FR2715659A1 - New 3-aminoethyl 4-benzoyl 3,4-di:hydro 1,4-benzoxazine derivs. - Google Patents
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Abstract
Description
La présente invention a pour objet des dérivés de 3-(2-ami noéthyl) -4-[3-(trifluorométhyl)benzoyl]-3 ,4-dihydro-2H-l,4- benzoxazine, leur préparation et leur application en thérapeutique.The present invention relates to 3- (2-aminomethyl) -4- [3- (trifluoromethyl) benzoyl] -3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazine derivatives, their preparation and their therapeutic application. .
Les composés de l'invention répondent à la formule générale (I)
dans laquelle Rl représente un atome d'hydrogène, de fluor ou de chlore ou un groupe méthyle ou méthoxy,
R2 représente un groupe 3-(trifluorométhyl)phényle, et NR3R, représente un groupe 1,2,3,4-tétrahydro-9H-pyrido[3,4-b]indol-2-yle, un groupe 1,2,3,4-tétrahydro-9H-pyrido[4,3-b]indol-3-yle, un groupe 4,5,6,7-tétrahydrothiéno [2,3-c]pyridin-6-yle, un groupe 4,5,6,7-tétrahydrothiéno [3,2-c]pyridin-5-yle ou un groupe 2,3-dihydro-lH-isoindol-2yle, dont les formules respectives sont les suivantes
in which R1 represents a hydrogen, fluorine or chlorine atom or a methyl or methoxy group,
R2 represents a 3- (trifluoromethyl) phenyl group, and NR3R represents a 1,2,3,4-tetrahydro-9H-pyrido [3,4-b] indol-2-yl group, a 1,2,3 group. , 4-Tetrahydro-9H-pyrido [4,3-b] indol-3-yl, 4,5,6,7-tetrahydrothieno [2,3-c] pyridin-6-yl group 4,5 , 6,7-tetrahydrothieno [3,2-c] pyridin-5-yl or a 2,3-dihydro-1H-isoindol-2yl group, the respective formulas of which are as follows
La molécule représentée par la formule générale (I) possédant un atome de carbone asymétrique, les composés de l'invention peuvent exister sous forme d'énantiomères purs ou de mélange d'énantiomères.Since the molecule represented by the general formula (I) has an asymmetric carbon atom, the compounds of the invention may exist in the form of pure enantiomers or of a mixture of enantiomers.
Enfin, les composés de l'invention peuvent se présenter sous forme de bases libres ou de sels d'addition à des acides pharmaceutiquement acceptables.Finally, the compounds of the invention may be in the form of free bases or addition salts with pharmaceutically acceptable acids.
Ces différentes formes font partie de l'invention. These different forms are part of the invention.
Conformément à l'invention, on peut préparer les composés de formule générale (I) par un procédé illustré par le schéma de la page suivante.According to the invention, the compounds of general formula (I) can be prepared by a process illustrated by the scheme on the following page.
On fait réagir un 2-aminophénol de formule générale (II), dans laquelle Rl est tel que défini ci-dessus, avec de l'anhydride trifluoracétique, de formule (III), en présence d'une base telle que la pyridine, dans un solvant tel que l'éther.A 2-aminophenol of general formula (II), in which R 1 is as defined above, is reacted with trifluoroacetic anhydride of formula (III) in the presence of a base such as pyridine, in a solvent such as ether.
On obtient un amide de formule générale (IV) que l'on fait réagir avec du 4-bromobut-2-énoate d'éthyle, de formule (V), en présence d'une base telle que l'éthanolate de sodium, dans un solvant tel que l'éthanol, à une température de l'ordre de 800C. On réduit ensuite la fonction ester du dérivé de 3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazine-3-acétate d'éthyle, de formule générale (VI) avec un agent réducteur tel que l'hydrure de lithium et d'aluminium, pour obtenir le dérivé de 3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazine-3-éthanol de formule générale (VII), que l'on fait réagir, dans un solvant tel que le dichlorométhane, avec un chlorure d'acide de formule générale (VIII), dans laquelle R2 est tel que défini cidessus, pour obtenir un alcool de formule générale (IX), que l'on fait réagir avec du chlorure de thionyle pour obtenir un composé de formule générale (X). Finalement, on fait réagir ce dernier avec une amine de formule générale (XI), dans laquelle NR3h est tel que défini ci-dessus.An amide of general formula (IV) is obtained which is reacted with ethyl 4-bromobut-2-enoate, of formula (V), in the presence of a base such as sodium ethanolate, in a solvent such as ethanol, at a temperature of the order of 800C. The ester function of the 3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazine-3-ethyl acetate derivative of the general formula (VI) is then reduced with a reducing agent such as lithium hydride and lithium hydride. aluminum, to obtain the 3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazine-3-ethanol derivative of the general formula (VII), which is reacted in a solvent such as dichloromethane with a dichloromethane; acid of general formula (VIII), wherein R2 is as defined above, to obtain an alcohol of general formula (IX), which is reacted with thionyl chloride to obtain a compound of general formula (X) . Finally, it is reacted with an amine of general formula (XI), wherein NR3h is as defined above.
Les produits de départ sont disponibles dans le commerce ou décrits dans la littérature, ou peuvent être synthétisés selon des méthodes qui y sont décrites ou qui sont connues de l'homme du métier.The starting materials are commercially available or described in the literature, or may be synthesized according to methods described therein or which are known to those skilled in the art.
En particulier, l'aminophénol de formule générale (II) dans laquelle Rl représente un groupe méthoxy est décrit dans
J. Am. Chem. Soc. (1949) 71 1265.In particular, the aminophenol of general formula (II) in which R1 represents a methoxy group is described in
J. Am. Chem. Soc. (1949) 71 1265.
Le 1,2,3,4-tétrahydro-9H-pyrido[3,4-b]indole est décrit dans
Organic Synthesis (1971) 51 136.1,2,3,4-Tetrahydro-9H-pyrido [3,4-b] indole is described in
Organic Synthesis (1971) 51 136.
Le 1,2,3, 4-tétrahydro-9H-pyrido[4,3-b] indole est décrit dans
Chem. Ber. (1954) 87 463 et dans J. Am. Chem. Soc. (1950) 72 2132. 1,2,3,4-Tetrahydro-9H-pyrido [4,3-b] indole is described in
Chem. Ber. (1954) 87,463 and in J. Am. Chem. Soc. (1950) 72 2132.
Schéma
La 4,5,6,7-tétrahydrothiéno[2,3-c]pyridine et la 4,5,6,7-té trahydrothiéno[3,2-c]pyridine sont décrites dans Arkiv. Kemi (1970) 13(19) 217.4,5,6,7-Tetrahydrothieno [2,3-c] pyridine and 4,5,6,7-tetrahydrothieno [3,2-c] pyridine are described in Arkiv. Kemi (1970) 13 (19) 217.
La 4,5,6,7-tétrahydrothiéno[3,2-c]pyridine est également décrite dans la demande de brevet EP-0342118.4,5,6,7-Tetrahydrothieno [3,2-c] pyridine is also described in patent application EP-0342118.
Le 2,3-dihydro-lH-isoindole est décrit dans Organic Synthesis Coll. (1973) 5 406 et 1064.2,3-Dihydro-1H-isoindole is described in Organic Synthesis Coll. (1973) 406 and 1064.
Les exemples qui vont suivre illustrent en détail la préparation de quelques composés selon l'invention.The examples which follow illustrate in detail the preparation of some compounds according to the invention.
Les microanalyses élémentaires, et les spectres I.R. et
R.M.N. confirment les structures des composés obtenus.Elemental microanalyses, and IR spectra and
NMR confirm the structures of the compounds obtained.
Les numéros indiqués entre parenthèses dans les titres des exemples correspondent à ceux de la 1ère colonne du tableau donné plus loin.The numbers indicated in parentheses in the titles of the examples correspond to those in the 1st column of the table given below.
Exemple 1 (Composé N01) 3-[2-(1,2,3,4-tétrahydro-9H-pyrido[3,4-b]indol-2-yl)éthyl]- 4-[(3-trifluorométhyl)phényl]-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxa- zine, (E)-2-butènedioate.Example 1 (Compound N01) 3- [2- (1,2,3,4-tetrahydro-9H-pyrido [3,4-b] indol-2-yl) ethyl] -4- [(3-trifluoromethyl) phenyl) ] -3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazine, (E) -2-butenedioate.
1.1. N- (2-hydroxyphényl) trifluoroacétamide. 1.1. N- (2-hydroxyphenyl) trifluoroacetamide.
Dans un réacteur de 4 1, sous agitation magnétique, on prépare une suspension de 1,5 1 d'éther diéthylique et 104 g (0,95 mole) de 2-aminophenol et on ajoute 77 ml de pyridine.In a reactor of 4 liters, with magnetic stirring, a suspension of 1.5 liters of diethyl ether and 104 g (0.95 moles) of 2-aminophenol are prepared and 77 ml of pyridine are added.
On refroidit le milieu réactionnel par un mélange de glace et d'éthanol, on ajoute, goutte à goutte, en 1 h, 200 g (0,95 mole) d'anhydride trifluoroacétique, on laisse revenir à température ambiante et on maintient l'agitation pendant 1 h.The reaction mixture is cooled with a mixture of ice and ethanol, 200 g (0.95 mole) of trifluoroacetic anhydride are added dropwise over 1 hour, the mixture is allowed to return to ambient temperature and the mixture is maintained at room temperature. stirring for 1 h.
On ajoute de l'eau glacée, on sépare la phase organique, on la lave successivement avec de l'acide chlorhydrique 1N, avec de l'eau, avec une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium et avec une solution saturée de chlorure de sodium. On la sèche sur sulfate de magnésium et on évapore le solvant.Ice water is added, the organic phase is separated, washed successively with 1N hydrochloric acid, with water, with a saturated solution of sodium hydrogencarbonate and with a saturated solution of sodium chloride. . It is dried over magnesium sulphate and the solvent is evaporated off.
On obtient 170 g de produit qu'on utilise tel quel dans l'étape suivante. 170 g of product are obtained which is used as it is in the next step.
1.2. (+)-3,4-dihydro-2H-l,4-benzoxazine-3-acétate d'éthyle.1.2. (+) - 3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazine-3-ethyl acetate.
Dans un réacteur de 3 1, sous agitation magnétique, refroidi à OOC, on introduit 650 ml d'éthanol, on ajoute lentement, par petites portions, 5,9 g (0,259 mole) de sodium, puis on ajoute, goutte à goutte, successivement 53 g (0,259 mole) de N-(2-hydroxyphényl)trifluoroacétamiàe et 50 g (0,259 mole) de 4-bromobut-2-énoate d'éthyle pur à 75, et on chauffe le mélange à 800C pendant 1,5 h.In a 3 liter reactor, with magnetic stirring, cooled with OOC, 650 ml of ethanol are introduced, 5.9 g (0.259 mol) of sodium are slowly added in small portions and then, dropwise, successively 53 g (0.259 mol) of N- (2-hydroxyphenyl) trifluoroacetamide and 50 g (0.259 mol) of pure ethyl 4-bromobut-2-enoate at 75, and the mixture is heated at 800C for 1.5 h .
On évapore le solvant, on reprend le résidu avec 160 ml d'eau et 65 ml de soude 1N, et on l'extrait par de l'éther diéthylique. On lave la phase organique avec une solution saturée de chlorure de sodium, on la sèche sur sulfate de magnésium et on évapore le solvant. On obtient 38,22 g de produit qu'on purifie par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange de cyclohexane et d'éther isopropylique (1/1).The solvent is evaporated, the residue is taken up with 160 ml of water and 65 ml of 1N sodium hydroxide and extracted with diethyl ether. The organic phase is washed with a saturated solution of sodium chloride, dried over magnesium sulfate and the solvent is evaporated. 38.22 g of product are obtained which are purified by chromatography on a column of silica gel, eluting with a mixture of cyclohexane and isopropyl ether (1/1).
On obtient 28,02 g de produit.28.02 g of product are obtained.
1.3. (+)-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazine-3-ethanol. 1.3. (+) - 3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazine-3-ethanol.
Dans un réacteur de 1 1, on introduit 190 ml de tétrahydrofurane, on le refroidit avec un mélange de glace et de sel et, sous atmosphère d'argon, on ajoute 7,7 g (0,202 mole) d'hydrure de lithium et d'aluminium puis, goutte à goutte, 28,02 g (0,127 mole) de (f)-3,4-dihydro-2H-l,4-benzoxazine- 3-acétate d'éthyle en solution dans 190 ml de tétrahydrofurane, et on agite le mélange pendant 3 h.In a 1 l reactor, 190 ml of tetrahydrofuran are introduced, cooled with a mixture of ice and salt and, under an argon atmosphere, 7.7 g (0.202 mol) of lithium hydride and aluminum, then dropwise, 28.02 g (0.127 mol) of (f) -3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazine-3-ethyl acetate dissolved in 190 ml of tetrahydrofuran, and the mixture is stirred for 3 h.
On refroidit le réacteur avec un mélange de neige carbonique et d'acétone, on ajoute, goutte à goutte, 60 ml d'eau et 30 ml de soude 1N, et on maintient l'agitation pendant 0,5 h.The reactor is cooled with a mixture of dry ice and acetone, 60 ml of water and 30 ml of 1N sodium hydroxide are added dropwise, and the stirring is maintained for 0.5 h.
On élimine le précipité par filtration sur kieselguhr, on le rince successivement avec du tétrahydrofurane et de l'acé- tate d'éthyle, on évapore les solvants du filtrat, et on obtient 24,99 g de produit brut qu'on purifie par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (1/1).The precipitate is removed by filtration over kieselguhr, rinsed successively with tetrahydrofuran and ethyl acetate, the solvents are evaporated from the filtrate, and 24.99 g of crude product is obtained which is purified by chromatography. on silica gel column eluting with a mixture of cyclohexane and ethyl acetate (1/1).
On obtient 15,5 g de produit. 15.5 g of product are obtained.
1.4. (+)-4-[3-(trifluorométhyl)phényl]-3,4-dihydro-2H- 1,4-benzoxazine-3-éthanol. 1.4. (+) - 4- [3- (trifluoromethyl) phenyl] -3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazine-3-ethanol.
Dans un ballon de 500 ml on introduit 77 ml de dichlorométhane, 15,93 g (0,072 mole) de (+)-3,4-dihydro-2H-114-ben- zoxazine-3-éthanol et 10,67 g (0,077 mole) de carbonate de potassium, on ajoute, goutte à goutte, 16,05 g (0,077 mole) de chlorure de 3-(trifluorométhyl)benzoyle en solution dans 77 ml de dichlorométhane, et on agite le mélange à température ambiante pendant 3,5 h.77 ml of dichloromethane are introduced into a 500 ml flask, 15.93 g (0.072 mol) of (+) - 3,4-dihydro-2H-114-benzoxazine-3-ethanol and 10.67 g (0.077 g) are added. mole) of potassium carbonate, 16.05 g (0.077 mole) of 3- (trifluoromethyl) benzoyl chloride dissolved in 77 ml of dichloromethane are added dropwise, and the mixture is stirred at room temperature for 3 hours, 5 h.
On ajoute 72 ml de soude 1N, on sépare la phase organique, on la lave à l'eau puis avec une solution saturée de chlorure de sodium, on la sèche sur sulfate de magnésium et on évapore le solvant. On obtient 33,48 g de produit huileux qu'on purifie par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (1/1).72 ml of 1N sodium hydroxide are added, the organic phase is separated off, washed with water and then with saturated sodium chloride solution, dried over magnesium sulphate and the solvent is evaporated off. 33.48 g of oily product are obtained which are purified by chromatography on a column of silica gel, eluting with a mixture of cyclohexane and ethyl acetate (1/1).
On obtient 21,93 g de produit.21.93 g of product are obtained.
1.5. (+)-3-(2-chloroéthyl)-4-[3-(trifluorométhyl)phényl]-
3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazine.1.5. (+) - 3- (2-chloroethyl) -4- [3- (trifluoromethyl) phenyl] -
3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazine.
A 21,93 g de (+)-4-[3-(trifluorométhyl)phenyl]-3,4-dihydro- 2H-1,4-benzoxazine-3-éthanol en solution dans 280 ml de dichlorométhane on ajoute 18 ml (0,248 mole) de chlorure de thionyle, et on agite le mélange à température ambiante pendant 6 h.To 21.93 g of (+) - 4- [3- (trifluoromethyl) phenyl] -3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazine-3-ethanol dissolved in 280 ml of dichloromethane is added 18 ml ( 0.248 moles) of thionyl chloride, and the mixture is stirred at room temperature for 6 h.
On évapore le solvant, on reprend le résidu avec du toluène, on l'évapore, et on purifie l'huile obtenue par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange de cyclohexane et d'éther isopropylique (1/1).The solvent is evaporated off, the residue is taken up with toluene and evaporated, and the oil obtained is purified by chromatography on a column of silica gel, eluting with a mixture of cyclohexane and isopropyl ether (1/1). .
On obtient 21,74 g de produit.21.74 g of product are obtained.
1.6. 3-[2-(1,2,3,4-tétrahydro-9H-pyrido[3,4-b]indol-2-yl)- éthyl]-4-[ (3-trifluorométhyl)phényl]-3,4-dihydro-2H-
1,4-benzoxazine, (E)-2-butènedioate. 1.6. 3- [2- (1,2,3,4-Tetrahydro-9H-pyrido [3,4-b] indol-2-yl) ethyl] -4 - [(3-trifluoromethyl) phenyl] -3,4 dihydro-2H
1,4-benzoxazine, (E) -2-butenedioate.
A une solution de 2,5 g (0,007 mole) de (+)-3-(2-chloro éthyl)-4-[3-(trifluorométhyl)phényl]-3,4-dihydro-2H-1,4-ben- zoxazine dans 20 ml de N,N-diméthylformamide, à température ambiante, sous atmosphère d'argon et sous agitation magnétique, on ajoute 1,20 g (0,007 mole) de 1,2,3,4-tétrahydro 9H-pyrido[3,4-b]indole, 1,45 g (0,0105 mole) de carbonate de potassium et 1,16 g (0,007 mole) d'iodure de potassium, et on chauffe le mélange à 160"C pendant 1 h.To a solution of 2.5 g (0.007 mol) of (+) - 3- (2-chloroethyl) -4- [3- (trifluoromethyl) phenyl] -3,4-dihydro-2H-1,4-ben - zoxazine in 20 ml of N, N-dimethylformamide, at room temperature under argon and with magnetic stirring, 1.20 g (0.007 mol) of 1,2,3,4-tetrahydro-9H-pyrido [ 3,4-b] indole, 1.45 g (0.0105 mol) of potassium carbonate and 1.16 g (0.007 mol) of potassium iodide, and the mixture is heated at 160 ° C for 1 h.
On le refroidit, on ajoute 80 ml d'eau et 80 ml d'acétate d'éthyle, on sépare les phases, on extrait la phase aqueuse avec deux fois 80 ml d'acétate d'éthyle, on rassemble les phases organiques, on les lave avec 100 ml de solution saturée de chlorure de sodium, on les sèche sur sulfate de magnésium, on filtre et on évapore le solvant. On obtient 4 g de produit huileux qu'on purifie par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (7/3).It is cooled, 80 ml of water and 80 ml of ethyl acetate are added, the phases are separated, the aqueous phase is extracted with twice 80 ml of ethyl acetate and the organic phases are combined. washed with 100 ml of saturated sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate, filtered and the solvent evaporated. 4 g of oily product are obtained which are purified by chromatography on a column of silica gel, eluting with a mixture of cyclohexane and ethyl acetate (7/3).
On obtient 3,5 g de base pure sous forme d'huile jaune.3.5 g of pure base are obtained in the form of a yellow oil.
On prépare le fumarate en ajoutant un équivalent d'acide fumarique, on l'isole et on le recristallise, sous forme de cristaux blancs, dans l'éthanol. The fumarate is prepared by adding one equivalent of fumaric acid, isolated and recrystallized as white crystals from ethanol.
On isole finalement 1,71 g de fumarate.Finally, 1.71 g of fumarate is finally isolated.
Point de fusion : 211-212"C. Melting point: 211-212 ° C.
Exemple 2 (Composé N"12) 6-f luoro-3-[2-(4,5,6,7-tétrahydrothiéno[2,3-c]pyridin-6-yl)- éthyl]-4-[ (3-trifluorométhyl)phényl]-3,4-dihydro-2H-1,4- benzoxazine, (E)-2-butènedioate. Example 2 (Compound No. 12) 6-Fluoro-3- [2- (4,5,6,7-tetrahydrothieno [2,3-c] pyridin-6-yl) ethyl] -4- [(3 trifluoromethyl) phenyl] -3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazine, (E) -2-butenedioate.
2.1. 2-amino-4-fluorophénol.2.1. 2-amino-4-fluorophenol.
A une solution de 50 g (0,318 mole) de 4-fluoro-2-nitrophénol dans 1,5 1 d'eau, sous agitation magnétique, on ajoute 120 g (0,689 mole) d'hydrosulfite de sodium, on chauffe le mélange au reflux, on rajoute 120 g (0,689 mole) d'hydrosulfite de sodium et on poursuit le chauffage au reflux pendant 0,75 h.To a solution of 50 g (0.318 mol) of 4-fluoro-2-nitrophenol in 1.5 l of water, with magnetic stirring, 120 g (0.689 mol) of sodium hydrosulphite are added, the mixture is heated with reflux, 120 g (0.689 mol) of sodium hydrosulphite are added and refluxing is continued for 0.75 h.
On refroidit le mélange, on ajoute, par petites portions, de l'hydrogénocarbonate de sodium jusqu'à pH basique, on ajoute 1 1 d'éther diéthylique, on sépare les phases, on extrait la phase aqueuse avec 1 1 d'éther diéthylique, on rassemble les phases organiques, on les lave avec 1 1 d'eau et 1 1 de solution saturée de chlorure de sodium, on les sèche sur sulfate de magnésium, on filtre et on évapore le solvant.The mixture is cooled, sodium hydrogencarbonate is added in small portions to basic pH, 1 l of diethyl ether is added, the phases are separated, and the aqueous phase is extracted with 1 l of diethyl ether. the organic phases are combined, washed with 1 l of water and 1 l of saturated sodium chloride solution, dried over magnesium sulphate, filtered and the solvent evaporated.
On obtient 21,1 g de produit qu'on utilise tel quel dans l'étape suivante.21.1 g of product are obtained which is used as it is in the next step.
2.2. N- (5-f luoro-2-hydroxyphényl) trifluoroacétamide. 2.2. N- (5-fluoro-2-hydroxyphenyl) trifluoroacetamide.
Dans un réacteur de 1 1, sous agitation magnétique, on prépare une suspension de 260 ml d'éther diéthylique et 21 g (0,165 mole) de 2-amino-4-fluorophénol, on ajoute 14 ml de pyridine, on refroidit le milieu réactionnel avec un mélange de glace et d'éthanol, on ajoute, goutte à goutte, en 1 h, 23,3 ml (0,165 mole) d'anhydride trifluoroacétique, on laisse revenir à température ambiante et on maintient l'agitation pendant 3 h.In a reactor of 1 liter, with magnetic stirring, a suspension of 260 ml of diethyl ether and 21 g (0.165 mol) of 2-amino-4-fluorophenol are prepared, 14 ml of pyridine are added, the reaction medium is cooled. with a mixture of ice and ethanol, 23.3 ml (0.165 mole) of trifluoroacetic anhydride are added dropwise over 1 hour, the mixture is allowed to return to ambient temperature and the stirring is maintained for 3 hours.
On ajoute de l'eau glacée, on sépare la phase organique, on la lave successivement avec 170 ml d'acide chlorhydrique 1N, avec de l'eau, avec une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium et avec une solution saturée de chlorure de sodium. On la sèche sur sulfate de magnésium et on évapore le solvant.Ice water is added, the organic phase is separated, washed successively with 170 ml of 1N hydrochloric acid, with water, with a saturated solution of sodium hydrogencarbonate and with a saturated solution of sodium chloride. sodium. It is dried over magnesium sulphate and the solvent is evaporated off.
On obtient 32,7 g de produit qu'on utilise tel quel dans l'étape suivante.32.7 g of product are obtained which is used as it is in the next step.
2.3. (+)-6-fluoro-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazine-3-acetate
d'éthyle.2.3. (+) - 6-fluoro-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazine-3-acetate
ethyl.
Dans un réacteur de 1 1, sous agitation magnétique, refroidi à OOC, on introduit 370 ml d'éthanol, on ajoute lentement, par petites portions, 3,5 g (0,146 mole) de sodium, puis on ajoute, goutte à goutte, successivement 32,54 g (0,146 mole) de N-(5-fluoro-2-hydroxyphényl)trifluoroacétamide et 28,18 g (0,146 mole) de 4-bromobut-2-énoate d'éthyle pur à 75%, et on chauffe le mélange à 80"C pendant 3 h.In a reactor of 1 liter, with magnetic stirring, cooled with OOC, 370 ml of ethanol are introduced, 3.5 g (0.146 mol) of sodium are slowly added in small portions and then, dropwise, successively 32.54 g (0.146 mol) of N- (5-fluoro-2-hydroxyphenyl) trifluoroacetamide and 28.18 g (0.146 mol) of 4-bromobut-2-enoate of pure ethyl at 75%, and heating the mixture at 80 ° C for 3 h.
On évapore le solvant, on reprend le résidu avec 90 ml d'eau et 37 ml de soude 1N, et on l'extrait par de l'éther diéthylique. On lave la phase organique avec une solution saturée de chlorure de sodium, on la sèche sur sulfate de magnésium et on évapore le solvant. On obtient 38,74 g de produit qu'on purifie par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange de cyclohexane et d'éther isopropylique (1/1).The solvent is evaporated, the residue is taken up with 90 ml of water and 37 ml of 1N sodium hydroxide and extracted with diethyl ether. The organic phase is washed with a saturated solution of sodium chloride, dried over magnesium sulfate and the solvent is evaporated. 38.74 g of product are obtained which is purified by chromatography on a column of silica gel, eluting with a mixture of cyclohexane and isopropyl ether (1/1).
On obtient 23,22 g de produit. 23.22 g of product are obtained.
2.4. (+)-6-fluoro-3,4-dihydro-2N-1,4-benzoxazine-3-ethanol. 2.4. (+) - 6-fluoro-3,4-dihydro-2N-1,4-benzoxazine-3-ethanol.
Dans un réacteur de 1 1, on introduit 145 ml de tétrahydrofurane, on le refroidit avec un mélange de glace et de sel et, sous atmosphère d'argon, on ajoute 5,9 g (0,153 mole) d'hydrure de lithium et d'aluminium puis, goutte à goutte, 23,22 g (0,097 mole) de (f)-6-fluoro-3,4-dihydro-2H-1,4- benzoxazine-3-acétate d'éthyle en solution dans 145 ml de tétrahydrofurane, et on agite le mélange pendant 2,5 h.In a 1 l reactor, 145 ml of tetrahydrofuran are introduced, cooled with a mixture of ice and salt and, under an argon atmosphere, 5.9 g (0.153 mol) of lithium hydride and sodium hydroxide are added. aluminum then, dropwise, 23.22 g (0.097 mole) of (f) -6-fluoro-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazine-3-ethyl acetate dissolved in 145 ml of tetrahydrofuran, and the mixture is stirred for 2.5 h.
On refroidit le réacteur avec un mélange de neige carbonique et d'acétone, on ajoute, goutte à goutte, 45 ml d'eau et 23 ml de soude 1N, et on maintient l'agitation pendant 0,5 h.The reactor is cooled with a mixture of dry ice and acetone, 45 ml of water and 23 ml of 1N sodium hydroxide are added dropwise, and the stirring is maintained for 0.5 h.
On élimine le précipité par filtration sur kieselguhr, on le rince successivement avec du tétrahydrofurane et de l'acé- tate d'éthyle, on évapore les solvants du filtrat et on obtient 18,07 g de produit brut qu'on purifie par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (1/1).The precipitate is removed by filtration over kieselguhr, rinsed successively with tetrahydrofuran and ethyl acetate, the solvents are evaporated from the filtrate and 18.07 g of crude product is obtained which is purified by chromatography on silica gel. column of silica gel eluting with a mixture of cyclohexane and ethyl acetate (1/1).
On obtient 13,9 g de produit.13.9 g of product are obtained.
2.5. (t)-6-fluoro-4-[3-(trifluorométhyl)phényl]-3,4-dihy-
dro-2H-1,4-benzoxazine-3-éthanol.2.5. (T) -6-fluoro-4- [3- (trifluoromethyl) phenyl] -3,4-dihydroxy
dro-2H-1,4-benzoxazine-3-ethanol.
Dans un ballon de 500 ml on introduit 70 ml de dichlorométhane, 13,69 g (0,069 mole) de (f)-6-fluoro-3,4-dihydro- 2H-1,4-benzoxazine-3-éthanol et 10,27 g (0,074 mole) de carbonate de potassium, on ajoute, goutte à goutte, 15,44 g (0,074 mole) de chlorure de 3-(trifluorométhyl)benzoyle en solution dans 70 ml de dichlorométhane, et on agite le mélange à température ambiante pendant 5 h.In a 500 ml flask is charged 70 ml of dichloromethane, 13.69 g (0.069 mole) of (f) -6-fluoro-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazine-3-ethanol and 10, 27 g (0.074 mol) of potassium carbonate are added dropwise, 15.44 g (0.074 mol) of 3- (trifluoromethyl) benzoyl chloride in solution in 70 ml of dichloromethane are added, and the mixture is stirred at room temperature. ambient for 5 hours.
On ajoute 70 ml de soude lN, on sépare la phase organique, on la lave à l'eau puis avec une solution saturée de chlorure de sodium, on la sèche sur sulfate de magnésium et on évapore le solvant. On obtient 27,53 g de produit huileux qu'on purifie par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (2/1).70 ml of 1N sodium hydroxide are added, the organic phase is separated off, washed with water and then with saturated sodium chloride solution, dried over magnesium sulphate and the solvent is evaporated off. 27.53 g of oily product are obtained which are purified by chromatography on a column of silica gel, eluting with a mixture of cyclohexane and ethyl acetate (2/1).
On obtient 11,27 g de produit. 11.27 g of product are obtained.
2.6. (+)-3-(2-chloroéthyl)-6-fluoro-4-(3-(trifluorométhyl)- phényl-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazine. 2.6. (+) - 3- (2-chloroethyl) -6-fluoro-4- (3- (trifluoromethyl) phenyl-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazine.
A 11,27 g (0,031 mole) de (f)-6-fluoro-4-[3-(trifluoromé- thyl)phényl]-3, 4-dihydro-2H-l, 4-benzoxazine-3-éthanol en solution dans 140 ml de dichlorométhane on ajoute 9 ml (0,124 mole) de chlorure de thionyle, et on agite le mélange à température ambiante pendant 5 h.To 11.27 g (0.031 mol) of (f) -6-fluoro-4- [3- (trifluoromethyl) phenyl] -3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazine-3-ethanol in solution in 140 ml of dichloromethane is added 9 ml (0.124 mol) of thionyl chloride, and the mixture is stirred at room temperature for 5 hours.
On évapore le solvant, on reprend le résidu avec du toluène, on l'évapore, et on purifie l'huile obtenue par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange de cyclohexane et d'éther isopropylique (1/1).The solvent is evaporated off, the residue is taken up with toluene and evaporated, and the oil obtained is purified by chromatography on a column of silica gel, eluting with a mixture of cyclohexane and isopropyl ether (1/1). .
On obtient 10.33 g de produit.10.33 g of product are obtained.
2.7. 6-fluoro-3-[2-(4,5,6,7-tétrahydrothiéno[2,3-c]pyridin- 6-yl)éthyl]-4-[ (3-trifluorométhyl)phényl]-3,4-dihydro-
2H-1,4-benzoxazine, (E) -2-butènedioate. 2.7. 6-Fluoro-3- [2- (4,5,6,7-tetrahydrothieno [2,3-c] pyridin-6-yl) ethyl] -4 - [(3-trifluoromethyl) phenyl] -3,4- dihydro
2H-1,4-benzoxazine, (E) -2-butenedioate.
A une solution de 1,11 g (0,003 mole) de (+)-3-(2-chloro éthyl)-6-fluoro-4-[3-(trifluorométhyl)phényl]-3,4-dihydro- 2H-1,4-benzoxazine dans 15 ml de N,N-diméthylformamide, à température ambiante, sous argon et sous agitation magnétique, on ajoute 0,66 g (0,003 mole) d'oxalate de 4,5,6,7 tétrahydrothiéno[2,3-c]pyridine, 1,19 g (0,0086 mole) de carbonate de potassium et 0,5 g (0,003 mole) d'iodure de potassium, et on chauffe le mélange à 160"C pendant 1 h.To a solution of 1.11 g (0.003 mol) of (+) - 3- (2-chloroethyl) -6-fluoro-4- [3- (trifluoromethyl) phenyl] -3,4-dihydro-2H-1 , 4-benzoxazine in 15 ml of N, N-dimethylformamide, at room temperature, under argon and with magnetic stirring, 0.66 g (0.003 mol) of 4,5,6,7-tetrahydrothieno [2 oxalate, 3-c] pyridine, 1.19 g (0.0086 moles) of potassium carbonate and 0.5 g (0.003 moles) of potassium iodide, and the mixture is heated at 160 ° C for 1 h.
On le refroidit, on ajoute 50 ml d'eau et 50 ml éther diéthylique, on sépare les phases, on extrait la phase aqueuse avec deux fois 50 ml d'éther diéthylique, on rassemble les phases organiques, on les lave avec 50 ml de solution saturée de chlorure de sodium, on les sèche sur sulfate de magnésium, on filtre et on évapore le solvant. On obtient 1,56 g de produit huileux qu'on purifie par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (7/3).It is cooled, 50 ml of water and 50 ml of diethyl ether are added, the phases are separated off, the aqueous phase is extracted with twice 50 ml of diethyl ether, the organic phases are combined and washed with 50 ml of diethyl ether. saturated solution of sodium chloride, dried over magnesium sulfate, filtered and the solvent evaporated. 1.56 g of oily product is obtained which is purified by chromatography on a column of silica gel, eluting with a mixture of cyclohexane and ethyl acetate (7/3).
On obtient 0,80 g de base sous forme d'huile jaune.0.80 g of base is obtained in the form of a yellow oil.
On prépare le fumarate en ajoutant un équivalent d'acide fumarique, on l'isole et on le recristallise, sous forme de cristaux blancs, dans le propan-2-ol.The fumarate is prepared by adding one equivalent of fumaric acid, isolated and recrystallized as white crystals from propan-2-ol.
On isole finalement 0,77 g de fumarate.Finally, 0.77 g of fumarate is finally isolated.
Point de fusion : 181-182"C. Melting point: 181-182 ° C.
Le tableau qui suit illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés selon l'invention.The following table illustrates the chemical structures and the physical properties of some compounds according to the invention.
Dans la colonne "Sel", "ox." désigne un oxalate, ou éthanedioate et "fum." désigne un fumarate, ou (E)-2-butènedioate ; le rapport indiqué entre parenthèses est le rapport molaire acide:base. In the column "Salt", "ox." refers to an oxalate, or ethanedioate and "fum." designates a fumarate, or (E) -2-butenedioate; the ratio indicated in parentheses is the molar ratio acid: base.
Tableau
<tb> NO <SEP> Rl <SEP> NR3R4 <SEP> [ <SEP> Sel <SEP> F <SEP> (OC)
<tb> <SEP> 1 <SEP> H <SEP> ÇÊIÉ <SEP> fum. <SEP> (1:1) <SEP> 211-212
<tb> <SEP> 2 <SEP> F <SEP> < <SEP> fum. <SEP> (1:1) <SEP> 233-234
<tb> <SEP> 3 <SEP> Cl <SEP> - <SEP> W3 <SEP> ox. <SEP> (1,3:1) <SEP> 153-155
<tb> <SEP> 4 <SEP> CH3 <SEP> t~, <SEP> < <SEP> ox. <SEP> (1,1:1) <SEP> 159-161
<tb> <SEP> 5 <SEP> OCH3 <SEP> < <SEP> fum. <SEP> (1:1) <SEP> 235-237
<tb> <SEP> 6 <SEP> H <SEP> < <SEP> fum. <SEP> (1:2) <SEP> 227-228
<tb> <SEP> 7 <SEP> F <SEP> < > \ < <SEP> fum. <SEP> (0,6:1) <SEP> 234-235
<tb> <SEP> 8 <SEP> Cl <SEP> , <SEP> < <SEP> ox. <SEP> (1:1) <SEP> 145-147
<tb> <SEP> 9 <SEP> CH3 <SEP> ox. <SEP> (0,9:1) <SEP> 147-149
<tb> 10 <SEP> OCH3 <SEP> K <SEP> fum. <SEP> (1:2) <SEP> 251-253
<tb> 11 <SEP> H <SEP> t <SEP> , > <SEP> fum. <SEP> (1,25:1) <SEP> 169-170
<tb> i <SEP> F <SEP> fut.(1:1) <SEP> 181-182
<tb> K
<tb> 13 <SEP> H <SEP> ; <SEP> X <SEP> fum. <SEP> (1:1) <SEP> 185-186
<tb> 14 <SEP> F <SEP> F <SEP> fum. <SEP> (1:1) <SEP> 208-209
<tb>
<tb><SEP> 1 <SEP> H <SEP> SAFE <SEP> smoked. <SEP> (1: 1) <SEP> 211-212
<tb><SEP> 2 <SEP> F <SEP><<SEP> fum. <SEP> (1: 1) <SEP> 233-234
<tb><SEP> 3 <SEP> Cl <SEP> - <SEP> W3 <SEP> ox. <SEP> (1.3: 1) <SEP> 153-155
<tb><SEP> 4 <SEP> CH3 <SEP> t ~, <SEP><<SEP> ox. <SEP> (1,1: 1) <SEP> 159-161
<tb><SEP> 5 <SEP> OCH3 <SEP><<SEP> fum. <SEP> (1: 1) <SEP> 235-237
<tb><SEP> 6 <SEP> H <SEP><<SEP> fum. <SEP> (1: 2) <SEP> 227-228
<tb><SEP> 7 <SEP> F <SEP><> \ <SEP> smoked. <SEP> (0.6: 1) <SEP> 234-235
<tb><SEP> 8 <SEP> Cl <SEP>, <SEP><<SEP> ox. <SEP> (1: 1) <SEP> 145-147
<tb><SEP> 9 <SEP> CH3 <SEP> ox. <SEP> (0.9: 1) <SEP> 147-149
<tb> 10 <SEP> OCH3 <SEP> K <SEP> fum. <SEP> (1: 2) <SEP> 251-253
<tb> 11 <SEP> H <SEP> t <SEP>,><SEP> fum. <SEP> (1.25: 1) <SEP> 169-170
<tb> i <SEP> F <SEP> was. (1: 1) <SEP> 181-182
<tb> K
<tb> 13 <SEP> H <SEP>;<SEP> X <SEP> fum. <SEP> (1: 1) <SEP> 185-186
<tb> 14 <SEP> F <SEP> F <SEP> fum. <SEP> (1: 1) <SEP> 208-209
<Tb>
<tb> N" <SEP> R, <SEP> NR3R, <SEP> Sel <SEP> F <SEP> (OC)
<tb> 15 <SEP> Cl <SEP> X <SEP> ox. <SEP> (1:1) <SEP> 197-199
<tb> 16 <SEP> CH3 <SEP> " > <SEP> 4 <SEP> ox. <SEP> (1:1) <SEP> 199-201
<tb> 17 <SEP> H <SEP> ~Y <SEP> fum. <SEP> (1:1) <SEP> 199-200
<tb>
Les composés de l'invention ont fait l'objet de divers essais qui ont mis en évidence leur intérêt comme substances thérapeutiques.<tb> N "<SEP> R, <SEP> NR3R, <SEP> Sel <SEP> F <SEP> (OC)
<tb> 15 <SEP> Cl <SEP> X <SEP> ox. <SEP> (1: 1) <SEP> 197-199
<tb> 16 <SEP> CH3 <SEP>"><SEP> 4 <SEP> ox. <SEP> (1: 1) <SEP> 199-201
<tb> 17 <SEP> H <SEP> ~ Y <SEP> fum. <SEP> (1: 1) <SEP> 199-200
<Tb>
The compounds of the invention have been the subject of various tests which have demonstrated their interest as therapeutic substances.
Ainsi ils ont été soumis au test de l'ischémie cérébrale globale chez la souris. L'ischémie est due à un arrêt cardiaque induit par une injection intraveineuse rapide de chlorure de magnésium. Dans ce test on mesure le "temps de survie", c'est-à-dire l'intervalle entre le moment de l'injection de chlorure de magnésium et le dernier mouvement respiratoire observable de chaque souris. Ce dernier mouvement est considéré comme l'indice ultime d'une fonction du système nerveux central.Thus they were subjected to the test of global cerebral ischemia in mice. Ischemia is due to cardiac arrest induced by rapid intravenous injection of magnesium chloride. In this test, the "survival time" is measured, that is to say the interval between the moment of injection of magnesium chloride and the last observable respiratory movement of each mouse. This last movement is considered the ultimate index of a function of the central nervous system.
L'arrêt respiratoire apparaît approximativement 19 secondes après l'injection de chlorure de magnésium.The respiratory arrest occurs approximately 19 seconds after the injection of magnesium chloride.
Des souris mâles (Swiss OF1 IFFA CREDO) sont étudiées par groupes de 10. Elles sont nourries et abreuvées ad libitum avant les essais. Le temps de survie est mesuré 10 minutes après l'administration intrapéritonéale des composés de l'invention. Les résultats sont donnés sous la forme de la différence entre le temps de survie mesuré dans un groupe de 10 souris ayant reçu le composé et le temps de survie mesuré dans un groupe de 10 souris ayant reçu le liquide véhicule.Male mice (Swiss OF1 IFFA CREDO) are studied in groups of 10. They are fed and watered ad libitum before the trials. The survival time is measured 10 minutes after the intraperitoneal administration of the compounds of the invention. The results are given as the difference between the survival time measured in a group of 10 mice that received the compound and the survival time measured in a group of 10 mice that received the carrier liquid.
Les rapports entre les modifications dans le terme de survie et la dose du composé sont enregistrés graphiquement selon une courbe semilogarithmique.The relationship between the changes in the survival term and the dose of the compound are recorded graphically according to a semilogarithmic curve.
Cette courbe permet le calcul de la "dose efficace 3 secondes" (DE3.), c'est-à-dire la dose (en mg/kg) qui produit une augmentation de 3 secondes du temps de survie par rapport au groupe témoin de 10 souris non traitées.This curve allows the calculation of the "effective dose 3 seconds" (DE3.), Ie the dose (in mg / kg) that produces a 3 second increase in survival time compared to the control group of 10 untreated mice.
Une augmentation de 3 secondes du temps de survie est à la fois significative statistiquement et reproductible.A 3 second increase in survival time is both statistically and reproducibly significant.
Les DE3 des composés de l'invention vont de 2 à 30 mg/kg par voie intrapéritonéale.DE3 of the compounds of the invention range from 2 to 30 mg / kg intraperitoneally.
Les composés de l'invention ont également fait l'objet d'une étude des courants du baryum potentiel-dépendants ("voltagedépendent") par la technique dite du "patch-clamp". The compounds of the invention have also been the subject of a study of potential-dependent barium currents ("voltagedependent") by the so-called "patch-clamp" technique.
La mesure des courants du baryum passant par les canaux calciques potentiel-dépendants est effectuée sur une préparation de cellules de cortex de rat nouveau-né (Sprague
Dawley) en culture (6 à 10 jours de culture) ; il s'agit, dans le cas de ces cellules, de courants composites mettant en jeu les canaux L, N et P, comme décrit dans Soc.The measurement of barium currents through the potential-dependent calcium channels is performed on a preparation of newborn rat cortex cells (Sprague
Dawley) in culture (6 to 10 days of culture); in the case of these cells, these are composite streams involving the L, N and P channels, as described in Soc.
Neurosci. Abstr. (1989) 15 823.Neurosci. Abstr. (1989) 8223.
Les chambres de mesure, d'un volume de 800 ssl, contenant les cellules de cortex, sont placées sur la platine d'un microscope inversé Olympus IMT-2 et observées au grossissement 400x. Les chambres sont continuellement perfusées (4 à 5 ml/min) à l'aide d'un dispositif distributeur de solutions acceptant 9 entrées (volume mort < 50 pl) dont la sortie unique, constituée d'un tube de polyéthylène de 500 m d'ouverture, est placée à moins de 3 mm de la cellule étu diée. Ce dispositif a l'avantage de permettre un échange rapide de solution au niveau des cellules étudiées.Measuring chambers, with a volume of 800 ssl, containing the cortex cells, are placed on the stage of an Olympus IMT-2 inverted microscope and observed at 400x magnification. The chambers are continuously infused (4 to 5 ml / min) using a 9-inlet solution dispenser (dead volume <50 μl) with a single outlet of 500 m polyethylene tubing. opening, is placed within 3 mm of the cell being studied. This device has the advantage of allowing rapid exchange of solution at the level of the cells studied.
La méthode de patch-clamp utilisée est décrite dans
Pfluegers Archives (1981) 391 85-100. Un amplificateur Axopatch-lDw associé à un ordinateur de type AT 386-33MHz, utilisant les logiciels PCLAMPn de Axon Instrumentsn est employé pour la stimulation des cellules, l'acquisition des données et l'analyse des résultats. Pour la réalisation des enregistrements des courants du baryum, des pipettes en verre borosilicaté sont approchées des cellules grâce à un micromanipulateur hydraulique Narishige WR 60 . La pointe des pipettes est remplie de la solution intracellulaire de référence dont la composition (en mM) est la suivante : CsCl (140), CaCl2 (1), Na2ATP (4), EGTA (11 ; pCa=8), Hepes (10),
Tris-OH (pH=7,2).The patch-clamp method used is described in
Pfluegers Archives (1981) 391 85-100. An Axopatch-lDw amplifier associated with a 386-33MHz AT-type computer, using Axon Instrumentsn PCLAMPn software is used for cell stimulation, data acquisition and results analysis. For the recording of barium currents, borosilicate glass pipettes are approached from the cells using a Narishige WR 60 hydraulic micromanipulator. The tip of the pipettes is filled with the reference intracellular solution whose composition (in mM) is as follows: CsCl (140), CaCl 2 (1), Na 2 ATP (4), EGTA (11; pCa = 8), Hepes (10 )
Tris-OH (pH = 7.2).
Une fois la configuration de la cellule entière obtenue, la cellule est perfusée avec une solution dite TEA-Baryum dont la composition (en mM) est la suivante : TEA-Cl (144), BaCl2 (5), MgCl2 (2), CsCl (3), glucose (10), Hepes (10), Tris-OH (pH=7,4).Once the configuration of the entire cell obtained, the cell is perfused with a so-called TEA-barium solution whose composition (in mM) is the following: TEA-Cl (144), BaCl2 (5), MgCl2 (2), CsCl (3), glucose (10), Hepes (10), Tris-OH (pH = 7.4).
Cette solution permet la mesure du courant calcique (assimilé au courant du baryum passant par les canaux calciques potentiel-dépendants) tout en s'affranchissant des courants sodiques et potassiques.This solution allows the measurement of the calcium current (assimilated to the barium current passing through the potential-dependent calcium channels) while avoiding the sodium and potassium currents.
Le courant du baryum potentiel-dépendant global est obtenu par l'application d'un saut dépolarisant de potentiel d'une durée de 250 ms, portant le potentiel de membrane de -80 mV à -16 mV. La fréquence de stimulation est de 0,25 Hz. The overall potential-bound barium current is obtained by the application of a potential depolarizing jump of 250 ms duration, bringing the membrane potential from -80 mV to -16 mV. The stimulation frequency is 0.25 Hz.
Les composés de l'invention sont mis en solution dans le milieu TEA-baryum et appliqués une fois l'amplitude du courant du baryum stabilisée. Après obtention d'un effet inhibiteur stable, la cellule est de nouveau perfusée avec la solution TEA-baryum de contrôle afin d'observer la réversion de l'effet.The compounds of the invention are dissolved in the TEA-barium medium and applied once the amplitude of the stabilized barium stream. After obtaining a stable inhibitory effect, the cell is again perfused with the TEA-barium control solution to observe the reversal of the effect.
La puissance de l'effet obtenu est comparée à celle d'une solution de cadmium à 100 HM. Les effets bloquants des canaux calciques potentiel-dépendants varient en fonction des doses de composés étudiés et, pour les composés les plus actifs, sont de l'ordre de 30% à la concentration de 1 pM et de 85% à la concentration de 10 tM. The power of the effect obtained is compared to that of a 100 HM cadmium solution. The blocking effects of the potential-dependent calcium channels vary according to the doses of compounds studied and, for the most active compounds, are of the order of 30% at the concentration of 1 μM and 85% at the concentration of 10 μM. .
Les résultats des essais effectués sur les composés de l'invention montrent que, in vitro, ils ont des propriétés antagonistes calciques neuronales et, in vivo, ils ont des propriétés neuroprotectrices et anti-ischémiques.The results of the tests carried out on the compounds of the invention show that, in vitro, they have neuronal calcium antagonist properties and, in vivo, they have neuroprotective and anti-ischemic properties.
Ils suggèrent que les composés peuvent être utilisés pour le traitement et la prévention de désordres cérébraux tels que ceux qui sont consécutifs, par exemple, à une attaque ischémique, un arrêt cardiaque ou respiratoire, une thrombose ou une embolie cérébrale, pour le traitement de la sénilité cérébrale, de la démence consécutive aux infarctus multiples, de la démence sénile, par exemple de la maladie d'Alzheimer ou de la maladie de Pick, pour le traitement de l'atrophie olivo-ponto-cérébellaire et d'autres maladies neurodégénératives telles que la chorée de Huntington, la sclérose latérale amyotrophique, pour le traitement des traumatismes crâniens ou spinaux, pour la prévention des dommages neuronaux faisant suite à des états convulsifs, pour le traitement de certains cancers, pour le traitement des altérations neurologiques dues au SIDA, et pour la prévention et le traitement des rétinopathies diabétiques, de la dégénérescence du nerf optique et des rétinopathies associées au glaucome.They suggest that the compounds can be used for the treatment and prevention of cerebral disorders such as those resulting from, for example, ischemic stroke, cardiac or respiratory arrest, thrombosis or cerebral emboli, for the treatment of brain senility, multi-infarct dementia, senile dementia, such as Alzheimer's disease or Pick's disease, for the treatment of olivopontocerebellar atrophy and other neurodegenerative diseases such as that Huntington's disease, amyotrophic lateral sclerosis, for the treatment of cranial or spinal trauma, for the prevention of neuronal damage following convulsive states, for the treatment of certain cancers, for the treatment of neurological alterations due to AIDS, and for the prevention and treatment of diabetic retinopathies, degeneration of the optic nerve that and retinopathies associated with glaucoma.
A cet effet ils peuvent être présentés sous toutes formes pharmaceutiques adaptées à l'administration entérale ou parentérale, en association avec des excipients appropriés, par exemple sous forme de comprimés, dragées, gélules, capsules, suppositoires, solutions ou suspensions buvables ou injectables, dosés pour permettre une administration journalière de 1 à 1000 mg de substance active. For this purpose they may be presented in any pharmaceutical form suitable for enteral or parenteral administration, in combination with appropriate excipients, for example in the form of tablets, dragees, capsules, capsules, suppositories, solutions or suspensions drinkable or injectable, dosed to allow daily administration of 1 to 1000 mg of active substance.
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Patent Citations (3)
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