 %.A particularly advantageous embodiment of the invention is N- (4-cyanophenylcarbamoyl) -L-aspartic acid (x-3,4-dimethylbenzamide) of the formula
whose sweetening power, expressed on a weight basis, is 50,000 times higher than that of sucrose as compared with a 2% sucrose solution.
Une autre forme de réalisation particulièrement avantageuse de l'invention est l'acide N-(2-cyanopyrid-5 ylcarbamoyl) -L-aspartique-α-3, 4-diméthylbenzènamide de formule :
dont le pouvoir sucrant, exprimé sur une base pondérale, est 40 000 fois plus élevé que celui du saccharose par comparaison avec une solution de saccharose à 2 %.Another particularly advantageous embodiment of the invention is N- (2-cyanopyrid-5-ylcarbamoyl) -L-aspartic-alpha-3,4-dimethylbenzenamide acid of the formula:
whose sweetening power, expressed on a weight basis, is 40,000 times higher than that of sucrose as compared with a 2% sucrose solution.
D'autres composés préférés de l'invention sont caractérisés en ce qu'il s'agit de l'acide N-(4- cyanophénylcarbamoyl)-L-aspartique-a-3,4-méthylènedioxy benzènamide, de l'acide N- (2-cyanopyrid-5-ylcarbamoyl)-L- aspartique-α-3, 4-méthylènedioxybenzènamide, de l'acide N (4-cyanophényîcarbamoyl) -L-aspartique-(1-3-hydroxy-4- méthoxybenzènamide, de l'acide N- ( 2-cyanopyrid-5- ylcarbamoyl)-L-aspartique -α- 3-hydroxy-4-méthoxybenzènamide, de l'acide N- (4-cyanophénylcarbamoyl)-L-aspartique-a-3- chloro-4-méthoxybenzènamide, de l'acide N- (4- cyanophénylcarbamoyl)-L-aspartique-α;-4-méthyl-3-nitrobenzènamide, de l'acide N-(4-cyanophénylcarbamoyl)-L-aspartique-α- indan-5-ylamide, de l'acide N- (2-cyanopyrid-5- ylcarbamoyl)-L-aspartique-α-indan-5-ylamide, de l'acide
N- ( 4 -cyanophénylcarbamoy1 ) -L-aspart ique -Or- 1 , 4-benzodioxan- 6-ylamide et de l'acide N- (2-cyanopyrid-5-ylcarbamoyl)-L- aspartique-α-1, 4-benzodioxan-6-ylamide. Other preferred compounds of the invention are characterized in that it is N- (4-cyanophenylcarbamoyl) -L-aspartic acid-a-3,4-methylenedioxybenzenamide, N-acid. (2-cyanopyrid-5-ylcarbamoyl) -L-aspartic acid-alpha-3,4-methylenedioxybenzenamide, N (4-cyanophenylcarbamoyl) -L-aspartic acid (1-3-hydroxy-4-methoxybenzenamide), N- (2-cyanopyrid-5-ylcarbamoyl) -L-aspartic acid-α-3-hydroxy-4-methoxybenzenamide acid, N- (4-cyanophenylcarbamoyl) -L-aspartic acid-a-3- chloro-4-methoxybenzenamide, N- (4-cyanophenylcarbamoyl) -L-aspartic acid-alpha-4-methyl-3-nitrobenzenamide, N- (4-cyanophenylcarbamoyl) -L-aspartic acid α -indan-5-ylamide, N- (2-cyanopyrid-5-ylcarbamoyl) -L-aspartic acid & alpha-indan-5-ylamide, acid
N- (4-cyanophenylcarbamoyl) -L-aspartic acid -Or-1,4-benzodioxan-6-ylamide and N- (2-cyanopyrid-5-ylcarbamoyl) -L-aspartic acid α -1, 4-benzodioxan-6-ylamide.
Les composés de l'invention se distinguent donc des composés décrits dans le document JP 86-260052 par la nature très spécifique et la position des substituants prévus sur le groupe benzènamide. En effet, dans ce document antérieur, le cycle benzénique du groupe benzènamide des composés décrits et revendiqués est monosubstitué, et, pour les exemples mentionnés, uniquement en position 4 (para). The compounds of the invention are therefore distinguished from the compounds described in JP 86-260052 by the very specific nature and the position of the substituents provided on the benzenamide group. Indeed, in this prior document, the benzene ring of the benzenamide group of the compounds described and claimed is monosubstituted, and, for the examples mentioned, only in position 4 (para).
Conformément à la présente invention, le groupe phényle R est simultanément substitué sur les positions 3 (méta) et 4 (para) par des groupes spécifiques. Le choix dans les composés de l'invention de ce nouveau groupe R entraîne une augmentation spectaculaire du pouvoir sucrant, celui-ci pouvant atteindre 10 (dix) fois celui des composés de l'art antérieur, et par conséquent une diminution importante du coût d'utilisation de tels composés. In accordance with the present invention, the phenyl group R is simultaneously substituted at the 3 (meta) and 4 (para) positions by specific groups. The choice in the compounds of the invention of this new R group causes a dramatic increase in the sweetening power, which can be up to 10 (ten) times that of the compounds of the prior art, and therefore a significant reduction in the cost of use of such compounds.
Les agents édulcorants de la présente invention peuvent être ajoutés à tout produit comestible dans lequel on désire apporter un goût sucré, à condition de les ajouter en proportions suffisantes pour atteindre le niveau de sucrosité désiré. La concentration optimale d'utilisation de l'agent édulcorant dépendra de facteurs divers tels que, par exemple, le pouvoir sucrant de l'agent édulcorant, les conditions de stockage et d'utilisation des produits, les constituants particuliers des produits et le niveau de sucrosité désiré. Toute personne qualifiée peut facilement déterminer la proportion optimale d'agent édulcorant qui doit être employée pour l'obtention d'un produit comestible en réalisant des analyses sensorielles de routine.Les agents édulcorants de la présente invention seront, en général, ajoutés aux produits comestibles dans des proportions allant, suivant le pouvoir édulcorant du composé, de 0,5 mg à 50 mg d'agent édulcorant par kilogramme ou par litre de produit comestible. Les produits concentrés contiendront évidemment des quantités plus élevées d'agent édulcorant, et seront ensuite dilués suivant les intentions finales d'utilisation. The sweetening agents of the present invention may be added to any edible product in which it is desired to provide a sweet taste, provided they are added in sufficient proportions to achieve the desired sweetness level. The optimum use of the sweetening agent will depend on various factors such as, for example, the sweetening power of the sweetening agent, the conditions of storage and use of the products, the particular constituents of the products and the level of sweetness. desired sweetness. Anyone skilled in the art can readily determine the optimum proportion of sweetening agent to be used for obtaining an edible product by performing routine sensory analyzes. The sweetening agents of the present invention will, in general, be added to edible products. in proportions ranging, depending on the sweetening power of the compound, from 0.5 mg to 50 mg of sweetening agent per kilogram or per liter of edible product. The concentrated products will obviously contain higher amounts of sweetening agent, and will then be diluted according to the final use intention.
Les agents édulcorants de la présente invention peuvent être ajoutés sous forme pure aux produits à édulcorer, mais, en raison de leur pouvoir sucrant élevé, ils sont généralement mélangés à un support ("carrier") ou à un agent de charge ("bulking agent") approprié. The sweetening agents of the present invention can be added in pure form to the products to be sweetened, but, because of their high sweetening power, they are generally mixed with a carrier ("carrier") or a bulking agent ("bulking agent"). ") appropriate.
Avantageusement, les supports ou agents de charge appropriés sont choisis dans le groupe constitué par le polydextrose, l'amidon, les maltodextrines, la cellulose, la méthylcellulose, la carboxyméthylcellulose et autres dérivés de la cellulose, l'alginate de sodium, les pectines, les gommes, le lactose, le maltose, le glucose, la leucine, le glycérol, le mannitol, le sorbitol, le bicarbonate de sodium, les acides phosphorique, citrique, tartrique, fumarique, benzoïque, sorbique, propionique, et leurs sels de sodium, potassium et calcium, ainsi que leurs équivalents. Advantageously, the appropriate carriers or fillers are chosen from the group consisting of polydextrose, starch, maltodextrins, cellulose, methylcellulose, carboxymethylcellulose and other cellulose derivatives, sodium alginate, pectins, gums, lactose, maltose, glucose, leucine, glycerol, mannitol, sorbitol, sodium bicarbonate, phosphoric acid, citric acid, tartaric acid, fumaric acid, benzoic acid, sorbic acid, propionic acid, and their sodium salts , potassium and calcium, as well as their equivalents.
Les agents édulcorants conformes à l'invention peuvent, dans un produit comestible, être employés seuls, comme unique agent édulcorant, ou en combinaison avec d'autres agents édulcorants tels que le saccharose, le sirop de maïs, le fructose, les dérivés ou analogues dipeptidiques sucrés (aspartame, alitame), la néohespéridine dihydrochalcone, l'isomaltulose hydrogéné, le stévioside, les sucres L, la glycyrrhizine, le xylitol, le sorbitol, le mannitol, l'acésulfame, la saccharine et ses sels de sodium, potassium, ammonium et calcium, l'acide cyclamique et ses sels de sodium, potassium et calcium, le sucralose, la monelline, la thaumatine, ainsi que leurs équivalents. The sweetening agents according to the invention may, in an edible product, be used alone, as a sole sweetening agent, or in combination with other sweetening agents such as sucrose, corn syrup, fructose, derivatives or the like. sugar dipeptide (aspartame, alitame), neohesperidin dihydrochalcone, hydrogenated isomaltulose, stevioside, L sugars, glycyrrhizin, xylitol, sorbitol, mannitol, acesulfame, saccharin and its sodium salts, potassium, ammonium and calcium, cyclamic acid and its sodium, potassium and calcium salts, sucralose, monellin, thaumatin and their equivalents.
Les composés de l'invention peuvent aussi être utilisés soit sous leur forme acide soit sous leur forme de sels obtenus à l'aide de bases inorganiques ou organiques physiologiquement acceptables, ce qui a pour effet d'accroître leur solubilité. Avantageusement, ces composés sont salifiés sous forme de sels de sodium, potassium, ammonium, calcium ou magnésium. The compounds of the invention can also be used either in their acid form or in the form of salts obtained with inorganic or organic physiologically acceptable bases, which has the effect of increasing their solubility. Advantageously, these compounds are salified in the form of sodium, potassium, ammonium, calcium or magnesium salts.
La préparation des composés de l'invention met en oeuvre notamment les procédés couramment utilisés pour la synthèse peptidique (voir par exemple M. Bodansky et A. The preparation of the compounds of the invention in particular implements the methods commonly used for peptide synthesis (see, for example, M. Bodansky and A.
Bodansky, The Practice of Peptide Synthesis, Springer
Verlag, Berlin, 1984).Bodansky, The Practice of Peptide Synthesis, Springer
Verlag, Berlin, 1984).
La préparation des composés selon l'invention peut ainsi être réalisée à partir de précurseurs d'origine commerciale, comme par exemple l'acide Nbenzyloxycarbonyl-L-aspartique ss-benzyl ester (n = 1), l'acide N-benzyloxycarbonyl-L-glutamique y-benzyl ester (n = 2), et l'amine R-NH2 où R est un groupe phényle disubstitué tel que défini précédemment, en suivant le schéma réactionnel suivant
<tb> <SEP> COOH
<tb> <SEP> CH5CH2OCO-NH <SEP> C <SEP> H
<tb> <SEP> (CH2) <SEP> n
<tb> <SEP> COOCH2C6Hs
<tb> Chloroformiate <SEP> d'isobutyle <SEP>
<tb> <SEP> H2N-R
<tb> <SEP> N-Méthylmorpholine <SEP> l
<tb> <SEP> CO <SEP> - <SEP> NH <SEP> - <SEP> R
<tb> <SEP> C6H5CH20CNHC~ <SEP> H
<tb> <SEP> (CH2) <SEP> n
<tb> <SEP> COOCH2C6H5
<tb> <SEP> H2, <SEP> Pd/C <SEP> 10 <SEP> %
<tb> <SEP> CO <SEP> - <SEP> NH <SEP> - <SEP> R
<tb> <SEP> H2N <SEP> C <SEP> ~ <SEP> H
<tb> <SEP> (CH2)n
<tb> <SEP> COOH
<tb> <SEP> NC <SEP> e <SEP> N=C=O
<tb> <SEP> y
<tb> <SEP> O <SEP> CO-NH-R
<tb> NC4Ç} <SEP> NH- <SEP> C1- <SEP> NH <SEP> C <SEP> H
<tb> <SEP> Y
<tb> <SEP> (CH2)n
<tb> <SEP> COOH
<tb>
La purificaticn des composés de l'invention est réalisée selon les techniques standards telles que la recristallisation ou la chromatographie. Leur structure et leur pureté ont été contrôlées par les techniques classiques (chromatographie sur couche mince, chromatographie liquide haute performance, spectrométrie infrarouge, résonance magnétique nucléaire, analyse élémentaire).<tb><SEP> COOH
<tb><SEP> CH5CH2OCO-NH <SEP> C <SEP> H
<tb><SEP> (CH2) <SEP> n
<tb><SEP> COOCH2C6Hs
<tb> Chloroformate <SEP> Isobutyl <SEP>
<tb><SEP> H2N-R
<tb><SEP> N-Methylmorpholine <SEP>
<tb><SEP> CO <SEP> - <SEP> NH <SEP> - <SEP> R
<tb><SEP> C6H5CH20CNHC ~ <SEP> H
<tb><SEP> (CH2) <SEP> n
<tb><SEP> COOCH2C6H5
<tb><SEP> H2, <SEP> Pd / C <SEP> 10 <SEP>%
<tb><SEP> CO <SEP> - <SEP> NH <SEP> - <SEP> R
<tb><SEP> H2N <SEP> C <SEP> ~ <SEP> H
<tb><SEP> (CH2) n
<tb><SEP> COOH
<tb><SEP> NC <SEP> e <SEP> N = C = O
<tb><SEP> y
<tb><SEP> O <SEP> CO-NH-R
<tb> NC4Ç} <SEP> NH- <SEP> C1- <SEP> NH <SEP> C <SEP> H
<tb><SEP> Y
<tb><SEP> (CH2) n
<tb><SEP> COOH
<Tb>
Purification of the compounds of the invention is carried out according to standard techniques such as recrystallization or chromatography. Their structure and purity were controlled by conventional techniques (thin layer chromatography, high performance liquid chromatography, infrared spectrometry, nuclear magnetic resonance, elemental analysis).
Le pouvoir édulcorant des composés décrits dans les exemples a été évalué par un groupe de huit personnes expérimentées. Pour cela, les composés, en solution aqueuse à des concentrations variables, sont comparés, sur le plan gustatif, à une solution témoin de saccharose à 2 %. Le pouvoir édulcorant du composé, testé par rapport au saccharose, correspond alors au rapport pondéral qui existe entre le composé et le saccharose à égale intensité édulcorante, c'est-à-dire quand les saveurs sucrées de la solution du composé testé et de la solution témoin de saccharose sont considérées, par une majorité de personnes, avoir la même intensité édulcorante. The sweetening power of the compounds described in the examples was evaluated by a group of eight experienced persons. For this, the compounds, in aqueous solution at varying concentrations, are compared, in terms of taste, with a 2% sucrose control solution. The sweetening power of the compound, tested with respect to sucrose, then corresponds to the weight ratio which exists between the compound and the sucrose at equal sweetening intensity, that is to say when the sweet flavors of the solution of the test compound and the control solution of sucrose are considered, by a majority of people, to have the same sweetening intensity.
La manière dont l'invention peut être réalisée et les avantages qui en découlent ressortiront mieux des exemples non limitatifs de réalisation qui suivent. The manner in which the invention can be realized and the advantages which result therefrom will emerge more clearly from the following nonlimiting examples of embodiment.
EXEMPLES
Préparation de l'acide N-(4-cyanophénylcarbamoyl)-L- aspartique-α-3,4-diméthylbenzènamide :
Preparation of N- (4-cyanophenylcarbamoyl) -L-aspartic acid-alpha-3,4-dimethylbenzenamide:
1. Préparation de l'acide N-benzyloxycarbonyl-Laspartique-a-3,4-diméthylbenzènamide B-benzylester
A une solution de 3 g (8,4 mmoles) d'acide Nbenzyloxycarbonyl-L-aspartique ss-benzyl ester (produit
Bachem nO C-1350) dans 50 cm3 de tétrahydrofurane refroidie à -15 "C sont successivement ajoutés 0,84 g (8,4 mmoles) de N-méthylmorpholine et 1,14 g (8,4 mmoles) de chloroformiate d'isobutyle. Après 2 minutes d'agitation à cette température, est ajouté 1 g (8,4 mmoles) de 3,4-diméthylaniline (produit Aldrich nO 12,637-3). Le mélange réactionnel est lentement réchauffé puis est agité durant 2 heures à la température ambiante.1. Preparation of N-benzyloxycarbonyl-Laspartic acid-a-3,4-dimethylbenzenamide B-benzylester
To a solution of 3 g (8.4 mmol) of Nbenzyloxycarbonyl-L-aspartic acid ss-benzyl ester (product
Bachem No. C-1350) in 50 cm3 of tetrahydrofuran cooled to -15 ° C are successively added 0.84 g (8.4 mmol) of N-methylmorpholine and 1.14 g (8.4 mmol) of isobutyl chloroformate. After stirring for 2 minutes at this temperature, 1 g (8.4 mmol) of 3,4-dimethylaniline (product Aldrich No. 12,637-3) is added and the reaction mixture is slowly warmed and stirred for 2 hours at room temperature. ambient temperature.
Le précipité de chlorhydrate de N-méthylmorpholine est éliminé par filtration, puis est lavé par 20 cm3 de tétrahydrofurane. Le filtrat est concentré à sec sous vide et le résidu obtenu est trituré dans 50 cm3 d'éther éthylique. Le solide blanc obtenu est séparé par filtration puis à nouveau lavé par 20 cm3 d'éther éthylique. On obtient ainsi 3,3 g (rendement 85 %) d'acide N-benzyloxycarbonyl -L-aspartique-a-3 , 4- diméthylbenzènamide ss-benzylester dont le point de fusion est de 146 OC. The precipitate of N-methylmorpholine hydrochloride is removed by filtration, and is washed with 20 cm3 of tetrahydrofuran. The filtrate is concentrated to dryness under vacuum and the residue obtained is triturated in 50 cm3 of ethyl ether. The white solid obtained is separated by filtration and then washed again with 20 cm3 of ethyl ether. There is thus obtained 3.3 g (85% yield) of N-benzyloxycarbonyl-L-aspartic acid-a-3,4-dimethylbenzenamide ss-benzyl ester with a melting point of 146 OC.
2. Préparation de l'acide L-aspartique-a-3,4- diméthylbenzènamide :
Une solution de 3 g (5,6 mmoles) d'acide N benzyloxycarbonyl-L-aspartique-a-3 4-diméthylbenzènamide ss-benzylester précédemment obtenu dans 100 cm3 de méthanol est soumise, en présence de palladium à 10 % sur charbon actif, à l'hydrogène sous pression atmosphérique durant 18 h. Après élimination du catalyseur par filtration, la solution est concentrée sous vide et le solide blanc obtenu est lavé par trituration dans l'acétone.On obtient ainsi 1,3 g (rendement 85 %) d'acide L-aspartique-CX-3, 4-diméthyîbenzènamide, sous forme d'un solide blanc dont le point de fusion est de 204 OC. Sa pureté est contrôlée par chromatographie sur couche mince sur gel de silice G 60 (support silice Merck nO 1.05554), éluant butanol-acide acétique-eau (8-2-2), révélation à la ninhydrine, Rf = 0,49.2. Preparation of L-aspartic acid-a-3,4-dimethylbenzenamide:
A solution of 3 g (5.6 mmol) of N-benzyloxycarbonyl-L-aspartic acid-α-4-dimethylbenzenamide ss-benzyl ester obtained above in 100 cm 3 of methanol is subjected, in the presence of 10% palladium on activated carbon. with hydrogen at atmospheric pressure for 18 h. After removal of the catalyst by filtration, the solution is concentrated in vacuo and the white solid obtained is washed by trituration in acetone. 1.3 g (85% yield) of L-aspartic acid-CX-3 are thus obtained. 4-dimethylbenzenamide in the form of a white solid having a melting point of 204 OC. Its purity is monitored by thin-layer chromatography on G 60 silica gel (Merck silica support 1.05554), eluent butanol-acetic acid-water (8-2-2), ninhydrin revealing, Rf = 0.49.
3. Préparation de 1 'acide N-(4-cyanophénylcarbamoyl) L-aspartique-a-3, :
A une solution de 0,7 g (3 mmoles) d'acide L aspartique-(x-3,4-diméthylbenzènamide et de 0,63 g (6 mmoles) de carbonate de sodium dans 30 cm3 d'eau, est ajouté, sous agitation vigoureuse, 0,47 g (3,2 mmoles) de 4-cyanophénylisocyanate en solution dans 30 cm3 de benzène. La solution est agitée durant 30 minutes à température ambiante avant d'être lavée par trois fois 30 cm3 d'éther éthylique. L'acidification à pH 2-3 par une solution d'acide chlorhydrique 6 N entraîne la formation d'un précipité blanc qui est filtré et lavé par 5-6 cm3 d'eau.Après filtration et séchage, on obtient 0,98 g (rendement 86 %) d'acide N- (4-cyanophénylcarbamoyl) -L- aspartique-a-3,4-diméthylbenzènamide, dont le point de fusion est de 172 OC après recristallisation dans méthanol à 95 %.3. Preparation of N- (4-cyanophenylcarbamoyl) L-aspartic acid-a-3:
To a solution of 0.7 g (3 mmol) of L-aspartic acid (x-3,4-dimethylbenzenamide and 0.63 g (6 mmol) of sodium carbonate in 30 cm3 of water is added, with vigorous stirring, 0.47 g (3.2 mmol) of 4-cyanophenyl isocyanate dissolved in 30 cm 3 of benzene The solution is stirred for 30 minutes at room temperature before being washed with three times 30 cm3 of ethyl ether Acidification to pH 2-3 with a 6 N hydrochloric acid solution causes the formation of a white precipitate which is filtered and washed with 5-6 cm3 of water. After filtration and drying, 0.98 is obtained. g (86% yield) of N- (4-cyanophenylcarbamoyl) -L-aspartic acid-a-3,4-dimethylbenzenamide, mp 172 ° C. after recrystallization from 95% methanol.
Formule moléculaire : C20H20N4O4. Molecular formula: C20H20N4O4.
Chromatographie sur couche mince : gel de silice G 60
F254 sur feuilles d'aluminium (Merck nO 1.05554), éluant : chloroforme - méthanol (6:4), révélation à la ninhydrine, Rf = 0,30.Thin layer chromatography: G 60 silica gel
F254 on aluminum foils (Merck # 1.05554), eluent: chloroform-methanol (6: 4), ninhydrin reveal, Rf = 0.30.
RMN (1H, ppm), DMSO D6 : 2,15 (s, 3H), 2,5 (s, 3H), 2,7 (m, 2H), 4,6 (m, 1H), 6,9 (d, 1H), 7,0 (d, 1H), 7,3 (m, 2H), 7,6 (m, 4H), 9,5 (s, 1H), 9,9 (s, 1H).NMR (1H, ppm), DMSO D6: 2.15 (s, 3H), 2.5 (s, 3H), 2.7 (m, 2H), 4.6 (m, 1H), 6.9 ( d, 1H), 7.0 (d, 1H), 7.3 (m, 2H), 7.6 (m, 4H), 9.5 (s, 1H), 9.9 (s, 1H).
Chromatographie liquide haute performance sur colonne
Merck de type "Lichrospher 100 RP-18 endcapped", longueur 244 mm, diamètre 4,6 mm, éluant acétate d'ammonium 65 mM - acétonitrile (65:35), débit de 1 ml/min, détecteur : réfractomètre, temps de rétention 13,6 min.Column high performance liquid chromatography
Merck type "Lichrospher 100 RP-18 endcapped", length 244 mm, diameter 4.6 mm, eluent ammonium acetate 65 mM - acetonitrile (65:35), flow 1 ml / min, detector: refractometer, time of retention 13.6 min.
L'acide N-(4-cyanophénylcarbamoyl)-L-aspartique-a- 3,4-diméthylbenzènamide a un pouvoir sucrant qui est, sur une base pondérale, 50 000 fois plus élevé que celui du saccharose par comparaison avec une solution de saccharose à 2 %. N- (4-cyanophenylcarbamoyl) -L-aspartic acid-a-3,4-dimethylbenzenamide has a sweetness which is 50,000 times higher on a weight basis than sucrose as compared with a sucrose solution. at 2%.
A titre d'exemples, le pouvoir sucrant d'autres composés selon l'invention, obtenus suivant un protocole expérimental similaire à celui décrit ci-dessus et que l'homme de l'art retrouvera facilement, est donné dans le
Tableau 1. Les pouvoirs sucrants approximatifs, exprimés en valeurs arrondies, sont donnés comparativement à une solution de saccharose à 2 %. By way of examples, the sweetening power of other compounds according to the invention, obtained according to an experimental protocol similar to that described above and which the person skilled in the art will easily find, is given in
Table 1. The approximate sweetening powers, expressed in rounded values, are given compared to a 2% sucrose solution.
Tableau 1
<tb> <SEP> R <SEP> n <SEP> Y <SEP> Pouvoir <SEP> sucrant
<tb> <SEP> CH3
<tb> <SEP> CH3 <SEP> 1 <SEP> CH <SEP> 50 <SEP> 000
<tb> <SEP> CH3
<tb> <SEP> CH3 <SEP> I <SEP> N <SEP> 40 <SEP> 000
<tb> CH,
<tb> <SEP> I
<tb> <SEP> 0 <SEP> 1 <SEP> CH <SEP> 50 <SEP> 000
<tb> 4 <SEP> O <SEP> I <SEP> N <SEP> 40 <SEP> 000
<tb> <SEP> OH
<tb> 4 <SEP> OCH3 <SEP> I <SEP> CH <SEP> 40 <SEP> 000
<tb> <SEP> OH
<tb> 4 <SEP> OCH3 <SEP> I <SEP> N <SEP> 50 <SEP> 000
<tb> <SEP> Cl
<tb> <SEP> 4 <SEP> OCH3 <SEP> I <SEP> CH <SEP> 40 <SEP> 000
<tb> <SEP> NO2
<tb> <SEP> CH3 <SEP> 1 <SEP> CH <SEP> 40 <SEP> 000
<tb>
Tableau I (suite)
<tb><SEP> CH3
<tb><SEP> CH3 <SEP> 1 <SEP> CH <SEP> 50 <SEP> 000
<tb><SEP> CH3
<tb><SEP> CH3 <SEP> I <SEP> N <SEP> 40 <SEP> 000
<tb> CH,
<tb><SEP> I
<tb><SEP> 0 <SEP> 1 <SEP> CH <SEP> 50 <SEP> 000
<tb> 4 <SEP> O <SEP> I <SEP> N <SEP> 40 <SEP> 000
<tb><SEP> OH
<tb> 4 <SEP> OCH3 <SEP> I <SEP> CH <SEP> 40 <SEP> 000
<tb><SEP> OH
<tb> 4 <SEP> OCH3 <SEP> I <SEP> N <SEP> 50 <SEP> 000
<tb><SEP> Cl
<tb><SEP> 4 <SEP> OCH3 <SEP> I <SEP> CH <SEP> 40 <SEP> 000
<tb><SEP> NO2
<tb><SEP> CH3 <SEP> 1 <SEP> CH <SEP> 40 <SEP> 000
<Tb>
Table I (continued)
<tb> <SEP> R <SEP> n <SEP> Y <SEP> Pouvoir <SEP> sucrant
<tb> #i <SEP> I <SEP> CH <SEP> 30 <SEP> 000
<tb> < <SEP> I <SEP> N <SEP> 20 <SEP> 000
<tb> <SEP> 0 <SEP> 5
<tb> 4 <SEP> O <SEP> I <SEP> CH <SEP> 30 <SEP> 000
<tb> <SEP> O <SEP> )
<tb> N <SEP> o <SEP> N <SEP> 20 <SEP> 000
<tb> CH2
<tb> 4 <SEP> o <SEP> 2 <SEP> CH <SEP> 4 <SEP> 000
<tb> <tb><SEP> R <SEP> n <SEP> Y <SEP> Sweetening Power <SEP>
<tb>#i<SEP> I <SEP> CH <SEP> 30 <SEP> 000
<tb><<SEP> I <SEP> N <SEP> 20 <SEP> 000
<tb><SEP> 0 <SEP> 5
<tb> 4 <SEP> O <SEP> I <SEP> CH <SEP> 30 <SEP> 000
<tb><SEP> O <SEP>)
<tb> N <SEP> o <SEP> N <SEP> 20 <SEP> 000
<tb> CH2
<tb> 4 <SEP> o <SEP> 2 <SEP> CH <SEP> 4 <SEP> 000
<Tb>
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