FR2693194A1 - New alkanamide cpds. are serotoninergic receptor, type 5-HT3, ligands - useful in treating e.g. nausea, schizophrenia, anxiety, depression, Alzheimer's disease, pain, migraine and gastrointestinal disorders - Google Patents
New alkanamide cpds. are serotoninergic receptor, type 5-HT3, ligands - useful in treating e.g. nausea, schizophrenia, anxiety, depression, Alzheimer's disease, pain, migraine and gastrointestinal disorders Download PDFInfo
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Abstract
Description
La présente invention a pour objet des dérivés d'alcanecarboxamide, leur préparation et leur application en thérapeutique.The present invention relates to alkanecarboxamide derivatives, their preparation and their therapeutic application.
Les composés de l'invention répondent à la formule générale (I),
dans laquelle,
R représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe (C1-C6)alkyle, soit un groupe aryle, soit un groupe aryl(C1-C3)alkyle, soit un groupe aryloxy(C-C3)alkyle. The compounds of the invention correspond to the general formula (I),
in which,
R represents either a hydrogen atom, a (C 1 -C 6) alkyl group, an aryl group, an aryl (C 1 -C 3) alkyl group, or a (C 3 -C 3) aryloxy alkyl group.
Ils peuvent se présenter à l'étant de bases libres ou de sels d'addition à des acides pharmaceutiquement acceptables.They may be free bases or addition salts with pharmaceutically acceptable acids.
Conformément à l'invention, on peut préparer les composés de formule générale (I) selon le procédé illustré dans le schéma de la page suivante:
Schéma
Diagram
Schéma (suite)
On fait d'abord réagir le [2-chloro-(1-méthyléthyl)]-1H- benzimidazole de formule (II), avec le 8-aza-1,4-dioxa spiro(4.51decane de formule (III), dans les conditions de réaction habituelles entre un dérivé halogéné et une amine secondaire, c'est-à-dire par chauffage dans un solvant organique tel que le dimethylsulfoxyde ou le 3-méthylbutan-2-ol. The [2-chloro-1-methylethyl) -1H-benzimidazole of formula (II) is first reacted with 8-aza-1,4-dioxa spiro (4.51 decane of formula (III)) in which the usual reaction conditions between a halogenated derivative and a secondary amine, i.e. by heating in an organic solvent such as dimethylsulfoxide or 3-methylbutan-2-ol.
On obtient l'intermédiaire de formule (IV) dont on hydrolyse ensuite la fonction acétal en fonction cétone, en milieu acide, pour obtenir la cétone de formule (V), puis on fait réagir cette dernière avec de la méthanamine, ce qui, après hydrogénation catalytique, donne un composé de formule (VI) que l'on fait réagir avec le cyanamide pour obtenir une guanidine de formule (VII), que l'on fait finalement réagir avec un composé de formule générale R-CO-X (VIII) dans laquelle R est tel que défini ci-dessus et X est un groupe partant comme par exemple un atome de chlore, un groupe trichlorométhyle ou un groupe RCO2.The intermediate of formula (IV) is obtained, the acetal function of which is then hydrolysed as a ketone function in acidic medium to obtain the ketone of formula (V), and then the latter is reacted with methanamine, which, after catalytic hydrogenation, gives a compound of formula (VI) which is reacted with cyanamide to obtain a guanidine of formula (VII), which is finally reacted with a compound of general formula R-CO-X (VIII) ) in which R is as defined above and X is a leaving group such as for example a chlorine atom, a trichloromethyl group or a RCO2 group.
Une autre variante de procédé, non illustrée par un schéma, consiste à préparer le composé de formule (VI) à partir du composé de formule (II) et d'une pipéridine déjà substituée en position 4 par un groupe NH-CH3, en présence d'une base.Another variant of the process, not illustrated by a scheme, consists in preparing the compound of formula (VI) starting from the compound of formula (II) and a piperidine already substituted in position 4 by an NH-CH 3 group, in the presence of a base.
Les composés de départ sont décrits dans la littérature ou bien peuvent être préparés selon des méthodes qui y sont décrites ou connues de l'homme du métier.The starting compounds are described in the literature or may be prepared according to methods described therein or known to those skilled in the art.
La préparation du benzimidazole de formule (II) est décrite dans le brevet européen NO 0039190.The preparation of benzimidazole of formula (II) is described in European Patent No. 0039190.
La préparation des composés de formule (IV) à (VII) est décrite dans la demande de brevet français NO 9104010.The preparation of the compounds of formula (IV) to (VII) is described in French Patent Application No. 9104010.
Des benzimidazoles analogues au composé de formule (VI) sont décrits dans la demande de brevet européen NO 0217700.Benzimidazoles analogous to the compound of formula (VI) are described in European Patent Application No. 0217700.
La pipéridine de formule (III) est disponible dans le commerce.Piperidine of formula (III) is commercially available.
Les exemples qui suivent illustrent en détail la préparation de quelques composés selon l'invention. Les microanalyses élémentaires et les spectres IR et RMN confirment les structures des produits obtenus. The examples which follow illustrate in detail the preparation of some compounds according to the invention. The elemental microanalyses and the IR and NMR spectra confirm the structures of the products obtained.
ExemPle 1
N-[imino[méthyl[[1-(1-méthyléthyl)-1H-benzimidazol-2-yl] pipéridin-4-yl]amino]méthyl]propanamide, fumarate
On det en suspension 2,5 g (6,7 mmoles) d'acétate de N-mé thyl-N-[1-[1-(1-méthyléthyl)-1X-benzimidazol-2-yl] pipéridin4-yl]guanidine dans 30 ml de dichlorométhane sec. On ajoute, sous argon et sous agitation magnétique, 2,6 ml (13,4 mmoles) de méthanolate de sodium. On évapore à sec et on reprend le résidu dans 20 ml de toluène. On évapore à nouveau à sec, on reprend le résidu dans 30 ml de dichloro-méthane et on le traite, au bain de glace, par 0,86 ml (6,7 mmoles) d'anhydride de l'acide propanoïque dans 5 ml de dichlorométhane. On laisse revenir à la température ambiante pendant 3 heures.On purifie par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange dichlorométhane/méthanol (95/5).EXAMPLE 1
N- [imino [methyl [[1- (1-methylethyl) -1H-benzimidazol-2-yl] piperidin-4-yl] amino] methyl] propanamide, fumarate
2.5 g (6.7 mmol) of N-methyl-N- [1- [1- (1-methylethyl) -1H-benzimidazol-2-yl] piperidin-4-yl] guanidine acetate are suspended. in 30 ml of dry dichloromethane. 2.6 ml (13.4 mmol) of sodium methanolate are added under argon and with magnetic stirring. It is evaporated to dryness and the residue is taken up in 20 ml of toluene. It is evaporated again to dryness, the residue is taken up in 30 ml of dichloromethane and treated, in an ice bath, with 0.86 ml (6.7 mmol) of propanoic acid anhydride in 5 ml. dichloromethane. Allowed to warm to room temperature for 3 hours. Purified by column chromatography on silica gel eluting with a dichloromethane / methanol (95/5).
On obtient 0,8 g de produit que l'on recristallise dans l'éthanol.0.8 g of product is obtained which is recrystallized from ethanol.
On prépare le fumarate dans l'éthanol et on le recristallise dans le même solvant.The fumarate is prepared in ethanol and recrystallized in the same solvent.
Point de fusion = 205 OC Rendement = 32 %
Exemple 2
N-[imino[méthyl[1-(1-méthyléthyl)-1H-benzimidazol-2-yl] pipéridin-4-yl]amino]méthyl]acétamide, fumarate
On met en suspension 2,5 g (6,7 mmoles) d'acétate de N-méthyl-N-[1-[1-(1-méthyléthyl)-1H-benzimidazol-2-yl] pipéridin 4-yl]guanidine dans 30 ml de dichlorométhane sec. On ajoute, sous argon et sous agitation magnétique, 1,3 ml (6,7 mmoles) de méthanolate de sodium. On évapore à sec et on reprend le résidu dans 30 ml de toluène. On évapore et on reprend le résidu dans 20 ml de dichlorométhane. On refroidit au bain de glace et on ajoute 0,63 ml (6,7 mmoles) d'anhydride acétique dans 10 ml de dichlorométhane.On agite pendant 1 heure au bain de glace, on laisse revenir pendant 2 heures à la température ambiante et on ajoute un équivalent de méthanolate de sodium. On évapore à sec et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange dichlorométhane/méthanol (95/5).Melting point = 205 OC Yield = 32%
Example 2
N- [imino [methyl [1- (1-methylethyl) -1H-benzimidazol-2-yl] piperidin-4-yl] amino] methyl] acetamide, fumarate
2.5 g (6.7 mmol) of N-methyl-N- [1- [1- (1-methylethyl) -1H-benzimidazol-2-yl] piperidin-4-yl] guanidine acetate are suspended. in 30 ml of dry dichloromethane. 1.3 ml (6.7 mmol) of sodium methanolate are added under argon and with magnetic stirring. It is evaporated to dryness and the residue is taken up in 30 ml of toluene. The mixture is evaporated and the residue is taken up in 20 ml of dichloromethane. It is cooled in an ice-bath and 0.63 ml (6.7 mmol) of acetic anhydride in 10 ml of dichloromethane are added. The mixture is stirred for 1 hour in an ice-bath, the mixture is left to stand for 2 hours at room temperature and one equivalent of sodium methanolate is added. It is evaporated to dryness and the residue is purified by chromatography on a column of silica gel, eluting with a dichloromethane / methanol mixture (95/5).
On récupère 0,5 g de produit.0.5 g of product is recovered.
On prépare le fumarate dans l'éthanol.The fumarate is prepared in ethanol.
Point de fusion = 185 OC Rendement = 20 %
Exemple 3
N-[imino[méthyl[[1(1-méthyléthyl)-1H-benzimidazol-2-yl] pipéridin-4-yl]amino]méthyl]benzamide, dichlorhydrate
Dans un ballon de 100 ml, on place 2,5 g (6,7 mmoles) d'acétate de N-méthyl-N-[1-[1-(1-méthyléthyl)-1H-benzimidazol-2- yl]pipéridin-4-yl]guanidine dans 50 ml de dichlorométhane sec. On ajoute, sous argon et sous agitation magnétique, 1,3 ml (6,7 mmoles) de méthanolate de sodium. On évapore à sec et on reprend le résidu dans 30 ml de toluène. On évapore et on reprend le résidu dans 20 ml de dichlorométhane. On refroidit à - 10 OC et on ajoute 1,5 g (6,7 mmoles) d'anhydride de l'acide benzoïque dans 20 ml de dichlorométhane. On laisse revenir à la température ambiante, sous agitation, pendant une nuit.On ajoute un équivalent de méthanolate de sodium, on évapore et on purifie par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange dichlorométhane/méthanol (95/5).Melting point = 185 OC Yield = 20%
Example 3
N- [imino [methyl [[1 (1-methylethyl) -1H-benzimidazol-2-yl] piperidin-4-yl] amino] methyl] benzamide, dihydrochloride
In a 100 ml flask, 2.5 g (6.7 mmol) of N-methyl-N- [1- [1- (1-methylethyl) -1H-benzimidazol-2-yl] piperidine acetate are placed. 4-yl] guanidine in 50 ml of dry dichloromethane. 1.3 ml (6.7 mmol) of sodium methanolate are added under argon and with magnetic stirring. It is evaporated to dryness and the residue is taken up in 30 ml of toluene. The mixture is evaporated and the residue is taken up in 20 ml of dichloromethane. It is cooled to -10 ° C. and 1.5 g (6.7 mmol) of benzoic acid anhydride in 20 ml of dichloromethane are added. The mixture is left to return to ambient temperature, with stirring, overnight. One equivalent of sodium methanolate is added, the mixture is evaporated and purified by column chromatography on silica gel, eluting with a dichloromethane / methanol mixture (95/5). .
On obtient 0,8 g de produit critallisé. 0.8 g of crystallized product is obtained.
On prépare le dichlorhydrate dans du méthanol et deux équivalents d'éther chlorhydrique.The dihydrochloride is prepared in methanol and two equivalents of hydrochloric ether.
Point de fusion = 228 OC Rendement = 28 %
Exemple 4
N-[imino[méthyl[[1-(1-méthyléthyl)-1H-benzimidazol-2-yl] pipéridin-4-yl]amino]méthyl]benzèneacétamide
On met en suspension 1,67 g (4,46 mmoles) d'acétate de N-méthyl-N-[1-[1-t1-méthyléthyl)-1H-benzimidazol-2-yl] pipéridin-4-yl]guanidine dans 25 ml de dichlorométhane sec.Melting point = 228 OC Yield = 28%
Example 4
N- [imino [methyl [[1- (1-methylethyl) -1H-benzimidazol-2-yl] piperidin-4-yl] amino] methyl] benzeneacetamide
1.67 g (4.46 mmol) of N-methyl-N- [1- [1-t-methylethyl] -1H-benzimidazol-2-yl] piperidin-4-yl] guanidine acetate are suspended in 25 ml of dry dichloromethane.
On ajoute, sous argon et sous agitation magnétique, 1,3 ml (9 mmoles) de méthanolate de sodium. On évapore à sec et on reprend le résidu dans 25 ml de dichlorométhane. On refroidit à 0 OC et on ajoute 0,695 g (4,5 mmoles) de chlorure d'acide phénylacétique. On laisse sous agitation pendant une nuit et on purifie par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange dichlorométhane/méthanol (95/5).1.3 ml (9 mmol) of sodium methanolate are added under argon and with magnetic stirring. It is evaporated to dryness and the residue is taken up in 25 ml of dichloromethane. It is cooled to 0 ° C. and 0.695 g (4.5 mmol) of phenylacetic acid chloride are added. It is left stirring overnight and purified by column chromatography on silica gel eluting with a dichloromethane / methanol (95/5).
On obtient 0,6 g de produit que l'on recristallise dans de l'isopropanol. 0.6 g of product is obtained which is recrystallized from isopropanol.
Point de fusion = 183-185 OC Rendement = 31 %
Exemple 5
N-[imino[méthyl[[1-(1-méthyléthyl)-1H-benzimidazol-2-yl] pipéridin-4-yl]amino]méthyl]hexanamide
On met en suspension 1,9 g (5 mmoles) d'acétate de N-méthyl
N-El-El -(1 -méthyléthyl)-lH-benzimidazol-2-ylJpipéridin-4-ylJ guanidine dans 25 ml de dichlorométhane sec. On ajoute, sous argon et sous agitation magnétique, 1,4 ml (10 mmoles) de méthanolate de sodium. On évapore à sec et on reprend le résidu dans 25 ml de dichlorométhane. On refroidit à 0 OC et on ajoute 1,07 g (5 mmoles) d'anhydride de l'acide hexanoïque. Melting point = 183-185 OC Performance = 31%
Example 5
N- [imino [methyl [[1- (1-methylethyl) -1H-benzimidazol-2-yl] piperidin-4-yl] amino] methyl] hexanamide
1.9 g (5 mmol) of N-methyl acetate are suspended
N-El-1- (1-methylethyl) -1H-benzimidazol-2-yl] piperidin-4-yl] guanidine in 25 ml of dry dichloromethane. 1.4 ml (10 mmol) of sodium methanolate are added under argon and with magnetic stirring. It is evaporated to dryness and the residue is taken up in 25 ml of dichloromethane. It is cooled to 0 ° C. and 1.07 g (5 mmol) of hexanoic acid anhydride is added.
On laisse sous agitation pendant une nuit et on purifie par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange dichlorométhane/méthanol (95/5).It is left stirring overnight and purified by column chromatography on silica gel eluting with a dichloromethane / methanol (95/5).
On obtient 0,8 g de produit sous forme d'une huile qui cristallise dans l'éther isopropylique.0.8 g of product is obtained in the form of an oil which crystallizes in isopropyl ether.
Point de fusion = 168 OC Rendement = 39 %
Exemple 6
N-[imino[méthyl[[1-(1-méthyléthyl)-1H-benzimidazol-2-yl] pipéridin-4-yl]amino]méthyllformamide, fumarate
On met en suspension 2,5 g (6,7 mmoles) d'acétate de N-méthyl-N-[1-[1-(1-méthyléthyl)-1H-benzimidazol-2-yl] pipéridin 4-yl]guanidine dans 30 ml de dichlorométhane sec. On ajoute, sous argon et sous agitation magnétique, 1,3 ml (6,7 mmoles) de méthanolate de sodium. On évapore à sec et on reprend le résidu dans 30 ml de toluène. On évapore et on reprend le résidu dans 30 ml de chloroforme. On refroidit au bain de glace et on ajoute 0,63 ml (6,7 mmoles) trichloracétaldéhyde.Melting point = 168 OC Yield = 39%
Example 6
N- [imino [methyl [[1- (1-methylethyl) -1H-benzimidazol-2-yl] piperidin-4-yl] amino] methylyllformamide, fumarate
2.5 g (6.7 mmol) of N-methyl-N- [1- [1- (1-methylethyl) -1H-benzimidazol-2-yl] piperidin-4-yl] guanidine acetate are suspended. in 30 ml of dry dichloromethane. 1.3 ml (6.7 mmol) of sodium methanolate are added under argon and with magnetic stirring. It is evaporated to dryness and the residue is taken up in 30 ml of toluene. The mixture is evaporated and the residue is taken up in 30 ml of chloroform. It is cooled in an ice bath and 0.63 ml (6.7 mmol) trichloroacetaldehyde is added.
On laisse revenir à la température ambiante et on porte au reflux pendant 1 heure. On évapore et on purifie par chromatographie sur alumine en éluant par un mélange dichlorométhane/méthanol (99/1). Allowed to warm to room temperature and refluxed for 1 hour. It is evaporated and purified by chromatography on alumina, eluting with a dichloromethane / methanol (99/1) mixture.
On isole le produit sous forme de fumarate que l'on recristallise dans de l'isopropanol. The product is isolated in the form of fumarate which is recrystallized from isopropanol.
Point de fusion = 135 OC (décomposition) Rendement = 8 %
Le tableau suivant illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés selon l'invention. Melting point = 135 OC (decomposition) Yield = 8%
The following table illustrates the chemical structures and the physical properties of some compounds according to the invention.
Tableau
<tb> NO <SEP> N <SEP> | <SEP> R <SEP> Sel <SEP> F <SEP> (0C)
<tb> 1 <SEP> 1 <SEP> \ <SEP> H <SEP> | <SEP> fumarate <SEP> | <SEP> 135
<tb> 2 <SEP> 2 <SEP> | <SEP> -CH3 <SEP> | <SEP> fumarate <SEP> | <SEP> 185
<tb> <SEP> 3 <SEP> 3 <SEP> | <SEP> -CByCH3 <SEP> | <SEP> fumarate <SEP> | <SEP> 205
<tb> <SEP> | <SEP> 4 <SEP> | <SEP> -(CHi)4CH3 <SEP> | <SEP> - <SEP> | <SEP> 168 <SEP> |
<tb> <SEP> 1
<tb> <SEP> 5 <SEP> l <SEP> 4 <SEP> l <SEP> dichlorhydrate <SEP> l <SEP> 228
<tb> <SEP> \ <SEP> 6 <SEP> \ <SEP> 183-185
<tb> <SEP> 7 <SEP> - <SEP> 238-240
<tb>
Les composés de l'invention ont fait l'objet d'essais pharmacologiques qui ont montré leur intérêt comme substances actives en thérapeutique.<tb> NO <SEP> N <SEP> | <SEP> R <SEP> Salt <SEP> F <SEP> (0C)
<tb> 1 <SEP> 1 <SEP> \ <SEP> H <SEP> | <SEP> fumarate <SEP> | <SEP> 135
<tb> 2 <SEP> 2 <SEP> | <SEP> -CH3 <SEP> | <SEP> fumarate <SEP> | <SEP> 185
<tb><SEP> 3 <SEP> 3 <SEP> | <SEP> -CByCH3 <SEP> | <SEP> fumarate <SEP> | <SEP> 205
<tb><SEP> | <SEP> 4 <SEP> | <SEP> - (CHi) 4CH3 <SEP> | <SEP> - <SEP> | <SEP> 168 <SEP> |
<tb><SEP> 1
<SEQ ID NO: 5>SEP> 4 <SEP> 1 <SEP> dihydrochloride <SEP> 1 <SEP> 228
<tb><SEP> \ <SEP> 6 <SEP> \ <SEP> 183-185
<tb><SEP> 7 <SEP> - <SEP> 238-240
<Tb>
The compounds of the invention have been the subject of pharmacological tests which have shown their interest as active substances in therapeutics.
Ainsi ils ont été testés quant à leurs effets inhibiteurs de la liaison de la 13H]quipazine avec les récepteurs sérotoninergiques de type 5-HT3 présents dans le cortex cérébral du rat, selon une variante de la méthode décrite par Milburn et
Peroutka (J. Neurochem., 52, 1787-1792, 1989).Thus, they have been tested for their inhibitory effects on the binding of 13H] quipazine with the serotoninergic 5-HT3 receptors present in the rat cerebral cortex, according to a variant of the method described by Milburn et al.
Peroutka (J. Neurochem., 52, 1787-1792, 1989).
On utilise des rats mâles Sprague-Dawley, de 150 à 200 g, dans tous les essais. On en prélève le cortex cérébral et on l'homogénéise dans 20 volumes (poids/volume) de tampon Hepes 25 mM ou de tampon Hepes 25 mM contenant du chlorure de sodium (180 mM), du chlorure de calcium (2,5 mM), du chlorure de potassium (5 mM) et du chlorure de magnésium (1,2 mM) (pH=7,4), à l'aide d'un broyeur Poltron". Après centrifugation de la suspension pendant îOmn à 45000xg, on remet le culot en suspension dans le volume initial de tampon, contenant éventuellement 0,05t de Triton X-100", et on effectue une première incubation de 30mn à 37 0C. On effectue ensuite encore deux centrifugations comme précédemment décrit, et on reprend le culot final dans 11,7 volumes de tampon Hepes 25 mM à pH=7,4.Male Sprague-Dawley rats, 150-200 g, were used in all trials. The cerebral cortex is removed and homogenized in 20 volumes (w / v) of 25 mM Hepes buffer or 25 mM Hepes buffer containing sodium chloride (180 mM), calcium chloride (2.5 mM). potassium chloride (5 mM) and magnesium chloride (1.2 mM) (pH = 7.4), using a Poltron mill. After centrifugation of the suspension for 10 nm at 45,000 × g, resuspend the pellet in the initial volume of buffer, possibly containing 0.05 t Triton X-100 ", and perform a first incubation of 30 minutes at 37 ° C. Two more centrifugations are then carried out as previously described, and the final pellet is taken up in 11.7 volumes of 25 mM Hepes buffer at pH = 7.4.
On détermine la liaison de la 13H]quipazine (51,6-69,8 Ci/mmole, New England Nuclear, Boston, Ma, USA) en faisant incuber 150 pl de la suspension membranaire avec le radioligand (0,8 nM) dans un volume final de 1 ml, pendant 30mn à 250C, en absence ou en présence du composé à étudier. L'incubation a lieu en présence de 0,1 pM de paroxétine et de 1 pM de kétansérine. La liaison non spécifique est déterminée en présence de 1 pM d'ondansetron.Après l'incubation, on dilue le mélange testé avec 5 ml de tampon Tris-HCl glacé 50 mM (pH=7,4 à OOC). On collecte les membranes par filtration sur des filtres Whatman GF/BTn prétraités avec 0,05% de polyéthylèneimine, et on les lave avec trois volumes de 5 ml de tampon Tris-HCl glacé 50 mM.The binding of 13H] quipazine (51.6-69.8 Ci / mmol, New England Nuclear, Boston, MA, USA) was determined by incubating 150 μl of the membrane suspension with the radioligand (0.8 nM) in a final volume of 1 ml, for 30 minutes at 250 ° C., in the absence or in the presence of the compound to be studied. Incubation takes place in the presence of 0.1 μM paroxetine and 1 μM ketanserin. Nonspecific binding is determined in the presence of 1 μM ondansetron. After incubation, the test mixture is diluted with 5 ml of 50 mM ice-cold Tris-HCl buffer (pH = 7.4 at 0 ° C). Membranes were collected by filtration on Whatman GF / BTn filters pretreated with 0.05% polyethyleneimine, and washed with three 5 ml volumes of ice-cold 50 mM Tris-HCl buffer.
La radioactivité retenue sur les filtres est mesurée par spectrométrie de scintillation liquide à une efficacité de 50 à 60%. The radioactivity retained on the filters is measured by liquid scintillation spectrometry at an efficiency of 50 to 60%.
Les résultats s'expriment par la concentration (CI) de composé étudié qui inhibe 50% de la liaison de la (3HJquipa- zine, déterminée par une méthode graphique ou mathématique.The results are expressed by the concentration (IC) of the compound under study which inhibits 50% of the binding of the 3HJquipazine, determined by a graphical or mathematical method.
Les composés de l'invention les plus actifs dans cet essai se caractérisent par des CI50 inférieures à 1 nM (10 M).The most active compounds of the invention in this test are characterized by IC 50s less than 1 nM (10 M).
Les composés de l'invention ont été également testés quant à leur effet sur le réflexe de Bezold-Jarisch, c'est-à-dire une intense bradycardie, provoqué par injection intraveineuse de sérotonine. Ce réflexe met en jeu la stimulation des récepteurs spécifiques 5-HT3 du nerf vague, ce qui provoque une dépolarisation et donc une sécrétion d'acétylcholine, qui est le neurotransmetteur vagal naturel.The compounds of the invention have also been tested for their effect on the Bezold-Jarisch reflex, i.e., intense bradycardia, caused by intravenous serotonin injection. This reflex involves the stimulation of the 5-HT3 specific receptors of the vagus nerve, which causes a depolarization and therefore a secretion of acetylcholine, which is the natural vagal neurotransmitter.
On anesthésie des rats mâles Sprague-Dawley à l'uréthane (1 à 25 g/kg par voie intrapéritonéale), on mesure la pression sanguine grâce à un cathéter placé dans l'artère carotide, et on se sert des impulsions de pression pour activer un cardiotachymètre. Des canules sont placées dans les deux veines fémorales pour faciliter l'administration intraveineuse des produits.Male Sprague-Dawley rats are anesthetized with urethane (1 to 25 g / kg intraperitoneally), blood pressure is measured by a catheter placed in the carotid artery, and pressure pulses are used to activate a cardiotachymeter. Cannulae are placed in both femoral veins to facilitate intravenous administration of the products.
On trace les courbes doses/réponses de la bradycardie provoquée par injection de doses de 30 pg/kg de sérotonine, avant et après l'injection des composés à étudier.The dose / response curves of the bradycardia caused by injecting doses of 30 μg / kg of serotonin are plotted before and after the injection of the test compounds.
Les composés de l'invention les plus actifs dans cet essai inhibent la bradycardie provoquée par la sérotonine d'au moins 40% à une dose de 1 pg/kg administrée par voie intraveineuse.The most active compounds of the invention in this assay inhibit serotonin-mediated bradycardia by at least 40% at a dose of 1 μg / kg administered intravenously.
Un autre essai in vivo est celui de la vidange gastrique chez le rat, selon un protocole décrit par Scarpignato (J. Pharmacol., (Paris) 14(2), 261-268, 1983).Another in vivo test is that of gastric emptying in rats, according to a protocol described by Scarpignato (J. Pharmacol., (Paris) 14 (2), 261-268, 1983).
Les animaux sont des rats CD mâles de 180 à 200 g, à jeun depuis 24h. Les composés à étudier sont administrés par voie intrapéritonéale ou orale, 15 ou 30mn avant l'absorption d'un repas liquide non digestible (méthylcellulose et rouge de phénol). Les animaux sont sacrifiés 10mn après l'administration du repas, et la quantité de rouge de phénol restant dans l'estomac est dosée par spectrophotométrie, un groupe de rats témoins étant sacrifié immédiatement après le repas. The animals are male CD rats of 180 to 200 g, fasting for 24 hours. The compounds to be studied are administered intraperitoneally or orally, 15 or 30 minutes before the absorption of a non-digestible liquid meal (methylcellulose and phenol red). The animals are sacrificed 10 minutes after the meal, and the amount of phenol red remaining in the stomach is determined spectrophotometrically, a group of control rats being sacrificed immediately after the meal.
Les composés de l'invention les plus actifs dans cet essai augmentent la vidange gastrique après une dose administrée de 0,1 mg/kg par voie intrapéritonéale ou orale.The most active compounds of the invention in this test increase gastric emptying after an administered dose of 0.1 mg / kg intraperitoneally or orally.
Les composés de l'invention ont également été étudiés quant à leurs effets sur les vomissements chez le furet (mâle, 1 à 1,4 kg), selon une méthode décrite par Costall et ai. The compounds of the invention have also been studied for their effects on emesis in ferrets (male, 1 to 1.4 kg), according to a method described by Costall et al.
(Neuropharmacology 25(8), 959-961, 1986). (Neuropharmacology 25 (8), 959-961, 1986).
Les composés à étudier ou du sérum physiologique sont administrés par voie intraveineuse (veine jugulaire), sous anesthésie à l'halothane, immédiatement avant une perfusion intraveineuse de cisplatine (10 mg/kg en 1On). The test compounds or physiological saline are administered intravenously (jugular vein) under halothane anesthesia immediately before an intravenous infusion of cisplatin (10 mg / kg in 10n).
On observe ensuite les animaux pendant 3h, en notant le nombre de crises émétiques, le nombre total'de spasmes et de vomissements, ainsi que le délai d'apparition de la première crise.The animals are then observed for 3 hours, noting the number of emetic crises, the total number of spasms and vomiting, and the time to onset of the first attack.
Les composés de l'invention les plus actifs dans cet essai montrent un effet anti-émétique après administration d'une dose inférieure à 5 mg/kg par voie orale.The most active compounds of the invention in this test show an anti-emetic effect after administration of a dose below 5 mg / kg orally.
Les résultats des essais biologiques montrent que les composés de l'invention sont des ligands des récepteurs sérotoninergiques. Comme montré ci-dessus, ils ont en particulier une interaction avec les récepteurs de type 5-HT3.The results of the bioassays show that the compounds of the invention are serotonin receptor ligands. As shown above, they have in particular an interaction with 5-HT3 type receptors.
Ils peuvent donc être utilisés pour le traitement et la prévention des désordres dans lesquels les récepteurs sérotoninergiques sont impliqués, tels que nausées et vomissements, par exemple consécutifs à un traitement antitumoral ou à l'administration d'un anesthésique; troubles du système nerveux central tels que la schizophrénie, la manie, l'anxiété et la dépression; troubles de la cognition tels que la démence sénile ou présénile d'Alzheimer; dyskinésie, douleurs, migraines et maux de tête; troubles de la dépendance ou du sevrage d'alcool ou de drogues; troubles de la fonction gastrointestinale.They can therefore be used for the treatment and prevention of disorders in which serotoninergic receptors are involved, such as nausea and vomiting, for example following an antitumor treatment or the administration of anesthetic; central nervous system disorders such as schizophrenia, mania, anxiety and depression; cognitive disorders such as senile or presenile Alzheimer's dementia; dyskinesia, pain, migraines and headaches; addiction or withdrawal disorders of alcohol or drugs; disorders of gastrointestinal function.
A cet effet ils peuvent être présentés sous toutes formes appropriées à l'administration orale ou parentérale, telles que comprimés, dragées, gélules, capsules, suspensions ou solutions buvables ou injectables, etc. en association avec des excipients convenables, et dosées pour permettre une administration de 0,005 à 5 mg/kg de 1 à 4 fois par jour. For this purpose they may be presented in any form suitable for oral or parenteral administration, such as tablets, dragees, capsules, capsules, suspensions or oral or injectable solutions, etc. in combination with suitable excipients, and dosed to allow administration of 0.005 to 5 mg / kg of 1 to 4 times per day.
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1992
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