FR2701949A1 - Procédé de synthèse de nouveaux composés disaccharidiques, sans jonction glycosidique, produits obtenus par ce procédé et leurs applications comme médicament tensioactif ou agent chélatant. - Google Patents

Procédé de synthèse de nouveaux composés disaccharidiques, sans jonction glycosidique, produits obtenus par ce procédé et leurs applications comme médicament tensioactif ou agent chélatant. Download PDF

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Abstract

Nous avons préparé de nouveaux composés disaccharidiques, associant sans jonction glycosidique, deux dérivés d'oses ou d'itols A et B, sur des sites choisis à, l'avance de formule I: (CF DESSIN DANS BOPI) Le procédé de synthèse de ces composés comprend notamment l'étape de jonction des unités A et B par attaque d'un dérivé de l'unité B, sous forme d'alcoolate, sur un groupement anhydro dérivé de l'unité A. Les produits obtenus portent respectivement 0 à 3 groupements Zi Fi sur l'unité A et 0 à 3 groupements Zj Gj sur l'unité B, ainsi qu'un nombre modulable de groupements OH libres pouvant varier de 0 à 4 (p) sur l'unité A et de 0 à 4 (p') sur l'unité B. Les unités A et B peuvent créer une deuxième jonction par cyclisation interne. L'un des groupements Zi Fi ou Zj Gj peut être une troisième unité C analogue à A et B conduisant à des composés trisaccharidiques. En outre, si l'unité C est reliée à B, elle peut créer également une jonction avec A par cyclisation interne et si l'unité C est reliée à A, elle peut créer également une jonction avec B par cyclisation interne. Des propriétés tensioactives, chélatantes et biologiques révélées par les produits obtenus, sont décrites en vue d'applications comme agents de surface, chélatants, médicaments antagonistes calciques, médicaments antitumoraux.

Description

La présente invention a trait à la préparation de nouveaux composés disaccharidiques, sans jonction glycosidique, associant deux dérivés d'oses ou d'itols A et B sur des sites choisis à l'avance. Elle concerne aussi les nouveaux produits obtenus par ce procédé et leurs applications comme molécules tensioactives, ou comme médicaments, ou comme pesticides, ou comme chélatant ou plus généralement comme vecteurs de principes biologiques actifs; répondant à la formule générale I
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n est connu que les composés disaccharidiques naturels ou de synthèse les plus répandus ont des structures associant, par jonction glycosidique, deux unités monosaccharidiques identiques comme par exemple dans le maltose (glucose (1- > 4') glucose) ou différentes comme par exemple dans le saccharose (glucose (1- > 1') fructose). n est connu également que l'hydrolyse des jonctions glycosidiques est généralement plus rapide que celle des jonctions non glycosidiques. n est connu également que la fonctionnalisation directe (sans protection préalable) des composés disaccharidiques conduit à des mélanges d'isomères mono- et polyfonctionnalisés
Un des buts de la présente invention est de décrire le procédé de synthèse de composés disaccharidiques sans jonction glycosidique, répondant à la formule générale I, à partir de dérivés d'oses ou d'stols A et B, identiques ou différents.
Dans ces nouveaux composés, A et B peuvent être des hexoses, des pentoses, des pentitols ou le glycérol ou des dérivés acétalisés ou éthérifiés de ces molécules polyhydroxylées. La jonction entre les deux unités A et B peut se faire sous forme d'éther entre des sites non glycosidiques de A et de B choisis à l'avance.
Les unités A et B peuvent porter respectivement un nombre n de groupements (ZiFi) et n' de groupement (ZjGj), n et n' étant compris entre 0 et 3. Fi et Gj peuvent être des dérivés d'oses ou d'itols acétalisés ou non, fonctionnalisés ou non, choisis par exemple parmi des dérivés d'hexoses, de pentoses, de pentitols et de glycérol, ou encore des principes biologiquement actifs, ou encore des chaînes carbonées hydrophobes ou encore un groupement protecteur. Les groupements Fi peuvent être identiques ou différents, i variant de O à n, de même que les groupements Gj, j variant de O à n'. La chaîne carbonée comme pôle hydrophobe peut être choisie par exemple parmi : une chaîne saturée ou non, cyclique ou non, ramifiée ou non ayant au moins sept atomes de carbone.Les groupements Fi et Gj comme groupements protecteurs peuvent être choisis, par exemple, parmi benzyle ou allyle. Les principes biologiquement actifs ZiFi et ou ZjGj peuvent être ou non libérés in vivo à partir des substrats disaccharidiques.
Les groupements Fi et Gj sont greffés sur des sites choisis à l'avance, par l'intermédiaire des atomes ou groupes d'atomes respectifs Zi et Zj. Les atomes ou groupes d'atomes Zi peuvent être identiques ou différents de même que les atomes ou groupes d'atomes Zj, i et j variant respectivement de O à n et de 0 à n'. Zi et Zj sont choisis par exemple parmi un atome d'oxygène, un atome de soufre, ou un groupement carboxyle. Les nombres p et p' de groupements OH libres portés respectivement par A et B sont compris entre 0 et 4. La somme n+p de groupements OH libres et de groupements greffés sur l'unité A est comprise entre 3 et 4. La somme n'+p' de groupements OH libres et de groupements greffés sur l'unité B est comprise entre 2 et 4.
La synthèse des nouveaux composés disaccharidiques répondant à la formule générale I repose sur la création de la jonction non glycosidique par l'attaque, sous forme d'alcoolate généré in-situ, d'un dérivé acétalisé ou éthérifié de B sur le site choisi à l'avance d'un dérivé activé de A.
Le procédé conforme à la présente invention consiste en la synthèse des composés répondant à la formule générale I, selon les étapes a à h et ultérieures, du schéma 1 illustré à partir, par exemple, de dérivés acétalisés A = B du D-glucose.
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Schéma 1
Etape a: acétalisation de A conduisant aux composés de type 1- Cette acétalisation peut être réalisée par l'action d'un composé carbonylé, catalysée par un acide protique ou un acide de Lewis.
Le composé carbonylé peut être choisi, par exemple, parmi acétone, cydohexanone ou tout autre cétone cyclique ou non acyclique, ou encore méthanal, éthanal, benzaldéhyde ou tout autre aldéhyde aliphatique ou aromatique. Le composé carbonylé particulièrement adapté à la formation des composés de type 1 et aux étapes ultérieures est l'acétone.
Le catalyseur acide protique ou de Lewis peut être choisi, par exemple, parmi : H3PO4 > HC1, H2SO4, ZnCl2, FeC13, CuSO4. Le catalyseur acide particulièrement adapté à la formation des composés de type 1 et à leur extraction est H2S04
Le composé A est choisi parmi, par exemple, les pentoses et les hexoses donnant le diacétal de type 1 caractérisé en ce qu'un seul groupement acétal puisse être libéré beaucoup plus rapidement que l'autre ou que les groupements éther éventuellement présents. Les composés A particulièrement adaptés à la formation des composés de type 1 sont par exemple le glycérol, le Glucose, le D-mannose, le D-fructose, le D-xylose.
Etape b : fonctionnalisation ou protection soit directe, soit après activation de l'éventuel groupement OH libre des composés de type 1 conduisant aux composés de type 2* dans lesquels Z1 représente un atome ou un groupe d'atomes comme défini précédemment et F1 représente par exemple une chaîne carbonée constituant un pôle hydrophobe ou encore un groupement protecteur, ou encore associé à Z1, un principe biologiquement actif.
Etape c : déprotection sélective d'un groupement acétal des composés de type 1 ou de type 2 conduisant aux composés de type 3.
La déprotection sélective peut se dérouler par acidocatalyse dans un solvant hydroxylé pur choisi parmi eau ou alcanol ou dans un mélange eau-cosolvant, le cosolvant pouvant être un alcanol comme par exemple le méthanol et l'éthanol ou encore un solvant non protique comme par exemple le dioxane ou le THF.
L'acidocatalyse peut se dérouler en phase homogène en présence d'un acide organique ou minéral ou encore en phase hétérogène en présence d'une une résine acide.
La sélectivité de la déprotection est gouvernée par les conditions d'acidité, de température et de durée, qui préservent les groupements
Z1F1 greffés et le second site acétalique éventuel.
Lorsque A possède un nombre pair de OH libres comme par exemple le D-xylose, le composé de type Q correspondant est obtenu en traitant directement le composé de type 1.
Etape d: Activation du substrat de type Q, soit selon la séquence d1, d2 conduisant aux composés de type 4 et 6, soit selon la séquence d3 conduisant aux composés de type ' ou
L'étape d'activation d1 consiste à préparer les composés de type 4 en remplaçant un seul des groupements OH libres du composé de type a par un groupement partant X, sous forme de sulfonate ou d'halogénure.
Le groupement partant X peut être choisi, par exemple, parmi iodure, bromure, chlorure, mésylate, tosylate, brosylate, triflate.
L'étape d2 consiste à préparer les composés anhydro de type 5 par action d'une base sur les composés de type 4, dans un solvant polaire.
La base peut être choisie, par exemple, parmi LiOH, NaOH,
KOH ou encore un alcoolate. Le solvant peut être un mélange eau-alcanol, eau-THF, eau-dioxane ou encore un mélange de solvants l'un polaire choisi, par exemple, parmi DMSO, DMF, HMPA, l'autre non polaire choisi, par exemple, parmi hexane, benzène, toluène.
Lorsque le groupement partant est le sulfonate, on peut passer rapidement du composé de type a au composé de type 6 en additionnant un équivalent de chlorure de sulfonyle correspondant, à une solution contenant un équivalent de composé de type Q et deux à quatre équivalents de base hydroxylée comme défini précédemment dans un mélange de solvants, l'un polaire comme défini précédemment, l'autre non polaire comme défini précédemment.
L'étape d'activation d3 consiste à préparer les composés sulfito de type 5' ou sulfato de type 5". par action du chlorure de thionyle ou du chlorure de sulfuryle sur les composés de type a en présence d'une base qui peut être choisie, par exemple, parmi la pyridine, la triéthylamine ou toute autre amine tertiaire, dans un solvant peu polaire ou apolaire choisi, par exemple, parmi acétate d'éthyle, hexane, benzène, toluène.
Etape e : condensation de l'unité glucidique B, sous forme d'un dérivé porteur d'un seul groupement OH libre, sur le composé anhydro de type 6, en présence d'une base dans un solvant polaire pour conduire au dérivé disaccharidique de type fi. A son tour le dérivé disaccharidique de type 6, transformé en alcoolate dans le milieu réactionnel, peut réagir en concurrence avec l'unité glucidique B sur le dérivé anhydro de type 6 pour donner le trisaccharide A-O-A-O-B de type 6'. Les proportions relatives en produits de type 6 et 6' peuvent être modulées en fonction de la température, des concentrations initiales en réactifs de type 5 et en dérivé saccharidique B.
L'unité glucidique B peut être choisie, par exemple parmi un diacétal d'hexose, de pentitol, le solkétal, ou encore, par exemple, un dérivé monoacétalisé d'hexose porteur d'un seul OH libre et de deux groupements Z1G1 et Z2G2, , ou encore un dérivé monoacétalisé de pentose porteur d'un seul OH libre et d'un groupement Z1G1. Z1G1 et Z2G2 peuvent être choisis, par exemple, parmi les groupements protecteurs, les principes actifs et les chaînes carbonées précédemment définis.
La base peut être choisie, par exemple, parmi LiOH, NaOH,
KOH ou encore par exemple un hydrure alcalin ou encore par exemple un alcoolate.
Le solvant polaire peut être choisi, par exemple, parmi DMSO, DOMS, HMPA, employé pur ou associé à un solvant apolaire choisi, par exemple, parmi hexane, benzène, toluène.
Etape f: fonctionnalisation sur les composés de type 6, du groupement OH libre pour conduire en une ou plusieurs étapes aux composés de type 7 porteurs du groupement Z2F2 sur l'unité glucidique A.
Le groupement Z2F2 peut être choisi parmi les groupements
ZiFi comme défini précédemment.
Le groupement Z2F2 peut être également l'unité saccharidique
A, sous forme d'anhydro de type L qui se condense sur l'alcoolate du produit disaccharidique de type i dans les conditions de l'étape e du présent procédé conforme à l'invention. Le produit de type I ainsi obtenu est le composé trisaccharidique identique au produit de type ff défini dans l'étape e du présent procédé.
Le groupement Z2F2 peut être encore une unité glucidique B ou
C analogue à A et B, différente de A, introduite lors de la condensation, du produit de type 6, -sous forme d'alcoolate sur le composé anhydro de type 5 correspondant à l'unité B ou C, dans les conditions de l'étape e du présent procédé conforme à l'invention.
Les produits, de type 7, ainsi obtenus sont les composés trisaccharidiques de formules générales
B-O-A-O-B et C-O-A-O-B.
Etape g : déprotection des composés de type fi, et r conduisant respectivement aux produits de type fia ou fib et la ou Zb.
La déprotection partielle des sites hydroxylés de l'unité glucidique B, selon les étapes gia et g2aX conduit respectivement aux produits de type 6a et la.
La déprotection totale des sites hydroxylés des unités glucidiques A et B, selon les étapes glb et g2b, conduit respectivement aux produits de type 6b et 7b.
Lorsque les groupements protecteurs sont des acétals, ces déprotections peuvent être réalisées dans les conditions de l'étape c du présent procédé conforme à l'invention en adaptant la température, l'acidité et la durée de la réaction.
Etapes h et ultérieures fonctionnalisation des composés disaccharidiques de type 6a, 6b, 7a, 7b et de leurs dérivés, conduisant aux composés de formule générale.
Figure img00070001
La mono ou polyfonctionnalisation peut être réalisée après l'activation éventuelle du substrat dans les conditions des étapes d1 et d2 du présent procédé conforme à l'invention. Lorsque cette activation porte sur l'unité saccharidique B, on peut obtenir à partir des composés de type fia et la > les intermédiaires anhydro de type 8 et 10, selon les étapes respectives hl et h3. Cette même activation peut être appliquée, selon l'étape h'1, et dans les conditions des étapes hl et h3 au produit obtenu après déprotection sélective du dérivé trisaccharidique de type 6' issu de l'étape e et déprotégé dans les conditions de l'étape gela, du présent procédé conforme à l'invention.
Une autre activation peut consister à transformer deux groupements OH voisins en dérivés sulfito ou sulfato selon l'étape h2, dans les conditions de l'étape d3 du présent procédé conforme à l'invention. Ainsi le produit de type fia donne, par exemple, le dérivé sulfito de type 9.
L'intermédiaire disaccharidique anhydro de type ffi peut subir selon l'étape j1, dans le solvant et avec les bases définis dans l'étape e du présent procédé conforme à l'invention, la cyclisation intramoléculaire conduisant au composé de type 12.
L'intermédiaire anhydro trisaccharidique obtenu dans étape h'l à partir du composé de type 6', peut subir selon l'étape j'l, dans les conditions de l'étape j1, la cyclisation intramoléculaire conduisant au produit de type 6".
Les intermédiaires de type 8 et 10 peuvent subir par trans addition nucléophile, la greffe de groupements Z1G1 précédemment définis, selon les étapes respectives j2 et j4, pour conduire aux produits de type 11 et 14.Les groupements Z1G1 peuvent être introduits sous forme d'alcoolate d'alkyle ou d'alcoolate d'une unité C de monosaccharide ou d'itol, dans les conditions de l'étape e du présent procédé conforme à l'invention.Les groupements Z1Glpeuvent être encore introduits sous forme de mercaptan R-SH dans un solvant aprotique, en présence d'acide de Lewis. Le groupement R du mercaptan peut être une chaîne carbonée comme défini précédemment pour Gj. Le solvant peut être un éther cyclique ou acyclique, un hydrocarbure saturé ou aromatique, ou mieux le toluène.L'acide de Lewis peut être un sel métallique anhydre, ou mieux le chlorure de lithium.
L'intermédiaire sulfito de type 9 ou son analogue sulfato obtenu dans l'étape h2 peut subir la greffe du groupement Z1G1 sous forme d'anion pour conduire, selon l'étape j3, aux composés de type 13. La même séquence permet d'obtenir les produits analogues aux composés de type L portant le groupement Z2F2 sur l'unité A, en préparant les intermédiaires sulfito ou sulfato analogues au composé de type Q, à partir du produit de type la.
Les composés de type 11, , 1S, 14, caractérisés par la présence d'un groupement OH libre sur l'unité B peuvent subir dans les mêmes conditions que pour l'étape f du présent procédé, la greffe d'un groupement Z2 G2 précédemment défini, pour conduire aux produits de type 11', 12', 13'. Cette greffe peut se faire directement sous forme d'ester, d'éther ou par l'introduction d'une unité supplémentaire A, B, C, ou D (analogue à A, B, C), précédemment définie. Cette greffe peut se faire également en remplaçant le groupement OH libre de l'unité B par un groupement partant X précédemment défini, pour conduire à un thioéther par exemple.
Le produit totalement déprotégé de type 0 peut être obtenu selon l'étape k, dans les conditions des étapes g1b et g2b du présent procédé conforme à l'invention. Les mêmes conditions peuvent être appliquées à la déprotection totale des produits de type fi", U, , 13 et li obtenus dans les étapes respectives j'1 j2, j1, j3, j4, ainsi que des produits de type 11', 12' et 13', porteurs du groupement Z2G2 sur l'unité B.
Les produits de type 15, ainsi que les produits obtenus par la déprotection totale des composés de type 6", 11, 12, 13, 14, 11', 12' et 13' peuvent ainsi subir la greffe d'au moins un groupement ZiGi sur l'unité
A et/ou d'au moins un groupement ZjGj sur l'unité B, dans les conditions des étapes d'activation et de fonctionnalisation précédemment décrites.
Les composés obtenus selon le procédé conforme à la présente invention, sont prévus pour une utilisation comme tensioactifs ou comme médicaments, ou comme pesticides ou plus généralement comme vecteurs de principes biologiques actifs.
Outre les dispositions qui précédent, l'invention comprend encore d'autres dispositions, qui ressortiront de la description qui va suivre. n doit être bien entendu, toutefois, que cette description et les exemples qu'elle contient sont donnés uniquement à titre d'illustration de l'objet de l'invention dont ils ne constituent en aucune manière une limitation.
Exemple 1 : Synthèse de composés disaccharidiques à partir de
A=B=D-glucose, de structure 3-(Z1F1)-5-(Z2F2)-monoacétoneglucose-(6- > 3') 6'-(Z'lGl)-monoacétoneglucose et des dérivés totalement déprotégés correspondants, de type:
- 6a et X, avec Z1F1 = O-méthyle, O-n-octyle, O-n-dodécyle
Z2F2 = Z'lGl = OH
- 7b, avec Z1F1 = Z2F2 = O-n-octyle et Z'1G1 = OH
- la, avec Z1F1 = O-n-octyle, Z2F2 = OH et Z'1G1 = S-n-octyle
- 13', avec ZiF1 = O-n-octyle, Z2F2 = OH et Z'1G1 = O-n-butanoyle
Etape a:Préparation du diacétoneglucose 1
Le diacétoneglucose a été préparé en faisant réagir le D-glucose monohydrate dans l'acétone, en présence de H2 SO4 dans les conditions du brevet FR. 8915995.
Etape b : Préparation des 3-Z1F1-1,2:5,6-di-O-isopropylidène-&alpha;-D- glucofuranose, de structure 2&alpha; (Z1F1 = O-méthyle); (Z1F2 = O-n-octyle); 27 (Z 1F1 = O-n-dodécyle)
A une solution contenant 900 mL de mélange toluène-DMSO ( 80:20, v/v) on place 100g (0,385 mole) de diacétoneglucose 1, 33 g (0,82 mole) de potasse pulvérisée et 10 g Na2 SO4, on ajoute 0,45 mole d'halogénure d'alkyle, sous agitation, à température ambiante. Lorsque l'avancement de la réaction dépasse 90%, on neutralise par 300 mL d'une solution aqueuse saturée en NH4Cl. La phase organique est décantée et la phase aqueuse est reprise avec 2 fois 75 mL de toluène.Les phases organiques rassemblées, lavées avec une solution aqueuse saturée en NaCl, puis évaporées sous pression réduite. Les produits sont purifiés sur gel de silice avec un gradient de solvant hexane-acétone. Les constantes physiques et les rendements sont rassemblés dans le tableau 1 ci-après:
Tableau 1:
Figure img00110001
<tb> <SEP> Z1F1 <SEP> durée <SEP> (h) <SEP> Rdt <SEP> (io) <SEP> [a125 <SEP> CHCl3 <SEP> [&alpha;]D25 <SEP> CHCl3(iitt.)* <SEP>
<tb> <SEP> O-CH3 <SEP> 1,5 <SEP> 92 <SEP> -34,8 <SEP> (c=1,4) <SEP> -21,7 <SEP>
<tb> O-n-C8H17 <SEP> 24 <SEP> 85 <SEP> -25,1 <SEP> (c=1,1) <SEP> -25,6
<tb> O-n-C12H25 <SEP> 24 <SEP> 78 <SEP> -23,00 <SEP> (c=1,1) <SEP> -22,70
<tb>
* F.Chéllé, Thèse doctorat, Amiens 1992
Etape c: Préparation des 3-Z1F1-1,2-O-isopropylidène-&alpha;-D-glucofu- ranose, de structure 3&alpha; (Z1F1 = O-méthyle) ; 3ss (Z1F1 = O-n-octyle) ; 3y (Z1Fl = O-n-dodécyle).
Méthode A: Par acido-catalyse homogène
Dans un réacteur thermostaté à 50 C contenant 90 mL d'éthanol 95 avec [H+J = 0,2 N (H2SO4), on fait réagir sous agitation 10 g de produit M.
La réaction est suivie par HPLC. Lorsque l'avancement atteint 95%, on neutralise la solution par la quantité correspondante de lessive de soude.
Après filtration et évaporation, on isole le 3-ZlF1-monoacétoneglucose a par fractionnement sur gel de silice avec un gradient hexane-acétone.
Méthode B: Par acido-catalyse hétérogène
Dans un réacteur thermostaté à 500C contenant 900 mL de dioxaneeau (90:10, v/v) et 400mL de résine acide 15 H+, on place 100g de produit 2
Lorsque l'avancement atteint 95%, la résine est filtrée et rincée avec 2 fois 200 mL du mélange dioxane-eau. L'ensemble de la phase liquide est évaporé sous pression réduite et le 3-Z1Fl-monoacétoneglucose Q est isolé comme précédemment. les résultats sont donnés dans le tableau 2 ci-après:
Tableau 2:
Figure img00120001
<tb> <SEP> Z1F1 <SEP> Rdt <SEP> (Méth. <SEP> A) <SEP> Rdt <SEP> (Méth.<SEP> B) <SEP> [&alpha;]D25 <SEP> <SEP> CHCl3 <SEP> [&alpha;]D25 <SEP> CHCl3 <SEP> (litt.)
<tb> <SEP> O-CH3 <SEP> 80% <SEP> (30min) <SEP> 82% <SEP> (60min) <SEP> -52.3 <SEP> (c=1,2) <SEP> -52,4
<tb> O-n-C8H17 <SEP> 74% <SEP> (45min) <SEP> 79% <SEP> (100min) <SEP> -35.0 <SEP> (c=1,3) <SEP> -35,5
<tb> O-n-C12H25 <SEP> 76% <SEP> (45min) <SEP> 75% <SEP> (120min) <SEP> -31.2 <SEP> (c=1,2) <SEP> -30,5
<tb>
* F. Chéllé, Thèse doctorat, Amiens 1992
Etape d1: Préparation des 3-Z1F1-6-O-tosyl-1,2-O-isopropylidène-&alpha;-D glucofuranose, de structure 4a (Z1F1 = O-méthyle) ; 4ss (Z1F1 = O-n-octyle); 4Y (Z 1F1 = O-n-dodécyle).
Dans un ballon refroidi par un bain de saumure à -5 C, on place 5.10-2 mole de 3-Z1G1-monoacétoneglucose 3 dissous dans 50 mL de pyridine. On ajoute goutte à goutte à cette solution, 9,6g (5,2. 10-2 mole) de chlorure de tosyle dissous dans 50 mL de toluène. Après 48 heures de réaction à +5 C (réfrigérateur), le milieu réactionnel est additionné de 50 mL de glace pilée et de 50 mu de solution aqueuse de HCl à 10%. La phase aqueuse est extraite 2 fois par 25 mL de toluène. Les phases organiques séchées et évaporées sous pression réduite donnent un résidu sirupeux que l'on fractionne sur gel de silice avec un gradient hexane-acétone.Les constantes physiques et les rendements sont réunis dans le tableau 3 ciaprès:
Tableau 3:
Figure img00120002
<tb> <SEP> Z1F1 <SEP> Rdt <SEP> (%) <SEP> [&alpha;]D25 <SEP> CHCl3
<tb> <SEP> O-CH3 <SEP> 81 <SEP> -76,7 <SEP> (c=1,3)
<tb> O-n-C8H17 <SEP> 75 <SEP> -52,40 <SEP> (c=1,1)
<tb> O-n-C12H25 <SEP> 73,5 <SEP> -19.0 <SEP> (c=1,2)
<tb>
Pour obtenir les produits de type 4 une variante de l'étape d1 a consisté à préparer le 6-dé soxy-6-iodo-3-Z1F1- 1,2-O-isopropylidène-a-D-glucofu- ranose de structure 4' (-Z1F1= O-n-octyle).
A une solution contenant 25 mL de DMF, 3,3 g (0,01 mole) de 3-O-octyl monoacétonglucose 3ss et 5,25 (0,02 mole) de triphénylphosphine, on ajoute goutte à goutte 3,05 g (0,012 mole) d'iode dissous dans 10 mL de
DMF. Après 240 min d'agitation à la température ambiante, le 3-0-octyl monoacétoneglucose a totalement disparu. L'extraction donne 11,5g de brut.
Après purification sur gel de silice avec un gradient hexane-acétone on obtient 2,6 g de produit (Rdt=60%).
Ca]D25 = -35,60 (c = 1,1; C:HCl3)
Etape d2: Préparation des 3-Z1F1-5,6-anhydro-1,2-O-isopropylidène &alpha;-D-glucofuranose, de structure 5&alpha; (Z1F1 = O-méthyle); 5ss (Z1F1 = O-n octyle); 5&alpha; (Z1F1 = O-n-dodécyle).
Dans un ballon contenant 80 mL de mélange dioxane-eau (90:10, v/v), on place 23.10-3 mole de dérivé tosylé A et 2,3g (57 10-3 mole) de soude sous agitation. Au bout de 60 min d'agitation à la température ambiante, la totalité du tosylate a disparu. Après neutralisation par 40 mi' d'une solution aqueuse saturée en NH4Cl, l'extraction est faite avec 2 fois 20 mL de toluène. Les phases organiques, séchées sur Na2 SO4 anhydre puis évaporées sous pression réduite, donnent un résidu sirupeux que l'on purifie sur gel de silice avec le gradient hexane-acétone.Les constantes physiques et les rendements sont réunis dans le tableau 4 ci-après:
Tableau 4:
Figure img00130001
<tb> <SEP> Z1F1 <SEP> Rdt <SEP> (%) <SEP> [&alpha;]D25 <SEP> CHCl3
<tb> <SEP> O-CH3 <SEP> 88 <SEP> -62.4 ( <SEP> (c=1,1) <SEP>
<tb> O-n-C8H17 <SEP> 92 <SEP> -34.4 <SEP> (c=1,5)
<tb> O-n-C12H25 <SEP> 91 <SEP> .33,60 <SEP> (c=1,2)
<tb>
Les mêmes résultats sont obtenus en remplaçant le mélange dioxaneeau par 1' éthanol à 95 GL.
Le dérivé anhydro 5ss (ZlF1=O-n-octyle) a été obtenu dans les mêmes conditions à partir du dérivé iodé précédent 4' avec un rendement de 90%.
Etape e : Préparation des 3-Z1 F1-monoacétoneglucose-(6- > 3')- diacétoneglucose, de structure 6&alpha; (Z1F1 = O-méthyle); 6ss (Z1F1 = O-n octyle); 6y (Z1F1 = O-n-dodécyle)et les trisaccharides correspondants.
Dans les conditions basiques de la condensation du diacétoneglucose 1 sur les dérivés anhydro 5, il se forme le produit attendu 6 et le produit trisaccharidique Ç par attaque du produit fi sur le dérivé anhydro 5, selon le schéma ci-après:
Figure img00140001
A son tour, le dérivé trisaccharidique peut réagir sur l'anhydro 9 restant, pour donner le tétrasaccharide ci-après, désigné TTS:
Figure img00140002
Les proportions finales en disaccharide 6 et en trisaccharide 6', dépendent de la température et des concentrations initiales en réactifs (produit 1, substrats et potasse).L'influence de ces paramètres a été étudiée sur le dérivé anhydro 5ss (ZlF1=O-n-octyle) en faisant réagir sous agitation pendant 24 heures, dans 300 mT, de toluène-DMSO (50:50, v/v), 0,1mole de diacétoneglucose 1 sur:
1) 0,08 mole de dérivé 5ss, 0,25 mole de KOH, 5 g de Na2SO4 à 80 C,
2) les mêmes proportions que dans l'expérience I mais à 40 C,
3) 0,04 mole de dérivé 5ss, 0,25 mole de KOH, 5 g de Na2SO4 à 4O0C,
4) les mêmes proportions que dans l'expérience 3 mais à 20 C,
Les résultats obtenus sont donnés dans le tableau 5 ci-après:
Tableau 5:
Figure img00150001
<tb> <SEP> Distribution <SEP> des <SEP> produits
<tb> Expérience <SEP> % <SEP> .<SEP> résiduel <SEP> % <SEP> <SEP> 6 <SEP> % <SEP> ff <SEP> <SEP> % <SEP> TTS <SEP>
<tb> <SEP> 1 <SEP> 0 <SEP> 60 <SEP> 33 <SEP> 7
<tb> <SEP> 2 <SEP> 7 <SEP> 77 <SEP> 21 <SEP> 2
<tb> <SEP> 3 <SEP> 5 <SEP> 92 <SEP> 8 <SEP> 0
<tb> <SEP> 4 <SEP> 55 <SEP> 93 <SEP> # <SEP> 7 <SEP> 0
<tb>
Ces résultats montrent que l'on peut majorer la proportion de trisaccharide 6' en augmentant la proportion de substrat par rapport au réactif l et la température.
Par la suite, nous avons préparé les dérivés 6a (Z1F1 = O-méthyle) ; 6ss (Z1F1 = O-n-octyle); 6y (Z1F1 = O-n-dodécyle) dans les conditions de l'expérience 3.
Les produits ont été extraits et purifiés dans les conditions de l'étape b de cet exemple. Les rendements en produits 6 après purification et les constantes physiques sont donnés dans le tableau 6 ci-après:
Tableau 6
Figure img00160001
<tb> Analyse <SEP> Élementaire
<tb> <SEP> Calculé <SEP> Mesuré
<tb> <SEP> Z1F1 <SEP> Rdt <SEP> (%) <SEP> [&alpha;;]D25 <SEP> CHCl3 <SEP> C <SEP> (%) <SEP> H <SEP> (%) <SEP> C <SEP> (%) <SEP> H <SEP> (%)
<tb> <SEP> O-CH3 <SEP> 68 <SEP> + <SEP> 63,1 <SEP> (c=1,5) <SEP> 55,45 <SEP> 7,61 <SEP> 55,70 <SEP> 7,54
<tb> <SEP> O-n-C8H17 <SEP> 66 <SEP> - <SEP> 43,2 <SEP> (c=1,4) <SEP> 60,61 <SEP> 8,77 <SEP> 60,59 <SEP> 8,85
<tb> <SEP> O-n-C12H25 <SEP> 79 <SEP> - <SEP> 48,1 <SEP> (c=1,3) <SEP> 62,83 <SEP> 9,27 <SEP> 62,78 <SEP> 9,42
<tb>
Les structures des produits 6 sont confirmées par RMN (tableau 7) tout comme la structure des produits 6' (tableau 8). Dans le cas particulier des produits 6' nous n'avons obtenu un degré de pureté satisfaisant qu'après déprotection partielle du site acétalique-5',6' dans les conditions de
l'étape c de cet exemple.
Tableau 7: RMN 13C des composés 6a, 6ss, 67 de structure 3-Z1F1
monoacétoneglucose (6- > 3') diacétoneglucose
Figure img00160002
Figure img00160003
<tb> C <SEP> # <SEP> (ppm) <SEP> C <SEP> # <SEP> (ppm) <SEP> Z1F1=OCnH2n+1 <SEP> # <SEP> (ppm)
<tb> <SEP> C1 <SEP> 104,9 <SEP> C'1 <SEP> 105,4 <SEP> C&alpha;<SEP> <SEP> 70,6
<tb> <SEP> C2 <SEP> 83,9 <SEP> C'2 <SEP> 82,5 <SEP> Css <SEP> 31,7
<tb> <SEP> C3 <SEP> 82,0 <SEP> C'3 <SEP> 82,1 <SEP> n <SEP> x <SEP> CH2 <SEP> 29,5-22,6
<tb> <SEP> C4 <SEP> 80,0 <SEP> C'4 <SEP> 81,2 <SEP> CH3 <SEP> 13,9
<tb> <SEP> C5 <SEP> 68,0 <SEP> C'5 <SEP> 72,6
<tb> <SEP> C6 <SEP> 73,6 <SEP> C'6 <SEP> 67,6 <SEP> Z1F1=OCH3 <SEP> 58,2
<tb> 2 <SEP> x <SEP> CH3 <SEP> 25,9, <SEP> 26,6 <SEP> 4 <SEP> x <SEP> CH3 <SEP> 25,9, <SEP> 26,6
<tb> <SEP> C <SEP> (iso) <SEP> 111,7 <SEP> 2 <SEP> x <SEP> C(iso) <SEP> 111,4; <SEP> 109,0
<tb>
Tableau 8 :RMN 13C du composé 6'a de structure 3-Z1Fl-monoacétone glucose-(6#5')-3'-Z1F1-monoacétoneglucose (6'#3") monoacétoneglucose
Figure img00170001
Figure img00170002
<tb> <SEP> C <SEP> # <SEP> (ppm) <SEP> C <SEP> # <SEP> (ppm) <SEP> C <SEP> # <SEP> (ppm)
<tb> <SEP> C"1 <SEP> 105,2 <SEP> C'1 <SEP> 104,9 <SEP> C1 <SEP> 104,9
<tb> <SEP> C"2 <SEP> 83,3 <SEP> C'2 <SEP> 81,7 <SEP> C2 <SEP> 81,9
<tb> <SEP> Ctl3 <SEP> 82,2 <SEP> C'3 <SEP> 81,5 <SEP> C3 <SEP> 81,1
<tb> <SEP> C"4 <SEP> 80,1 <SEP> C'4 <SEP> 78,9 <SEP> C4 <SEP> 78,7
<tb> <SEP> C"5 <SEP> 68,7 <SEP> C'5 <SEP> 74,5 <SEP> C5 <SEP> 67,4
<tb> <SEP> C"6 <SEP> 64,5 <SEP> C'6 <SEP> 71,6 <SEP> C6 <SEP> 69,7
<tb> 2 <SEP> x <SEP> CH3 <SEP> 26,1-26,7 <SEP> 2 <SEP> x <SEP> CH3 <SEP> 26,1-26,7 <SEP> 2 <SEP> x <SEP> CH3 <SEP> 26,1-26,7
<tb> <SEP> C <SEP> (iso) <SEP> 111,1 <SEP> 2 <SEP> x <SEP> C <SEP> (iso) <SEP> 111,2 <SEP> 2 <SEP> x <SEP> C <SEP> (iso) <SEP> 111,2
<tb> <SEP> Z1F1 <SEP> = <SEP> OC12H25 <SEP> Z1F1=OC12H25
<tb> <SEP> C&alpha; <SEP> <SEP> 70,6 <SEP> C&alpha; <SEP> 70,6
<tb> <SEP> Css <SEP> 31,7 <SEP> Css <SEP> 31,7
<tb> <SEP> 9 <SEP> x <SEP> CH2 <SEP> 29,7-22,5 <SEP> 9 <SEP> x <SEP> CH2 <SEP> 29,7-22,5
<tb> <SEP> CH3 <SEP> 13,9 <SEP> CH3 <SEP> 13,9
<tb>
étape f: préparation des 3-Z1F1-5-Z2F2-monoacétonoglucose (6- > 3') diacétoneglucose de structure 7ss (Z1F1 =Z2F2 = O-n-octyle).
Dans une solution de 90 ml de mélange toluène-DMSO (80 : 20, v/v), on introduit 0,02mole de produit 6ss obtenu selon l'étape e, 0,048 mole de potasse pulvérisée et I g de Na2SO4. On ajoute sous agitation 0,024 mole de n-bromooctane. Après 24 heures de réaction à 50 C, le degré d'avancement dépasse 90 %. Le produit 7ss est alors extrait et purifié dans les conditions des étapes b et e du présent exemple avec un rendement final de 80 %.
[a]D25 = -32.9 (c=1,02 ; CHCl3)
La structure est conforme au spectre RMN.
étape g1a: Préparation des 3-Z1G1-5-Z2F2-monoacétone glucose (6#3) monoacétoneglucose de structure 6a&alpha; (Z1F1 = O-méthyle; Z2F2 = OH) 6ass (Z1F1=O-n-octyle; Z2F2=OH) et 6a&gamma; (Z1F1 = O-n-dodécyle).
Ces réactions sont réalisées selon la méthode A de l'étape c du présent exemple. Les résultats sont donnés dans le tableau 9 ci-après: Tableau9.
Figure img00180001
<tb>
<SEP> Analyse <SEP> élémentaire
<tb> <SEP> Calculé <SEP> Mesuré
<tb> <SEP> Z1F1 <SEP> Z2F2 <SEP> durée <SEP> Rdt <SEP> (%) <SEP> [&alpha;]D25 <SEP> CHCl3 <SEP> C <SEP> (%) <SEP> H <SEP> (%) <SEP> C <SEP> (%) <SEP> H <SEP> (%)
<tb> <SEP> O-CH3 <SEP> OH <SEP> 60 <SEP> min <SEP> 85 <SEP> -46,7 <SEP> 52,88 <SEP> 7,40 <SEP> 52,76 <SEP> 7,48
<tb> O-n-C8H17 <SEP> OH <SEP> 80 <SEP> min <SEP> 81 <SEP> -35,1 <SEP> 57,45 <SEP> 8,88 <SEP> 57,75 <SEP> 8,78
<tb> O-n-C12H25 <SEP> OH <SEP> 85 <SEP> min <SEP> 75 <SEP> -36,9 <SEP> 61,00 <SEP> 9,21 <SEP> 60,78 <SEP> 9,52
<tb>
étape g1h et g2h:Préparatione des 3-Z1F1-5-Z2F2 glucose (6#3') glucose de structure 6b&alpha; (Z1F1= O-méthyle ; Z2F2= OH) 6bss (Z1F1-O-n-octyle;
Z2F2= OH), 6by (Z1F1= O-n-dodécyle ; Z2F2 = OH) et 7bp (Z1F1= Z2F2=
O-n-octyle)
Dans un réacteur thermostaté à 700C contenant 100 mL de mélange dioxane-eau (80:20, v/v) avec [H+] = 1,0 N (H2S04), on fait réagir sous agitation 10g de 3-Z1F1-5-Z2F2-monoacétoneglucose (6- > 3 ')-diacétoneglucose 6a. La réaction est suivie par HPLC. Lorsque l'avancement atteint 95%, on neutralise la solution par la quantité correspondante de lessive de soude.
Après filtration et évaporation, on isole par fractionnement sur gel de silice avec un gradient hexane-acétone, les produits 6b et # b, les constantes physiques et les rendements sont réunis dans le tableau 10 ci-après:
Tableau 10:
Figure img00190001
<tb> produit <SEP> Z1F1 <SEP> Z2F2 <SEP> durée <SEP> (min) <SEP> Rdt <SEP> (%)
<tb> <SEP> 6b&alpha; <SEP> <SEP> O-CH3 <SEP> OH <SEP> 60 <SEP> 68
<tb> <SEP> 6bss <SEP> O-n-C8H17 <SEP> OH <SEP> 95 <SEP> 68
<tb> <SEP> 6b&gamma;<SEP> <SEP> O-n-C12H25 <SEP> OH <SEP> 110 <SEP> 65
<tb> <SEP> 7bss <SEP> O-n-C8H17 <SEP> O-n-C8H17 <SEP> 110 <SEP> 67
<tb>
Les rendements sont améliorés (70 à 80 %) en opérant à 500C dans le milieu dioxane-HCl aqueux (80 mL dioxane, 20 mT, HCl aqueux 11N) pour 10 g de substrat.
Le pouvoir rotatoire des différents produits dans le méthanol, varie en fonction du temps et les spectres RMN montrent la présence des anomères a et ss correspondants à chaque unité saccharidique, et dont l'intensité relative varie au cours du temps dans le DMSO d6.
étape h1: Préparation des intermédiaires activés 3-Z1F1-5-Z2F2monoacétoneglucose (6- > 3')- 5' ,6'-anhydro monoacétonegluco se de structure 8ss (Z1F1 = O-n-octyle; Z2F2=OH) et 8&gamma; (Z1F1=O-n-dodécyle; Z2F2=OH).
Les substrats 6ap et 6ay obtenus dans l'étape gla du présent exemple sont préalablement transformés en dérivés 6'-O-tosyle dans les conditions de l'étape dl du présent exemple. Ces dérivés tosylés sont ensuite transformés en dérivés anhydro 8ss et 8y dans les conditions de l'étape d2 du présent exemple.
Le composé 8ss est isolé pur avec un rendement de 60 % par rapport au précurseur 6ass obtenu dans l'étape gla.
[o:JD25 = 44,00 (c = 1,0, CHCl3) Le composé 8&gamma; # est isolé pur avec un rendement de 65 % par rapport au précurseur 6ay obtenu dans l'étape g2a.
[&alpha;]D25=-16.1 (c=1.0; CHCl3)
Les spectres RMN des composés 8ss et 87 sont donnés dans le tableau 11.
Tableau 11: RMN 13C des composés 8&alpha; et 8ss de structure
Figure img00200001
Figure img00200002
<tb> <SEP> C <SEP> # <SEP> <SEP> (ppm) <SEP> C <SEP> # <SEP> (ppm)
<tb> <SEP> C'1 <SEP> 104,7 <SEP> C1 <SEP> 104,9
<tb> <SEP> C'2 <SEP> 82,2 <SEP> C2 <SEP> 83,2
<tb> <SEP> C'3 <SEP> 81,8 <SEP> C3 <SEP> 82,1
<tb> <SEP> C'4 <SEP> 79,2 <SEP> C4 <SEP> 81,0
<tb> <SEP> 47,9 <SEP> C5 <SEP> 67,9
<tb> <SEP> C'6 <SEP> 46,6 <SEP> C6 <SEP> 72,3
<tb> 2 <SEP> x <SEP> CH3 <SEP> 25,9, <SEP> 26,4 <SEP> 2 <SEP> x <SEP> CH3 <SEP> 25,8, <SEP> 26,3
<tb> <SEP> C <SEP> (iso) <SEP> 111,2 <SEP> C <SEP> (iso) <SEP> 111,4
<tb> <SEP> R1=C12H25
<tb> <SEP> C&alpha;<SEP> <SEP> 70,3
<tb> <SEP> Css <SEP> 31,5
<tb> <SEP> 9 <SEP> x <SEP> CH2 <SEP> 29,4-22,2 <SEP>
<tb> <SEP> CH3 <SEP> 13,7
<tb> étape h9 : Préparation du 3-Z1F1-monoacétoneglucose (6#3) 5',6'- sulfinyl monoacétoneglucose de structure 9ss (Z1F1 = O-n-octyle).
A une solution refroidie à 0 C, contenant 30 ML d'acétate d'éthyle, on ajoute 4g (7,5 mmole) de 3-O-octyl-monoacétoneglucose-(6#3')-monoacétone glucose 9ss et 3,03 g (30 mmole) de TEA, on ajoute goutte à goutte, 1,8 g (15 mmole) de chlorure de thionyle dissous dans 10 mL d'acétate d'éthyle.
Après 60 min, le produit de départ a totalement disparu. La solution filtrée et évaporée, est reprise par 30 mT de toluène et 30 mT d'eau. La phase organique est décantée et la phase aqueuse reprise par 2 fois 10 mT de toluène. Les phases organiques sont rassemblées et évaporées sous pression réduite. Le produit brut (4,5g) montre par HPLC, la présence de 2 produits
A et B dans les proportions (A) 1(B) = 14/86 dont le fractionnement sur gel de silice avec un gradient hexane-acétone permet d'isoler: - 0,5g de composé (A) dont la structure est celle du 3-0-octyl monoacétoneglucose (6- > 3') 6'-chloro monoacétoneglucose.
- 3,lg (Rdt : 71 %) de composé (B) dont la structure est celle du 3-O-octyl monoacétoneglucose (6#3') 5',6'-sulfinyl monoacétoneglucose (9ss) attendu, confirmée par le spectre RMN (tableau 11).
[&alpha;]D25=-52.3 (c=1.0; CHCl3)
Tableau 12 : RMN 13C du composé 9ss de structure 3-0-octyl monoacétoneglucose (6- > 3) 5 5,6-sulfinyl mono acétone glucose
Figure img00210001
Figure img00210002
<tb> <SEP> C <SEP> 6 <SEP> (ppm) <SEP> 13C <SEP> 6 <SEP> (ppm) <SEP> <SEP> iFî=OC8Hi <SEP> 8 <SEP> (ppm) <SEP>
<tb> <SEP> C'1 <SEP> 105,1 <SEP> C1 <SEP> 105,3 <SEP> C&alpha;<SEP> 70,6
<tb> <SEP> C'2 <SEP> 82,3 <SEP> C2 <SEP> 82,5 <SEP> C <SEP> 31,7 <SEP>
<tb> <SEP> C <SEP> 3 <SEP> 82,0 <SEP> C3 <SEP> 81,1 <SEP> 5 <SEP> x <SEP> CH2 <SEP> 29,7-22,6
<tb> <SEP> C'4 <SEP> 78,9 <SEP> C4 <SEP> 79,6 <SEP> CH3 <SEP> 14,0
<tb> <SEP> 76,8 <SEP> C5 <SEP> 68,1
<tb> <SEP> C'6 <SEP> 68,7 <SEP> C6 <SEP> 72,9
<tb> 2 <SEP> x <SEP> CH3 <SEP> 26,1-26,7 <SEP> 2 <SEP> x <SEP> CH3 <SEP> 26,1-26,7
<tb> <SEP> C <SEP> (iso) <SEP> 112,2 <SEP> - <SEP> C <SEP> (iso) <SEP> 111,6
<tb>
Préparation du 3-Z1F1-monoacétoneglucose (6#3') 6'-Z1'G1monoacétoneglucose de structure 13ss (Z1F1= O-n-octyle ; Zl G1= S-noctyle).
Dans un ballon muni d'un réfrigérant et contenant 15 mL de toluène et 0,30g (6,7 mmole) de LiCI, on place 3,3g (6,5 mmole) de 3-O-octyl monoacétoneglucose (6- > 3') 5',6'-anhydro monoacétoneglucose (8ss) et 1,5 g (10 mmole) de n-octyl mercaptan. Après 48 heures à 110 C, l'avancement de la réaction atteint 82%. Après filtration, lavage à l'eau et évaporation, le résidu brut obtenu (5,8g) est chromatographié sur gel de silice avec le gradient hexane-acétone.On isole successivement:
- 1,5g de dioctyl disulfure,
- 3g (Rdt = 70%) de 3-O-n-octyl monoacétoneglucose (6- > 3') 6'-S-n-octylmonoacétoneglucose (13ss),
-0,6g de 3-O-octyl monoacétoneglucose (6- > 3') 5',6'-anhydro monoacétoneglucose
étape j'3: Préparation du 3-Z1F1-monoacétoneglucose (6#3') 6'-Z1'G1monoacétoneglucose de structure 13',8 (Z1F1 = O-n-octyle ; Zi'Gi = O-nbutanoyle).
Dans un ballon thermostaté à 100 C, muni d'un réfrigérant et contenant 25 mL de mélange toluène-DMSO (50:50, v/v), on place 2,35g (4 mmole) de 3-O-octyl monoacétoneglucose (6- > 3') 5',6'-sulfinyI mono acétone glucose (9ss) et 0,96 g (8,8 mmole) de butanoate de sodium. L'avancement de la réaction atteint 92% après 250 min. La solution est filtrée et évaporée sous pression réduite. Le brut obtenu (2,8g) est chromatographié sur gel de silice avec le gradient hexane-acétone.On isole successivement:
-0,2 g du produit de départ (9ss);
- 2,05 g (Rdt = 88%) de 3-O-n-octyl monoacétoneglucose (6- > 3') 6'-Obutanoyl monoacétoneglucose (13') pur d'après les analyses élémentaires:
[&alpha;]D25=-32.6 (c=1,1; CHCl3)
C% H%
Calculé 59,58 8,67
Mesuré 59,27 8,69
Le spectre RMN du composé 13',ss est donné dans le tableau 13.
Tableau 13 : RMN 13C du composé 13' de structure 3-O-n-octyl monoacétoneglucose (6- > 3') 6'-O-butanoyl monoacétoneglucose
Figure img00230001
Figure img00230002
<tb> <SEP> 13C <SEP> # <SEP> (ppm) <SEP> <SEP> 13C <SEP> 8 <SEP> (ppm)
<tb> <SEP> 105,5 <SEP> C1 <SEP> 105,1
<tb> <SEP> C'2 <SEP> 83,9 <SEP> C2 <SEP> 82,2
<tb> <SEP> C'3 <SEP> 82,1 <SEP> C3 <SEP> 82,1
<tb> <SEP> C'4 <SEP> 79,8 <SEP> C4 <SEP> 79,6
<tb> <SEP> C'5 <SEP> 67,5 <SEP> Cg <SEP> 68,2
<tb> <SEP> C'6 <SEP> 66,5 <SEP> C6 <SEP> 72,9
<tb> 2 <SEP> x <SEP> CH3 <SEP> 26,1, <SEP> 26,8 <SEP> 2 <SEP> x <SEP> CH3 <SEP> 26,3, <SEP> 26,8
<tb> <SEP> C <SEP> (iso) <SEP> 111,7 <SEP> C <SEP> (iso) <SEP> 111,8
<tb> <SEP> R <SEP> = <SEP> C3H7 <SEP> R1=C8H17
<tb> <SEP> C=O <SEP> 174,1 <SEP> C&alpha; <SEP> <SEP> 70,7
<tb> <SEP> Ca <SEP> 36,1 <SEP> Css <SEP> 31,8
<tb> <SEP> C'ss <SEP> 18,4 <SEP> 5 <SEP> x <SEP> CH2 <SEP> 29,7 <SEP> - <SEP> 22,6
<tb> <SEP> CH3 <SEP> 13,7 <SEP> CH3 <SEP> 14,1
<tb>
Exemple 2: Synthèse de composés trisaccharidiques.
2.1. Synthèse des composés trisaccharidiques à partir de A = B = C =
D-glucose, de formule générale B-O-A-O-B et C-O-A-O-B et de structure 3-Z1F1-monoacétoneglucose (6#5')-3'-Z1F1-monoacétoneglucose (6'-3") diacétoneglucose, de type 6'y (Z1F1=O-n-dodécyle) et de structure 3-Z1F1-monoacétoneglucose (6#5')-3'-Z1F1-monoacétoneglucose (6'#3") monoacétoneglucose, de type 6'a&gamma;(Z1F1=O-n-dodécyle).
étape e:
Le composé 6'&gamma;a tout d'abord été isolé avec un rendement de 30% dans les conditions de l'expérience 1 de étape e du précédent exemple conforme à la présente invention.
étapes f etg 2a;
Le composé 6'y également été obtenu avec un rendement de 75% en faisant réagir les produits 6&alpha; et 5y dans les proportions relatives 2/1 dans le même solvant et la même température que la réaction 3 de l'étape e du précédent exemple conforme à la présente invention. Cette réaction peut être considérée comme l'étape f dans laquelle le groupement Z2F2 = 3-Z 1F 1- monoacétoneglucose apporté par le composé 57.
Lors de la purification par chromatographie sur gel de silice, nous avons également obtenu le tétrasaccharide TTSy (Z1F1 = O-n-dodécyle) décrit dans le précédent exemple, avec un rendement de 8% en masse.
La déprotection partielle du produit 6' qui conduit au produit 6'a&gamma;, correspond à l'étape g2a du schéma 1; elle a été réalisée dans les conditions de l'étape c du précédent exemple conforme à la présente invention avec des rendements supérieurs à 80%. Cette déprotection a été réalisée sur un mélange contenant 90% de 6'y et 10% de TTSy (qui conduit à 'ITSay).
Les caractéristiques physiques (pouvoir rotatoire et spectre RMN) ont été déterminées sur les dérivés partiellement déprotégés de structure 6'ay et TTS.
Pour 6'ay: [&alpha;]D25 = -37,8 (c=1,2; CHCl3)
Analyse élémentaire
C % H %
Mésure 63,72 9,65
Trouvé 63,87 9,52
Pour TTSa: [ÇLJD25 = -40,90 (c=1.06; CHCl3)
Le spectre RMN de 6'a&gamma; est analogue à celui de 6'a&alpha; décrit dans le tableau 8 de l'exemple 1 conforme à la présente invention. Lorsque dans l'étape f le dérivé 5 de l'unité monosaccharidique A est remplacé par le dérivé anhydro 5 des unités monosaccharidiques B ou C, on obtient de la même façon les dérivés trisaccharidiques B-O-A-O-B ou C-O-A-O-B.
2.2. Synthèse des composés trisaccharidiques à partir de A = B = C =
D-glucose, de formule générale A-O-B-O-C et de structure 3-Z1F1-5-Z2F2 monoacétoneglucose (6- > 3') monoacétoneglucose (6'- > 3") diacétoneglucose, de type 11&alpha; (Z1F1=O-n-dodécyle; Z2F2=OH).
étape j2:
La réaction a été réalisée dans les conditions de l'expérience 3 de l'étape e de l'exemple 1 de la présente invention, en faisant réagir le diacétoneglucose 1 sur le dérivé anhydro 8y obtenu dans l'étape h1 de l'exemple 1 conforme à la présente invention. Le fractionnement du produit brut obtenu après 24 h de réaction donne le produit 117 pur avec un rendement de 61%.
[a]D25 =-25,4 (c=1,06 ; CHCl3)
La structure est confirmée par le spectre RMN du tableau 14.
Tableau 14 : RMN 13C du composé lly de structure 3-O-dodécyl monoacétoneglucose (6- > 3') monoacétoneglucose (6'- > 3") diacétoneglucose
Figure img00260001
Figure img00260002
<tb> <SEP> C <SEP> # <SEP> (ppm) <SEP> C <SEP> # <SEP> (ppm) <SEP> C <SEP> # <SEP> (ppm)
<tb> <SEP> C"1 <SEP> 104,6 <SEP> C"1 <SEP> 104,4 <SEP> C1 <SEP> 104,1
<tb> <SEP> C"2 <SEP> 81,6 <SEP> C'2 <SEP> 82,9 <SEP> C2 <SEP> 83,2
<tb> <SEP> C"3 <SEP> 81,3 <SEP> C'3 <SEP> 81,3 <SEP> C3 <SEP> 81,3
<tb> <SEP> C"4 <SEP> 80,5 <SEP> C'4 <SEP> 79,2 <SEP> C4 <SEP> 79,0
<tb> <SEP> C"5 <SEP> 71,8 <SEP> C'5 <SEP> 67,4 <SEP> C5 <SEP> 67,1
<tb> <SEP> C"6 <SEP> 66,7 <SEP> C'6 <SEP> 72,9 <SEP> C6 <SEP> 72,4
<tb> <SEP> 4 <SEP> x <SEP> CH3 <SEP> 26,1, <SEP> 26,7 <SEP> 2 <SEP> x <SEP> CH3 <SEP> 25,8-26,7 <SEP> 2 <SEP> x <SEP> CH3 <SEP> 25,8-26,7
<tb> 2 <SEP> x <SEP> C <SEP> (iso) <SEP> 110,8-108,3 <SEP> C <SEP> (iso) <SEP> 110,7 <SEP> 2 <SEP> x <SEP> C <SEP> (iso) <SEP> 110,7
<tb> <SEP> Z1F1 <SEP> = <SEP> OC <SEP> 12H25 <SEP>
<tb> <SEP> C&alpha; <SEP> 69,8
<tb> <SEP> Css <SEP> 30,9
<tb> <SEP> 9 <SEP> x <SEP> CH2 <SEP> 28,8-21,7
<tb> <SEP> CH3 <SEP> 13,1
<tb>
Un autre produit de structure 127 identique à celui décrit dans l'exemple 3 a été isolé avec un rendement de 7%. Ce produit résulte de la cyclisation intramoléculaire du composé 8y, par attaque de l'alcoolate du site C-S de l'unité A sur le site anhydro C-6' de l'unité B.
Exemple 3 : Synthèse de composés hétérocycliques analogues des cyclodextrines, porteurs de 2 ou 3 unités glucidiques, de formule générale
Figure img00270001

de structure 5,6'-anhydro-[3-Z1F1-monoacétoneglucose (6- > 3') monoacétone glucose de type 12&gamma;(Z1F1= O-n-dodécyle) et de structure 5,6"-anhydro-[3-
Z1F1-monoacétoneglucose (6#5')-3'-Z'1G1-monoacétoneglucose (6'#3") monoacétoneglucose] de type 6"&gamma; (Z1F1=Z1'G1= O-n-dodécyle).
étape j1:
Dans un ballon thermostaté à 40 C contenant 500 mL de mélange toluène-DMSO (50:50, v/v), on place 2,6g (4,54 mmole) de 3-O-dodécyl monoacétoneglucose (6- > 3') S' 5',6'-anhydro monoacétoneglucose 8&gamma;, 0,75g (13,4 mmole) de KOH pulvérisée et 0,4g de Na2SO4. Après 4 heures de réaction, la totalité du produit de départ a disparu. Les opérations d'extraction sont identiques à celles de l'étape b de l'exemple 1 de la présente invention. Nous obtenons 2,3g de produit brut qui, chromatographié sur gel de silice par le gradient hexane-acétone, donne 0,98g (rendement : 38%) de composé 12y pur d'après les analyses HPLC et RMN (tableau 15).
[&alpha;]D25 = -32.6 (C=1,1; CHCl3)
Analyse élémentaire
C % H %
Calculé 59,58 8,67
Mesuré 59,27 8,69
Tableau 15: RMN 13C du composé 12y de structure 5,6'-anhydro [3-Ododécyl monoacétoneglucose (6- > 3') anhydro monoacétoneglucosel.
Figure img00280001
Figure img00280002
<tb>
<SEP> 13C <SEP> (ppm) <SEP> # <SEP> 13C <SEP> <SEP> 8 <SEP> (ppm)
<tb> <SEP> C1 <SEP> 105,3 <SEP> C1 <SEP> 103,9
<tb> <SEP> C'2 <SEP> 89,1 <SEP> C2 <SEP> 85,9
<tb> <SEP> C'3 <SEP> 81,2 <SEP> C3 <SEP> 81,8
<tb> <SEP> C'4 <SEP> 79,6 <SEP> C4 <SEP> 80,8
<tb> <SEP> C'5 <SEP> 76,3 <SEP> C5 <SEP> - <SEP> 73,1
<tb> <SEP> C'6 <SEP> 75,1 <SEP> C6 <SEP> 71,7
<tb> 2 <SEP> x <SEP> CH3 <SEP> 25,9-26,4 <SEP> 2 <SEP> x <SEP> CH3 <SEP> 25,8-26,3
<tb> <SEP> C <SEP> (iso) <SEP> 111,5 <SEP> C <SEP> (iso) <SEP> 1 <SEP> 111,3
<tb> <SEP> Z1F1 <SEP> = <SEP> OC12H25
<tb> <SEP> C&alpha; <SEP> <SEP> 70,0
<tb> <SEP> Css <SEP> 31,8
<tb> <SEP> 9 <SEP> x <SEP> CH2 <SEP> 29,8 <SEP> 22,6
<tb> <SEP> CH3 <SEP> 14,0
<tb>
étape h'î:
Le dérivé disaccharidique 6'ay obtenu dans l'étape f de l'exemple 2 de la présente invention, après déprotection partielle du précurseur 6'7 a été transformé en dérivé 6"-O-tosyle dans les conditions de l'étape d1 de l'exemple 1 conforme à la présente invention avec un rendement de 75%. le dérivé tosylé a ensuite été transformé en dérivé 5",6"-anhydro dans les conditions de l'étape d2 de l'exemple 1 conforme à la présente invention, avec un rendement de 90%.
[&alpha;]D25 = -35.7 (c=1.0; CHCl3)
étape j'1
Cette étape est conduite comme l'étape j1 de l'exemple 3 conforme à la présente invention: dans un ballon thermostaté à 40C C contenant 400 mL de mélange toluène-DMSO (50:50, v/v), on place 2,0g (2,1 mmole) de dérivé anhydro obtenu dans l'étape h'l, 0,30g (5,3 mmole) de KOH pulvérisée et 0,4g de Na2SO4. Après 6 heures de réaction, la totalité de l'époxyde de départ a disparu. Les opérations d'extraction sont identiques à celles décrites dans l'étape b de l'exemple 1 conforme à la présente invention.
Nous obtenons 2,2g de produit brut que l'on chromatographie sur gel de silice avec le gradient hexane-acétone. On isole 0,34g (Rdt: 17%) de produit 6"&gamma; pur d'après les analyses HPLC et élémentaire.
[&alpha;]D25 = (c=1,1; CHCl3)
Analyse élémentaire
C % H %
Calculé 64,94 9,62
Mesuré 65,31 9,81
Le spectre RMN est conforme à la structure 6" du schéma 1.
Exemple 4: Synthèse de composés disaccharidiques avec A# B > avec A choisi parmi Glucose, D-mannose ou D-xylose et B choisi parmi Dfructose, D-galactose, D-glucose ou D-xylitol.
L'unité glucidique A a été transformée en dérivé anhydro de type fi selon la séquence des étapes a à d2 du schéma 1 et dans les conditions de l'exemple 1, conforme à la présente invention.
Figure img00290001
<SEP> A <SEP> 5
<tb> <SEP> 03
<tb> D-msnnose <SEP> WZ1F1
<tb> oiÀi <SEP> F1
<tb> <SEP> D-xylose <SEP> o2 <
<tb>
L'unité glucidique B a été condensée sous forme de dérivé acétalisé de type 1 préparé dans les conditions de l'étape a de l'exemple 1 conforme à la présente invention.
Figure img00300001
<tb>
<SEP> B
<tb> <SEP> D-glucose <SEP> toSl <SEP> > < <SEP> la
<tb> <SEP> D-galactose <SEP> À4OHlb
<tb> <SEP> X
<tb> D-fructose <SEP> > < <SEP> H <SEP> îc
<tb> <SEP> id
<tb> <SEP> D-xylitoI <SEP> I <SEP> o
<tb> <SEP> o <SEP> o
<tb>
Les composés disaccharidiques ont été obtenus par condensation de l'alcoolate des dérivés diacétalisés de type 1 sur les dérivés anhydro de type 5 dans les conditions de l'expérience 3 de l'étape e de l'exemple 1 conforme à la présente invention.
Le tableau 16 donne le mode de jonction A-O-B, la distribution des produits 6, 6' et TTS (tétrasaccharide) ainsi que le rendement en dérivé disaccharidique 6 et ses constantes physiques.
Tableau 16
Figure img00310001
<tb> <SEP> Distribution <SEP> des <SEP> produits
<tb> S <SEP> Z1F1 <SEP> B <SEP> A(n#n')B <SEP> <SEP> Rdt <SEP> % <SEP> (6) <SEP> 3 <SEP> [a]D2s <SEP> CHCl3
<tb> <SEP> 6% <SEP> 6'% <SEP> TTS%
<tb> <SEP> 3-O-C8 <SEP> 85 <SEP> 14,5 <SEP> 0,5 <SEP> 64 <SEP> -50,1 <SEP> (c=1,3)
<tb> <SEP> lb <SEP> 6- > 6'
<tb> <SEP> 3-O-C12 <SEP> 84 <SEP> 15 <SEP> 1 <SEP> 68 <SEP> -47.4 <SEP> (c=1,2)
<tb> <SEP> 3-O-C8 <SEP> 80 <SEP> 15 <SEP> 5 <SEP> 61 <SEP> -38,00 <SEP> (c=1,2)
<tb> <SEP> lc <SEP>
<tb> 5a <SEP> 3-O-C12 <SEP> 87 <SEP> 13 <SEP> 0 <SEP> 79 <SEP> -30.9 <SEP> (c=1,1)
<tb> <SEP> 3-O-C8 <SEP> 87 <SEP> 12,5 <SEP> 0,5 <SEP> 63 <SEP> -83.6 <SEP> (c=1,2)
<tb> <SEP> id <SEP>
<tb> <SEP> 3-O-C12 <SEP> 86 <SEP> 14 <SEP> 0 <SEP> 72 <SEP> -76.7 <SEP> (c=1,2)
<tb> <SEP> 3-O-C12 <SEP> 1g <SEP> 6#1' <SEP> <SEP> 82 <SEP> 18 <SEP> 0 <SEP> 73 <SEP> -19.2 <SEP> (c=1.3)
<tb> <SEP> 1-O-C8 <SEP> 95 <SEP> 5 <SEP> 0 <SEP> 84 <SEP> +7,50 <SEP> (c=1,1)
<tb> <SEP> 1a <SEP> 6#3'
<tb> 5e <SEP> 1-O-C12 <SEP> 96 <SEP> 4 <SEP> 0 <SEP> 82 <SEP> +6.6 <SEP> (c=1.0)
<tb> <SEP> 1-O-C8 <SEP> @ <SEP> 82 <SEP> 16 <SEP> 2 <SEP> 65 <SEP> -8.0 <SEP> (c=1,0)
<tb> <SEP> 1-O-C12 <SEP> 1b <SEP> 6- > 6' <SEP> 82 <SEP> 10 <SEP> 2 <SEP> 70 <SEP> -7.3 <SEP> (c=1,0)
<tb> <SEP> 5f <SEP> - <SEP> 1a <SEP> 5#3' <SEP> <SEP> 100 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 45 <SEP> -31.1 <SEP> (c=1,7)
<tb> - <SEP> 1c <SEP> 5#1' <SEP> <SEP> 100 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 47 <SEP> -20.5 <SEP> (c=1,1)
<tb> <SEP> - <SEP> 1d <SEP> 5#3' <SEP> <SEP> 100 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 55 <SEP> -85.6 <SEP> (c=1,6)
<tb>
Exemple 5 : Propriétés tensioactives et chélatantes.
Les composés ayant, selon la formule générale I conforme à la présente invention, 1 à 3 groupements choisis parmi ZiFi et ou parmi ZjGj dans lesquels Fi et Gj ont une chaîne hydrocarbonée de plus de 7 atomes de carbone et un nombre de groupements OH libres p+p' compris entre 2 et 7 sont des tensioactifs, générateurs d'émulsions, et de gels dans les mélanges eau-huile. Par exemple:
- Le composé 6ay décrit dans étape g1a de la présente invention (A=B=D-gIucose; Z1Fl = O-n-dodécyle ; p = 1; p' = 2) abaisse la tension superficielle de l'eau à 25 C, à - = 33mN/m, avec une concentration micellaire critique CMC = 4.10-4 M; ce composé donne des émulsions et des gels eau-huile pour des doses allant de 1 à 6 % en masse.
- Le composé 6b&gamma; décrit dans l'étape gîb de l'exemple 1 de la présente invention (A=B)D-glucose; Z1F1 = O-n-dodécyle, p = 3 ; p' = 4) abaisse la tension superficielle de l'eau à 25 C à &gamma;= 34 mN/m, avec une concentration micellaire critique CMC = 5.10-4M; ce composé donne des émulsions eauhuile.
- Le composé 6"&gamma; décrit dans l'étape j1 de l'exemple 3 de la présente invention (Z1F1 = O-n-dodécyle) chélate les cations lourds.
Exemple 6 : Propriétés biologiques.
- Exemple de propriétés antagonistes calciques:
Le composé 6ass par exemple décrit dans l'étape g1a de l'exemple 1 de la présente invention (A=B=D-glucose ; ZiFi = O-n-octyle ; p = 1; p' = 2 ) présente > par exemple, une action inhibitrice sur le canal calcique de l'ovocyte de xénope, mise en évidence de la manière suivante:
L'ovocyte immature de xénope présente des canaux ioniques potentiel-dépendant.
Après prélèvement et préparation classique les ovocytes aux stades V et VI sont testés en electrophysiologie dans des conditions de potentiel imposé, par la technique des deux microélectrodes de FOURNIER et coll.
(FEBS Lett., 1990, 277, 205-208).
A la concentration de 10-4M le composé 6ass à une action sur le courant chlore calcium dépendant, qui présente une inhibition de l'ordre de 90 % (dépolarisation de 90mV à partir d'un potentiel de maintien de -80mV).
- Exemples de propriétés antitumorales des composés porteurs de groupements ZiF; ou ZjGj sous forme d'ester n-butvrique.
Le composé 13'ss par exemple décrit dans l'étape j'3 de l'exemple 1 de la présente invention (A=B=D-glucose; Z1F1 = O-n-octyle ; Z1'G1 = O-n butanoyle ; p=p'=1), possède les propriétés biologiques, notamment antitumorales, des butyrates salins (de sodium ou d'arginine):
- différenciation des cellules transformées (par exemple cellules MSV incubées avec cet ester à la concentration de 2.10-3M);
- inhibition de la prolifération des cellules tumorales (par exemple 180 TG murine - U 937 et MCF-7 humaines);
- augmentation de la sensibilité à l'interféron des cellules transformées (par exemple avec les cellules NCF4.10.4.).

Claims (19)

REVENDICATIONS:
1- Composés correspondant à la formule générale I:
Figure img00340001
Dans laquelle A représente un hexose, un pentose, un pentitol ou un dérivé acétalisé ou éthérifié de ces molécules polyhydroxylées. Dans laquelle B représente un hexose, un pentose, un pentitol ou le glycérol ou un dérivé acétalisé ou éthérifié de ces molécules polyhydroxylées. La fonction éther reliant A et B étant de type non-glycosidique.
Dans laquelle p et p' représentent le nombre de groupements hydroxyles libres portés respectivement par A et B, p et p' étant compris entre 0 et 4.
Dans laquelle n et n' représentent respectivement un nombre de groupements (ZiFi) portés par A et (ZjGj) portés par B, n et n' étant compris entre 0 et 3.
Dans laquelle la somme n+p est comprise entre 3 et 4 pour l'unité A et dans laquelle la somme n'+p' est comprise entre 2 et 4 pour l'unité B.
Dans laquelle les groupements Fi peuvent être identiques ou différents, i variant de 0 à n, de même que les groupements Gj, j variant de 0 à n'; Fi et Gj représentent des dérivés d'oses ou d'itols acétalisés ou non, fonctionnalisés ou non, choisis par exemple parmi des dérivés d'hexoses, de pentoses, de pentitols et de glycérol, ou encore des principes biologiquement actifs, ou encore des chaînes carbonées hydrophobes ou encore un groupement protecteur.La chaîne carbonée, comme pôle hydrophobe, peut être choisie par exemple parmi : une chaîne saturée ou non, cyclique ou non, ramifiée ou non ayant au moins sept atomes de carbone ; le groupement protecteur peut être choisi, par exemple, parmi benzyle ou allyle; les principes biologiquement actifs ZiFi et/ou ZjGj peuvent être ou non libérés in vivo à partir des substrats disaccharidiques.
Dans laquelle les groupements Fi et Gj sont greffés sur des sites choisis à l'avance, par l'intermédiaire des atomes ou groupes d'atomes respectifs Zi et Zj ; les atomes ou groupes d'atomes Zi peuvent être identiques ou différents, de même que les atomes ou groupes d'atomes Zj; i et j variant respectivement de 0 à n et de 0 à n'. Zi et Zj sont choisis par exemple parmi un atome d'oxygène, un atome de soufre, ou un groupement carboxyle.
2- Composés disaccharidiques, de type fi et r, et leurs dérivés, selon l'une quelconque des revendications caractérisés en ce que l'unité A porte un ou deux groupements ZiFi et 1 à 3 groupements OH libres et caractérisés en ce que l'unité B porte 0 à 3 groupements ZjGj et 1 à 4 groupements OH libres.
3- 3-O-n-octyl monoacétonegluco se (6- > 3') monoacétoneglucose.
4- 3-O-n-dodécyl monoacétoneglucose (6- > 3') monoacétone glucose.
5- 3-O-n-dodécyl D-glucose (6- > 3') D-glucose
6- 3-O-n-octyl monoacétoneglucose (6- > 3') 6'-S-n-octyl monoacétoneglucose
7- 3-O-n-octyl monoacétoneglucose (6- > 3') 6'-O-butanoyl monoacétoneglucose.
8- 3-O-n-octyl monoacétoneglucose (6- > 1') diacétonexylitol.
9- O-n-octyl monoacétonemannosyl (6- > 6') diacétonegalactose.
10- 1,2-O-isopropylidène a-D-xylofuranose (5- > 3') 1,2:4,5-di-O- isopropylidène a-D-fructopyranose.
11- Composés trisaccharidiques de type 11, et leurs dérivés, selon l'une des revendications 1 à 2 caractérisés en ce que l'unité A porte 1 ou 2 groupements ZiFi et 0 à 3 groupements OH libres, et caractérisés en ce que l'unité B porte 1 à 3 groupements ZjGj dont l'un est choisi parmi hexoses, pentoses, itols, glycérol, ou leurs dérivés.
12- Composés disaccharidiques et trisaccharidiques respectivement de type 12 et fol", et leurs dérivés, selon l'une quelconque des revendications 1à 2 et 11, caractérisés en ce que leur synthèse comprend une étape de cyclisation intramoléculaire de composés conformes aux revendications 2 et 11.
13- 3-O-n-dodécyl monoacétoneglucose (6- > 3') monoacétone glucose (6'- > 3") diacétoneglucose.
14- 5,6"-anhydro [3-O-n-dodécyl monoacétoneglucose (6- > 5') 3'
O-dodécyl monoacétoneglucose (6'- > 3") monoacétoneglucose].
15- Procédé de synthèse des composés de formule générale I:
Figure img00360001
par création d'une jonction non-glycosidique résultant de l'attaque d'un dérivé de B avec un seul OH libre, sous forme d'alcoolate généré in situ, sur un site choisi à l'avance d'un dérivé activé de A sous forme de composé anhydro, et greffage régiospécifique de n groupements ZiFi sur l'unité A et de n' groupements ZjGj sur l'unité B,
caractérisé en ce que l'on effectue les étapes suivantes:
Etape a d'acétalisation de A par l'action d'un composé carbonylé, conduisant aux composés de type , comportant un ou zéro OH libre.
OH libre soit directement, soit après activation de cet OH libre conduisant aux composés de type 2 porteurs d'un groupement Z1F1 comme défini précédemment.
Etape b de fonctionnalisation des composés de type 1 comportant un seul
Etape c de déprotection sélective d'un groupement acétal des composés de type 1 ou de type 2 de l'unité A, par acidocatalyse en phase homogène ou en phase hétérogène conduisant aux composés de type , présentant 2 groupements OH libres.
Etape dl d'activation d'un seul des groupements OH libres des composés de type a par formation soit d'un halogénure soit d'un sulfonate conduisant à des composés de type 4.
Etapes d d'activation en une ou deux étapes des composés de type 8 conduisant aux composés de type 4, 5, ' et 5":
Etape d2 de formation d'un composé anhydro de type L par action d'une base sur les composés de type 4 dans un solvant polaire.
Etape d3 d'activation des composés de type L par action, du chlorure de thionyle ou du chlorure de sulfuryle, en présence d'une base, conduisant aux composés sulfito de type 5' ou sulfato de type 6".
Etape e de condensation de l'unité glucidique B, sous forme d'un dérivé porteur d'un seul groupement OH libre, sur le composé anhydro de type 5.
en présence d'une base dans un solvant polaire pour conduire aux dérivés disaccharidiques de type fi et aux dérivés trisaccharidiques de type 6'. Ces derniers résultent de la condensation de l'unité disaccharidique de type fi sur le dérivé anhydro de type 5.
OH libre de l'unité A, des composés de type 6, pour conduire aux composés de type r porteurs de groupement Z2F2 comme précédemment défini.
Etape f de fonctionnalisation en une ou plusieurs étapes du groupement
- après déprotection totale des unités A et B, aux composés de type fib ou 7b.
-après déprotection partielle de l'unité B aux composés de type fia ou la;
Etape g de déprotection acidocatalysée à partir des composés de type 6 ou 7 conduisant
Figure img00370001
Etapes h et ultérieures de fonctionnalisation des composés disaccharidiques de type 6a ou fib ou la ou 7b ou 6' et leurs dérivés conduisant aux composés de formule générale I.
16- Médicaments à propriétés antagonistes calciques selon les revendications I à 15 comprenant les dérivés disaccharidiques et trisaccharidiques.
17- Médicaments à effet antitumoral selon les revendications 1 à 15 comprenant les dérivés disaccharidiques et trisaccharidiques.
18- Composés à propriétés tensioactives selon les revendications 1 à 15 comprenant les dérivés disaccharidiques et trisaccharidiques.
19- Composés à propriétés chélatantes selon les revendications 1 à 15 comprenant les dérivés disaccharidiques et trisaccharidiques.
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005092907A2 (fr) * 2004-03-26 2005-10-06 Ranbaxy Laboratories Limited Derives de monosaccharide
WO2013012961A2 (fr) 2011-07-19 2013-01-24 Cellmosaic, Llc Nouveaux réactifs de réticulation, nouvelles macromolécules, nouveaux conjugués thérapeutiques, et procédés de synthèse associés

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3528880A (en) * 1967-08-08 1970-09-15 Us Agriculture Production of bis(1,2:5,6-o-isopropylidene-3 - o - thiocarbonyl - alpha - d - glucofuranose) disulfide and paper containing same
FR2680789A1 (fr) * 1991-09-02 1993-03-05 Beghin Say Sa Nouveaux dianhydrides glycosyles du fructose et leurs procedes de preparation.

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3528880A (en) * 1967-08-08 1970-09-15 Us Agriculture Production of bis(1,2:5,6-o-isopropylidene-3 - o - thiocarbonyl - alpha - d - glucofuranose) disulfide and paper containing same
FR2680789A1 (fr) * 1991-09-02 1993-03-05 Beghin Say Sa Nouveaux dianhydrides glycosyles du fructose et leurs procedes de preparation.

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
K. ANZAI & T. SAITA: "The synthesis of several octose derivatives related to octosyl acids A and B.", BULLETIN OF THE CHEMICAL SOCIETY OF JAPAN, vol. 50, no. 1, TOKYO JP, pages 169 - 174 *

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005092907A2 (fr) * 2004-03-26 2005-10-06 Ranbaxy Laboratories Limited Derives de monosaccharide
WO2005092907A3 (fr) * 2004-03-26 2006-04-27 Ranbaxy Lab Ltd Derives de monosaccharide
WO2013012961A2 (fr) 2011-07-19 2013-01-24 Cellmosaic, Llc Nouveaux réactifs de réticulation, nouvelles macromolécules, nouveaux conjugués thérapeutiques, et procédés de synthèse associés

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