FR2693725A1

FR2693725A1 - Dérivé du benzopyranne, méthode pour sa production et son utilisation.

Info

Publication number: FR2693725A1
Application number: FR9308866A
Authority: FR
Inventors: Ohnishi Yutaka; Misu Naoaki; Ishimura Yoshimasa; Mihara Nobutake
Original assignee: Showa Denko KK
Current assignee: Resonac Holdings Corp
Priority date: 1992-07-20
Filing date: 1993-07-20
Publication date: 1994-01-21
Anticipated expiration: 2013-07-20
Also published as: NO932584D0; US5350775A; GB2269174A; FR2693725B1; NO932584L; GB2269174B; GB9314840D0

Abstract

Un dérivé du benzopyranne représenté par la formule (I) (CF DESSIN DANS BOPI) dans laquelle R0 représente un groupe alkyle ou alcényle ayant 10 à 20 atomes de carbone, R1 à R3 représentent chacun un groupe méthyle ou un atome d'hydrogène, et G représente un groupe -CH2 CH(OH)CH2 OH ou -CH(CH2 OH)2 ; ou un sel de ce dérivé qui a une solubilité dans l'eau élevée et est ainsi utilisable en cosmétique.

Description

Domaine de l'invention La présente invention concerne un nouveau dérivé du

benzopyranne et

son sel Plus particulièrement, elle concerne un dérivé du 3,4dihydrobenzo-

pyranne susceptible de donner un sel qui a une solubilité dans l'eau relativement élevée et qui est ainsi utilisable dans les domaines par exemple des cosmétiques. Arrière-plan technologique de l'invention

Etant découvert comme une vitamine d'antistérilité murine, le toco-

phérol a été utilisé de façon importante comme substance ayant des activités phar-

macologiques dans un intervalle étendu non seulement dans le domaine des médicaments mais également dans les domaines des aliments, des cosmétiques,

des produits de la pêche et dans l'élevage du bétail.

Toutefois, le tocophérol est un composé soluble dans les graisses, visqueux, et instable à l'oxygène, à la chaleur, à la lumière et aux alcalis, ce qui restreint son application Ainsi, des tentatives ont été faites pour résoudre ces problèmes en utilisant le tocophérol sous la forme de ses dérivés qui sont stables à l'oxygène, par exemple des esters, tels que acétate et nicotinate Toutefois, ces

esters sont insolubles dans l'eau, similairement au tocophérol.

Il a été rapporté que 70 mg de sel de sodium du phosphoacétate d'cta-

tocophéryle peuvent être dissous dans i ml d'eau (demande de brevet JP-A45-

21711, le terme "JP-A" utilisé ici désigne une demande de brevet japonais publiée non examinée) Les caractéristiques des dérivés du tocophérol phosphate d'éthylèneglycol par rapport à l'eau sont également décrites dans Yakugaku Zasshi, ( 11), 1322 ( 1955), et Chem Pharm Bull 19 ( 4), 687 ( 1971) Toutefois, le premier souffre de l'inconvénient selon lequel la solution devient trouble dans des conditions neutres, et le dernier exhibe seulement une faible solubilité dans l'eau de 0,02 % sous la forme d'ester de diéthylèneglycol Dans ce dernier cas, l'ester de pentaéthylèneglycol montre une solubilité dans l'eau élevée de 9,6 %, mais il est nécessaire d'utiliser un agent de phosphorylation ensemble, dont la synthèse est

difficile et requiert des procédés compliqués comprenant plusieurs étapes.

Sommaire de l'invention

L'objet de la présente invention est de fournir un dérivé du benzo-

pyranne, par exemple, un dérivé du tocophérol, qui est soluble dans l'eau dans les conditions neutres, qui a une stabilité élevée et qui peut être produit facilement,

ainsi qu'une méthode de production de ce dérivé et une utilisation de ce dérivé.

Les présents inventeurs ont conduit des études intensives et comme résultat ont réussi à produire un dérivé du benzopyranne qui est un ester de 1 mole d'un 3,4-dihydrobenzopyranne-6-ol et de 1 mole de glycérol lié à un 1 mole

d'acide phosphorique.

La présente invention fournit un dérivé du benzopyranne représenté par la formule (I): RI

OH <

G -0-P-0

il R

R 3 (I)

dans laquelle R O représente un groupe alkyle ou alcényle ayant 10 à 20 atomes de carbone; R 1 à R 3 représentent chacun un groupe méthyle ou un atome d'hydrogène; et G représente un groupe -CH 2 CH(OHI)CH 2 OH ou

-CH(CH 2 OH)2.

Description détaillée de l'invention

Dans la formule (I), R O représente de préférence un groupe -C 16 H 33.

Ainsi un exemple préféré du dérivé du benzopyranne de la présente invention est

un dérivé du tocophérol.

Le dérivé du benzopyranne représenté par la formule ( 1) et son sel peuvent être produits par réaction d'un composé représenté par la formule ( 11): R R 2 R X 2 "s,10 D > Ro (II) l (il) Il o O R 3 dans laquelle R O représente un groupe alkyle ou alcényle ayant 10 à 20 atomes de

carbone, R 1 à R 3 représentent chacun un groupe méthyle ou un atome d'hydro-

gène; et X représente un atome d'halogène; avec un composé représenté par la formule (Im-l) ou (I Im-2):

CH 2 CH CH 2

I I I

OH OR 4 OR 5 (Ii I-1)

CH 2 ? CH CH 2

I I I

OR 4 OH OR 5 ( I I I2)

dans laquelle R 4 et R 5 représentent chacun un groupe protecteur d'un groupe hydroxyle; élimination des groupes protecteurs pour former des groupes hydroxyles et

éventuellement conversion du produit résultant en un sel.

Les exemples préférés de l'atome d'halogène représentés par X dans la

formule (ID comprennent un atome de chlore et un atome de brome.

Les groupes protecteurs d'un groupe hydroxyle représentés par R 4 et R 3 dans les formules (III-1) et ( 11 I-2) ne sont pas particulièrement limités, tant

qu'ils puissent servir comme groupes protecteurs et fournir un groupe hydroxyle.

Les exemples préférés du groupe protecteur incluent les groupes alcoxyalkyles ayant une portion C 1 _ 3 alcoxy et une portion C 1 _ 3 alkyle tels que les groupes méthoxyméthyle et éthoxyéthyle Alternativement, R 4 et R 5 peuvent être liés ensemble pour former des cétals tels que l'isopropylidène ou le cyclohexylidène,

ou les acétals tels que le benzylidène.

Ci-après, la présente invention sera expliquée seulement en référence au dérivé du benzopyranne préféré c'est-à-dire, un dérivé du tocophérol, et son

sel, mais elle n'y est pas limitée.

Le composé de formule ( 1) dans laquelle R O est un groupe -C 16 H 33 (désigné ci-après par "formule (I')") à utiliser comme matière de départ dans la

réaction peut être préparé par réaction d'un tocophérol avec un agent de phospho-

rylation tel qu'un dihalogénure de monoester d'acide phosphorique, l'oxytrichlorure de phosphore ou l'oxytribromure de phosphore dans un solvant L'agent de phosphorylation est utilisé en quantité de 1 à 5 moles, de préférence de 1 à 1,3 moles, par mole de tocophérol Comme solvant réactionnel, un solvant inerte tel que le benzène, le toluène, le tétrahydrofuranne, l'éther diéthylique, l'éther isopropylique et l'oxyde de méthyle et de tert-butyle peut être utilisé La réaction est conduite à une température dans l'intervalle de -20 à 50 'C, de préférence de 0 à 30 C, pendant 1 à 24 h En vue de piéger l'halogénure d'hydrogène formé durant la réaction, une base telle que la pyridine, la triéthylamine, le carbonate de sodium, le carbonate de potassium peut être ajouté au système réactionnel comme agent de désacidification généralement en quantité de i à 5 moles, de préférence de i à

2 moles par mole de tocophérol utilisé.

Les tocophérols sont représentés par la formule suivante et il y a des homologues de tocophérols connus selon les substituants R 1, R 2 et R 3. R 1

H O F(

HR.2 'Ar u C 16 H 33 R 3

ces homologues incluent les suivants: a-tocophérol (R 1, R 2, R 3 = CH 3), 3-

tocophérol (R 1, R 3 = CH 3, R 2 = H), y-tocophérol (R 2, R 3 = CH 3, R 1 = H), b-

tocophérol (R 3 = CH 3, R 1, R 2 = H), Z 2-tocophérol (R 1, R 2 = CH 3, R 3 = H) et "i-

tocophérol (R 1, R 3 = H, R 2 = CH 3) On connaît également le,ltocophérol et le E -tocophérol dans lesquels le groupe alkyle à longue chamîne lié à l'atome de carbone adjacent à l'atome d'oxygène dans la structure de benzopyranne de l'a-tocophérol ou du 5-tocophérol est substitué par le groupe suivant: CH 3

-(CH 2 CH 2 CH=C)3-CH 3

Chacun de ces tocophérols est utile comme composé de départ pour la préparation

d'un composé de formule (II') Parmi ces composés, l'cc-tocophérol est particu-

lièrement préféré.

Le composé représenté par les formules ( 1 I-l) et ( 1 11-2) peut être

préparé par exemple par la méthode suivante.

Lorsque le glycérol doit être utilisé comme matière de départ, le glycérol est d'abord mis à réagir avec une cétone ou un aldéhyde (par exemple l'acétone, le benzaldéhyde, la cyclohexanone, la méthyléthylcétone ou la diéthylcétone) ou avec un cétal ou un acétal (par exemple, 2,2-diméthoxypropane

ou ta,at-diméthoxytoluène).

Cette réaction est conduite dans un solvant tel que le benzène ou le toluène en présence d'un catalyseur acide Des exemples de catalyseurs incluent

l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, le chlorure d'acétyle et l'acide p-toluène-

sulfonique La température de la réaction est dans l'intervalle allant de la tempéra-

ture ambiante au point de reflux du solvant, généralement de 20 à 150 C, de préférence de 60 à 120 C, tandis que la durée de la réaction est dans l'intervalle de 1 à 24 h, de préférence de 1 à 10 h et plus préférablement de 1 à 2 h. La réaction entre un composé représenté par la formule ( 11 ') et un composé représenté par la formule ( 111-1) ou (II-2) peut être conduite dans presque les mêmes conditions que celles employées dans la préparation d'un composé de formule (II') telle que décrite précédemment Ainsi, un solvant inerte tel que le benzène, le toluène, le tétrahydrofuranne, l'éther diéthylique, l'éther isopropylique et l'oxyde de méthyle et de tert-butyle peut être utilisé comme solvant La durée de la réaction est de 1 à 10 h, de préférence de 1 à 3 h, et la température de réaction est dans l'intervalle de -30 'C au point de reflux du solvant, de préférence de O à 50 'C et plus préférablement de O à 30 'C Similairement au cas mentionné ci-dessus, une base telle que la pyridine, la triéthylamine, le carbonate de sodium ou le carbonate de potassium peut être ajoutée au système réactionnel

en tant qu'agent pour piéger l'halogénure d'hydrogène formé durant cette réaction.

La quantité de la base est de préférence de 1 à 2 moles par mole d'un composé de

formule (II').

Après l'achèvement de la réaction, le produit réactionnel est soumis à un traitement d'élimination du groupe protecteur, qui varie selon les groupes protecteurs à éliminer D'une manière générale, un traitement d'élimination du groupe protecteur peut être effectué par traitement du produit réactionnel dissous

dans un solvant en présence d'un catalyseur acide ou d'un catalyseur d'hydro-

génation sous agitation Par exemple, lorsque R 4 et R 5 sont des groupes alcoxyalkyles (par exemple méthoxyméthyle et éthoxyméthyle respectivement) ou lorsqu'ils sont liés ensemble pour former un cétal ou un acétal, l'élimination du groupe protecteur peut être effectuée par traitement du produit réactionnel par de l'eau ou par un solvant mixte comprenant de l'eau avec le méthanol, l'éthanol, le tétrahydrofuranne ou le dioxanne en présence d'un catalyseur acide tel que l'acide

chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique, l'acide acétique, l'acide p-

toluènesulfonique, l'acide méthanesulfonique ou l'acide camphosulfonique dans un intervalle de température d'environ 10 à 80 'C pendant 1 à 2 h. Lorsque R 4 et R 5 sont liés pour former un groupe benzylidène, l'élimination du groupe protecteur peut être complétée par hydrogénation catalytique du produit réactionnel dans un solvant polaire tel que l'eau, le méthanol, l'éthanol, l'acide formique, l'acide acétique, le diméthylformamide ou un mélange de ceux-ci en présence d'un catalyseur tel que le nickel, le palladium, le platine, le rhodium ou le cobalt sous une pression de 1 à 100 atmosphères à une température de -20 à 80 C, de préférence de O à 50 C, pendant 1 à 5 h. Par le traitement mentionné ci-dessus, les dérivés du tocophérol de la présente invention peuvent être obtenus sous la forme d'un mélange de composé a lG: -CH 2 CH(OH)CH 2 OHl et de composé 1 lG: -CH(CH 2 OH)2 l R 1

R 2 16 H

OH o C 16 H 33

CH 2-O -P O

CH-OH l

I O 3

CH 2 -OH

20.R 1

OH c H: o H I IL CH-o -P-0

I II

CH 2-O 1 I O R 3 (composé,) Si on le désire, le composé a peut être seulement obtenu par traitement du produit réactionnel avec une solution aqueuse d'alcali avant le traitement d'élimination du groupe protecteur A cet effet, l'hydroxyde de sodium et l'hydroxyde de potassium sont de préférence utilisés La solution aqueuse d'alcali a une concentration d'alcali de 0,5 N à 5 N, de préférence de 1 à 3 N, et est généralement utilisée en quantité de 2 à 5 moles, de préférence de 2,5 à 3,5 moles par mole d'agent de phosphorylation utilisé dans la préparation du composé de

formule (II').

Le dérivé du tocophérol ainsi obtenu représenté dans la formule ( 1) a

une faible toxicité et peut être utilisé tel quel par exemple dans les cosmétiques.

Si on le désire, il peut être converti en sels pharmacologiquement acceptables par une méthode connue, mettant en oeuvre une étape de mélangeage du dérivé du tocophérol avec une base dans un solvant organique ou dans un solvant mixte d'eau et d'un solvant organique Ces sels ne sont pas particulièrement restreints, à la condition qu'ils soient non toxiques, et des exemples incluent les sels de métaux alcalins tels que les sels de sodium et de potassium, les sels de métaux alcalino-terreux tels que les sels de calcium et de magnésium et le sel d'ammonium Dans le cas de la formation des sels de métaux alcalins, par exemple, une partie en poids du dérivé du tocophérol est dissoute dans 0, 25 à 5 parties en poids d'un solvant organique tel que les alcools (par exemple méthanol et éthanol) à laquelle une solution contenant 0,5 à 1,5 mole, de préférence 0,9 à 1,1 mole, par mole du dérivé du tocophérol, d'un hydroxyde (par exemple, l'hydroxyde de sodium et l'hydroxyde de potassium) dans l'eau ou dans un solvant organique tel que les alcools est ajouté goutte à goutte La concentration d'hydroxyde de la solution est de préférence aussi faible que 1 à 5 N pour éviter la décomposition du dérivé du tocophérol L'addition goutte à goutte est généralement conduite à une température de 0 à 50 C et de préférence de 10 à 30 C. Le dérivé du tocophérol de la présente invention et un sel de ce dérivé, dans lequel le tocophérol est lié au glycérot via le phosphate, ont des effets inhérents du tocophérol tels qu'un effet d'antioxydation et un effet promoteur de la circulation sanguine, et l'effet de rétention de l'humidité du glycérol et, en plus, une

solubilité dans l'eau améliorée.

Le dérivé de tocophérol de la présente invention et un sel de ce dernier ne provoquent ni l'irritation de la peau ni des réactions allergiques et ont une sécurité élevée vis-à-vis de la peau, ce qui les rend particulièrement utiles par

exemple dans les cosmétiques.

Les dérivés du benzopyranne de formule (t), autres que les dérivés du tocophérol, et leurs sels, peuvent être obtenus et appliqués de la même manière que

celle décrite précédemment sans difficultés.

La présente invention est en outre expliquée en plus amples détails en référence aux exemples, aux exemples de formulation et aux exemples de tests qui

suivent Toutefois, il est entendu que la présente invention n'y est pas limitée.

Exemple 1

18,40 g de oxytrichlorure de phosphore sont dissous dans 80 ml de toluène A la solution obtenue on ajoute goutte à goutte un mélange de 25,0 g ( 0,058 mole) de DL-a-tocophérol et 9,50 g de pyridine dissoute dans 80 ml de toluène sous agitation à la température ambiante Après achèvement de l'addition, le mélange est agité pendant 3 h supplémentaires Le chlorhydrate de pyridine ainsi

précipité est séparé par filtration et le filtrat est concentré sous pression réduite.

Au résidu huileux on ajoute 80 ml de toluène et on agite dans un bain

d'huile à 70 C Ensuite un mélange de 12,25 g ( 0,092 mole) de 2,2diméthyl-1,3-

dioxolanne-4-méthanol, protégé dans les positions 1 et 2 du glycérol, et de

9,50 g de pyridine dissoute dans 80 ml de toluène y est ajouté goutte à goutte.

Après l'achèvement de l'addition, le mélange est agité pendant 3 h supplémentaires et ensuite refroidi à la température ambiante Après refroidissement, le chlorhydrate de pyridine ainsi précipité est séparé par filtration et le filtrat est

concentré sous pression réduite.

Le résidu huileux ainsi obtenu est dissous dans 250 ml d'acétate d'éthyle et lavé à quatre reprises avec 250 ml d'une solution aqueuse de sel

commun Ensuite, la couche organique est séchée sur du sulfate de sodium.

Le couche organique séchée est concentrée sous pression réduite et dissoute dans 50 ml de méthanol Ensuite 50 ml d'acide chlorhydrique 1 N y sont ajoutés et le mélange est chauffé à 50 C pendant 30 min sous agitation Le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite et le résidu huileux ainsi obtenu est traité par chromatographie sur gel de silice Le solvant dans la fraction est chassé par distillation et ainsi 8,0 g de diester d'acide phosphorique sont obtenus. 1 H-RMN (CDC 13, È ppm): 0,86 (d, 12 H proton du méthyle), 1,75 (t, 2 H proton du méthylène), 2,04, 2,10, 2,13 (s, 9 H proton du méthyle), 2, 55 (t, 2 H proton du méthylène), 3,50-4,30 (m, 5 H site du glycérol, proton du méthylène et proton du méthyle). 31 P-RMN (standard interne, acide phosphorique, CD C 13, È ppm): 4,23 (composé a)

Exemple 2

Le diester d'acide phosphorique obtenu dans l'exemple 1 est dissous dans 20 ml d'alcool méthylique Ensuite 13 ml d'une solution dans l'alcool méthylique d'hydroxyde de sodium 1 N y sont ajoutés lentement goutte à goutte à la température ambiante. A la fin de l'addition, la solution ainsi obtenue est ajoutée goutte à goutte à 300 ml d'acétone, et le précipité blanc formé est lavé par 50 ml d'acétone

et séché Ainsi, on obtient 6,2 g de cristaux pulvérulents blancs.

1 H-RMN (CD 30 D, ô ppm): 0,85 (d, 12 H proton du méthyle), 1,73 (t, 2 H proton du méthylène), 2,05, 2,10, 2,14 (s, 9 H proton du méthyle), 2,55 (t, 2 H proton du méthylène), 3,50-4,30 (m, 5 H site du glycérol, proton du méthylène et proton du

méthyle).

31 P-RMN (standard interne, acide phosphorique, CD 30 D, È ppm): 3,21 (composé a)

3,35 (composé fi".

FF-IR (K Br, cm-l) 3300 2800 S large P(O)OH 2932 C-H vibration d'étirement 1230 P=O vibration d'étirement (phosphate) 945 P-O-C vibration d'étirement (aromatique)

Exemple 3

Le diester d'acide phosphorique obtenu dans l'exemple 1 est dissous dans 20 ml d'alcool méthylique Ensuite, 13 ml d'une solution dans l'alcool méthylique d'hydroxyde de potassium 1 N y sont ajoutés lentement goutte à goutte à la température ambiante Après l'achèvement de l'addition, la solution ainsi obtenue est ajoutée goutte à goutte à 300 ml d'acétone Le précipité blanc ainsi

formé est lavé par 50 ml d'acétone et séché, pour obtenir 5,3 g d'un solide blanc.

1 H-RMN (CD 30 D, ô ppm): 0,86 (d, 12 H proton du méthyle), 1,73 (t, 2 H proton du méthylène), 2,05, 2,10, 2,14 (s, 9 H proton du méthyle), 2,56 (t, 2 H proton du méthylène), 3,50-4,30 (m, 5 H site du glycérol, proton du méthylène et proton du méthyle). 31 P-RMN (standard interne, acide phosphorique, CD 3 OD, ô ppm): 3,20 (composé a)

3,34 (composé I).

FT-IR (K Br, cra-1) 3300 2800 S large P(O)OH 2930 C-H vibration d'étirement 1230 P=O vibration d'étirement (phosphate) 945 P-O-C vibration d'étirement (aromatique)

Exemple 4

4,89 g ( 0,0319 mol) d'oxychlorure de phosphore et 4,59 g de pyridine sont ajoutés subséquemment dans un réacteur, auquel une solution contenant 12,5 g ( 0,0290 mol) de DL-a-tocophérol dans 50 moles d'oxyde de méthyle et de tert-butyle est ajoutée goutte à goutte sous refroidissement par de la glace suivie

de l'agitation pendant 3 h Ensuite, un mélange de 4,63 g ( 0,0350 mol) de 2,2-

diméthyl-1,3-oxolanne-4-méthanol et de 4,59 g de pyridine y est ajouté sous

refroidissement par de la glace, suivi de l'agitation pendant trois autres heures.

Ensuite, 50 ml d'oxyde de méthyle et de tert-butyle sont ajoutés à la solution réactionnelle, à laquelle 100 ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 1 N sont ensuite ajoutés goutte à goutte et agités pendant 1 h. Après agitation, la phase aqueuse qui se sépare est jetée et la phase

organique restante est lavée par 100 ml d'acide chlorhydrique 0,1 N à trois reprises.

Ensuite, le solvant du résultant est éliminé sous pression réduite et le résidu est mélangé à 100 ml d'éthanol et à 3 moles d'acide chlorhydrique 2 N et laissé à réagir à 50 C pendant 2 h Le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite et le résidu huileux ainsi obtenu est traité par chromatographie sur gel de silice Le solvant est distillé et on obtient ainsi 8,48 g de diester d'acide phosphorique. 1 H-RMN (CD 3 OD, 6 ppm): 0,86 (d, 12 H proton du méthyle), 1,75 (t, 2 H proton du méthyle), 2,04, 2,10, 2,13 (s, 9 H proton du méthyle), 2,55 (t, 2 H proton du méthylène), 3,50-4,30 (m, 5 H site du glycérol, proton du méthylène et proton du méthyle). 31 P-RMN (standard interne, acide phosphorique, CD 3 OD, È ppm): 4,23 (composé a)

Exemple 5

,0 g de diester d'acide phosphorique obtenu dans l'exemple 4 sont dissous dans 15 ml d'alcool méthylique Ensuite, une solution dans l'alcool méthylique d'hydroxyde de sodium y est graduellement ajoutée jusqu'à ce que le mélange résultant devienne neutre Après l'achèvement de l'addition, le mélange résultant est ajouté goutte à goutte à l'acétone, et le précipité blanc ainsi formé est

lavé à l'acétone et séché, donnant 3,91 g de cristaux pulvérulents blancs.

1 H-RMN (CD 3 OD, 6 ppm): 0,85 (d, 12 H proton du méthyle), 1,73 (t, 2 H proton du méthylène), 2,05, 2,10, 2,14 (s, 9 H proton du méthyle), 2,55 (t, 2 H proton du méthylène), 3,50-4,30 (m, 5 H site du glycérol, proton du méthylène et proton du méthyle). 31 P-RMN (standard interne, acide phosphorique, CD 3 OD, È ppm): 3,21 (composé a) FT-IR (K Br, cm-l) 3300 2800 S large P(O)OH 2932 C-H vibration d'étirement 1230 P=O vibration d'étirement (phosphate) 945 P-O-C vibration d'étirement (aromatique)

Exemple 6

5,0 g de diester d'acide phosphorique obtenu dans l'exemple 4 sont dissous dans 15 ml d'alcool méthylique Ensuite, une solution dans l'alcool méthylique d'hydroxyde de potassium est graduellement ajoutée jusqu'à ce que le mélange résultant devienne neutre Après l'achèvement de l'addition, le mélange résultant est ajouté goutte à goutte à l'acétone et le précipité blanc ainsi formé est

lavé par l'acétone et séché, donnant 3,72 g de cristaux pulvérulents blancs.

1 H-RMN (CD 3 OD, 6 ppm): 0,86 (d, 12 H proton du méthyle), 1,73 (t, 2 H proton du méthylène), 2,05, 2,10, 2,14 (s, 9 H proton du méthyle), 2,56 (t, 2 H proton du méthylène), 3,50-4,30 (m, 5 H site du glycérol, proton du méthylène et proton du méthyle). 31 P-RMN (standard interne, acide phosphorique, CD 3 OD, 6 ppm): 3,20 (composé ca) FT-IR (K Br, cm-1)

3300 2800

s large P(O)OH C-H vibration d'étirement P=O vibration d'étirement (phosphate) P-O-C vibration d'étirement (aromatique) Exemple de formulation 1: Préparation d'une lotion cosmétique

Les composants suivants sont mélangés dans le rapport mentionné ci-

après Ainsi, on prépare une lotion cosmétique d'une manière conventionnelle.

Sel de sodium du diphosphate de tocophérol glycérol Ethanol Ether laurylique du polyoxyéthylène Propylèneglycol Parfum Colorant Conservateur Eau purifiée % en poids 2,0 ,0 1,0 3,0 q.s. q.s. q.s. le complément

Exemple de formulation 2: Préparation d'une lotion de lait.

Les composants suivants sont mélangés dans le rapport mentionné ci-

après Ainsi, on prépare une lotion de lait d'une manière conventionnelle.

Sel de potassium du diphosphate de tocophérol glycérol Acide stéarique Cétanol Vaseline % en poids 3,0 1,0 2,5 3,0 Monolaurylate de polyoxyéthylène sorbitanne 1,5 Glycérol 5,0

Parfum q s.

Conservateur q s.

Eau purifiée le complément Exemple de test 1: test de solubilité On examine les solubilités dans l'eau (à 20 'C) du tocophérol, de l'acétate de tocophérol, du sel disodique, du phosphate de tocophérol et du sel de sodium du diphosphate de tocophérol glycérol Alors que le tocophérol et l'acétate de tocophérol sont insolubles dans l'eau, le sel disodique du phosphate de tocophérol montre une solubilité dans l'eau de 0,27 % et le sel de sodium du

diphosphate de tocophérol glycérol montre une solubilité dans l'eau de 3, 0 %.

Exemple de test 2: test de stabilité Les stabilités du sel de sodium du diphosphate de tocophérol glycérol (pureté: 96,2 %o) et de l'acétate de tocophérol (pureté: 99 % ou plus) sont

examinées à une humidité élevée ( 90 % de HR ou plus) à une température de 50 'C.

Au bout de trois mois, le sel de sodium du diphosphate de tocophérol glycérol montre une pureté de 95,2 %, tandis que l'acétate de tocophérol montre une pureté

de 95 %.

Exemple de test 3: test de nourriture des poils Les poils sur les zones de la tête ( 1 x 1 cm) des souris mâles ddy (âgés de 8 semaines, chaque groupe comptant 5 animaux) sont arrachés à l'aide d'une paire de pincettes A partir du troisième jour après l'arrachement des poils, on applique 30 lj/j d'une solution aqueuse à 50 % d'éthanol contenant 1 % de chaque composé testé cité ci-après pendant 18 j en continu Au bout de 18 j, plusieurs dizaines de poils qui ont nouvellement poussé sont arrachés et 10 poils sont choisis au hasard Ensuite, la longueur de chaque poil est mesurée et la moyenne est

calculée pour donner les données de test montrées dans le tableau 1.

Tableau 1

Composé testé Longueur du poil (mm) Changement (%)

Témoin 4,215 + 0,23 -

VEPG-NA* 1 4,756 + 0,17 12,83

VEPG-K* 2 4,732 + 0,16 12,27

Minoxidil 4,029 0,21 -5,42 * 1 sel de sodium du diphosphate de tocophérol glycérol * 2 sel de potassium du diphosphate de tocophérol glycérol. On peut voir d'après les résultats que les solutions de test contenant les sels alcalins du diphosphate de tocophérol glycérol montrent des effets de nourriture de poils remarquables Aucune de ces solutions de test ne comporte une

irritation de la peau.

Bien que l'invention ait été décrite en détail et en référence aux modes de réalisation spécifiques, il est clair pour l'homme du métier que divers changements et modifications peuvent être faits sans sortir de l'esprit et du cadre de l'invention.

Claims

REVENDICATIONS

1 Un dérivé du benzopyranne caractérisé en ce qu'il est représenté par la formule (I): RI

OH O( 1)

G O P O'

l O H

I 1

O R 3

dans laquelle R O représente un groupe alkyle ou alcényle ayant 10 à 20 atomes de

gène; et G représente un groupe -CH 2 CH(OH)CH 2 OH ou -CH(CH 2 OH)2;

ou un sel de ce dérivé.

2 Le dérivé du benzopyranne ou un sel de ce dernier selon la

revendication 1, caractérisé en ce que R O est un groupe -C 16 H 33.

3 Le dérivé du benzopyranne ou un sel de ce dernier selon la revendication 1, caractérisé en ce que G représente un groupe

-CH 2 CH(OH)CH 20 H.

4 Le dérivé du benzopyranne ou un sel de celui-ci selon la revendica-

tion 1, caractérisé en ce que il est un sel pharmacologiquement acceptable.

Le dérivé du benzopyranne ou un sel de celui-ci selon la revendica-

tion 4, caractérisé en ce qu'il est un sel de métal alcalin.

6 Une méthode de production d'un dérivé du benzopyranne représenté par la formule (I): Rt R 2

O H RO

G -O P-

I l d O R 3 dans laquelle R O représente un groupe alkyle ou alcényle ayant 10 à 20 atomes de

gène; et G représente un groupe -CH 2 CH(OH)CHI 2 OH ou -CH(CH 2 OH)2; ou un sel de ce dérivé, caractérisée en ce qu'elle comprend (i) la réaction d'un composé représenté par la formule ( 11): R 1

X R O

X (II)

X-P-0 I

Ol

0 R 3

dans laquelle R O à R 3 sont comme définis dans la formule (I); et X représente un atome d'halogène; avec un composé représenté par la formule (m-l) ou (I 1-2):

CH 2 CH CH 2

I I I ( 1 II-1)

OH OR 4 OR 5

CH 2 CH CH 2

I I I

OR,, OH OR 5 ( 1-2

dans laquelle R 4 et R 5 représentent chacun un groupe protecteur d'un groupe hydroxyle;

et (ii) l'élimination du groupe protecteur pour former les groupes hydroxyles.

7 La méthode selon la revendication 6, caractérisée en ce qu'elle comprend en outre (iii) la conversion du produit réactionnel de l'étape (ii) en un

sel.

8 La méthode selon la revendication 6, caractérisée en ce que R O dans

les formules (I) et ( 11) est le groupe -C 16 H 33.

9 La méthode selon la revendication 6, caractérisée en ce que R 4 et R 5 dans les formules (II-1) et ( 11 I-2) représentent chacun un groupe alcoxyalkyle ayant une portion C 1 _ 3 alcoxy et une portion C 1 _ 3 alkyle ou bien R 4 et R 5 sont

liés ensemble pour former un cétal ou un acétal.

La méthode selon la revendication 9, caractérisée en ce que l'étape (i) est conduite dans un solvant inerte à une température de -30 'C au point de reflux du solvant pendant 1 à 10 h. 11 La méthode selon la revendication 10, caractérisée en ce que l'étape (i) est conduite en présence d'une base en quantité de 1 à 2 moles par mole du

composé de formule ( 11).

12 La méthode selon la revendication 6, caractérisée en ce que l'étape (ii) est conduite par traitement des produits réactionnels de l'étape (i) dans un

solvant en présence d'un catalyseur acide ou d'un catalyseur d'hydrogénation.

13 Une méthode selon la revendication 12, caractérisée en ce que R 4 et R 5 dans les formules ( 111-1) et ( 11-2) sont des groupes alcoxyalkyles ou sont liés ensemble pour former un cétal ou un acétal et l'étape (il) est conduite par traitement du produit réactionnel de l'étape (i) dans l'eau ou dans un solvant mixte comprenant de l'eau en présence d'un catalyseur acide à une température de 10 à 80 C pendant 1 à 2 h. 14 La méthode selon la revendication 12, caractérisée en ce que R 4 et R 5 dans les formules (HI-1) et (III-2) sont liés ensemble pour former un benzylidène, et l'étape (ii) est conduite par hydrogénation catalytique du produit réactionnel de l'étape (i) dans un solvant polaire dans un catalyseur choisi parmi le nickel, le palladium, le platine, le rhodium ou le cobalt à une température de -20 à 'C pendant 1 à 5 h. La méthode selon la revendication 7, caractérisée en ce que l'étape (iii) est conduite par traitement du produit réactionnel de l'étape (ii) avec une base dans un solvant organique ou dans un solvant mixte d'eau et d'un solvant

organique.

16 La méthode selon la revendication 6, caractérisée en ce qu'elle comprend en outre (iv) le traitement de produit réactionnel de l'étape (i) par une

solution aqueuse d'alcali avant l'étape (ii).

17 Un cosmétique caractérisé en ce qu'il contient un dérivé du benzopyranne représenté par la formule (I): R 1

R 2 R

OH R

G 00

Il l R 3 dans laquelle R O représente un groupe alkyle ou alcényle ayant 10 à 20 atomes de

carbone; R 1 à R 3 représentent chacun un groupe méthyle ou un atome d'hydro-

gène; et G représente un groupe -CH 2 CH(OH)CH 2 OH ou -CH(CH 2 OH)2;

ou un sel de ce dérivé.

18 Le cosmétique selon la revendication 17, caractérisé en ce que R O

dans la formule (I) est un groupe -C 16 H 33.