FR2713488A1

FR2713488A1 - Anti-fibroid compsns. comprising collagen and a vinyl polymer

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Publication number: FR2713488A1
Application number: FR9314942A
Authority: FR
Inventors: Nantzin Martinez Fleische Leal
Original assignee: Aspid SA de CV
Current assignee: Aspid SA de CV
Priority date: 1993-11-24
Filing date: 1993-12-13
Publication date: 1995-06-16
Anticipated expiration: 2013-12-13
Also published as: BR9305098A; JPH07196530A; GB9324120D0; CA2109989A1; GB2284606A; FR2713488B1

Abstract

Anti-fibroid compsn. based on polymerised collagen comprises collagen and a vinyl polymer combined in such a manner that the collagen is crosslinked and polymerised by action of the polymer.

Description

COMPOSITION PRESENTANT UN EFFET ANTI-FIBROTIQUE, A BASECOMPOSITION HAVING ANTI-FIBROTIC EFFECT, BASED ON

DE COLLAGENE POLYMERISECOLLAGEN POLYMERIZED

L'invention a pour objet une nouvelle composition The subject of the invention is a new composition.

à base de collagène polymère, présentant un effet anti- based on polymer collagen, with an anti-

fibrotique, regénératif. Dans une forme de réalisation préférée, la composition comprend du collagène soluble et un polymère vinylique. Le polymère vinylique confère un entrecroisement contrôlé au collagène, ce qui fibrotic, regenerative. In a preferred embodiment, the composition comprises soluble collagen and a vinyl polymer. The vinyl polymer imparts a controlled interlacing to the collagen, which

détermine en grande partie l'activité anti-fibrotique. largely determines the anti-fibrotic activity.

La médecine n'a pu résoudre de façon satisfaisante les problèmes provoqués par des affections telles que la sclérodermie, la cicatrisation des chéloïdes et/ou l'hypertrophie, l'emphysème pulmonaire, la cirrhose hépatique, les valvulopathies, les ulcères de type diabétique, la sclérose tendineuse, la consolidation des fractures et d'autres affections similaires, qui ont comme dénominateur commun la présence de fibrose. Comme on le sait, la fibrose est un vieillissement des organes et des processus réparatifs dans les tissus, donnant naissance à un durcissement du collagène, et provoquant le disfonctionnement ou la mort de l'organe ou du tissu en question. En règle générale, on considère que les maladies du type fibrose se caractérisent par une accumulation Medicine has not been able to satisfactorily resolve the problems caused by conditions such as scleroderma, scarring of keloids and / or enlargement, pulmonary emphysema, hepatic cirrhosis, valvular heart disease, diabetic ulcers, tendon sclerosis, consolidation of fractures and other similar conditions, which have the common denominator the presence of fibrosis. As is known, fibrosis is an aging of the organs and repairing processes in the tissues, giving rise to a hardening of the collagen, and causing the dysfunction or death of the organ or tissue in question. As a rule, fibrosis-like diseases are considered to be characterized by an accumulation

excessive du collagène dans la matrice extra- excessive collagen in the extra matrix

cellulaire. La situation s'aggrave en outre du fait que la fibrose ne se détecte pas, en règle générale, avant qu'elle ne se soit établie et ait progressé,en donnant lieu à une insuffisance organique. Voir, par exemple Selman, M, Montano, M, Ramos, C, Chapela, R, Concentration, biosynthesis and degradation of collagen cellular. The situation is further aggravated by the fact that, as a rule, fibrosis is not detected before it has established and progressed, giving rise to organic insufficiency. See, for example, Selman, M, Montano, M, Ramos, C, Chapela, R, Concentration, biosynthesis and degradation of collagen

in idiopathic pulmonary fibrosis, Thorax 41:355, 1986. in idiopathic pulmonary fibrosis, Thorax 41: 355, 1986.

La médecine n'a pu traiter à terme la fibrose, car il n'existe aucun traitement spécifique qui soit capable de rendre réversible le processus et permette de restituer l'architecture normale du parenchyme cellulaire. La connaissance à chaque fois plus profonde du métabolisme du collagène la principale protéine appliquée dans sa pathogenèse -, ainsi que les facteurs qui régulent sa biosynthèse et sa dégradation, ont suggéré l'utilisation du collagène pour le contrôle de la fibrose. Malheureusement, la majorité des études thérapeutiques qui ont été réalisées sur des modèles Medicine has not been able to treat fibrosis in the long term, because there is no specific treatment capable of making the process reversible and allowing the normal architecture of the cellular parenchyma to be restored. The growing knowledge of the metabolism of collagen, the main protein applied in its pathogenesis - as well as the factors that regulate its biosynthesis and its degradation, have suggested the use of collagen for the control of fibrosis. Unfortunately, the majority of therapeutic studies that have been performed on models

expérimentaux ont montré des résultats peu concluants. have shown inconclusive results.

Ainsi, par exemple, sur des modèles animaux de fibrose ou sur des études in vitro avec des fibroblastes, on a utilisé un bêta- aminopropionitrile, analogues de la proline et de la lysine, et à l'extrémité amino-peptide du procolagène pour éviter sa synthèse dans des états pathologiques. Voir, en tant que référence principale, Riley, DJ, Kerr, JS, Berg, RA So, for example, in animal models of fibrosis or in vitro studies with fibroblasts, beta-aminopropionitrile, proline and lysine analogs, and the amino-peptide end of the procolagen were used to avoid its synthesis in pathological states. See, as main reference, Riley, DJ, Kerr, JS, Berg, RA

et al., Beta-aminopropionitrile prevents bleomycin- et al., Beta-aminopropionitrile prevents bleomycin-

induced pulmonary fibrosis in the hamster, Am. Rev. induced pulmonary fibrosis in the hamster, Am. Rev.

Respir., Dis. 125:67, 1982; Perlish, J, Timpol, R, Fleischmajer, R, Collagen synthesis regulation by the aminopropeptide of procollagen I in normal and scleroderma fibroblasts, Arthritis Rheum 28:647, 1985, Breathe, Say. 125: 67, 1982; Perlish, J, Timpol, R, Fleischmajer, R, Collagen synthesis regulation by the aminopropeptide of procollagen I in normal and scleroderma fibroblasts, Arthritis Rheum 28: 647, 1985,

pour citer uniquement deux études importantes. to cite only two important studies.

Les inventeurs de la présente invention, considérant que le collagène se trouve en proportion élevée en tant que protéine de la matrice extracellulaire, et étant donné son faible caractère antigénique, lorsqu'il se rencontre sous forme native, ont décidé d'explorer l'utilisation du collagène pour essayer de contrôler et d'inverser les fibroses. Pour cela, il convient de mentionner que les collagènes sont une famille de protéines extracellulaires qui ont diverses fonctions, du support pour les organes, (conjointement avec d'autres protéines et composants de la matrice extracellulaire) jusqu'à un matériau de restructuration en cas de blessures pour lesquelles l'environnement cellulaire, en soi, ne peut seul régénérer le tissu; dans ces cas, il existe une production élevée de collagène pour partie des cellules de la zone afin de réparer le préjudice, ce qui fait que l'on considère le collagène comme une protéine structurelle. Jusqu'à présent, on a identifié quatorze types génétiquement différents de collagène, tous ceux-ci étant étroitement en rapport, mais leur distribution dans les tissus variantIl existe un motif de répétition dans la structure primaire de la molécule, chaque troisième acide aminé est la glycine et une bonne proportion est la proline ou l'hydroxyproline (environ 13 à 15% de cette dernière), est également présent un acide aminé peu commun comme l'hydroxylysine. Ces amino-acides sont responsables de ce que le collagène présente une structure tertiaire en "triple hélice", qui est une région typique des différents types de cette protéine. Les types les plus abondants sont I, II et III, comme structures principales, IV comme composant des membranes basales et V comme matière interstitielle. Les autres types se trouvent en proportions relativement faibles et présentent des The inventors of the present invention, considering that collagen is found in high proportion as protein of the extracellular matrix, and given its weak antigenic character, when it meets in native form, decided to explore the use collagen to try to control and reverse fibrosis. For this, it should be mentioned that collagens are a family of extracellular proteins that have various functions, from support for organs, (together with other proteins and components of the extracellular matrix) to a restructuring material in case injuries for which the cellular environment, in itself, cannot regenerate tissue alone; in these cases, there is a high production of collagen for part of the cells of the zone in order to repair the damage, which means that collagen is considered as a structural protein. So far, fourteen genetically different types of collagen have been identified, all of which are closely related, but their distribution in tissue varies. There is a repeating pattern in the primary structure of the molecule, every third amino acid is the glycine and a good proportion is proline or hydroxyproline (about 13 to 15% of the latter), is also an uncommon amino acid like hydroxylysine. These amino acids are responsible for the collagen having a tertiary "triple helix" structure, which is a region typical of the different types of this protein. The most abundant types are I, II and III, as the main structures, IV as a component of the basement membranes and V as the interstitial material. The other types are found in relatively small proportions and have

zones globulaires non collagènes.non-collagenous globular areas.

La biosynthèse du collagène varie quantitativement pendant le déroulement de la réponse à un traumatisme quelconque, et dans certains états de maladie. Pour la majorité des collagènes et, de façon spécifique, pour les types I à V, les composants des chaînes sont synthétisés comme grands précurseurs, appelés chaînes pro-alpha, chacune étant une traduction d'un messager différent à base d'acide ribonucléique (mRNA). Les chaînes pro-alpha, comme on les a appelées, souffrent de différentes modifications post-traductionnelles, qui comportent: a) une hydroxydation des résidus de proline et de lysine. The biosynthesis of collagen varies quantitatively during the course of the response to any trauma, and in certain disease states. For the majority of collagens and, specifically, for types I to V, the chain components are synthesized as large precursors, called pro-alpha chains, each being a translation of a different messenger based on ribonucleic acid ( mRNA). The pro-alpha chains, as they have been called, suffer from various post-translational modifications, which include: a) hydroxydation of the proline and lysine residues.

b) une glucosilation des résidus d'hydroxylysine. b) glucosilation of hydroxylysine residues.

c) une formation de ponts de type disulfure entre c) formation of disulfide-type bridges between

les chaînes.the chains.

d) une sécrétion du précurseur au milieu. d) secretion of the precursor into the medium.

e) une élimination des peptides à terminaison e) elimination of terminated peptides

amino et carboxyle, par action d'enzymes extracellu- amino and carboxyl, by the action of extracellular enzymes

laires. f) la formation de fibrilles et par la suite de laires. f) the formation of fibrils and subsequently

fibres de collagène par entrelacements intermolécu- collagen fibers by intermolecular interlacing

laires. Les prolongements peptidiques à terminaison amino et carboxyle réalisent au moins deux fonctions: être un signal peptidique et contrôler la production de collagène. D'autre part, le processus catabolique du collagène est amené à terme principalement par des moyens enzymatiques et est défini comme la rupture des liaisons peptidiques dans la partie hélicoïdale des molécules du collagène natif. L'identification des peptides restants indique le type d'enzyme et/ou le laires. Amino and carboxyl terminated peptide extensions perform at least two functions: to be a peptide signal and to control the production of collagen. On the other hand, the catabolic process of collagen is brought to term mainly by enzymatic means and is defined as the breaking of peptide bonds in the helical part of the molecules of native collagen. Identification of the remaining peptides indicates the type of enzyme and / or the

processus par lequel fut dégradée la molécule. process by which the molecule was degraded.

L'enzyme spécifique pour amener à terme ce processus est la collagénase, cette dernière se trouvant dans les tissus et fluides animaux. L'enzyme se présente au moins sous quatre formes: latente, forme libre, unie au collagène et unie à des agents inhibiteurs. Les travaux d'investigation antérieure ont montré que presque tous les types de collagénase animale "procèdent" du collagène actif soluble ou des fibres reconstituées, en une union peptidique simple au large de la partie hélicoïdale de la molécule quand The specific enzyme to bring this process to fruition is collagenase, the latter found in animal tissues and fluids. The enzyme occurs in at least four forms: latent, free form, joined to collagen and joined to inhibiting agents. Previous investigations have shown that almost all types of animal collagenase "proceed" from soluble active collagen or reconstituted fibers, into a single peptide union off the helical part of the molecule when

l'incubation vient à terme sous certaines conditions. incubation comes to an end under certain conditions.

Ces études paraissent indiquer que la cinétique de la réaction colagénolitique dépend dans une large mesure du degré d'agrégation et de l'entremêlement du substrat (voir par exemple, Pérez-Tamayo, R., Pathology of collagen degradation (a review), American Journal of These studies seem to indicate that the kinetics of the colagenolitic reaction depend to a large extent on the degree of aggregation and the entanglement of the substrate (see for example, Pérez-Tamayo, R., Pathology of collagen degradation (a review), American Journal of

Pathology, 1978).Pathology, 1978).

Quand se présente une blessure au pied et que celle-ci ne se résout pas de façon normale, il se produit un processus pathologique appelé fibrose ou cicatrisation hypertrophique. Une cicatrice hypertrophique et/ou chéloïde se présente comme une prolifération incontrôlée du tissu fibreux, spécialement du collagène. La différence entre une cicatrisation hypertrophique et une chéloïde se trouve dans leUrspécificité. Ainsi, la cicatrice chéloïde est une anomalie génétique à laquelle certaines races ou mélanges de races sont prédisposés, tandis qu'une cicatrice hypertrophique est un défaut "non spécifique" pendant la réparation d'une blessure par divers agents When a foot injury occurs and it does not resolve itself in a normal way, there is a pathological process called fibrosis or hypertrophic scarring. A hypertrophic and / or keloid scar presents as an uncontrolled proliferation of fibrous tissue, especially collagen. The difference between hypertrophic scarring and a keloid is found in the specificity. Thus, the keloid scar is a genetic abnormality to which certain races or mixtures of races are predisposed, while a hypertrophic scar is a "non-specific" defect during the repair of an injury by various agents

chimiques, physiques ou physiologiques. chemical, physical or physiological.

Le type I du collagène est le plus abondant dans la peau et les os, ce qui fait qu'il a été utilisé dans une large mesure comme matériau pour bioimplant, du fait que les caractéristiques du collagène dans les différentes espèces sont très similaires, en permettant ainsi de réaliser des implantations avec une large Type I collagen is most abundant in the skin and bones, so it has been used to a large extent as a bioimplant material, since the characteristics of collagen in different species are very similar, in thus allowing implantations with a large

marge de sécurité.safety margin.

Actuellement, on connaît bien dans ce domaine et y compris sur le marché, les implants de collagène dans les blessures, spécialement ou, du fait de la disposition de la liaison, il est difficile que l'organisme répare uniquement de lui-même l'endommagement et le réalise en une courte période. De même, on connaît les bioimplants en chirurgie reconstructive, o ils sont incorporés au collagène hétérologue (de cochons et d'ovins) de l'os, en donnant de bons résultats, dans lesquels la regénération est beaucoup plus accélérée que lorsque l'implant est réalisé à l'aide de matériaux aloplastiques qui, en outre, présentent l'inconvénient de ne pas se transformer en os ou de s'éliminer en période courte, comme c'est le cas du phosphate tricalcique. Cependant, le collagène a toujours été utilisé bien mieux dans le domaine cosmétique, que dans des cas de chirurgie plastique Currently, collagen implants in wounds are well known in this area and also on the market, especially or, because of the arrangement of the connection, it is difficult for the organism to repair only by itself the damage and realizes it in a short period. Likewise, bioimplants are known in reconstructive surgery, where they are incorporated into heterologous collagen (from pigs and sheep) of the bone, giving good results, in which the regeneration is much more accelerated than when the implant is made using aloplastic materials which, moreover, have the drawback of not turning into bone or of eliminating themselves in a short period, as is the case with tricalcium phosphate. However, collagen has always been used much better in the cosmetic field, than in plastic surgery cases.

ou de chirurgie reconstructive.or reconstructive surgery.

L'objet de suggérer des études sur le type de collagène I est dû au fait que sa teneur élevée dans les tissus d'accès facile, comme la peau, fait que la quantité susceptible d'être purifiée sera plus importante que dans d'autres tissus et que sa disponibilité sur le marché la rend d'accès facile dans The purpose of suggesting studies on the type of collagen I is due to the fact that its high content in easily accessible tissues, such as the skin, means that the quantity likely to be purified will be greater than in other fabrics and that its availability on the market makes it easy to access in

le domaine médico-chirurgical.the medical and surgical field.

Les caractéristiques immunologiques du collagène ont été bien étudiées. Des études connues démontrent qu'elle est peu immunogène, surtout dans son état natif, plus que dans son état dénaturalisé, ceci étant dû au fait que les zones antigéniques de la molécules (dans son état natif) sont "occultées" par la disposition de la triple hélice (voir, par exemple, l'implant en collagène "Zyderm" de Collagen Corporation). De cela, on peut conclure que les principaux antigènes du collagène se trouvent dans la The immunological characteristics of collagen have been well studied. Known studies demonstrate that it is not very immunogenic, especially in its native state, more than in its denaturalized state, this being due to the fact that the antigenic zones of the molecules (in its native state) are "obscured" by the disposition of the triple helix (see, for example, the collagen implant "Zyderm" from Collagen Corporation). From this it can be concluded that the main antigens of collagen are found in the

structure principale.main structure.

De même, on connaît son infiltration dans la peau Similarly, we know its infiltration into the skin

bien que malheureusement, jusqu'à présent, on ne con- although unfortunately, so far, there is no

naisse aucun cas dans lequel le collagène ait pu persister pendant des périodes relativement importantes, car aux termes de 3 à 4 semaines, le collagène est réabsorbé. Ceci amène à chercher une combinaison entre le collagène et d'autres composants, pour obtenir qu'ils perdurent et ainsi de contrôler la fibrose dans les tissus ou les organes affectés par les No case arises in which the collagen has been able to persist for relatively long periods, because after 3 to 4 weeks, the collagen is reabsorbed. This leads to looking for a combination between collagen and other components, to obtain that they persist and thus to control the fibrosis in the tissues or organs affected by the

maladies mentionnées ci-dessus.diseases mentioned above.

Un objet de la présente invention est donc de An object of the present invention is therefore to

fournir une composition présentant une activité anti- providing a composition having anti-activity

fibrotique, à base de collagène, qui ne présente aucune fibrotic, based on collagen, which has no

contradiction ni d'effets collatéraux. contradiction or collateral effects.

Un autre objet de la présente invention est de Another object of the present invention is to

fibrotique à base de collagène, qui provoque un effet anti-fibrotique par l'intermédiaire de modifications mineures de la molécule de collagène, qui puissent être reconnues par les mécanismes physiologiques de la réparation. Un objet supplémentaire de la présente invention est de fournir une composition présentant une activité anti-fibrotique qui entre de façon avantageuse en compétition vis-à-vis des compositions de collagène Collagen-based fibrosis, which causes an anti-fibrotic effect through minor changes in the collagen molecule, which can be recognized by the physiological mechanisms of repair. A further object of the present invention is to provide a composition exhibiting an anti-fibrotic activity which advantageously enters into competition with respect to collagen compositions

sans former de Combinaisons.without forming Combinations.

La présente invention sera maintenant décrite sur la base d'une forme de réalisation actuellement préférée. En prenant pour base les limites connues du collagène, on cherche à combiner un collagène avec un autre composant qui l'incorpore dans un entrecroisement contrôlé, et qui l'introduise en permanence dans le tissu. Cette recherche est due au fait qu'auparavant,on avait constaté le peu d'effet du collagène du fait des problèmes de rejet et de la réabsorption en quelques semaines. Après avoir essayé un très grand nombre de composants, on a découvert que l'utilisation de polymères vinyliques améliorait, dans une large mesure, l'action du collagène, ce qui se traduit par une composition antifibrotique à base de collagène soluble The present invention will now be described on the basis of a presently preferred embodiment. Taking as a base the known limits of collagen, we seek to combine collagen with another component which incorporates it into a controlled interlacing, and which permanently introduces it into the tissue. This research is due to the fact that previously, there had been little effect of collagen due to rejection problems and reabsorption in a few weeks. After trying a very large number of components, it was discovered that the use of vinyl polymers greatly improves the action of collagen, which results in an antifibrotic composition based on soluble collagen.

de type I et d'un polymère vinylique. type I and a vinyl polymer.

Le polymère vinylique polymérise et entrecroise de manière contrôlée le collagène, d'une façon telle que la composition résultante identifie les sites du désordre dans la structure du tissu ou de l'organe affecté et, grâce à un mécanisme inconnu jusqu'à ce jour, agit de façon à ordonner ces sites et à régénérer la structure du tissu ou de l'organe lésé, ou bien affecté par la fibrose. Sans prétendre être limité par The vinyl polymer polymerizes and crisscrosses the collagen in a controlled manner, in such a way that the resulting composition identifies the sites of the disorder in the structure of the affected tissue or organ and, thanks to a mechanism unknown to date, acts in order to order these sites and to regenerate the structure of the damaged tissue or organ, or else affected by fibrosis. Without claiming to be limited by

la théorie, on estime que cette action de réorgani- theory, it is believed that this reorganizing action

sation dépend principalement de l'entrecroisement obtenu dans le collagène par l'action du polymère vinylique. Cette activité de la composition de la présente invention a été à un tel degré inhabituel, du fait qu'elle réorganise la structure des tissus et des organes non seulement sur le site de l'application mais également en d'autres lieux de l'organisme, sans qu'il existe jusqu'à présent d'explication concluante du phénomène. Dans une forme de réalisation actuellement préférée de la présente invention, la composition comporte un collagène de type I, "natif", à 1%, en solution tamponné, et un polymère vinylique d'une solution saline tamponnée, à un pH légèrement acide. De façon avantageuse, le pH se trouve dans la gamme de 2,5 à 5,5. Le polymère vinylique est sélectionné dans le This depends mainly on the crisscrossing obtained in collagen by the action of the vinyl polymer. This activity of the composition of the present invention has been to such an unusual degree, because it reorganizes the structure of tissues and organs not only at the site of application but also in other places of the body , without any conclusive explanation of the phenomenon so far. In a presently preferred embodiment of the present invention, the composition comprises a collagen of type I, "native", at 1%, in buffered solution, and a vinyl polymer of a buffered saline solution, at a slightly acid pH. Advantageously, the pH is in the range of 2.5 to 5.5. The vinyl polymer is selected in the

groupe constitué des alcools polyvinyliques, des poly- group consisting of polyvinyl alcohols, poly-

chlorures de vinyle, ou d'un autre polymère vinylique vinyl chlorides, or another vinyl polymer

quelconque pharmacologiquement acceptable. any pharmacologically acceptable.

On considère que la composition de la présente invention peut être formulée de façon appropriée en utilisant du collagène dans une gamme de 5 à 30 mg, et It is believed that the composition of the present invention can be suitably formulated using collagen in the range of 5 to 30 mg, and

le polymère vinylique selon 5 à 50% de la composition. the vinyl polymer according to 5 to 50% of the composition.

Toutefois, sont possibles d'autres gammes plus larges, avec des résultats divers mais à chaque fois supérieurs However, other wider ranges are possible, with different results but each time superior

à ceux des produits alternatifs.to those of alternative products.

Le collagène utilisé dans la composition de la présente invention est avantageusement du collagène de The collagen used in the composition of the present invention is advantageously collagen of

mammifères, purifié jusqu'à un degré supérieur à 80%. mammals, purified to a degree greater than 80%.

Ce collagène se mélange avec le polymère vinylique, de préférence de bas poids moléculaire (par exemple de 5.000 à 60.000), et la composition résultante est stérilisée de préférence en utilisant des procédés de stérilisation appropriés pour les produits thermolabiles. Après des essais cliniques réalisés par les This collagen mixes with the vinyl polymer, preferably of low molecular weight (for example from 5,000 to 60,000), and the resulting composition is preferably sterilized using sterilization methods suitable for thermolabile products. After clinical trials by

inventeurs, on considère que, par son action anti- inventors, it is considered that, by its anti-

fibrotique, la composition de la présente invention est indiquée pour la cicatrisation hypertrophique, la fibrotic, the composition of the present invention is indicated for hypertrophic healing,

chéloïde, les séquelles d'acné, la prophylaxie port- keloid, sequelae of acne, prophylaxis port-

chirurgicale, les ulcères variqueux et différentes étiologies, blessures, brûlures et comme coadjuvants avec des thérapies antibiotiques topiques. Il en va de même dans des colagénopathies, telles que la sclérodermie, le lupus et d'autres maladies du collagène et dans la fibrose tendineuse et d'autres types d'hydratations sous-cutanées des formes d'expressionj de même au surgery, varicose ulcers and various etiologies, injuries, burns and as coadjuvants with topical antibiotic therapies. The same is true in colagenopathies, such as scleroderma, lupus and other collagen diseases, and in tendon fibrosis and other types of subcutaneous hydrations of expression forms.

niveau gériatrique dans des affections involutives. geriatric level in involutive ailments.

D'autres indications sont la posologie Other indications are the dosage

intralésionnelle, pour une application locale sous- intralesional, for local application sub-

cutanée dans les lupus, les sclérodermies, les cicatrices, les fibroses localisées etc. De même, dans l'irrigation topique post- chirurgicale, dans les cutaneous in lupus, scleroderma, scars, localized fibrosis etc. Similarly, in post-surgical topical irrigation, in

ulcères, les blessures.ulcers, wounds.

On a déterminé que la fréquence d'application dans ces cas est conditionnée par l'évolution de l'affection. On peut observer que l'on ne connaît pas d'effets secondaires de la composition de la présente invention, It has been determined that the frequency of application in these cases is conditioned by the course of the condition. It can be observed that no side effects of the composition of the present invention are known,

jusqu'à présent.until now.

La composition de la présente invention se compare The composition of the present invention compares

avantageusement à d'autres variantes de médicaments. advantageously to other variants of drugs.

Pour une meilleure compréhension, dans le tableau I, on identifie quelques affections ainsi que leurs variantes de médication, le temps et les résultats, conjointement avec une estimation des possibilités. Par contraste, dans le Tableau 2,sont consignées les mêmes affections For a better understanding, in Table I, we identify some ailments as well as their medication variants, time and results, together with an estimate of the possibilities. In contrast, in Table 2, the same conditions are recorded

traitées avec la composition de la présente invention. treated with the composition of the present invention.

Comme on pourral'apprécier, par comparaison entre les tableaux, la composition de la présente invention fournit des résultats supérieurs, également dans le cas d'affections dans lesquelles les possibilités de As can be appreciated, by comparison between the tables, the composition of the present invention provides superior results, also in the case of conditions in which the possibilities of

rémission ont été estimées comme étant sans espoir. remission were estimated to be hopeless.

1 TABLEAU 11 TABLE 1

Maladie Degré Possibilités Variantes de traitement Temps Résultats Chéloide III S/E Cortisone 1M-3A M Férule 3M-2A R Autres 3M-2A R Chirurgie 1M M Cicatrices I-V + Traitement 1-3M B,R,M Traitement MTM ? Cirrhose II-V S/E Chirurgie 1M ? hépatique S/E DMS(1) 1-5M ? Tendon d'Achille I-V S/E Réhabilitation MTM R,M I-V + Réhabilitation/chirurgie 1A-MTM M Emphysème I-V S/E Hospitalisation MTM M Pulmonaire(2) - Ambulat. MTM R,M + Ambulat. MTM M Sclérodermie (2) I-V S/E Cortisone MTM M Colchyne Disease Degree Possibilities Treatment variants Time Results Keloid III S / E Cortisone 1M-3A M Ferrule 3M-2A R Others 3M-2A R Surgery 1M M Scars I-V + Treatment 1-3M B, R, M Treatment MTM? Cirrhosis II-V S / E Surgery 1M? hepatic S / E DMS (1) 1-5M? Achilles tendon I-V S / E Rehabilitation MTM R, M I-V + Rehabilitation / surgery 1A-MTM M Emphysema I-V S / E Hospitalization MTM M Pulmonary (2) - Embassy. MTM R, M + Ambulate. MTM M Scleroderma (2) I-V S / E Cortisone MTM M Colchyne

DMS(1)DMS (1)

(1) DMS est un anti-fibrotique du commerce. (1) DMS is a commercial anti-fibrotic.

(2) Dans les maladies génétiques, le traitement est cyclique. (2) In genetic diseases, treatment is cyclical.

Dans la colonne des possibilités, S/E = sans effet, + = bonnes possibilités, -=peu de possibilités. In the column of possibilities, S / E = no effect, + = good possibilities, - = few possibilities.

Dans la colonne temps, M=mois, A= année, MTM = en traitement. In the time column, M = month, A = year, MTM = in processing.

Dans la colonne résultats, E=excellents, B=bonnes, R=régulières, M=mauvaises. In the results column, E = excellent, B = good, R = regular, M = bad.

Lesdegrésl-V représentent la croissance des dommages tissulaires Lesdegrésl-V represents the growth of tissue damage

2 TABLEAU 22 TABLE 2

Maladie Degré Possibilités Temps Résultats Chéloide III S/E 3-6M E, B, R Cicatrices I-V - 3M B, R Cirrhose hépatique II-V + 1M-1A B Tendon d'Achille I-V S/E 2-6M, MTM ? Emphysème pulmonaire(1) I-V S/E 3-6M B, R, M Disease Degree Possibilities Time Results Cheloide III S / E 3-6M E, B, R Scars I-V - 3M B, R Hepatic cirrhosis II-V + 1M-1A B Achilles tendon I-V S / E 2-6M, MTM? Pulmonary emphysema (1) I-V S / E 3-6M B, R, M

2-4M B, R, M2-4M B, R, M

Sclérodermie(1) I-V S/E MTM B,R,MScleroderma (1) I-V S / E MTM B, R, M

Dans la colonne des possibilités, S/E = sans effet, + = bonnes possibilités, ---peu de possibilités. In the column of possibilities, S / E = no effect, + = good possibilities, --- few possibilities.

Dans la colonne temps, M=--mois, A= année, MTM = en traitement. In the time column, M = - month, A = year, MTM = in processing.

Dans la colonne résultats, E=excellents, B=bonnes, R=--régulières, M=-mauvaises. In the results column, E = excellent, B = good, R = - regular, M = -weak.

LesdegrésI-V représentent la croissance des dommages tissulaires. Degrees I-V represent the growth of tissue damage.

Il apparait ainsi que la composition de la présente invention apporte une mémoire biologique aux tissus endommagés de ce fait, dans le cas d'affections génétiques, son application doit se faire selon une certaine périodicité, de façon à "rafraîchir" la mémoire biologique du tissu lésé. Le comportement de la composition de la présente invention semble être de type immunologique, activant les mécanismes It thus appears that the composition of the present invention provides a biological memory to the tissues damaged thereby, in the case of genetic disorders, its application must be made at a certain periodicity, so as to "refresh" the biological memory of the tissue injured. The behavior of the composition of the present invention seems to be of the immunological type, activating the mechanisms

enzymatiques.enzymatic.

L'invention a été décrite sur la base d'une forme de réalisation actuellement préférée de celle-ci; toutefois, il est évident que l'invention accepte de nombreux changements et modifications, tous procédant de l'esprit et des conceptions avancés de cette dernière. La présente invention comporte, de ce fait, tous ces changements et modifications, tout en étant The invention has been described on the basis of a presently preferred embodiment thereof; however, it is evident that the invention accepts many changes and modifications, all proceeding from the spirit and advanced conceptions thereof. The present invention therefore includes all of these changes and modifications, while being

limitée uniquement par la teneur des revendications limited only by content of claims

annexées. Il apparait ainsi que la composition de la présente invention apporte une mémoire biologique aux tissus endommagés; de ce fait, dans le cas d'affections génétiques, son application doit se faire selon une certaine périodicité, de façon à "rafraîchir" la mémoire biologique du tissu lésé. Le comportement de la composition de la présente invention semble être de type immunologique, activant les mécanismes attached. It thus appears that the composition of the present invention provides biological memory to damaged tissues; therefore, in the case of genetic disorders, its application must be done at a certain periodicity, so as to "refresh" the biological memory of the injured tissue. The behavior of the composition of the present invention seems to be of the immunological type, activating the mechanisms

enzymatiques.enzymatic.

annexées.attached.

Claims

1. An anti-fibrotic composition based on polymerized collagen, characterized in that it comprises collagen and a vinyl polymer, combined so that the collagen is crisscrossed

and polymerized by the action of the polymer.

2. An anti-fibrotic composition based on polymerized collagen according to claim 1, characterized in that the collagen is collagen of

type I, soluble.

3. An anti-fibrotic composition based on polymerized collagen according to claim 1, characterized in that the vinyl polymer is chosen

in the group consisting of polyvinyl alcohols

polyvinylchlorides or any other vinyl polymer, pharmacologically

acceptable.

4. An anti-fibrotic composition based on polymerized collagen according to claim 1, characterized in that the collagen is present in an amount of 5 to 30 mg and in that the vinyl polymer is present in an amount of 5 to 50% of composition.

5. An anti-fibrotic composition based on polymerized collagen according to claim 2, characterized in that the collagen is an extract with

1% in buffered solution.

6. An anti-fibrotic composition based on polymerized collagen according to claim 3, characterized in that the vinyl polymer is a

buffered saline.

7. An anti-fibrotic composition based on polymerized collagen according to claim 3, characterized in that the vinyl polymer has

low molecular weight.