FR2693916A1 - Procédé et dispositif pour l'extraction et la purification en continu de substances chimiques notamment agropharmaceutiques à l'état de traces. - Google Patents

Abstract

On décrit un procédé et un dispositif pour l'extraction et la purification en continu de substances chimiques notamment agropharmaceutiques à l'état de traces issues de substrats d'une quelconque origine. A cette fin, on transforme d'abord le substrat initial, soit en une phase essentiellement aqueuse, soit en une phase à l'état solide finement divisé. On fait alors passer en continu, selon un cycle ininterrompu, un seul et le plus souvent même solvant, d'abord à travers le substrat ainsi transformé, pour en extraire les substances actives et les purifier partiellement puis, à travers une colonne de purification destinée à rendre plus complète la purification des dites substances actives enfin, après distillation "in - situ" du dit solvant, partielle ou totale: dans un ballon de récupération.

Description

La présente invention conterne un procédé et un dispositif pour l'extraction at la purification en continu de substances chimiques notamment agropharmaceutiques à l'état de traces, issues de substrats d'une quelconque origine d'abord transformés, soit en une phase essentiellement aqueuse, soit en une phase à l'état solide finement divisé.

Les analyses de substances chimiques notamment agrophermaceutiques à l'état de traces, issues de substrats d'une quelconque origine ( le plus souvent d'origine végétale et/ou minérale ) requièrent généralement, des procédures d'extraction et de purification longues et parfois complexes (donc coûteuses), dépendant souvent, du couple matière active/substrat, mettant ainsi en jeu, outre de nomtreuses opérations manuelles et mesures physiques, sources d'erreur, une utilisation multiple de verreries et solvants générant de ce fait, une variance parfois importante au niveau de la nécéssaire préparation de l'échantillon en vue de l'analyse (laquelle variance se traduit, entre autres, par des rendements de récupération das dites substances actives, pas toujours satisfaisants ni raproductibles) ainsi que des risques accrus de contamination (lesquels deuvent se manifester par l'apparition d'interférences, an niveau du terme final de l'analyse par
C.P.E. H.P.L.C. et/ou S.M) et ce, même si des techniques trés sophistiquées et automatisées sont mises en oeuvre pour parachever la purification des dites substances actives.

Le procédé et la dispositif selon l'invention, permettent de réduire considérablement les inconvénients évoqués tout en étant source de nombreux autres avantages qui seront précisés à la fin de cet exposé.

Depuis de nombreuses années les extracteurs liquide/liquide et solide/liquide (soxhlet) sont couramment utilisés en laboratoire et dans l'industrie. Cependant, leurs champs d'application restent limités car ils ne permettent que d'extraire sans purifier complètement les produits recherchés .De plus , il n'est pas toujours possible d'utiliser ces appareils en toutes ciconstances car certains substrats se prêtent mal à des opérations d'extraction directes.

L'objectif de L'invention était donc de mettre au point un procédé et un dispositif s'appliquant au plus grand nombre possible de couples motières actives / substrats concernant d'abord la transformation du substrat initial, puis l'extraction @la purification des substances actives dont elles en sont issues et enfin la récupération "in-situ" du solvant intervenant dans le processus d'extraction / purification.

Il convenait pour cela, d'acord, pour certains substrats de les transformer ; soit en une phase essentiellement aqueuse, soit pour d'autres; en une phase à l'état solide finement divisé de manière à rendre ainsi, aisément extractibles les substances actives que les dits substrats sont susceptibles de renfermer.

Il convenait anfin et surtout d'associer à l'étape de l'extraction, étape quasiment incontournable, un ou plusieurs processus de purification en continu comme par exemple la chromatographie d'adsorption et/ou de partage, sans fractionnement de la "phase mobile" et en utilisant un seul et le plus souvent possible, même solvant, recyclabe "in situ", en fin d'opération de façon à éviter les inconvénients déjè évoqués.

Ces objectifs selon l'invention ont été atteints par le fait qu'il a été possible, jusqu'à présent, d'extraire et purifier ainsi , plusieurs dizaines de molécules agropharmaceutiques issues da substrats d'origine les plus diverses.

En outre, plus d'un millier d'échantillons analysès avec un coefficient de réussite meilleur que 95 % (en termes de rendements de récupération satisfaisants), confirment l'efficience du procédé et dispositif utilisés.

Dans l'état actuel de la technique, le procédé et dispositif faisant l'objet de l'invention ne sont pas utilisds.

Lors de recherches oréliminaires d'antériorités, ont été mis à jour daux bravets :
- le premier, auropéan portant n 0171578 : "Procédé pour l'épuration de la ohase organique dans des extractions liquide/liquide et dispositif pour sa mise en oeuvre".

Dans ce brevet sont décrits un procédé et dispositif exclusivement utilisés dans l'industrie nucléaire. Ils sont différents de ceux faisant l'objet de la présente invention.

- Le sacond, de classification internationale portant numéro 1537898 :
" Procédé et appareil d'extraction et de purification par solvant", présente quelques analogies su niveau du concept de l'invention précitée. Cependant, des différences notables sont à signaler, notamment en regard du procédé et dispositif mis en jeu, du domaine d'application envisagé et des revendications formulées.

A) MISE EN OEUVRE OU PROCEDE SELON L'INVENTION.

1. Etape préparatoire (transformation du substrat).

Selon la teneur en eau du substrat à analyser trois cas de figure peuvent se présenter :
1 - 1 Le substrat initial renferme une quantité d'eau moyenne à faible.

Le dit substrat préalablement congelé, broyé, dont la prise d'essai sera de l'ordre de une à quelques dizaines de grammes est éventuellement broyé à nouveau, dans un solvant polaire (miscible à l'eau) auquel on ajoute de préférence une vingtaine de millitres d'eau distillée, puis, aprés les étanes de filtration et d'évappration sous vide partiel, pour éliminer la phase organique, on comolète à titre d'exemple non limitatif, la phase restante à un volume appreximatif de 80 à 90 millilitres avec de l'eau distillée et 3 à 5 millitres d'une solution saturée de chlorure de sodium pour constituer, de cette façon, une phase essentiellement aqueuse dont le ph (lorsque les substances actives non hydrolysables à extraire et à purifier le permettent) sera, de préférence, compris antre 5,5 et 7 de manière à rendre ainsi, autant que possible, et la plus souvent possible, aisément et sélectivement extractibles, par un seul solvant, les substances actives agropharmaceutiques susceptibles d'y être présentes.

1-2 Le substrat initial renfarme une très importante quantité d'eau ;
le dit substrat, préalablement congelé, broyé ,homogénéisé, est ensuite partiellement décongelé puis, on en prélève quelques grammes, on complète alors le substrat aqueux ainsi transformé, de préférence, à un volume voisin de 90 millilitres avec d'abord éventuellement 7 à 8 ml de methanol (sous agitation), de l'eau distillée et 3 à 5 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium pour constituer de cette autre façon, une phase assentiellement aqueuse (dont le ph, à titre d'exemple non limitatif, sera également compris entre 5,5 et 7) mais comportant en suspension des particules de substrat.

1-3 Le substrat initial renferme une très faible quantité d'eau (un substrat de sol par exemple préalablement séché).

Le dit substrat préalablement congelé est alors transformé en une phase à l'état solide finenent divisé puis on en prélève quelques dizaines de grammes, On soumet alors le dit substrat ainsi transformé directement à l'étage d'extraction et de purification.

2. Etape de l'extraction purification.

Une fois réalisés la préparation de l'échantillon selon l'un des procédés précédemment décrits (1-1, 1-2, 1-3) ; plusieurs cas de figure sont à envisager ;
2-1 La transformation du substrat conduit à l'obtention d'une phase essentiellement aqueuse et un seal et un seul et le plus souvent même solvant, plus dense une la dite phase essentiellement aqueuse, est utilisé dans les opérations d'extraction/puyrification.

NOTA : Dans ce type de manipulation; le robinet (24), (C), (annexe 6/10) reste fermé pendant toute la durée de l'opération de chargement des réactifs et de la phase assentiellement aqueuse.

La préparation de l'étape extraction/purification se déroule alors de la façon suivante :
On introduit d'abord, dans la cellule d'extraction (26), par le haut ; quelques dizaines de millilitres d'un solvant. A titre d'exemple non limitatif on utilisera avantageusement du dichlorométhane qui présente la particularité, outre d'avoir un bas point d'ébullition (autour de 40 C), celui de former avec l'eau un azéotrope homoqène dont la courbe d'ébullition pour le liquide et la zourbe de rosée pour la vapeur présentent un point indifférent minimum (azéotropie avec minimum) lequel est encore plus bas (38,8 C) que celui du dichlorométhane à l'état pur.

On introduit ensuite la phase essentiellement aqueuse précédemment constituée selon 1-1 ou 1-2 dans la dite cellule d'extraction (26). On raprend ensuite deux fois par quelques millilitres de dichlorométhane l'éprouvette ayant contenu la phase assentiellement aoueuse et, après passage de la dite éprouvette aux ultrasons, on ajoute chaque fois son contenu à celui de la cellule d'extraction (26).

Par eilleurs. la colonne da durification (J), (annexe 10/10) déjà logés dans @on rèceptamle (K) et y étant temporairement assujettis et positionnée sur le ballon (L), regoit d'abord la matiére ou la mélange de matières nécessaires aux opérations de purifications matière dont la granulométrie sera choisie de préférence dans une fourchette de 130 à 320 micrens. La choix qualitatif et quantitatif de la matière ou mélange de matières à mattre en oeuvre au aiveau du garnissage de la colonne de purification n'est pas limitatif @il sera essentiellement guidé par (le) ou (les) couples matière(s) active(s) / substrat(s) à traiter.Il peut s'agit par exemple tout aussi bien d'adsorbants utilisés individuellement comme de l'alumine. de la silice, du florisil ou en mélange, ou bien encore de compositions en lits séparés ou non, d'associations d'adsorbants déjà cités et de substances chimiques comme du sulfate de sodium destiné à finer l'eau ou bien encore d'associations de phases greffèes et d'adsorbants, ou toute autre composition permettant de résoudre les problèmes de purification des substances actives déjà évoqués, en continu, dans un cycle ininterromou, de préférence selon un processus par chromatographie d' adsorption et/ou de partage ou bien tout autre processus chimique ou physico-chimique seul ou associé, nécessaire(s) à la purification des substences actives à analyser.

Une fois la colonne de purification chargés de matière(s) ; on y fait perceler quelouoe dizaines de millilitres de dichlorométhane qui, après avoir humerté la matière de gornissage de la dite colonne de ourification (J), sont collectés dans le ballon (L) déjà cité : (l'opération de parcolation oréalable n'a pas un caractère obligatoire).On ajcutera de préférence au eclvant d'extraction, si par exemple ce dernier est du dichlorométhane, en faible proportion, et exclusivement dans le ballon (L), un second constituant à haut point d'ébullition (de préférence)100 C) comme par exemple du toluène, qui alors, et compte tenu des conditions de température ultérieurement imposées, ne distille pas et, par conséquent, n'est pas impliqué dans le processus d'extraction/purification des substances actives; ou bien, si un mélange azéctropique homogene est utilisé ; on ajoute de préférence un léger excès du constituant ayant le point d'ébullition le plus élevé ; excés de constituant qui ne distille pas lors du processus de récupération " in-situ " de l'azéotrope évoqué, de manière à ce que les sustances activas ainsi extraites et purifiées restent constamment en milieu "liquide" pour éviter, autant que possible et de cette façon leur dégradation.

REMAROUE : le fait d'assujetir la colonne de purification (J) d'avec son réceptacle (K) au moyen d'un manchon ajmovible (60), (annexe 10/10) évite toute source de contamination par contact manuel.

S'agissant en effet d' enalyses de tyaces il est extrêmement impartant, einon capital, d'éviter tout contact mancel avec les parties internes de ce dispositif susceptible d'altèrer la oualité de la purification et pouvant se manifester par l'apparition d'interférences au niveau de la détection finale de(la) ou (des) substances actives à analyser.

L'ansemble des opérations de chargement des différents éléments étant achevé; le dispositif est alors finalement assemblé selon le dessin illustré par la fig.1, (annexe 1/10).

On fait alors circuler dans le refrigérant à toules (A) (partiellement représenté dans le haut de la fig.1), un fluide dont la température pout être contrêlée et régulée par l'intermédiaire d'un cryostat (qui n'est pas illustré) tandis que le solvant, comme par exemple du dichloraméthane, contenu dans le ballon (L) est porté à ébullition. Les vapeurs qui en résultent vont cheminer entre la colenne de purification (J) et son réceptacle (K) et se condanser d'abord sur l'extrémité du tube recourbé (19) pour donner naissance à de fines gouttelettes qui percolent ainsi la matière de la colonne de purification (J).Lorsque la dite colonne de purification (J) a atteint sa température d'équilibre ; le robinet ou la vanne (2@) est ouvert tandis que le contenu de la chambre d'extraction (26) est soumis à une agitation douce au moyen d'une source d'air comprimé (dont le débit peut être contrôlé et régulé) et qui au travers du fritté (25) produit de fines bulles nécessaires à l'agitation des phases en présence.

Les vapours du solvant après s'être partiellement condensées sur l'extrémité du tube racourbé (19), déjà évoqué , finissent par s'évacuer notamment par les orifices latéraux (18), d'abord jusque dans partie supérieure de la cellule d'extraction (26) enfin, par l'intermédiaire du tube (9) et de l'ajutage (8) jusque dans le réfrigérant à boules (A) où elles finissent par @@y condenser eous forme de fines gouttelettes lesquelles ratombent alors dans le ballon (6), puis, par l'intermétiaire de l'ajutage (8) dans la partie centrale de la cellule d'extraction où elles perforent, selon un cycle ininterrompu la chase essentiellement aqueuse sous aqitation en y extrayant, selon un mode de partage, les substances actives éventuellement présentes. Plus denses que la phase essentiellement aqueuse , ces fines gouttelettes ainsi chargées de substances actives se rassemblent dans le bas de la cellule d'extraction (26) et vont finalement migrer par l'intermédiaire du tube (23) jusqu'au niveau du tube recourbé (19) où, à partir de ce dernier, elles percolent, suivant un flux continu la colonne de purification (J) pour laquelle, ainsi, l'apport de substances actives à son sommet est constamment décroissant dans le temps.

A la sortie de la colonne de purification (J), les substances actives purifiées sont collectées dans le ballon (L) et le cycle recommence identique à lui-même.

A l'issue de l'étape d'extraction/purification qui peut parfois durer plusieurs houres, le robinet (7) est fermé et le solvent ainsi récupéré dans le ballon (6) reste disponible pour une autre série de manipulations.

2.2 La transformation du substrat conduit à l'obtention d'une phase essentiellenent aqueuse et un seul et le plus souvent même solvant, moins danse que la dite phase essentiellement aqueuse est utilisé pour les opérations d'extraction/purification.

NOTA: le robinet (24), (C), (annexe 6/10) reste fermé aussi bien pendant les opérations de chargement des réactifs que pendant toute la durée de l'êtape d'extraction/purification.

L'étape préparatoire ainsi que l'étape de l'eutraction / purification sont dang leure grander liques ideotiques aux prdcédentes (ef. 2-1) mais en diffèrent capendant par les points suivants.

- Au niveau de l'étape préparateire.

On introduit d'abord la phase essentiallement aqueuse dans la cellule d'extrantion (26) puis une partie du solvant nécessaire aux opérations d'extraction/purification. Enfin on y poxitionne l'élément (d), laquel est destiné à recevoir : ultérieurement le solvant issu de la distillation.

- Au niveau de l'étape extraction/purification
Lorsque le dispositif assemblé selon la fig.2, (annexe 1/ 10) ast en fonctionnement et au fur et à mesure du remplissage du réservoir (30) par les qouttelettes de solvant, la pression s'accroît à l'intérieur de couronne (32) et devient telle, qu'elle finit par en faire s'échapper de fines gouttelattes qui, moins denses que la phase essentiellement aqueuse, s'accumulent au dassus d'elle et finissent par migrer jusqu'au sommet de la colonne de purification (J) par l'intermédiaire du tube (14).

Les autres étapes du cycle sont identiques à celles précédemment décrites :
2-3 La transformation du substrat conduit à l'obtention d'une phase à l'état solide finement divisé et un solvant indifféremment plus dense ou moins dense que l'eau est utilisé dans les opérations d'extraction/purification.

L'étape préparatoire est conduite de la fagon suivante :
- la tulipe (H), (annexe 9/10) déjà positionnée dans son réceptacle (I) et y étant temporairement assujettie grâce notamment à un manchon amovible (51) regoit le substrat à l'état solide finement divisé.

- La colonne de purification (J), (onnexe 10/10) déjè legén dans eon réceptacle (k) et y étant, de la même façon que précédemment, essujetie à ce dernier reçoit la matière ou l'association de matières nécessaires à la purification des substances actives.

- Le ballon (L) repoit, via la colonne de purification (J) le solvant approprié nécessaire au precessus d'extraction / purification des substapcês actives.

Une fois assemblés les différents éléments du dispositif selon la fig=6 (annexe 4/10) ; la manipulation est conduite selon un processus qui dans ses grandes lignes est identique à ceux déjà décrits (Cf. E. 1 et 2=2).

A signaler capendant que les vapeurs de solvant circulent d'abord, entre la colonne de purification (J) et son réceptacle (k) puis entre la tulipe (H), et son réceptacle (I) et en bout de course empruntent le même chemin que celui précédemment décrit selon 2-1 et 2-2.

Les fines gouttelettes résultant de la condensation des vapours de solvant porcelent alors, grâce à l'ajutage (8) ,le substrat solide à l'état finement divisé en y extrayant au passage les substances actives lesquelles sont ensuite purifiées par la colonne de purification (J) de préférence suivant un processus par chromatographie d'adsorption mt/ou de partage.

REMAREUE : Lorsoue la mise an oeuvre d'un substrat à l'état solide finoment divisi est rendue possible ; on ajoutera avantageusement et de préférence à la matière de la colonne de ourification, une dizaine de orammes de sulfate de sodium anhydre pour y fixer l'eau conetitutive du substrat, en carticulier lorsque le solva@t utilisé est du dichlcrométhane ou du methanel.

2-4 Autamatisation partielle du procédé @@lon 2-1, 2-2 et éventuellement 2-3.

Les étapes du pr@@édé déjà évoqué pouvent être partiellement autematisées par la mise an oeuvre de trois veraions préférentielles du dispositif dont les deux premières sont respectivement illustrdes par les figures 3 et les figures 4 de l'annexe 2/10.

L'utilisation de ces deux premieres versions ainsi, permet l'acheminement du ou d3es solvant(s) (80), du ou des réactif(s) (RE), et de la phase essentiallement aqueuse (PA) via une pompe dossure (N) et une vanne (36) (programmées par des moyens diectroniques et/ou infermatiques) jusque dans la cellule d'extraction (26) selon les mêmes modalités que celles respectivement dêcrites en 2-1 et 2-2 : Il peut être avantageux de prévoir un système d'agitation au niveau de l'enceinte contenant la phase essentiellement aqueuse (PA).

En outre en fin d'opérction, la callule (26) peut être vidangée par l'intermédiaire d'une vanne (37) et nettoyée selon un processus également automatise.

La troisième versich du dispositif illustrée par la fig.5 de l'annexe 3/10 permet de randre plus performante l'automatieation. Selon cette version en effet, il est alors possible d'utiliser indifféremment un solvant soit plus dense soit moins dense que la phase essentiellement aqueuse à exàraire.

Le fonctionnement du dispositif est le suivant :
1) La solvant utilisé pour les codrations d'extration / purification est plus dense sue la phase essentiellement @@ueuse zerstitués selon 1-1 ou 1-2 ;
en ce ces, la vanne (38) qui permet de @aire communiquer ou non le ré@@@veir (30) d'avec la couronne du bas (32) est form@@, tandie que la pompe donnues (N) via une vanne de commutation à trois voise (@@) permet d'acheminer de différentes fapone possibles (@ifactament ou non) jusque dans la cellule d'extraction (26), le ou les solvant(s) (80), le ou les féactifs (RE) et la phase essentiellement aqueuse (RA) grâce notamment à la mise en communication des voies (42) et (40) (tandis que la voie (39) reste fermée). Après achèvement de la séquence d'approvisionnement de la cellule d'amtraction (26) ; la voie (12) est fermée, tandis que les voies (39) et (40) sent mises en communication ; ce qui permet ainsi, au solvant de perforeria phase essentiellement aqueuse par le haut de la cellule d'extraction (26).

2) Si le zolvant utilisé est moins dense que la phase assentiellement aqueuse constituée selon 1-1 ou 1-2 ; et après le transfert de cette dernière, des réactif(s), solvant(s), juseue dans la collule d'extraction (26) selon un ordre de priorité approprié @les voies (39) et (40) sont alors fermées tandis que la vanne (38) ouvarte mat en communication la Foservoir (30) d'avec la couronne (32) permettant ainsi au solvant de parcourir la cellule d'extraction (26) de bas en haut.

REMARQUE : On pourrait éqalement, pour simplifier, n'utiliser q'une seule vanne à trais voies positionnée à la place de la vanne (38) qui remplacerait en même tamps les vannes (41) et (38) et fonctionnerait de la façon suivante : - seion l'une configuration de cetion de cette vanne (pour l'utilisation de solvants moins denses que la phase aceentiellement asueuse) .

le réserveir (30) communieue avec la coueonne (32).

- selon l'autre @@@figuration de sette même wanne (pour l'utilisation de solvante olue denses que la phase essentiellement aqueuse) : le rémervoir (30) communique directement avec la partie haute de la cellule d'extraction.

Les trois formes particulières de réalisation du dispositif précédemment décrites deivent également prendre en compte la fait qu'il est alors possible et souhaitable de remplacer tout ou partie des robinete du dispositif faisant l'objet de l'invention par des vannes piletées et programmées par des moyens électraniques et/ou informatiques appropriés.

De même ;
- la mise en route du bain chauffant à circulation, son errêt, le contrôle de la température et sa régulation ;
- l'ouverture de la vanne générale d'air comprimé et la régulation du débit gazmux au niveau de chaque appareil.

- la mise en route du cryostat et son arrêt; sent, parmi d'autres opérations éventuelles qui sent justiciables de la mise en ceuvre d'automatiemes gérés par das moyens électroniques et/ou informatiques ;
Le procédé d'extraction/purification selon 2-1, 2-2, ou 2-3 où un seul et le plus souvent même solvant, joue à la fois le rêle de " phase d'extraction " et de" phase mobile " et soit porté à une température preche de son point d'ébullition lors de son passage à travers la colonne de purification provoouerait, sinon un blocage quasi défitinif , du meins un retard considérable au niveau de "l'élution" de certaines impuratés indésirables.Ainsi, à partir et au delà d'un volume minimum de " phase mobile " mis en jeu. tendis que les substa@ces actives @ purifier sont le plus couvent elvees, cartaines impuretés restent quasiment Dloquees sur la celenne de purification (J).

Globalement, tout se passe comme zi, à partir et au-delà d'un velume minimum de " phase mobile " ayant percolé la colonne de purification .les résultats du processus de purification ainsi mis en jeu ne sont plus dépendants de ce volume.

Les arpérimentations fondamentales suivantes permettent de dire qu'effectivement il en est bien ainsi :
Des temps d'extraction et de purification variables ont été étudiés concernant certains couples matière(s) active(s) /substrat(s) : 90 minutes, 120 minutes, 150 minutes (ce qui revient à faire varier le volume de la "phase mobile" mis en jeu au niveau de chaque colonne de purification) ; ces expérimentations ont parmie de démontrer qu'au niveau du terma final de l'analyse par C.P.E. ou H.P.L.C: lorsque des détecteurs spécifiques ou non sont utilisés (notamment: capture d'électrons, azote/phosphere. spectrométrie de masse, spectrométris d'absorotion U.V etc.... ): les chromatogrammes et/ou les spectres dm masse ne sont plus modifiés par l'apparition de pics nouveaux.

L'intérêt majeur résultant de cette démonstration est que l'on peut admettre des variations même extrêmement importantes du volume de " phase mobile " mis an jeu au niveau de chaque celonne de purification (à condition copendant que les dites variations sa produisent au-delà du volume minimum d'élution déjà dvosué) sans pour autant altérer finalement la qualité de la purification des substances actives, ce oue traduit d'ailleurs une repreductibilité trés satisfaisante des chrommatogrammes et/ ou des spectrec de masse (toutes enesce rostant éqales par ailleurs).

B) DISPOSITIF POUR LA @ISE EN OEUVRE DU PROCEDE.

- la procêdé selon 2-1 ost mis en oeuvre de préférence au moyen de l'un des dispositifs respectivement illustré par les fig-1 (annexe 1/10) ou fig.3 (annexe 2/10) ou fig.5 (annexe 3/10).

- Le procédé selon 2-2 est mis en deuvre de préférence au moyen de l'un des dispositifs respectivement illustré par les fig. 2 (ennexe 1/10) ou fig.# (annexe 2/10) ou fig.5 ,(annexe 3/10).

- Le precédé selon 3-3 est mis en oeuvre de oréférence ou moyen du dispositif illustré par la fig.6 (annexe 4/10).

Les éléments constitutifs du dispositif selon les différentes versions précitées sont les suivants :
1) Réfrigérant à boules (A), (Annexe 5/10).

Il comporte une voie d'entrée (2) pour l'admission du fluide de réfrigération et une voie de sortie (non illustrée ) ; plusieurs comportiments de refroidissement dont le premier (1) débouche, par l'intermédiaire d'un tube biseauté (3), jusque dans le râdage mâle (4).

De préférence, co réfrigérant est alimenté en fluide au moyen d'un coyostat (qui n'est pas @oprésenté) permettant de contrêler et réquier la température du dit fluide.

2) Elément de récupération de selvent (B), (annexe 5/10) @onstitué par :
- un ballon (6) pourvu en sa partiz supérieure d'un r@dage famolle (5) s'embaftant dans le rodage mâle (4) du réfrigérant et en ce partie inférieure, d'un rebiset (7) communiquent @ar l'intermédiaire d'un tube (8) jusque dans la partie basse du rédage mâle (10) et dont la fonction est d'amener les qouttclettes de scivant dans l'exe central du dispositif de manière à ce que, soit la phase essentiellement aqueuse précêdemment évoquée, soit le zubetrat à l'êtat zolide finement divisé soit parcolé en za partie cantrale.

Par ailleurs la partie supérieure du dit ballon (6), communique, par l'intermédiaire d'une tubulure latérale (9) avec la partie haute du rêdage mâle (10).

NOTE : les élémente (A) et (B) peuvent ne constituer qu'un seul ensemble.

3) Ensembles extracteurs liquide/liquide / élément de couuplage amovible et ensemble extractaur solide/liquide.

3-1 Ensemble extracteur liquide/liquide (C), (annexe 6/10).

Il comporte une cellule d'extraction (26) de forme cylindrique surmontée d'un rêdage femelle (11). A la partie inférieure de ce dernier sont positionnés quatre picots (12) diamétralement opposés at quatre autres (13) situés au-dessous des précédents dont les fonctions seront axplicitées ultérieurement.

Traversant la dite cellule d'extraction (26) ; un tube (27) coudé aux deux extrémités, tarminé, en bas par un fritté (25) et en baut et à l'extérieur par un rôdage sphérique fomelle (28) lequel permet d'assurer une connexion rapide avec une source d'air comprimé.

Par ailleurs, la cellule d'extraction (26) communique d'une part ;
- en sa partie inférieure. par l'intermédiaire d'un robinet ou d'une vanne (24), avec un tube en forme de 8 (23) et d'autre part ;
- on ma partie supérieure avec un tube coudé (14) de telle sorte sue la jonction des ditz tube (14) et (23) constitue un espace de passage à trois voies pourvu d'un erpot (15) lequel a pour mission d'emcêcher ou'un solvant (lersqu'il est utilimé selon 2-2) moins dense une la phase essentiellement aoueuse, n'aille miquer dans le tuhe (23). La section du tube (id) sera suffisamment importante pour permettre une circulation bidirectionnelle des phases liquide/vapeur constitutives du solvant mis en jeu.

Par ailleurs, le tube (23). est pourvu en sa partie inférieure d'un élément en forme de gouttière (22) soude au moyen de deux pattes (21) ; le dit élément (22) permettant au réceptacle (K) de la colonne de purification (J) d'y prendre appui et de maintenir ainsi, parfaitement vertical l'ensemble du dispositif (notamment illustré par la fig.1 de l'annexe 1/10).

Enfin, le dit tube (23) est pourvu d'un rêdage sphérique mâle (16) permettant une connexion rapide avec l'élément de couplage amovible (e), (annexe 8/10).

3-2 Ensemble extracteur liquide/liquide (C) + (d), annexe 6/10).

La mise en ceuvre du procédé selon 2-2 implique l'utilisation d'un élément (d) venant se loger dans la cellule d'extraction (26). Cat élément (d) est constitué par un réservoir (30) dont la partie supérieure est pourvue d'un rebord (29) présentant sur son pourteur extérieur deux erifices (34) diamétralement coppcés pour l'évacuation des vapeurs de solvant (issues du tube (14) ) et lequel rabord (29), grace notamment à un manchen amovible (35), s'appuie an particulier sur les quatre picote du haut (11), précédemment décrite. Par ailleurs, le récervoir (30) se prolonge par un tube (31) lequel tube se termine par une couronne (32) percée de doux prifices diamétralement opposés (33) permettant l'évacuation du sclvant.

Les trais formes particulières de réalisation de l'ensemble extracteur liquide/liquide (E) ou (E) + (d), (annexe 6/10) ou (F), (annexe 7/10) ont déjà fait l'objet d'une description comolémentaire dans le chapêtre consacré à l'automatisation (ef. 2-4).

3-3 Elément de couplage amovible (8), (annexe 8/10).

Il est utilisé avec l'un qualconque ensemble extracteur liquide/liquidé (C) ou (C) + (d) ou (E) ou (E) + (d) ou (F).

Il est constitué par un double rodage ; l'un mâle (20) et l'autre sphérique femelle (17); ce dernier se prolongeant à l'intérieur du dit r@dage mâle (20) par un tube racourbé et biseauté (19) de préférence pourvu de deux orifices latféraux (18) diamétralement oppesés destinés à favoriser une liaison continue et une circulation bidiractionnalle des phases liquide / vapeur (constitutives du solvant), notamment entre la cellule d'extraction (26) et la colonne de purification (J) logée dans son réceatacle (K) ; l'ensemble colonne / réceptacle communigant avec un ballon (L) contenant le solvant nécessaire aux opérations d'extraction / purification.

3-4 Ensemble extracteur selide/liquide (H)+(I), (annexe 9/10).

Lorsque le substrat est à l'état solide finement divisé ; la mise en oauvre du procédé celon 2-3 roquiert l'utilisation d'un ensemble extracteur selide/liquide constitué par :
- une tulies (P) compertant un tube (13) prolongé par une tipe creuse (45) ; laquelle tulies est pourvue à l'intérieur d'un fritté (44) destiné à retenir les earticules solides du substrat.

- un réceptacle (I) destiné à racevoir la dite tulipe (H).

Ce dernier est constitué par un tube cylindrique (48) pourvu, an sa partie supérieure, d'un rêdage femelle (46), destiné à recevoir la rêdage mâle (10) de l'élément de récupération de solvant (B), (annexe 5/10) et en sa partie inférieure, d'un râdage mâle (50), lequel s'emboîte à son tour dans le rêdage femelle (61) du réceptacle (K) de la colonne de purification (J), (annexe 10/10), Par ailleurs, le tube (48) est pourvu, à l'intérieur en haut et en bas, de quatre picots diamétralement opposés (47) et (49) destinés à supperter la tulipe (H) et l'assujettir à son réceptacle grâce notamment à un manchon amovible (51) qui s'appuie sur les picots du haut (47).

4) colonne da purification (J), (annexe 10/10).

Elle est commune à toutes les varsions du dispositif et se compose d'un tube (54) muni à l'intérieur et en sa partie basse d'un fritté (55), Ce tube est prolongé en bas par une tige creuse (56) terminée par un biseau. D'autre part, au niveau de la partie supérieure de la dite colonne (J) a été aménagée une gorge circulaire (53) permettant le cas échéant , de bloquer, la remontée de la matière, qui peut parfois se eroduuire en cours de manipulation si la granulométrie de la dite matière est trop fine ou le fritté (55) est partiellement obturé.

Par ailleurs, dans le sens vertical et toujours dans la partie supérieure de la colonne ont été aménagées deux gerges verticales diamétralement opposées (52). Ces gorges sont destinées à faveriser l'évacuation des vapours de solvant lorcour le dispositif est en fonctionnement.

5) péceptacle (K) de la colonne de purification, (annexe 10/10).

Il se compose d'un tubé (58) rétréci en sa partie basse , pourvu reopectivement à ses extrémités supérieure et inférieure d'un rodage femelle (61) et d'un rodage mâle (62).

D'autre part, à l'intférieur de ce même tube, sont disposés en haut quatre picots (57) diamétralement opposés qui font saillic, et en bas ouatre autres (59). Ces picots ont pour fonction de contrer la colonne de purification, tout an permettant aux vapeurs de solvant de s'évacuer à partir de la zone annulaire délimités par les paroies de la colonne de purification (J) et son réceptacle (K). En outre, un manchon amovible, fendu sur toute sa hauteur (60) destiné à assujettir la colonne de purification (J) vient se positionner sur les dits picots du haut (57).

6) Pallon de réserve de solvant (L), (annexe 10/10).

Il constitue en même temps le réceptacle de la "phase mobile " issue de la colonne de purification (J) et le générateur des vapeurs de solvant nécessaires à l'extraction et à la purification des substances actives en continu. Il est muni dans sa partie supérieura d'un rodage femelle (63) dans lequel vient s'emboiter le réceptacle (K).

7) Bain chauffant à circulation (M), ou à défaut " nid chauffant " (annexe 10/10).

Ce dernier doit permettre de fixer la température de chauffage du ballon (L) avec une précision suffisante.

C) CONCLUSIONS.

Le procédé et dispositif notamment destinés à la purification de substances actives aqropharmaceutiques à l'état de traces , peuvent, le cas échéant, être utilisés à des fins industrielles moyennant des modifications adéquates concernant en particulier le dimensionnement de l'appareillage.

En outre, des applications non limitatives du procédé et dispositif faisant l'objet de la présente invention peuvent être envisagées dans d'autres domaines de la chimie, comme par exemple celui de la pharmacie.

Les avantages attachés à l'application du procédé et dispositif faisant l'objet de l'invention (par rapport aux méthodes conventionnelles et/ou automatisées) sont extrèmement nombreux et résumés ci après: .

- mise en oeuvre d'une procédure standardisée pour l'extraction et la purification d'un évantail important de familles de molécules issues de substrats varies
- extraction et purification simultanées de plusieurs substances actives à partir d'un même substrat.

- rendements d'extraction généralement améliorés dans des proportions non négligeables se traduisant par une précision analytique accrue.

- totalité de l'échantillon de laboratoire extrait et purifié, ce qui permet d'atteindre alus aisément un meilleur
niveau de limite de dêtermination concernant le résultat final de l'analyse.

- mise au point analytique eau coâteuse en temps et en réactif (pas d'étude, notamment de profil d'élution).

- gain de temps parfois extrêmement important dépendant des couples matières actives/substrats.

- interphases rares et peu qénentes et même si celles-ci ce produisent, elles @e compromettent en wien le processus d'oxtraction et de purificatiou.

- diminution des riscues de contamination du fait que le système fonctionpe en circuit quasiment eles.

- importantes économies de solvants et de réactifs.

- moindre quantité de vaissalle
- coefficient de réussite des analyses, meilleur oue 95 % (en termes de rendomente de récupération satisfaisants des substances actives).

- simplicité de la méthodologie dont la mise en oeuvre ne nécessite pas un personnel particulièrement qualifié.

- diminution des risques d'incendie du fait de l'utilisation du dichlorométhane (solvant ininflammable) dans la plusart des manipulations.

- moindre exposition du personnel aux vapeurs de solvant.

- procédé non polluant pour l'environnement.

Claims (19)

REVENDICATIONS

1/ Procédé pour l'extraction et la purification de substances chimiques, notamment agropharmaceutiques, présentes éventuellement à l'état de traces dans des substrats d'origine quelconque, en particulier d'origine organique, minérale ou végétale, caractérisé en ce qu'il comprend

a) - la mise en oeuvre du substrat initial sous forme d'une phase essentiellement aqueuse, ou sous forme d'une phase à l'état solide finement divisé,

b) - le passage d'un solvant, à travers' lesdites phases, dans une cellule d'extraction, pour extraire lesdites substances et les purifier partiellement, puis à travers une colonne de purification et/ou de chromatographie, afin de compléter la purification desdites substances véhiculées par le solvant, en bloquant les impuretés indésirables sur ladite colonne, et enfin,

c) - la récupération des substances purifiées éluées et, lorsqu'on souhaite effectuer le procédé en continu, le recyclage du solvant d'élution pour passage à travers lesdites phases renfermant les substances à extraire.

2/ Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le contenu de la cellule d'extraction est soumis à faible agitation, par exemple au moyen d'une source d'air comprimé.

3/ Procédé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que les substances à extraire et purifier sont véhiculées suivant un flux continu par le solvant, selon l'étape b), jusqu'au sommet de la colonne de purification et/ou de chromatographie, dans laquelle on a fait percoler avantageusement ledit solvant après son remplissage par le matériau de garnissage.

4/ Procédé selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que le solvant d'élution obtenu à l'issue de l'étape b) est porté à une température de préférence au voisinage de son point d'ébullition, les vapeurs formées étant dirigées vers la colonne de purification et/ou de chromatographie, et lorsque celle-ci a atteint sa température d'équilibre, vers la cellule d'extraction.

5/ Procédé selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que l'ensemble de l'étape b) est réalisée avec un seul et même solvant.

6/ Procédé selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'on utilise un solvant plus dense que la phase essentiellement aqueuse.

7/ Procédé selon l'une des revendications précédentes caractérisé en ce qu'on utilise un solvant à bas point d'ébullition, ou un mélange azéotropique dont les courbes d'ébullition et de rosée comportent un point indifférent minimum d'ébullition.

8/ Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce qu'on utilise du dichlorométhane ou, le cas échéant l'azéotrope dichlorométhane/eau.

9/ Procédé selon l'une des revendications 1 à 8, caractérisé en ce que les particules de matière de la colonne de purification et/ou de chromatographie ont un diamètre compris entre 130 et 320 microns.

10/ Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'on ajoute au solvant à récupérer selon l'étape c) un second constituant à point d'ébullition élevé, de préférence supérieur à 100 C, comme par exemple du toluène.

11/ Procédé selon l'une des revendications 1 à 10, caractérisé en ce que l'obtention de la phase essentiellement aqueuse mise en oeuvre selon l'étape a) comprend l'utilisation d'un substrat préalablement congelé, le broyage, l'addition d'un solvant organique polaire miscible à l'eau et d'eau, avantageusement sous agitation, puis le cas échéant, filtration et éventuellement élimination du solvant organique par exemple par évaporation sous vide partiel, l'ajustement du mélange ou du filtrat ainsi obtenu au volume désiré par addition d'eau et avantageusement d'une solution saturée de chlorure de sodium et, si souhaité l'ajustement du pH, et que l'obtention d'une phase à l'état finement divisé, comprend l'utilisation d'un substrat préalablement congelé et son broyage de manière à obtenir l'état de division souhaite.

12/ Procédé selon l'une des revendications 1 à 11, caractérisé en ce que le solvant d'élution est distillé insitu aux fins de recyclage vers la cellule d'extraction.

13/ Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 10 caractérisé en ce que la phase soit essentiellement aqueuse, soit à l'état solide finement divisé selon l'étape a) est obtenue, respectivement à 'partir d'un substrat préalablement congelé, broyé, additionné d'un solvant organique polaire miscible à l'eau et d'eau, avantageusement sous agitation, ce traitement du substrat étantosuivi, le cas échéant, d'une filtration et éventuellement de l'élimination du solvant organique par "exemple par évaporation sous vide partiel, de l'ajustement du mélange ou du filtrat ainsi obtenu au volume désiré par addition d'eau et avantageusement d'une solution saturée de chlorure de sodium et, si souhaité de l'ajustement du pH, et que l'obtention d'une phase à l'état finement divisé, comprend l'utilisation d'un substrat préalablement congelé et son broyage de manière à obtenir l'état de division souhaité.

Dispositif pour la mise en oeuvre du procédé d'extraction et purification selon l'une quelconque des revendications 1 à 13, caractérisé en ce qu'il comprend

- un ensemble extracteur liquide/liquide (C) ou (C) + (d), ou (E) ou (E) + (d) ou (F), ou un ensemble extracteur solide/liquide (H) + (I), relié à un réfrigérant (A) pourvu d'un élément de récupération de solvant (B), les ensembles (E), ou (E) + (d) ou (F) étant avantageusement associés à une pompe doseuse (N),

- une colonne de purification (J),

- un ballon de réserve de solvant (L), avec le cas échéant, et lorsqu'on souhaite utiliser ce dispositif pour un procédé en continu,

- des moyens de chauffage (M) dudit ballon.

15/ Dispositif selon la revendication 14, comportant un ensemble extracteur liquide/liquide (C) ou (C) + (d) ou (E) ou (E) + (d) ou (F), comprenant

- une cellule d'extraction (26), cette cellule étant traversée par un tube (27) coudé aux deux extrémités, terminé en sa partie inférieure par un fritté (25);;

- un tube en forme de S, communiquant avec la partie inférieure de ladite cellule d'extraction (26) par l'intermédiaire d'un robinet ou d'une vanne (24),

- un tube coudé (14) communiquant avec la partie supérieure de ladite cellule d'extraction (26), formant au niveau de jonction avec le tube (23), un espace de passage à trois voies pourvu d'un ergot (15), ledit ensemble étant caractérisé en ce qu'il comporte

un élément (d) permettant la mise en ,. oeuvre d'un solvant moins dense que la phase essentiellement aqueuse, lequel élément (d) amovible ou non vient se positionner dans la cellule d'extraction (26), cet élément (d) comprenant un réservoir (30) muni d'un rebord (29) à la périphérie externe duquel sont répartis deux orifices (34) diamétralement opposés, le rebord (29) prenant appui sur une bague amovible (35) fendue sur toute sa hauteur, laquelle bague prend à son tour appui sur les quatre picots (12) et, prolongeant ledit réservoir (30), un tube (31) pourvu en bas d'une couronne (32) percée de deux orifices (33) diamétralement opposés

16/ Dispositif selon l'une des revendications 14 ou 15, caractérisé en ce que la cellule d'extraction est surmontée d'un rodage femelle comportant dans sa partie inférieure quatre picots (12) diamétralement opposés et quatre autres (13) situés au-dessous des précédents et qu'elle comprend, dans sa partie inférieure, soudé au tube (23) par 11 intermédiaire de deux pattes (21), un élément en forme de gouttière (22), à l'extrémité du tube (23) un rôdage sphérique mâle (16) et enfin, soudé dans la partie externe du tube (27), un rôdage sphérique. femelle (28).

17/ Dispositif selon l'une des revendications 14 à 16, caractérisé en ce qu'il comporte en tant qu'ensemble extracteur liquide/liquide (E) ou (E) + (d) associé à une pompe doseuse (N),

- dans la partie supérieure, un robinet ou vanne (36) permettant d'acheminer, par l'intermédiaire d'une pompe doseuse (N), le (les) solvant(s) (SO), réactif(s) (RE), et la phase essentiellement aqueuse (PA) jusque dans la cellule d'extraction (26),

- dans la partie inférieure un robinet ou vanne (37) permettant de vidanger la cellule d'extraction (26).

18/ Dispositif selon l'une des revendications 14 à 16, caractérisé en ce qu'il comporte en tant qu'ensemble extracteur liquide/liquide (F), associé à une pompe doseuse (N),

- une vanne de commutation à trois voies (41) permettant notamment d'approvisionner sans -z-z-- intervention manuelle la cellule d'extraction (26) en solvant(s), réactif(s) et phase essentiellement aqueuse ;;

- la première de ces voies (42) constituant la voie d'entrée, communique à tour de rôle, dans un ordre de priorité prédéfini, par l'intermédiaire d'une pompe doseuse (N) à plusieurs voies d'entrée, avec différents récipients contenant chacun et respectivement un solvant (SO), un réactif ou un mélange de réactifs (RE) enfin, la phase essentiellement aqueuse (PA) à extraire, lesquels solvants, réactif(s) et phase essentiellement aqueuse peuvent être ainsi acheminés jusque dans la cellule d'extraction (26) soit directement, soit en transitant d'abord par l'enceinte ayant contenu (PA)

- les deux autres voies de ladite vanne (41), constituant les voies de sortie, communiquent respectivement, pour la voie (39) avec la partie inférieure du réservoir (30) pour la voie (40) avec la cellule d'extraction (26),

- une vanne (37) permettant de vidanger la cellule d'extraction,

- enfin une vanne (38) dont le rle est de faire communiquer ou non le réservoir (30) avec la couronne (32).

19/ Dispositif selon l'une des revendications 14 à 18, caractérisé en ce que la colonne de purification (J) est logée dans un réceptacle (K) et reliée à la cellule d'extractiqn (26) par un élément de couplage amovible (G), permettant d'établir une circulation bidirectionnelle des phases liquide/vapeur constitutives du solvant, cet élément de couplage comportant avantageusement un rodage sphérique femelle (17) prolongé à l'intérieur du rodage mâle (20) par un tube recourbé et biseauté (19) pourvu, dans sa partie haute, de deux orifices latéraux (18) diamétralement opposés, la colonne de purification (J), comportant avantageusement dans sa partie supérieure, deux gorges verticales diamétralement opposées (52) permettant de favoriser l'évacuation des vapeurs de solvant et une gorge circulaire (53) destinée à bloquer le cas- échéant la matière de garnissage de ladite colonne de purification (J) lorsque le dispositif est en fonctionnement.

20/ Dispositif selon l'une quelconque des revendications 14 à 19, caractérisé en ce que le réceptacle de la colonne de purification (K), constitue autour de la colonne de purification (J), une zone de passage annulaire permettant d'établir une circulation des vapeurs de solvant depuis le ballon générateur (L) jusque dans le réfrigérant (A) .