FR2696461A1 - New derivatives of taxol analogs, their preparation and compositions containing them. - Google Patents
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Abstract
Description
NOUVEAUX DERIVES D'ANALOGUES DU TAXOL. NEW DERIVATIVES OF TAXOL ANALOGS.
LEUR PREPARATION ET LES COMPOSrflONS OUI LES CONTIENNENT
La présente invention concerne de nouveaux dérivés d'analogues du taxol de formule générale:
leur préparation et les compositions qui les contiennent.THEIR PREPARATION AND WHERE IT IS CONTAINED
The present invention relates to new derivatives of taxol analogs of general formula:
their preparation and the compositions containing them.
Dans la formule générale (I),
Ar représente un radical aryle,
R représente un radical phényle ou un radical de formule générale:
R6-0- (11) dans laquelle R6 représente
- un radical alcoyle droit ou ramifié contenant 1 à 8 atomes de carbone, alcényle contenant 2 à 8 atomes de carbone, alcynyle contenant 3 à 8 atomes de carbone, cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, cycloalcényle contenant 4 à 6 atomes de carbone ou bicycloalcoyle contenant 7 à 10 atomes de carbone, ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxy, alcoyloxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, dialcoylamino dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, pipéridino, morpholino, pipérazinyl-l (éventuellement substitué en -4 par un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou par un radical phénylalcoyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone), cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, cycloalcényle contenant 4 à 6 atomes de carbone, phényle, cyano, carboxy ou alcoyloxycarbonyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone,
- ou un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone ou alcoyloxy contenant 1 à 4 atomes de carbone,
- ou un radical hétérocyclyle azoté saturé ou non saturé contenant 4 à 6 chaînons et éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, étant entendu que les radicaux cycloalcoyles, cycloalcényles ou bicycloalcoyles peuvent être éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, et
R1 représente un radical alcoyle contenant 1 à 10 atomes de carbone, cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, aryle contenant 6 à 10 atomes de carbone, hétéro- cyclyle saturé ou non saturé contenant 5 à 6 chaînons et contenant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi les atomes d'azote (éventuellement substitué par un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou benzyle), d'oxygène ou de soufre, cycloalcoylalcoyle dont la partie cycloalcoyle contient 3 à 6 atomes de carbone et la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, aralcoyle dont la partie aryle contient 6 à 10 atomes de carbone et la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, hétérocyclylalcoyle dont la partie hétérocyclyle contient 5 ou 6 chaînons et un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi les atomes d'azote (éventuellement substitué par un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou benzyle), d'oxygène ou de soufre et la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, ces radicaux étant substitués par un ou plusieurs radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les radicaux hydroxy, carboxy, alcoxycarbonyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou les radicaux de formule générale:
dans laquelle R2 et R3, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée éventuellement substitué: a) par un radical hydroxy, carboxy, alcoyloxycarbonyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone et est éventuellement substituée par un radical phényle, b) par un radical de formule générale:
dans laquelle R4 et Rg, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, ou bien R4 et R5 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un hétérocycle saturé ou non saturé à 5 ou 6 chaînons contenant éventuellement un second hétéroatome choisi parmi les atomes d'azote (éventuellement substitué par un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou benzyle), d'oxygène ou de soufre, ou bien R2 et R3 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un hétérocycle saturé ou non saturé à 5 ou 6 chaînons contenant éventuellement un second hétéroatome choisi parmi les atomes d'azote (éventuellement substitué par un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou benzyle), d'oxygène ou de soufre.In the general formula (I),
Ar represents an aryl radical,
R represents a phenyl radical or a radical of general formula:
R6-0- (11) in which R6 represents
- a straight or branched alkyl radical containing 1 to 8 carbon atoms, alkenyl containing 2 to 8 carbon atoms, alkynyl containing 3 to 8 carbon atoms, cycloalkyl containing 3 to 6 carbon atoms, cycloalkenyl containing 4 to 6 carbon atoms or bicycloalkyl containing 7 to 10 carbon atoms, these radicals being optionally substituted by one or more substituents chosen from halogen atoms and hydroxy radicals, alkyloxy containing 1 to 4 carbon atoms, dialkoylamino of which each alkyl part contains 1 to 4 carbon atoms, piperidino, morpholino, piperazinyl-1 (optionally substituted at -4 by an alkyl radical containing 1 to 4 carbon atoms or by a phenylalkyl radical in which the alkyl part contains 1 to 4 carbon atoms), cycloalkyl containing 3 to 6 carbon atoms, cycloalkenyl containing 4 to 6 carbon atoms, phenyl, cyano, carboxy or alkyloxycarbonyl of which the alkyl part contains 1 to 4 atom s of carbon,
- or a phenyl radical optionally substituted by one or more atoms or radicals chosen from halogen atoms and alkyl radicals containing 1 to 4 carbon atoms or alkyloxy containing 1 to 4 carbon atoms,
- or a saturated or unsaturated nitrogen heterocyclyl radical containing 4 to 6 members and optionally substituted by one or more alkyl radicals containing 1 to 4 carbon atoms, it being understood that the cycloalkyl, cycloalkenyl or bicycloalkyl radicals may be optionally substituted by one or more alkyl radicals containing 1 to 4 carbon atoms, and
R1 represents an alkyl radical containing 1 to 10 carbon atoms, cycloalkyl containing 3 to 6 carbon atoms, aryl containing 6 to 10 carbon atoms, saturated or unsaturated heterocyclly containing 5 to 6 members and containing one or more selected heteroatoms among the nitrogen atoms (optionally substituted by an alkyl radical containing 1 to 4 carbon or benzyl atoms), oxygen or sulfur, cycloalkylalkyl, the cycloalkyl part of which contains 3 to 6 carbon atoms and the alkyl part contains 1 to 4 carbon atoms, aralkyl of which the aryl part contains 6 to 10 carbon atoms and the alkyl part contains 1 to 4 carbon atoms, heterocyclylalkyl of which the heterocyclyl part contains 5 or 6 links and one or more heteroatoms chosen from atoms nitrogen (optionally substituted by an alkyl radical containing 1 to 4 carbon or benzyl atoms), oxygen or sulfur and the alkyl part contains 1 to 4 ato carbon mes, these radicals being substituted by one or more radicals, identical or different, chosen from hydroxy, carboxy, alkoxycarbonyl radicals containing 1 to 4 carbon atoms or radicals of general formula:
in which R2 and R3, identical or different, represent a hydrogen atom or an alkyl radical containing 1 to 4 carbon atoms in a straight or branched chain optionally substituted: a) by a hydroxy, carboxy, alkyloxycarbonyl radical in which the alkyl part contains 1 to 4 carbon atoms and is optionally substituted by a phenyl radical, b) by a radical of general formula:
in which R4 and Rg, identical or different, represent a hydrogen atom or an alkyl radical containing 1 to 4 carbon atoms in a straight or branched chain, or else R4 and R5 form together with the nitrogen atom to which they are linked a 5 or 6-membered saturated or unsaturated heterocycle optionally containing a second heteroatom chosen from nitrogen atoms (optionally substituted by an alkyl radical containing 1 to 4 carbon or benzyl atoms), oxygen or sulfur, or R2 and R3 together form with the nitrogen atom to which they are linked a saturated or unsaturated heterocycle with 5 or 6 members optionally containing a second heteroatom chosen from nitrogen atoms (optionally substituted by an alkyl radical containing 1 to 4 carbon or benzyl atoms), oxygen or sulfur.
De préférence Ar représente un radical phényle ou a- ou Fnaphtyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène (fluor, chlore, brome, iode) et les radicaux alcoyles, alcényles, alcynyles, aryles, arylalcoyles, alcoxy, alcoylthio, aryloxy, arylthio, hydroxy, hydroxyalcoyle, mercapto, formyle, acyle, acylamino, aroylamino, alcoxycarbonylamino, amino, alcoylamino, dialcoylamino, carboxy, alcoxycarbonyle, carbamoyle, dialcoylcarbamoyle, cyano, nitro et trifluorométhyle, étant entendu que les radicaux alcoyles et les portions alcoyles des autres radicaux contiennent 1 à 4 atomes de carbone, que les radicaux alcényles et alcynyles contiennent 3 à 8 atomes de carbone et que les radicaux aryles sont des radicaux phényles ou a- ou Fnaphtyles. Preferably Ar represents a phenyl or a- or Fnaphthyl radical optionally substituted by one or more atoms or radicals chosen from halogen atoms (fluorine, chlorine, bromine, iodine) and alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, arylalkyl radicals, alkoxy, alkylthio, aryloxy, arylthio, hydroxy, hydroxyalkyl, mercapto, formyl, acyl, acylamino, aroylamino, alkoxycarbonylamino, amino, alkylamino, dialcoylamino, carboxy, alkoxycarbonyl, carbamoyl, dialcoylcarbamoyl, cyanooroyl, cyano, and the alkyl portions of the other radicals contain 1 to 4 carbon atoms, that the alkenyl and alkynyl radicals contain 3 to 8 carbon atoms and that the aryl radicals are phenyl or a- or Fnaphthyl radicals.
Plus particulièrement, Ar représente un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles, alcoxy, amino, alcoylamino, dialcoylamino, acylamino, alcoxycarbonylamino et trifluorométhyle. More particularly, Ar represents a phenyl radical optionally substituted by one or more atoms or radicals, identical or different, chosen from halogen atoms and alkyl, alkoxy, amino, alkylamino, dialkoylamino, acylamino, alkoxycarbonylamino and trifluoromethyl radicals.
Plus particulièrement encore Ar représente un radical phényle éventuellement substitué par un atome de chlore ou de fluor, ou par un radical alcoyle (méthyle), alcoxy (méthoxy), dialcoylamino (diméthylamino), acylamino (acétylamino) ou alcoxycarbonylamino (tert-butoxycarbonylamino). More particularly still, Ar represents a phenyl radical optionally substituted by a chlorine or fluorine atom, or by an alkyl (methyl), alkoxy (methoxy), dialkoylamino (dimethylamino), acylamino (acetylamino) or alkoxycarbonylamino (tert-butoxycarbonylamino) radical.
Selon l'invention, les nouveaux dérivés d'analogues du taxol de formule générale (I) peuvent être obtenus par action du chlorure de benzoyle ou d'un dérivé réactif de formule générale:
R6-O-CO-X (V) dans laquelle R6 est défini comme précédemment et X représente un atome d'halogène (fluor, chlore) ou un reste -O-R6 ou -0-CO-OR6 sur un dérivé de la désacétyl-10 baccatine m de formule générale:
R6-O-CO-X (V) in which R6 is defined as above and X represents a halogen atom (fluorine, chlorine) or a residue -O-R6 or -0-CO-OR6 on a derivative of deacetyl -10 baccatine m of general formula:
dans laquelle Ar et R1 sont définis comme précédemment. in which Ar and R1 are defined as above.
Généralement l'action du chlorure de benzoyle ou du dérivé réactif de formule générale (V) sur le dérivé de la désacétyl-l0 baccatine m de formule générale (VI) est effectuée dans un solvant organique tel qu'un hydrocarbure aliphatique éventuellement halogéné comme le chlorure de méthylène ou un ester aliphatique tel que l'acétate d'éthyle en présence d'une base minérale ou organique telle que le bicarbonate de sodium ou de potassium. Generally the action of benzoyl chloride or of the reactive derivative of general formula (V) on the derivative of deacetyl-10 baccatin m of general formula (VI) is carried out in an organic solvent such as an optionally halogenated aliphatic hydrocarbon such as methylene chloride or an aliphatic ester such as ethyl acetate in the presence of an inorganic or organic base such as sodium or potassium bicarbonate.
Généralement, la réaction est effectuée à une température comprise entre 0 et 50"C, de préférence voisine de 20"C. Generally, the reaction is carried out at a temperature between 0 and 50 "C., preferably close to 20" C.
Le dérivé de la désacétyl-l0 baccatine m de formule générale (VI) peut être obtenu par action d'un acide minéral ou organique éventuellement dans un alcool aliphatique sur un dérivé du taxane de formule générale:
dans laquelle Ar et R1 sont définis comme précédemment, G1 représente un groupement protecteur de la fonction hydroxy choisi parmi les radicaux trialkylsilyles, dialkylarylsilyles, aryldialkylsilyles ou triarylsilyles dans lesquels chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone et chaque partie aryle représente de préférence un radical phényle, R7 et Rg, identiques ou différents, représentent un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux aryles (phényle), ou aryle (phényle), et Boc représente le radical tert-butoxycarbonyle. in which Ar and R1 are defined as above, G1 represents a protective group for the hydroxy function chosen from trialkylsilyl, dialkylarylsilyl, aryldialkylsilyl or triarylsilyl radicals in which each alkyl part contains 1 to 4 carbon atoms and each aryl part preferably represents a phenyl radical, R7 and Rg, identical or different, represent an alkyl radical containing 1 to 4 carbon atoms optionally substituted by one or more aryl (phenyl) or aryl (phenyl) radicals, and Boc represents the tert-butoxycarbonyl radical.
Généralement, on utilise l'acide formique éventuellement dans un alcool tel que méthanol ou l'acide chlorhydrique gazeux dans un alcool tel que méthanol. Generally, formic acid is optionally used in an alcohol such as methanol or gaseous hydrochloric acid in an alcohol such as methanol.
Le dérivé du taxane de formule générale (VII) peut être obtenu par estérification d'un dérivé du taxane de formule générale:
dans laquelle R1 et G1 sont définis comme précédemment, au moyen d'un dérivé de roxazolidine de formule générale:
dans laquelle Ar, R7 R8 et Boc sont définis comme précédemment, éventuellement sous forme d'anhydride.The taxane derivative of general formula (VII) can be obtained by esterification of a taxane derivative of general formula:
in which R1 and G1 are defined as above, by means of a roxazolidine derivative of general formula:
in which Ar, R7 R8 and Boc are defined as above, optionally in the form of anhydride.
Généralement l'estérification est effectuée en présence d'un agent de condensation tel qu'un carbodiimide comme le dicyclohexylcarbodiimide ou un carbonate réactif tel que le dipyridyl-2 carbonate et d'un agent d'activation tel qu'une diallcylaminopyridine comme la diméthylamino-4 pyridine en opérant dans un solvant organique tel qu'un hydrocarbure aromatique (benzène, toluène, xylène, éthylbenzène, isopropylbenzène, chlorobenzène), un éther (tétrahydrofuranne), un nitrile (acétonitrile), un ester (acétate d'éthyle) à une température comprise entre 0 et 90"C. Generally the esterification is carried out in the presence of a condensing agent such as a carbodiimide such as dicyclohexylcarbodiimide or a reactive carbonate such as 2-dipyridyl carbonate and an activating agent such as a diallcylaminopyridine such as dimethylamino- 4 pyridine by operating in an organic solvent such as an aromatic hydrocarbon (benzene, toluene, xylene, ethylbenzene, isopropylbenzene, chlorobenzene), an ether (tetrahydrofuran), a nitrile (acetonitrile), an ester (ethyl acetate) temperature between 0 and 90 "C.
Le dérivé du taxane de formule générale (vue) peut être obtenu par action d'un acide de formule générale:
R1-CO-OH (X) dans laquelle R1 est défini comme précédemment, ou d'un dérivé réactif de cet acide, sur un dérivé de la désacétyl-l0 baccatine m de formule générale:
dans laquelle G1 est défini comme précédemment
Généralement l'estérification est effectuée en présence d'un agent de condensation tel qu'un imide comme le (diméthylamino-3 propyl)-1 éthyl-3 carbodiimide et d'un agent d'activation tel que l'hydroxy-1 benzotriazole et, éventuellement d'un accepteur d'acide tel qu'une amine aliphatique tertiaire comme la triéthylamine lorsque l'on utilise le produit de formule générale (X) sous forme de sel.The taxane derivative of general formula (view) can be obtained by the action of an acid of general formula:
R1-CO-OH (X) in which R1 is defined as above, or of a reactive derivative of this acid, on a derivative of deacetyl-10 baccatin m of general formula:
in which G1 is defined as above
Generally the esterification is carried out in the presence of a condensing agent such as an imide such as (3-dimethylamino-propyl) -1-ethyl-3-carbodiimide and of an activating agent such as 1-hydroxy benzotriazole and , optionally an acid acceptor such as a tertiary aliphatic amine such as triethylamine when the product of general formula (X) is used in salt form.
Le produit de formule générale (M) peut être préparé dans les conditions décrites par J-N. Denis et coll., J. Amer. Chem. Soc., 110. 5917-5919 (1988). The product of general formula (M) can be prepared under the conditions described by J-N. Denis et al., J. Amer. Chem. Soc., 110. 5917-5919 (1988).
Le dérivé de l'oxazolidine de formule générale (IX) peut être préparé dans les conditions décrites dans la demande internationale WO 92 09589. The oxazolidine derivative of general formula (IX) can be prepared under the conditions described in international application WO 92 09589.
Les produits de formule générale (I), et en particulier ceux pour lesquels R1 représente un radical alcoyle substitué par un radical de formule générale (fui), présentent des propriétés biologiques remarquables. The products of general formula (I), and in particular those for which R1 represents an alkyl radical substituted by a radical of general formula (fui), exhibit remarkable biological properties.
In vitro, la mesure de l'activité biologique est effectuée sur la tubuline extraite du cerveau de porc par la méthode de M.L. Shelanski et coll., Proue. Natl. In vitro, the measurement of the biological activity is carried out on tubulin extracted from the pig brain by the method of M.L. Shelanski et al., Proue. Natl.
Acad. Sci. USA, 70. 765-768 (1973). L'étude de la dépolymérisation des microtubules en tubuline est effectuée selon la méthode de G. Chauvière et coll., C.R. Acad.Acad. Sci. USA, 70, 765-768 (1973). The study of the depolymerization of microtubules into tubulin is carried out according to the method of G. Chauvière et al., C.R. Acad.
Sci., 293. série 11, 501-503 (1981). Dans cette étude les produits de formule générale (I) se sont montrés au moins aussi actifs que le taxol.Sci., 293. series 11, 501-503 (1981). In this study, the products of general formula (I) were shown to be at least as active as taxol.
In vivo, les produits de formule générale (I) se sont montrés actifs chez la souris greffée par le mélanome B16 à des doses comprises entre 1 et 10 mg/kg par voie intrapéritonéale, ainsi que sur d'autres tumeurs liquides ou solides. In vivo, the products of general formula (I) have been shown to be active in mice grafted with melanoma B16 at doses between 1 and 10 mg / kg intraperitoneally, as well as on other liquid or solid tumors.
Généralement les produits de formule générale (I) ont une solubilité dans l'eau meilleure que celle du taxol ou des dérivés du taxane qui font l'objet du brevet européen EP 0 253 738. Generally, the products of general formula (I) have a better water solubility than that of taxol or taxane derivatives which are the subject of European patent EP 0 253 738.
Les exemples suivants illustrent la présente invention. The following examples illustrate the present invention.
EXEMPLE 1
A une solution de 0,24 g d'amino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) d'acétoxy4 benzoyloxy-2a époxy-513,20 dihydroxy-1,7ss (morpholino-3 propionyloxy)-10ss oxo-9 taxène-11 yle-13a dans 10 cm3 de dichlorométhane, maintenue sous atmosphère d'argon, on ajoute 0,026 g d'hydrogénocarbonate de sodium puis goutte à goutte, à une température voisine de 20 C, 1,1 cm3 d'une solution 025M de dicarbonate de di.tert-butyle dans le dichlorométhane. La solution obtenue est agitée pendant 43 heures à une température voisine de 200C puis on ajoute 10 cm3 d'eau distillée. La phase aqueuse est séparée par décantation puis extraite par 20 cm3 de dichlorométhane. Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40 C.EXAMPLE 1
To a solution of 0.24 g of 3-amino-2-hydroxy-3-phenyl-propionate- (2R, 3S) acetoxy4 benzoyloxy-2a epoxy-513.20 dihydroxy-1,7ss (3-morpholino-propionyloxy) -10ss oxo-9 taxene-11 yl-13a in 10 cm3 of dichloromethane, maintained under an argon atmosphere, 0.026 g of sodium hydrogen carbonate is added and then dropwise, at a temperature in the region of 20 C, 1.1 cm3 of a 025M solution of di.tert-butyl dicarbonate in dichloromethane. The solution obtained is stirred for 43 hours at a temperature close to 200C and then 10 cm3 of distilled water is added. The aqueous phase is separated by decantation and then extracted with 20 cm3 of dichloromethane. The organic phases are combined, dried over magnesium sulfate, filtered and then concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) at 40 C.
On obtient 0,253 g d'une meringue blanche que l'on purifie par chromatographie sur gel de silice déposé sur plaque [(épaisseur du gel: 0,25 mm; plaque de 10 x 20 cm; éluant : dichlorométhane-méthanol (90-10 en volumes)] par fraction de 20 mg.0.253 g of a white meringue is obtained which is purified by chromatography on silica gel deposited on a plate [(gel thickness: 0.25 mm; 10 x 20 cm plate; eluent: dichloromethane-methanol (90-10 by volume)] per 20 mg fraction.
Après localisation aux rayons UV de la zone correspondant au produit cherché adsorbé, cette zone est grattée et la silice recueillie est lavée sur verre fritté par 10 fois 20 cm3 de dichlorométhane et par 4 fois 10 cm3 de méthanol. Les filtrats sont réunis puis concentrés à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 400C. On obtient ainsi 0,12 g de tert-butoxycarbonylamino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) d'acétoxy4 benzoyloxy-2a époxy-5 13,20 dihydroxy-1,7ss (morpholino-3 propionyloxy)-1013 oxo-9 taxène-11 yle-13a sous forme d'une meringue blanche dont les caractéristiques sont les suivantes: - pouvoir rotatoire: [α]20D = -45 (c =0,32; méthanol) - spectre de RMN (400 MHz; CD Cl3 déplacements chimiques 6 en ppm ; constantes de couplage H en Hz) : 1,17 (s, 3H : -CH3 16 ou 17); 1,27 (s, 3H: -CH3 16 ou 17) ; 1,35 (s, 9H: -C(CH3)3) ; 1,68 (s, 3H: -CH3 19); 1,87 (s, 3H: -CH3 18); 1,90 (mt, 1H: -(CH)-H 6); 2,30 (mt, 2H: -CH2- 14); 2,38 (s, 3H: -COCH3) ; 2,50 [mt, 4H: -OCOCH2CH2N(CH2CH2)2O]; 2,58 (mt, 1H: -(CH) -H 6); 2,73 et 2,78 [mt, 4H: -OCOCH2CH2N(CH2CH 2O] ; 3,35 (d large, 1H : -OH 2') ; 3,71 (t, 4H: -OCOCH2CH2N (CH2CH2)2O]; 3,80 (d, 1H, J = 7 Hz: - 3); 4,18 (d, 1H, J = 8 Hz: -(CH)-H 20); 4,32 (d, 1H, J = 8 Hz: -(CH)-H 20); 4,42 (mt, 1H: -H 7); 4,63 (mt, 1H: - 2'); 4,97 (d, 1H, J = 10 Hz: - 5); 5,27 (mt, 1H: -H 3'); 5,38 [d, 1H, J = 10 Hz: -NHCOOC(CH3)3] ; 5,68 (d, 1H, J =7 Hz: -H 3); 6,25 (t, 1H, J = 7Hz: -H13); 6,32 (s, 1H: -H10); 7,3 à 7,42 (mt, 5H: -C6H53'); 7,52 [t, 2H, J= 7,5 Hz: -OCOC6Hs(-H 3 et -H 5)]; 7,63 [t, 1H, J = 7,5 Hz: -OCOC6H5(-H 4)]; 8,12 [d, 2H, J = 7,5 Hz: -OCOC6H5(-H 2 et -H 6)].After localization with UV rays of the zone corresponding to the sought product adsorbed, this zone is scraped and the collected silica is washed on sintered glass with 10 times 20 cm3 of dichloromethane and with 4 times 10 cm3 of methanol. The filtrates are combined and then concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) at 400C. 0.12 g of tert-butoxycarbonylamino-3-hydroxy-2-phenyl-3-propionate- (2R, 3S) of acetoxy4 benzoyloxy-2a epoxy-5 is obtained. 13.20 dihydroxy-1,7ss (3-morpholino-propionyloxy) - 1013 oxo-9 taxene-11 yle-13a in the form of a white meringue, the characteristics of which are as follows: - rotary power: [α] 20D = -45 (c = 0.32; methanol) - NMR spectrum ( 400 MHz; CD Cl3 chemical displacements 6 in ppm; coupling constants H in Hz): 1.17 (s, 3H: -CH3 16 or 17); 1.27 (s, 3H: -CH3 16 or 17); 1.35 (s, 9H: -C (CH3) 3); 1.68 (s, 3H: -CH3 19); 1.87 (s, 3H: -CH3 18); 1.90 (mt, 1H: - (CH) -H 6); 2.30 (mt, 2H: -CH2-14); 2.38 (s, 3H: -COCH3); 2.50 [mt, 4H: -OCOCH2CH2N (CH2CH2) 2O]; 2.58 (mt, 1H: - (CH) -H 6); 2.73 and 2.78 [mt, 4H: -OCOCH2CH2N (CH2CH 2O]; 3.35 (d wide, 1H: -OH 2 '); 3.71 (t, 4H: -OCOCH2CH2N (CH2CH2) 2O]; 3.80 (d, 1H, J = 7 Hz: - 3); 4.18 (d, 1H, J = 8 Hz: - (CH) -H 20); 4.32 (d, 1H, J = 8 Hz: - (CH) -H 20); 4.42 (mt, 1H: -H 7); 4.63 (mt, 1H: - 2 '); 4.97 (d, 1H, J = 10 Hz: - 5); 5.27 (mt, 1H: -H 3 '); 5.38 [d, 1H, J = 10 Hz: -NHCOOC (CH3) 3]; 5.68 (d, 1H, J = 7 Hz: -H 3); 6.25 (t, 1H, J = 7Hz: -H13); 6.32 (s, 1H: -H10); 7.3 to 7.42 (mt, 5H: -C6H53 ' ); 7.52 [t, 2H, J = 7.5 Hz: -OCOC6Hs (-H 3 and -H 5)]; 7.63 [t, 1H, J = 7.5 Hz: -OCOC6H5 (-H 4)]; 8.12 [d, 2H, J = 7.5 Hz: -OCOC6H5 (-H 2 and -H 6)].
L'amino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy2a époxy-513,20 dihydroxy-1,7ss (morphollno-3 propionyloxy)-1013 oxo-9 taxène-11 yle-13a peut être préparé de la manière suivante:
Une solution de 0,33 g de tert-butoxycarbonyl-3 diméthyl-2,2 phényl-4 oxazolidinecarboxylate-5-(4S, 5R) d'acétoxy-4, benzoyloxy-2a époxy-5ss,20 hydroxy-1 (morpholino-3 propionyloxy)-1013 oxo-9 triéthylsilyloxy-7ss taxène-11 yle-13a dans 10 cm3 d'acide formique est agitée pendant 3 heures à une température voisine de 20 C puis concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40 C.On obtient ainsi 0,242 g d'amino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2α époxy-5ss,20 dihydroxy-1,7ss (morpholino-3 propionyloxy)-10ss oxo-9 taxène-11 yle-13a sous forme d'une meringue blanche.Amino-3 hydroxy-2 phenyl-3 propionate- (2R, 3S) acetoxy-4 benzoyloxy2a epoxy-513,20 dihydroxy-1,7ss (morphollno-3 propionyloxy) -1013 oxo-9 taxene-11 yl- 13a can be prepared as follows:
A solution of 0.33 g of tert-butoxycarbonyl-3 dimethyl-2,2-phenyl-4 oxazolidinecarboxylate-5- (4S, 5R) of acetoxy-4, benzoyloxy-2a epoxy-5ss, 20 hydroxy-1 (morpholino- 3 propionyloxy) -1013 oxo-9 triethylsilyloxy-7ss taxene-11 yle-13a in 10 cm3 of formic acid is stirred for 3 hours at a temperature in the region of 20 C and then concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) at 40 C. This gives 0.242 g of 3-amino-2-hydroxy-3-phenyl-propionate- (2R, 3S) -4-acetoyl 2-benzoyloxy α epoxy-5ss, 20 dihydroxy-1,7ss (3-morpholino-propionyloxy) -10ss oxo-9 taxene-11 yle-13a in the form of a white meringue.
Le tert-butoxycarbonyl-3 diméthyl-2,2 phényl-4 oxazolidinecarboxylate-5- (4S, 5R) d'acétoxy-4 benzyloxy-2α époxy-5ss,20 hydroxy-1 (morpholino-3 propionyloxy)-1013 oxo-9 triéthylsilyloxy-713 taxène-il yle-13a peut être préparé de la manière suivante:
A une solution de 0,70 g d'acide tert-butoxycarbonyl-3 diméthyl-2,2 phényl4 oxazolidinecarboxylique-5-(4S,5R) dans 30 cm3 de toluène on ajoute 0,56 g de
N,N'-dicyclohexylcarbodiimide, 0,87 g d'acétoxy-4 benzoyloxy-2a époxy-513,20 dihydroxy-1,13α (morpholino-3 propionyloxy)-10ss oxo-9 triéthylsilyloxy-7ss taxène-11 yle-13a et 0,13 g de diméthylamino-4 pyridine.Le milieu réactionnel est ensuite agité pendant 3 heures à une température voisine de 20 C puis on ajoute 20 cm3 d'une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium. La phase aqueuse est séparée par décantation puis extraite par 2 fois 30 cm3 de dichlorométhane. Les phases organiques sont réunies, séchées sur du sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées à sec sous pression réduite (2,7 ioea) à 50 C.Tert-Butoxycarbonyl-3 dimethyl-2,2 phenyl-4 oxazolidinecarboxylate-5- (4S, 5R) acetoxy-4 benzyloxy-2 α epoxy-5ss, 20 hydroxy-1 (3-morpholino-propionyloxy) -1013 oxo-9 triethylsilyloxy-713 taxene-il yl-13a can be prepared as follows:
To a solution of 0.70 g of tert-butoxycarbonyl-3-dimethyl-2,2 phenyl4 oxazolidinecarboxylic-5- (4S, 5R) acid in 30 cm3 of toluene is added 0.56 g of
N, N'-dicyclohexylcarbodiimide, 0.87 g of 4-acetoxybenzoyloxy-2a epoxy-513.20 dihydroxy-1,13 α (3-morpholino-propionyloxy) -10ss 9-oxo-triethylsilyloxy-7ss taxene-11 yl-13a and 0.13 g of 4-dimethylamino pyridine. The reaction medium is then stirred for 3 hours at a temperature in the region of 20 C and then added 20 cm3 of a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate. The aqueous phase is separated by decantation and then extracted with 2 times 30 cm3 of dichloromethane. The organic phases are combined, dried over magnesium sulfate, filtered and then concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 ioea) at 50 C.
On obtient 1,9 g d'une poudre blanche que l'on purifie par chromatographie sur 60 g de silice (0,063-0,2 mm) contenus dans une colonne de 2 cm de diamètre [(éluant: dichlorométhane-méthanol (97-3 en volumes)] en recueillant des fractions de 20 cm3. Les fractions 23 à 33 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 40 C. On obtient ainsi 1,35 g d'une meringue blanche que l'on purifie à nouveau par chromatographie sur 70 g de silice (0,063-0,2 mm) contenus dans une colonne de 2 cm de diamètre [(éluant: dichlorométhaneméthanol (98,5-1,5 en volumes)] en recueillant des fractions de 15 cm3. Les fractions 51 à 81 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 40 C.On obtient ainsi 1 g de tert-butoxycarbonyl-3 diméthyl-2,2 phényl-4 oxazolidinecarboxylate-5-(4S,5R) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2a époxy-5ss,20 hydroxy- 1 (morpholino-3 propionyloxy) - 10(3 oxo-9 triéthylsilyloxy-7(3 taxène-11 yle-13a sous forme d'une meringue blanche.1.9 g of a white powder are obtained which are purified by chromatography on 60 g of silica (0.063-0.2 mm) contained in a column 2 cm in diameter [(eluent: dichloromethane-methanol (97- 3 by volume)] by collecting fractions of 20 cm 3. Fractions 23 to 33 are combined and concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) at a temperature in the region of 40 C. This gives 1.35 g of a white meringue which is again purified by chromatography on 70 g of silica (0.063-0.2 mm) contained in a column 2 cm in diameter [(eluent: dichloromethanemethanol (98.5-1.5 by volume) ] by collecting fractions of 15 cm 3. Fractions 51 to 81 are combined and concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) at a temperature in the region of 40 C. This gives 1 g of 3-tert-butoxycarbonyl dimethyl- 2,2-phenyl-4 oxazolidinecarboxylate-5- (4S, 5R) acetoxy-4 benzoyloxy-2a epoxy-5ss, 20 hydroxy- 1 (3-morpholino-propionyloxy) - 10 (3 oxo-9 triethylsilylo xy-7 (3 taxene-11 yle-13a in the form of a white meringue.
L'acétoxy-4 benzoyloxy-2a époxy-5 (3,20 dihydroxy-1,13α (morpholino-3 propionyloxy)-10(3 oxo-9 triéthylsilyloxy-7ss taxène-il yle-13a peut être préparé de la manière suivante:
A une solution de 4,7 g d'acétoxy4 benzoyloxy-2a époxy-5ss,20 trihydroxy-1,13a,10(3 oxo-9 triéthylsilyloxy-7ss taxène-11 yle-13a dans 150 cm3 de dichlorométhane on ajoute successivement 1 cm3 de triéthylamine, 1,4 g de chlorhydrate de l'acide morpholino-3 propionique, 0,096 g d'hydrate d'hydroxy-1 benzotriazole puis, goutte à goutte, une solution de 1,37 g de (diméthylamino-3 propyl)-1 éthyl-3 carbodiimide dans 25 cm3 de dichlorométhane.Le milieu réactionnel est ensuite agité pendant 16 heures à une température voisine de 20 C puis on ajoute 150 cm3 d'eau distillée. La phase aqueuse est séparée par décantation puis extraite par 2 fois 50 cm3 de dichlorométhane. Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 400C. On obtient 4,3 g d'une meringue blanche que l'on purifie par chromatographie sur 140 g de silice (0,04-0,063 mm) contenus dans une colonne de 4,8 cm de diamètre [(éluant : dichlorométhane-méthanol (98-2 en volumes)] en recueillant des fractions de 14 cm3. Les fractions 101 à 143 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (0,27 kPa) à 400C.On obtient ainsi 0,2 g d'acétoxy-4 benzoyloxy-2a époxy-5ss,20 dihydroxy-1,13a (morpholino-3 propionyloxy)-10ss oxo-9 triéthylsiloxy-7ss taxène-Il yle-13a sous forme d'une meringue blanche.Acetoxy-4 benzoyloxy-2a epoxy-5 (3.20 dihydroxy-1,13 α (3-morpholino propionyloxy) -10 (3 oxo-9 triethylsilyloxy-7ss taxene-il yl-13a can be prepared as follows :
To a solution of 4.7 g of acetoxy4 benzoyloxy-2a epoxy-5ss, 20 trihydroxy-1,13a, 10 (3 oxo-9 triethylsilyloxy-7ss taxene-11 yle-13a in 150 cm3 of dichloromethane is successively added 1 cm3 of triethylamine, 1.4 g of 3-morpholino-propionic acid hydrochloride, 0.096 g of 1-hydroxybenzotriazole hydrate and then, drop by drop, a solution of 1.37 g of (3-dimethylamino propyl) - 1 ethyl-3 carbodiimide in 25 cm3 of dichloromethane. The reaction medium is then stirred for 16 hours at a temperature in the region of 20 C. Then 150 cm3 of distilled water are added. The aqueous phase is separated by decantation and then extracted with 2 times 50 cm3 of dichloromethane The organic phases are combined, dried over magnesium sulphate, filtered and then concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) at 400 C. This gives 4.3 g of a white meringue which is purified by chromatography on 140 g of silica (0.04-0.063 mm) contained in a column of 4.8 cm in diameter e [(eluent: dichloromethane-methanol (98-2 by volume)) by collecting fractions of 14 cm3. Fractions 101 to 143 are combined and concentrated to dryness under reduced pressure (0.27 kPa) at 400 C. This gives 0.2 g of 4-acetoxybenzoyloxy-2a epoxy-5ss, 20 dihydroxy-1,13a (morpholino -3 propionyloxy) -10ss oxo-9 triethylsiloxy-7ss taxene-Il yle-13a in the form of a white meringue.
Le chlorhydrate de l'acide morphoilno-3 propionique peut être préparé selon la méthode décrite par T.L. Gresham et coll., J. Am. Chem. Soc., 1951, 73, 31683171. 3-morphoilno-propionic acid hydrochloride can be prepared according to the method described by T.L. Gresham et al., J. Am. Chem. Soc., 1951, 73, 31683171.
L'acide tert-butoxycarbonyl-3 diméthyl-2,2 phényl-4 oxazolidinecarboxylique-5-(4S,5R) peut être préparé selon la méthode décrite dans la demande de brevet
WO 92 09589.Tert-butoxycarbonyl-3-dimethyl-2,2-phenyl-4-oxazolidinecarboxylic-5- (4S, 5R) acid can be prepared according to the method described in the patent application.
WO 92 09589.
L'acétoxy-4 benzoyloxy-2a époxy-5ss,20 trihydroxy-1,13α,10ss oxo-9 triéthylsilyloxy-7(3 taxène-11 yle-13a peut être préparé selon la méthode décrite par
J-N. Denis et al, J. Am. Chem. Soc., 1988, 110, 5917-5919. Acetoxy-4 benzoyloxy-2a epoxy-5ss, 20 trihydroxy-1,13 α, 10ss oxo-9 triethylsilyloxy-7 (3 taxene-11 yle-13a can be prepared according to the method described by
JN. Denis et al, J. Am. Chem. Soc., 1988, 110, 5917-5919.
EXEMPLE 2
En opérant comme à l'exemple 1, mais à partir de 0,31 g d'amino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2R, 3S) d'acétoxy-4 benzyloxy-2α époxy-5ss,20 dihydroxy-1,7ss [(méthyl-4 pipérazinyl)-3 propionyloxy]-10ss oxo-9 taxène-11 yle-13a, on obtient 0,048 g de tert-butoxycarbonylamino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2R, 3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2α époxy-5ss,20 dihydroxy-1,7ss [(méthyl-4 pipérazinyl)-3 propionyloxy]-10ss oxo-9 taxène-11 yle-13a sous forme d'une meringue blanche dont les caractéristiques sont les suivantes: - pouvoir rotatoire: [a]20D = -43 (c =0,24; méthanol) - spectre de RMN (400 MHz;CDCl3 déplacements chimiques 6 en ppm; constantes de couplage J en Hz) : 1,17 (s, 3H: -CH3 16 ou 17); 1,27 (s, 3H: -CH3 16 ou 17); 1,35 (s, 9H: -C(CH3)3) ; 1,68 (s, 3H: -CH3 19); 1,73 (s, 1H: -OH 1); 1,88 (s, 3H :-CH3 18); 1,90 (mt, 1H: -(CH)-H 6); 2,28 (mt, 2H: -CH2- 14); 2,34 (s, 3H: COCH3) ; 2,39 [s, 3H: -OCOCH2CH2N(CH2CH2)2NCH3] ; 2,55 [mt, 8H:
OCOCH2CH2N(CH2CH2)2NCH3]; 2,55 (mt, 1H: -(CH)-H 6); 2,72 et 2,80 [mt, 4H: -OCOCH2CH2N(CH2CH2)2NCH3]; 3,80 (d, 1H, J = 7 Hz: - 3); 4,18 (d, 1H, J =8 Hz -(CH)-H 20); 4,32 (d, 1H, J = 8 Hz: -(CH)-H 20); 4,42 (mt, 1H: -H 7); 4,63 (mt, 1H: -H 2'); 4,97 (d, 1H, J = 10 Hz : - 5); 5,27 (mt, 1H: - 3'); 5,38 [d, 1H, J = 10 Hz: -NHCOOC(CH3)3]; 5,68 (d, 1H, J = 7 Hz: -H 3); 6,25 (t, 1H, J = 7Hz: - 13); 6,31 (s, 1H: -H 10); 7,3 à 7,42 (mt, 5H: -C6H5 3'); 7,50 [t, 2H, J=7,5 Hz: -OCOC6H5-(-H3 et -H5)]; [t, 1H, J= 7,5 Hz; -OCOC6H5(-H 4)]; 8,12 [d, 2H, J = 7,5 Hz : -OCOC6H5(-H 2 et -H 6)].EXAMPLE 2
By operating as in Example 1, but starting from 0.31 g of 3-amino-2-hydroxy-3-phenyl-propionate- (2R, 3S) -4-acetoxybenzyloxy-2 α epoxy-5ss, 20 dihydroxy-1,7ss [(4-methyl-piperazinyl) -3 propionyloxy] -10ss oxo-9 taxene-11 yle-13a, 0.048 g of tert-butoxycarbonylamino-3 hydroxy-2 phenyl-3 propionate is obtained - (2R, 3S) acetoxy-4 benzoyloxy-2 α epoxy-5ss, 20 dihydroxy-1,7ss [(4-methylpiperazinyl) -3 propionyloxy] -10ss oxo-9 taxene-11 yle-13a in the form of a white meringue, the characteristics of which are as follows: - rotary power: [a] 20D = -43 (c = 0.24; methanol) - NMR spectrum (400 MHz; CDCl3 chemical shifts 6 in ppm; coupling constants J in Hz): 1.17 (s, 3H: -CH3 16 or 17); 1.27 (s, 3H: -CH3 16 or 17); 1.35 (s, 9H: -C (CH3) 3); 1.68 (s, 3H: -CH3 19); 1.73 (s, 1H: -OH 1); 1.88 (s, 3H: -CH3 18); 1.90 (mt, 1H: - (CH) -H 6); 2.28 (mt, 2H: -CH2-14); 2.34 (s, 3H: COCH3); 2.39 [s, 3H: -OCOCH2CH2N (CH2CH2) 2NCH3]; 2.55 [mt, 8H:
OCOCH2CH2N (CH2CH2) 2NCH3]; 2.55 (mt, 1H: - (CH) -H 6); 2.72 and 2.80 [mt, 4H: -OCOCH2CH2N (CH2CH2) 2NCH3]; 3.80 (d, 1H, J = 7 Hz: - 3); 4.18 (d, 1H, J = 8 Hz - (CH) -H 20); 4.32 (d, 1H, J = 8 Hz: - (CH) -H 20); 4.42 (mt, 1H: -H 7); 4.63 (mt, 1H: -H 2 '); 4.97 (d, 1H, J = 10 Hz: - 5); 5.27 (mt, 1H: - 3 '); 5.38 [d, 1H, J = 10 Hz: -NHCOOC (CH3) 3]; 5.68 (d, 1H, J = 7 Hz: -H 3); 6.25 (t, 1H, J = 7 Hz: -13); 6.31 (s, 1H: -H 10); 7.3 to 7.42 (mt, 5H: -C6H5 3 '); 7.50 [t, 2H, J = 7.5 Hz: -OCOC6H5 - (- H3 and -H5)]; [t, 1H, J = 7.5 Hz; -OCOC6H5 (-H 4)]; 8.12 [d, 2H, J = 7.5 Hz: -OCOC6H5 (-H 2 and -H 6)].
En opérant comme à l'exemple 1, mais à partir de matières premières convenables, sont préparés les intermédiaires suivants: - l'amino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) d'acétoxy4 benzoyloxy-2a époxy-5ss,20 dihydroxy-1,7ss [(méthyl-4 pipérazinyl)-3 propionyloxy]-10ss oxo-9 taxène-11 yle-13a sous forme d'une meringue blanche, - le tert-butoxycarbonyl-3 diméthyl-2,2 phényl-4 oxazolidinecarboxylate-5- (4S,5R) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2α époxy-5ss,20 hydroxy-1 [(méthyl-4 pipérazinyl)-3 propionyloxy]-10ss oxo-9 triéthylsilyloxy-7ss taxène-11 yle-13a sous forme d'une meringue blanche, - Facétoxy4 benzoyloxy-2a époxy-5ss,20 dihydroxy-1,13a [(méthyl-4 pipérazinyl)3 propionyloxy]-10ss oxo-9 triéthylsilyloxy-713 taxène-11 yle-13a sous forme d'une meringue blanche. By operating as in Example 1, but using suitable raw materials, the following intermediates are prepared: - 3-amino-2-hydroxy-3-phenyl-propionate- (2R, 3S) acetoxy4 benzoyloxy-2a epoxy- 5ss, 20 dihydroxy-1,7ss [(4-methylpiperazinyl) -3 propionyloxy] -10ss oxo-9 taxene-11 yle-13a in the form of a white meringue, - tert-butoxycarbonyl-3 dimethyl-2,2 4-phenyl oxazolidinecarboxylate-5- (4S, 5R) acetoxy-4 benzoyloxy-2 α epoxy-5ss, 20 hydroxy-1 [(4-methylpiperazinyl) -3 propionyloxy] -10ss oxo-9 triethylsilyloxy-7ss taxene-11 yle-13a in the form of a white meringue, - Facetoxy4 benzoyloxy-2a epoxy-5ss, 20 dihydroxy-1,13a [(4-methyl-piperazinyl) 3 propionyloxy] -10ss 9-oxo triethylsilyloxy-713 taxene-11 yl-13a in the form of a white meringue.
Le dichlorhydrate de l'acide (méthyl-4 pipérazinyl)-3 propionique peut être préparé selon la méthode décrite par M. Carissimi et coll., Il Farmaco. Ed. Sc., 1980, 35(6), 504-526. Propionic (4-methylpiperazinyl) -3 hydrochloride dihydrochloride can be prepared according to the method described by M. Carissimi et al., Il Farmaco. Ed. Sc., 1980, 35 (6), 504-526.
EXEMPLE 3
En opérant comme à l'exemple 1, mais à partir de 0,19 g d'amino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4 benzyloxy-2α époxy-5ss,20 dihydroxy-1,7ss(diméthylamino-3 propionyloxy)-10ss oxo-9 taxène-11 yle-13α, on obtient 0,025 g de tert-butoxycarbonylamino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate (2R,3S) d' acétoxy4 benzoyloxy-2a époxy-5ss,20 dihydroxy- 1,713 (diméthylamino-3 propionyloxy)-10ss oxo-9 taxène-11 yle-13a sous forme d'une meringue blanche dont les caractéristiques sont les suivantes: - spectre de RMN (400 MHz;CDC13 déplacements chimiques # en ppm ; constantes de couplage J en Hz) : 1,15 (s, 3H: -CH3 16 ou 17); 1,28 (s, 3H: -CH3 16 ou 17); 1,37 (s, 9H: -C(CH3)3) ; 1,69 (s, 3H: -CH3 19); 1,73 (s, 1H: -0111); 1,86 (s, 3H: -CH3 18); 1,90 (mt, 1H: -(CH)-H 6); 2,30 (mt, 2H: -CH2- 14); 2,40 (s, 3H: -COCH3); 2,45 [s, 6H: -OCOCH2CH2N(CH3)2]; 2,56 (mt, 1H: -(CH)-H6); 2,85 à 3,05 [mt, 4H: -OCOCH2CH2N(CH3) ; 3,80 (d, 1H, J = 7 Hz: -H 3); 4,18 (d, 1H,J= 8 Hz: -(CH)-H20) ;4,32 (d, 1H,J = 8 Hz: -(CH)-H20) ; 4,42 (mt, 1H: -H 7); 4,63 (mt, 1H: -H 2'); 4,97 (d, 1H, J = 10 Hz: -H 5); 5,28 (mt, 1H: -H 3'); 5,40 [d, 1H, J = 10 Hz: -NHCOOC(CH3)3] ; 5,68 (d, 1H, J = 7 Hz: -H 3); 6,25 (t, 1H,J = 7 Hz: -H13); 6,32 (s, 1H: -H10); 7,3 à 7,42 (mt, 5H: -C6H5); 7,51 [t, 2H, J = 7,5 Hz: -OCOC6Hs(-H 3 et -H 5)]; 7,63 [t, 1H, J = 7,5 Hz : -OCOC6H5(-H 4)]; 8,11 [d, 2H, J =7,5 Hz: -OCOC6Hs(-H 2 et -H 6)].EXAMPLE 3
By operating as in Example 1, but starting from 0.19 g of 3-amino-2-hydroxy-3-phenylpropionate- (2R, 3S) -4-acetoxy-2-benzyloxy α epoxy-5ss, 20 dihydroxy-1,7ss (dimethylamino-3 propionyloxy) -10ss oxo-9 taxene-11 yle-13 α, 0.025 g of tert-butoxycarbonylamino-3-hydroxy-2-phenyl-3 propionate (2R, 3S) is obtained ) of acetoxy4 benzoyloxy-2a epoxy-5ss, 20 dihydroxy-1,713 (dimethylamino-3 propionyloxy) -10ss oxo-9 taxene-11 yle-13a in the form of a white meringue the characteristics of which are as follows: - NMR spectrum (400 MHz; CDC13 chemical shifts # in ppm; coupling constants J in Hz): 1.15 (s, 3H: -CH3 16 or 17); 1.28 (s, 3H: -CH3 16 or 17); 1.37 (s, 9H: -C (CH3) 3); 1.69 (s, 3H: -CH3 19); 1.73 (s, 1H: -0111); 1.86 (s, 3H: -CH3 18); 1.90 (mt, 1H: - (CH) -H 6); 2.30 (mt, 2H: -CH2-14); 2.40 (s, 3H: -COCH3); 2.45 [s, 6H: -OCOCH2CH2N (CH3) 2]; 2.56 (mt, 1H: - (CH) -H6); 2.85 to 3.05 [mt, 4H: -OCOCH2CH2N (CH3); 3.80 (d, 1H, J = 7 Hz: -H 3); 4.18 (d, 1H, J = 8 Hz: - (CH) -H20); 4.32 (d, 1H, J = 8 Hz: - (CH) -H20); 4.42 (mt, 1H: -H 7); 4.63 (mt, 1H: -H 2 '); 4.97 (d, 1H, J = 10 Hz: -H 5); 5.28 (mt, 1H: -H 3 '); 5.40 [d, 1H, J = 10 Hz: -NHCOOC (CH3) 3]; 5.68 (d, 1H, J = 7 Hz: -H 3); 6.25 (t, 1H, J = 7 Hz: -H13); 6.32 (s, 1H: -H10); 7.3 to 7.42 (mt, 5H: -C6H5); 7.51 [t, 2H, J = 7.5 Hz: -OCOC6Hs (-H 3 and -H 5)]; 7.63 [t, 1H, J = 7.5 Hz: -OCOC6H5 (-H 4)]; 8.11 [d, 2H, J = 7.5 Hz: -OCOC6Hs (-H 2 and -H 6)].
En opérant comme à l'exemple 1, mais à partir de matières premières convenables, sont préparés les intermédiaires suivants: - I'amino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) d'acétoxy4 benzoyloxy-2a époxy-5ss,20 dihydroxy-1,7ss (diméthylamino-3-propionyloxy)-10ss oxo-9 taxène-11 yle-13a sous forme d'une meringue blanche, - le tert-butoxycarbonyl-3 diméthyl-2,2 phényl-4 oxazolidinecarboxylate-5-(4S,5R) d'acétoxy4 benzoyloxy-2a époxy-513,20 hydroxy-1 (diméthylamino-3 propionyl oxy)-l013 oxo-9 triéthylsilyloxy-713 taxène-li yle-13a sous forme d'une meringue blanche, - l'acétoxy4 benzoyloxy-2a époxy-513,20 dihydroxy-1,13a (diméthylamino-3 propionyloxy)-1013 oxo-9 triéthylsilyloxy-713 taxène-li yle-13a sous forme d'une meringue blanche. By operating as in Example 1, but using suitable raw materials, the following intermediates are prepared: - 3-amino-2-hydroxy-3-phenyl-propionate- (2R, 3S) of acetoxy4 benzoyloxy-2a epoxy- 5ss, 20 dihydroxy-1,7ss (dimethylamino-3-propionyloxy) -10ss oxo-9 taxene-11 yle-13a in the form of a white meringue, - tert-butoxycarbonyl-3 dimethyl-2,2 phenyl-4 oxazolidinecarboxylate -5- (4S, 5R) acetoxy4 benzoyloxy-2a epoxy-513.20 hydroxy-1 (3-dimethylamino-propionyl oxy) -1013 oxo-9 triethylsilyloxy-713 taxene-li yl-13a in the form of a white meringue , - acetoxy4 benzoyloxy-2a epoxy-513.20 dihydroxy-1,13a (3-dimethylamino propionyloxy) -1013 oxo-9 triethylsilyloxy-713 taxene-li yl-13a in the form of a white meringue.
L'acide diméthylamino-3 propionique peut être préparé selon la méthode décrite par T.L. Gresham et coll., J. Am. Chem. Soc., 1951,213168-3171. Dimethylamino-3-propionic acid can be prepared according to the method described by T.L. Gresham et al., J. Am. Chem. Soc., 1951,213168-3171.
Les nouveaux produits de formule générale (I) présentent des activités biologiques particulièrement intéressantes. The new products of general formula (I) exhibit particularly interesting biological activities.
Les nouveaux produits de formule générale (I) manifestent une activité inhibitrice significative de la prolifération cellulaire anormale et possèdent des propriétés thérapeutiques permettant le traitement de malades ayant des conditions pathologiques associées à une prolifération cellulaire anormale. Les conditions pathologiques incluent la prolifération cellulaire anormale de cellules malignes ou non malignes de divers tissus et/ou organes comprenant, de manière non limitative, les tissus musculaires, osseux ou conjonctifs, la peau, le cerveau, les poumons, les organes sexuels, les systèmes lymphatiques ou rénaux, les cellules mammaires ou sanguines, le foie, l'appareil digestif, le pancréas et les glandes thyroïdes ou adrénales.Ces conditions pathologiques peuvent inclure également le psoriasis, les tumeurs solides, les cancers de ovaire, du sein, du cerveau, de la prostate, du colon, de l'estomac, du rein ou des testicules, le sarcome de Kaposi, le cholangioearcinome, le choriocarcinome, le neuroblastome, la tumeur de Wilms, la-maladie de Hodgkin, les mélanomes, les myélomes multiples, les leucémies lymphocytaires chroniques, les lymphomes granulocytaires aigus ou chroniques. Les nouveaux produits selon l'invention sont particulièrement utiles pour le traitement du cancer de l'ovaire. Les produits selon l'invention peuvent être utilisés pour prévenir ou retarder l'apparition ou la réapparition des conditions pathologiques ou pour traiter ces conditions pathologiques. The new products of general formula (I) demonstrate a significant inhibitory activity against abnormal cell proliferation and have therapeutic properties allowing the treatment of patients with pathological conditions associated with abnormal cell proliferation. Pathological conditions include abnormal cell proliferation of malignant or non-malignant cells of various tissues and / or organs including, but not limited to, muscle, bone or connective tissue, skin, brain, lungs, sexual organs, lymphatic or renal systems, mammary or blood cells, liver, digestive system, pancreas and thyroid or adrenal glands.These pathological conditions may also include psoriasis, solid tumors, ovarian, breast, brain, prostate, colon, stomach, kidney or testes, Kaposi's sarcoma, cholangioearcinoma, choriocarcinoma, neuroblastoma, Wilms tumor, Hodgkin's disease, melanomas, myelomas multiple, chronic lymphocytic leukemia, acute or chronic granulocytic lymphoma. The new products according to the invention are particularly useful for the treatment of ovarian cancer. The products according to the invention can be used to prevent or delay the onset or recurrence of pathological conditions or to treat these pathological conditions.
Les produits selon l'invention peuvent être administrés à un malade selon différentes formes adaptées à la voie d'administration choisie qui, de préférence, est la voie parentérale. L'administration par voie parentérale comprend les administrations intraveineuse, intrapéritonéale, intramusculaire ou sous-cutanée. Plus particulièrement préférée est l'administration intrapéritonéale ou intraveineuse. The products according to the invention can be administered to a patient in different forms adapted to the chosen route of administration which, preferably, is the parenteral route. Parenteral administration includes intravenous, intraperitoneal, intramuscular or subcutaneous administration. More particularly preferred is intraperitoneal or intravenous administration.
La présente invention comprend également les compositions pharmaceutiques qui contiennent au moins un produit de formule générale (Ia) en une quantité suffisante adaptée à l'emploi en thérapeutique humaine ou vétérinaire. Les compositions peuvent être préparées selon les méthodes habituelles en utilisant un ou plusieurs adjuvants, supports ou excipients pharmaceutiquement acceptables. Les sup ports convenables incluent les diluants, les milieux aqueux stériles et divers solvants non toxiques. De préférence les compositions se présentent sous forme de solutions ou de suspensions aqueuses, de solutions injectables qui peuvent contenir des agents émusifiants, des colorants, des préservatifs ou des stabilisants. The present invention also includes pharmaceutical compositions which contain at least one product of general formula (Ia) in a sufficient amount suitable for use in human or veterinary therapy. The compositions can be prepared according to the usual methods using one or more pharmaceutically acceptable adjuvants, carriers or excipients. Suitable media include diluents, sterile aqueous media and various non-toxic solvents. Preferably the compositions are in the form of aqueous solutions or suspensions, injectable solutions which may contain emulsifying agents, dyes, preservatives or stabilizers.
Le choix des adjuvants ou excipients peut être déterminé par la solubilité et les propriétés chimiques du produit, le mode particulier d'administration et les bonnes pratiques pharmaceutiques. The choice of adjuvants or excipients can be determined by the solubility and chemical properties of the product, the particular mode of administration and good pharmaceutical practices.
Pour 11 administration parentérale, on utilise des solutions ou des suspensions stériles aqueuses ou non aqueuses. Pour la préparation de solutions ou de suspensions non aqueuses peuvent être utilisés des huiles végétales naturelles telle que l'huile d'olive, ruile de sésame ou l'huile de paraffine ou les esters organiques injectables tel que l'oléate d'éthyle. Les solutions stériles aqueuses peuvent être constituées d'une solution d'un sel pharmaceutiquement acceptable en solution dans de l'eau. Les solutions aqueuses conviennent pour l'administration intraveineuse dans la mesure où le pH est convenablement ajusté et où l'isotonicité est réalisée, par exemple, par une quantité suffisante de chlorure de sodium ou de glucose.La stérilisation peut être réalisée par chauffage ou par tout autre moyen qui n'altère pas la composition. For parenteral administration, aqueous or non-aqueous sterile solutions or suspensions are used. For the preparation of nonaqueous solutions or suspensions can be used natural vegetable oils such as olive oil, sesame oil or paraffin oil or injectable organic esters such as ethyl oleate. The sterile aqueous solutions can consist of a solution of a pharmaceutically acceptable salt dissolved in water. Aqueous solutions are suitable for intravenous administration as long as the pH is suitably adjusted and isotonicity is achieved, for example, by a sufficient amount of sodium chloride or glucose. Sterilization can be carried out by heating or by any other means which does not alter the composition.
1l est bien entendu que tous les produits entrant dans les compositions selon l'invention doivent être purs et non toxiques pour les quantités utilisées. It is understood that all the products entering into the compositions according to the invention must be pure and non-toxic for the quantities used.
Les compositions peuvent contenir au moins 0,01 % de produit thérapeutiquement actif. La quantité de produit actif dans une composition est telle qu'une posologie convenable puisse être prescrite. De préférence, les compositions sont préparées de telle façon qu'une dose unitaire contienne de 0,01 à 1000 mg environ de produit actif pour l'administration par voie parentérale. The compositions can contain at least 0.01% of therapeutically active product. The amount of active ingredient in a composition is such that a suitable dosage can be prescribed. Preferably, the compositions are prepared in such a way that a unit dose contains from 0.01 to 1000 mg approximately of active product for parenteral administration.
Le traitement thérapeutique peut être effectué concuremment avec d'autres traitements thérapeutiques incluant des médicaments antinéoplastiques , des anticorps monoclonaux, des thérapies immunologiques ou des radiothérapies ou des modificateurs des réponses biologiques. Les modificateurs des réponses incluent, de manière non limitative, les lymphokines et les cytokines telles que les interleukines, les interférons (a, ss ou 6) et le TNF.D'autres agents chimiothérapeutiques utiles dans le traitement des désordres dus à la prolifération anormale des cellules incluent, de manière non limitative, les agents aikylants tels que les moutardes à l'azote comme la mechloretamine, le cyclophosphamide, le melphalan et le chlorambucil, des sulfonates d'allyle comme le busulfan, les nitrosourées comme la carmustine, la lomusine, la sémustine et la streptozocine, les triazènes comme la dacarbazine, les antimétabolites comme les analogues de l'acide folique tel que le méthotrexate, les analogues de pyrimidine comme le fluorouracil et la cytarabine, des analogues de purines comme la mercaptopurine et la thioguanine, des produits naturels tels que les alcaloïdes de vinca comme la vinblastine, la vincristine et la vendésine, des épipodophyllotoxines comme l'étoposide et le teniposide, des antibiotiques comme la dactinomycine, la daunorubicine, la doxorubicine, la bléomycine, la plicamycine et la mitomycine, des enzymes comme la L-asparaginase, des agents divers comme les complexes de coordination du platine tel que le cisplatine, les urées substituées tel que l'hydroxyurée, les dérivés de méthylhydrazine comme la procarbazine, les suppresseurs adrénocoticoïques comme le mitotane et l'aminoglutéthymide, les hormones et les antagonistes comme les adrénocorticostéroïdes comme la prednisone, les progestines comme le caproate d'hydroxyprogestérone, 11 acétate de méthoxyprogestérone et l'acétate de megestrol, les oestrogènes comme le diéthylstilbestrol et l'éthynylestradiol, les antioestrogènes comme le tamoxifène, les androgènes comme le propionate de testostérone et la fluoxymesterone. Therapeutic treatment can be carried out concurrently with other therapeutic treatments including antineoplastic drugs, monoclonal antibodies, immunological therapies or radiotherapies or modifiers of biological responses. Response modifiers include, but are not limited to, lymphokines and cytokines such as interleukins, interferons (a, ss or 6) and TNF. Other chemotherapeutic agents useful in the treatment of disorders caused by abnormal proliferation cells include, without limitation, alkylating agents such as nitrogen mustards such as mechloretamine, cyclophosphamide, melphalan and chlorambucil, allyl sulfonates such as busulfan, nitrosoureas such as carmustine, lomusine , semustin and streptozocin, triazenes such as dacarbazine, antimetabolites such as folic acid analogs such as methotrexate, pyrimidine analogs such as fluorouracil and cytarabine, purine analogs such as mercaptopurine and thioguanine, natural products such as vinca alkaloids such as vinblastine, vincristine and vendesine, epipodophyllotoxins co even etoposide and teniposide, antibiotics like dactinomycin, daunorubicin, doxorubicin, bleomycin, plicamycin and mitomycin, enzymes like L-asparaginase, various agents like platinum coordination complexes like cisplatin, substituted ureas such as hydroxyurea, methylhydrazine derivatives such as procarbazine, adrenocotic suppressants such as mitotane and aminoglutethymide, hormones and antagonists such as adrenocorticosteroids such as prednisone, progestins such as hydroxyprogesterone caprate , 11 methoxyprogesterone acetate and megestrol acetate, estrogens like diethylstilbestrol and ethynylestradiol, antioestrogens like tamoxifen, androgens like testosterone propionate and fluoxymesterone.
Les doses utilisées pour mettre en oeuvre les méthodes selon l'invention sont celles qui permettent un traitement prophylactique ou un maximum de réponse thérapeutique. Les doses varient selon la forme d'administration, le produit particulier sélectionné et les caractéristiques propres du sujet à traiter. En général, les doses sont celles qui sont thérapeutiquement efficaces pour le traitement des désordres dus à une prolifération cellulaire anormale. Les produits selon l'invention peuvent être administrés aussi souvent que nécessaire pour obtenir l'effet thérapeutique désiré. The doses used to implement the methods according to the invention are those which allow a prophylactic treatment or a maximum therapeutic response. The doses vary according to the form of administration, the particular product selected and the specific characteristics of the subject to be treated. In general, the doses are those which are therapeutically effective for the treatment of disorders due to abnormal cell proliferation. The products according to the invention can be administered as often as necessary to obtain the desired therapeutic effect.
Certains malades peuvent répondre rapidement à des doses relativement fortes ou faibles puis avoir besoin de doses d'entretien faibles ou nulles. Généralement, de faibles doses seront utilisées au début du traitement et, si nécessaire, des doses de plus en plus fortes seront administrées jusqu'à obtention d'un effet optimum. Pour d'autres malades il peut être nécessaire d'administrer des doses d'entretien 1 à 8 fois par jour, de préférence 1 à 4 fois, selon les besoins physiologiques du malade considéré. Il est aussi possible que pour certains malades il soit nécessaire de n'utiliser qu'une à deux administrations journalières.Some patients may respond quickly to relatively large or low doses and may require low or no maintenance doses. Generally, low doses will be used at the start of treatment and, if necessary, increasing doses will be administered until an optimum effect is obtained. For other patients it may be necessary to administer maintenance doses 1 to 8 times a day, preferably 1 to 4 times, depending on the physiological needs of the patient concerned. It is also possible that for some patients it is necessary to use only one or two daily administrations.
Chez l'homme, les doses sont généralement comprises entre 0,01 et 200 mgRg. Par voie intrapéritonéale, les doses seront en général comprises entre 0,1 et 100 mg/kg et, de préférence entre 0,5 et 50 mg/kg et, encore plus spécifiquement entre 1 et 10 mg/kg. Par voie intraveineuse, les doses sont généralement comprises entre 0,1 et 50 mg/kg et, de préférence entre 0,1 et 5 mg/kg et, encore plus spécifiquement entre 1 et 2 mg/kg. 1l est entendu que, pour choisir le dosage le plus approprié, devront être pris en compte la voie d'administration, le poids du malade, son état de santé général, son âge et tous les facteurs qui peuvent influer sur l'effi- cacité du traitement. In humans, the doses are generally between 0.01 and 200 mgRg. Intraperitoneally, the doses will generally be between 0.1 and 100 mg / kg and, preferably between 0.5 and 50 mg / kg and, even more specifically between 1 and 10 mg / kg. Intravenously, the doses are generally between 0.1 and 50 mg / kg and, preferably between 0.1 and 5 mg / kg and, even more specifically between 1 and 2 mg / kg. It is understood that, in order to choose the most appropriate dosage, the route of administration, the patient's weight, his general state of health, his age and all the factors which may influence the efficacy must be taken into account. of treatment.
L'exemple suivant illustre une composition selon rinvention. The following example illustrates a composition according to the invention.
EXEMPLE
On dissout 40 mg du produit obtenu à l'exemple 1 dans 1 cm3 d'Emulphor
EL 620 et 1 cm3 d'éthanol puis la solution est diluée par addition de 18 cm3 de sérum physiologique.EXAMPLE
40 mg of the product obtained in Example 1 are dissolved in 1 cm 3 of Emulphor
EL 620 and 1 cm3 of ethanol then the solution is diluted by adding 18 cm3 of physiological saline.
La composition est administrée par introduction dans une perfusion d'un soluté physiologique pendant 1 heure. The composition is administered by introduction into an infusion of a physiological solution for 1 hour.
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| FR9211744A FR2696461B1 (en) | 1992-10-05 | 1992-10-05 | New derivatives of taxol analogs, their preparation and compositions containing them. |
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