FR2684678A1 - New iodine-containing polyamino macromolecular compound, process for its preparation and its use as contrast agent - Google Patents
New iodine-containing polyamino macromolecular compound, process for its preparation and its use as contrast agent Download PDFInfo
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Abstract
Description
NOWEAU COMPOSE MACROMOLECULAIRE POLYAMINE IODE. NOWEAU MACROMOLECULAR COMPOUND POLYAMINE IODE.
SON PROCEDE DE PREPARATION ET SON UTILISATION COMME
AGENT DE CONTRASTE
L'invention a pour objet un nouveau composé macromoléculaire polyaminé iodé.ITS PREPARATION METHOD AND ITS USE AS
CONTRAST AGENT
The subject of the invention is a novel iodinated polyamine macromolecular compound.
Elle vise également le procédé de préparation du susdit composé et son utilisation comme agent de contraste, notamment en radiologie aux rayons X. It also relates to the process for the preparation of the above-mentioned compound and its use as a contrast agent, in particular in X-ray radiography.
Elle a enfin pour objet les compositions qui sont à base du susdit composé et qui sont administrables en vue d'un diagnostic. Finally, it relates to the compositions which are based on the above compound and which can be administered for diagnosis.
On connaît déjà, par exemple par les brevets FR-A87 01876 et FR-A-88 10794, des composés macromoléculaires iodés utilisables comme produits de contraste. FR-A87 01876 and FR-A-88 10794 are already known from iodinated macromolecular compounds which can be used as contrast products.
Ces composés donnent dans l'ensemble satisfaction du point de vue des propriétés bien connues de l'homme de l'art et requises pour permettre leur utilisation comme agents de contraste, à savoir notamment:
- une stabilité dans l'eau suffisamment élevée pour
résister aux conditions de stérilisation,
- une concentration molaire élevée en iode,
- une osmolalité faible,
- une toxicité faible,
- une solubilité suffisante dans l'eau aux valeurs de
pH physiologiquement acceptables.These compounds give overall satisfaction from the point of view of the properties well known to those skilled in the art and required to allow their use as contrast agents, namely:
- stability in water sufficiently high for
resist sterilization conditions,
a high molar concentration of iodine,
- a low osmolality,
- low toxicity,
- sufficient solubility in water at the values of
pH physiologically acceptable.
Il n'en est pas moins vrai que leur préparation implique des contraintes qui se répercutent sur leur prix de revient. It is none the less true that their preparation implies constraints which have repercussions on their cost price.
Compte tenu de cet état de choses, la Société
Demanderesse s'est donné comme but de mettre à la disposition des milieux médicaux des composés macromoléculaires répondant au moins aussi bien que ceux qui sont déjà connus aux exigences de la pratique en ce qui concerne les propriétés évoquées ci-dessus, tout en étant d'une préparation plus simple, enrichissant ainsi la panoplie d'agents de contraste offerts à l'utilisateur. Given this state of affairs, the Company
It has been the object of the present invention to provide macromolecular compounds which are at least as well as those already known to the requirements of the practice with regard to the properties mentioned above, while at the same time being available to the medical community. a simpler preparation, enriching the range of contrast agents offered to the user.
Elle a eu le mérite d'atteindre ce but grâce à la mise au point d'un composé macromoléculaire polyaminé d'origine biologique ou synthétique caractérisé par le fait qu'il porte au moins trois dérivés radio-opaques iodés. It has had the merit of achieving this goal thanks to the development of a macromolecular polyamino compound of biological or synthetic origin characterized by the fact that it carries at least three radio-opaque iodinated derivatives.
Plus particulièrement, le composé macromoléculaire polyaminé iodé conforme à l'invention est caractérisé par le fait qu'il présente la formule générale:
dans laquelle - p représente le reste d'un composé ou suppport macro
moléculaire polyaminé d'origine biologique ou synthé
tique, - K représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle
inférieur linéaire ou ramifié, hydroxy- ou polyhydroxy
alkyle inférieur linéaire ou ramifié, alcoxyalkyle
inférieur linéaire ou ramifié, alcoxyhydroxy- ou
alcoxypolyhydroxyalkyle inférieur linéaire ou ramifié, - x est un nombre entier égal à 0 ou 1, - G est un dérivé radio-opaque iodé constitué notamment
par un dérivé benzénique de formule::
dans laquelle les constituants R1, R2, R3, R4 et R5, qui sont identiques ou différents les uns des autres, représentent:
- l'iode,
- l'hydrogène, - COOH, - COO MY+, M représentant un cation physiologique
ment acceptable et y un nombre entier de 1 à 3,
ou
dans lesquels R6, R7, R8 et Rg,
qui sont identiques ou différents les uns des
autres, représentent l'hydrogène ou un groupe
alkyle inférieur linéaire ou ramifié, hydroxy
alkyle inférieur linéaire ou ramifié, polyhy
droxyalkyle inférieur linéaire ou ramifié,
alcoxyalkyle inférieur linéaire ou ramifié,
alcoxyhydroxyalkyle inférieur linéaire ou rami
fié, alcoxypolyhydroxyalkyle inférieur linéaire
ou ramifié, les substituants R2, R3 et Rs pouvant également représenter un groupe
dans lequel
- les substituants R10, R1l, R12, R13 et R14, qui sont
identiques ou différents les uns des autres, ont
les mêmes significations que R1, R2, R3, R4 et R5,
et
- B représente une liaison simple ou un groupe
-R15-D-Rl6- dans lequel R15 et R16, qui sont
identiques ou différents, représentent les
groupes::
ou
dans lesquels - R17 et Rîs ont les mêmes significations que R6
et
- D représente une liaison simple ou a les
mêmes significations que R6 sauf l'hydrogène, - A représente un groupe de liaison propre à permettre le
greffage d'un dérivé radio-opaque iodé, notamment du
dérivé de formule (II), sur les groupes aminés dudit
composé macromoléculaire, et - n représente un nombre entier variant d'environ 3 à
environ 500, de préférence d'environ 10 à environ 300
et, plus préférentiellement encore, d'environ 30 à
environ 200, étant entendu qu'au moins l'un des substituants R1, R2, R3,
R4, R5, R10, R1l, R12, R13 et R14 représente un atome d'iode.More particularly, the iodinated polyamine macromolecular compound according to the invention is characterized in that it has the general formula:
in which - p represents the remainder of a compound or macro suppport
polyamine molecular of biological or synthetic origin
tick, - K represents a hydrogen atom or an alkyl group
lower linear or branched, hydroxy- or polyhydroxy
linear or branched lower alkyl, alkoxyalkyl
lower linear or branched, alkoxyhydroxy- or
linear or branched lower alkoxypolyhydroxyalkyl, - x is an integer equal to 0 or 1, - G is an iodinated radiopaque derivative consisting in particular
with a benzene derivative of formula:
wherein the constituents R1, R2, R3, R4 and R5, which are the same or different from each other, represent:
- iodine,
- hydrogen, - COOH, - COO MY +, M representing a physiological cation
acceptable and an integer of 1 to 3,
or
in which R6, R7, R8 and Rg,
which are identical or different from each other
others, represent hydrogen or a group
linear or branched lower alkyl, hydroxy
linear or branched lower alkyl, polyhy
Linear or branched lower hydroxyalkyl
linear or branched lower alkoxyalkyl,
Linear lower alkoxyhydroxyalkyl or ream
fie, linear lower alkoxypolyhydroxyalkyl
or branched, the substituents R2, R3 and Rs may also represent a group
in which
the substituents R10, R11, R12, R13 and R14, which are
identical or different from each other,
the same meanings as R1, R2, R3, R4 and R5,
and
B represents a single bond or a group
-R15-D-R16-in which R15 and R16, which are
identical or different, represent the
groups::
or
in which - R17 and R11 have the same meanings as R6
and
D represents a single bond or
same meanings as R6 except hydrogen, - A represents a linking group suitable for allowing the
grafting of an iodinated radio-opaque derivative, in particular
derivative of formula (II), on the amino groups of said
macromolecular compound, and - n represents an integer ranging from about 3 to
about 500, preferably from about 10 to about 300
and, more preferably still, from about 30 to
about 200, it being understood that at least one of the substituents R1, R2, R3,
R4, R5, R10, R11, R12, R13 and R14 represents an iodine atom.
Les substituants R6, R7, R8 Rg, R17 et R18 sont constitués de préférence par un atome d'hydrogène ou les radicaux suivants:
-CH3 , -CH2CH3 , -CH2CH2OH , -CH2CHOHCH2OH
, -CHOHCH3 , -CH2CHOHCHOHCH20H
-CH20CH3
-CH2CH20CH3 t -CH20CH2-CH3 , -CH2CHOHCH20CH3.The substituents R6, R7, R8, Rg, R17 and R18 are preferably constituted by a hydrogen atom or the following radicals:
-CH3, -CH2CH3, -CH2CH2OH, -CH2CHOHCH2OH
, -CHOHCH3, -CH2CHOHCHOHCH20H
-CH20CH3
-CH2CH2OCH3 t -CH2OCH2-CH3, -CH2CHOHCH2OCH3.
D représente de préférence l'un des radicaux suivants:
-CH2CH2- , -CH2- , -CH2CH2CH2- , -CH2CHOHCH2-,
-CH2- ( CHOH ) 2-CH2- , -CH2CHOHCH2CH2- , -CHOHCHOH
-CH2CH2-, -CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CHOHCH2-,
-CH2- (CHOH) 2 -CH2-, -CH2CHOHCH2CH2-, -CHOHCHOH
Le composé macromoléculaire polyaminé iodé conforme à l'invention est dit saturé lorsque chacun de ses groupes aminés initialement présents porte un dérivé iodé G et il est dit insaturé lorsqu'après fixation du dérivé G il reste des groupes aminés libres. The iodinated polyamine macromolecular compound in accordance with the invention is said to be saturated when each of its amine groups initially present carries an iodinated derivative G and is said to be unsaturated when, after the fixing of derivative G, free amino groups remain.
Selon un mode de réalisation avantageux du composé macromoléculaire polyaminé iodé conforme à l'invention, le support macromoléculaire polyamine P est choisi dans le groupe comprenant les polyalkylamines, notamment les polyéthylénimines, les polypeptides, notamment la polylysine, la polyornithine, la polyarginine, la polyasparagine, la polyglutamine, les protéines, notamment l'albumine, les polyallylamines de formule générale E -CH2CH( CH2NH2 . HCl ) -] n' les poly(N( 2-aminoéthyl) )méthacryl- amides, les polyaminocarbohydrates tels que le poly(aminodextran) et le chitosan. According to an advantageous embodiment of the iodinated polyamine macromolecular compound according to the invention, the polyamine macromolecular support P is chosen from the group comprising polyalkylamines, in particular polyethylenimines, polypeptides, in particular polylysine, polyornithine, polyarginine, polyasparagine. polyglutamine, proteins, especially albumin, polyallylamines of the general formula E -CH 2 CH (CH 2 NH 2 HCl), poly (N (2-aminoethyl) methacrylamides, polyaminocarbohydrates such as poly ( aminodextran) and chitosan.
Selon un autre mode de réalisation avantageux du composé macromoléculaire polyaminé iodé conforme à l'invention, le groupe de liaison A est choisi parmi les radicaux du groupe comprenant:
dans lesquels - R19 représente un groupe alkyle inférieur linéaire ou
ramifié, hydroxyalkyle inférieur linéaire ou ramifié,
polyhydroxyalkyle inférieur linéaire ou ramifié, alcoxy
alkyle inférieur linéaire ou ramifié, alcoxyhydroxy
alkyle inférieur linéaire ou ramifié, alcoxypolyhydroxy
alkyle inférieur linéaire ou ramifié et - R20 a les mêmes significations que R6 et - R21 représente une liaison simple ou a les memes signi
fications que R19.According to another advantageous embodiment of the iodinated polyamine macromolecular compound according to the invention, the linking group A is chosen from radicals of the group comprising:
in which - R19 represents a linear lower alkyl group or
branched, linear or branched lower hydroxyalkyl,
linear or branched lower polyhydroxyalkyl, alkoxy
linear or branched lower alkyl, alkoxyhydroxy
linear or branched lower alkyl, alkoxypolyhydroxy
linear or branched lower alkyl and - R20 has the same meanings as R6 and - R21 represents a single bond or has the same meanings;
fications than R19.
Le substituant R20 peut avoir les mêmes significations préférentielles que celles indiquées ci-dessus pour
R6, R7, R8, Rg, R17 et R18.The substituent R20 may have the same preferential meanings as those indicated above for
R6, R7, R8, R8, R17 and R18.
Les substituants R19 et R21 sont constitués de préférence par les radicaux suivants:
-CH2- , -CH2CH2 - , -CH2CH2CH2- t -O-CH2CH2CH2 -oeH2 - , -OCH2CH2
-CH2CH0HCH2-. The substituents R19 and R21 are preferably constituted by the following radicals:
-CH2-, -CH2CH2 -, -CH2CH2CH2- t -O-CH2CH2CH2 -O2H2-, -OCH2CH2
-CH2CH0HCH2-.
Par groupe alkyle inférieur ou alcoxyalkyle inférieur, on désigne des groupes en C1 à C6; par groupe polyhydroxyalkyle ou polyhydroxyalcoxyalkyle, on désigne des groupes portant de 1 à 5 groupes hydroxyle. Lower alkyl or lower alkoxyalkyl means C1 to C6 groups; polyhydroxyalkyl or polyhydroxyalkoxyalkyl groups are groups having from 1 to 5 hydroxyl groups.
Selon un autre mode de réalisation avantageux du composé macromoléculaire polyaminé iodé conforme à l'invention, le dérivé radio-opaque iodé G est un dérivé benzénique de formule:
dans laquelle R2 et R4 ont les significations données cidessus.According to another advantageous embodiment of the iodinated polyamine macromolecular compound according to the invention, the radiopaque iodinated derivative G is a benzene derivative of formula:
wherein R2 and R4 have the meanings given above.
Selon un autre mode de réalisation du composé macromoléculaire polyaminé iodé conforme à l'invention, le dérivé radio-opaque iodé est un dérivé benzénique choisi dans le groupe comprenant ceux répondant aux formules:
dans lesquelles R6, R7, R8 et R9 ont les significations données ci-dessus.According to another embodiment of the iodinated polyamine macromolecular compound in accordance with the invention, the radiopaque iodinated derivative is a benzene derivative chosen from the group comprising those corresponding to the formulas:
in which R6, R7, R8 and R9 have the meanings given above.
Le procédé, conforme à l'invention, pour la préparation du composé macromoléculaire polyaminé iodé conforme à l'invention, est caractérisé par le fait que - l'on sélectionne un support macromoléculaire polyaminé P
et que l'on soumet au moins trois de ses groupes aminés
- soit à une réaction d'acylation, au sein d'un solvant
du groupe comprenant le DMAC, le DMF et le DMSO,
éventuellement en présence d'une base minérale ou
organique du groupe comprenant la soude, la triéthyl
amine, le carbonate de sodium, avec un composé de
formule:
Z1-A-G (VI)
dans laquelle G est tel que défini plus haut et Z1-A
est choisi parmi::
and that one submits at least three of its amino groups
- to an acylation reaction, in a solvent
of the group comprising DMAC, DMF and DMSO,
optionally in the presence of a mineral base or
organic group comprising soda, triethyl
amine, sodium carbonate, with a compound of
formula:
Z1-AG (VI)
wherein G is as defined above and Z1-A
is chosen from ::
dans lesquels R19, R20, R21 sont tels que définis précé
demment et Z1 représente un atome de chlore ou de
brome,
les groupes hydroxyle éventuellement présents étant
préalablement protégés, - soit à une réaction d'alkylation, au sein d'un solvant
du groupe comprenant le DMAC, le DMF et le DMSO,
éventuellement en présence d'une base minérale ou
organique du groupe comprenant la soude, la triéthyl
amine, le carbonate de sodium, avec un composé de
formule:
Z2-A-G (VII)
dans laquelle G est tel que défini plus haut et Z2-A
est choisi parmi::
and Z1 represents a chlorine atom or
bromine,
the hydroxyl groups possibly present being
previously protected, or to an alkylation reaction, in a solvent
of the group comprising DMAC, DMF and DMSO,
optionally in the presence of a mineral base or
organic group comprising soda, triethyl
amine, sodium carbonate, with a compound of
formula:
Z2-AG (VII)
where G is as defined above and Z2-A
is chosen from ::
dans lesquels R19, R20 sont tels que définis précédem
ment et Z2 représente un atome de chlore, de brome,
d'iode, un groupe OMs (O-mésyle), OTs (O-tosyle), ou
un époxyde, les groupes hydroxyle éventuellement
présents pouvant être préalablement protégés, une partie au moins des groupes aminés résiduels du support macromoléculaire pouvant être soumise, après déprotection des groupes hydroxyle éventuellement présents, au sein d'un solvant du groupe comprenant le DMAC, le DMF et le DMSO, éventuellement en présence d'une base minérale ou organique du groupe comprenant la soude, la triéthylamine, le carbonate de sodium, à une réaction d'alkylation avec un composé de formule::
L-Y (VIII) dans laquelle Y a les mêmes significations que Z2 ou représente un groupe -CO activé sous forme d'halogénure d'acide, d'anhydride ou d'ester et L représente un groupe alkyle inférieur linéaire ou ramifié, hydroxy- ou polyhydroxyalkyle inférieur linéaire ou ramifié, alcoxyalkyle inférieur linéaire ou ramifié, alcoxyhydroxy- ou alcoxypolyhydroxyalkyle inférieur linéaire ou ramifié dont les groupes hydroxyle ont été protégés, les groupes hydroxyle protégés de L pouvant ensuite être déprotégés.in which R19, R20 are as defined above
Z2 represents a chlorine atom, a bromine atom,
iodine, OMs (O-mesyl), OTs (O-tosyl), or
an epoxide, possibly hydroxyl groups
may be previously protected, at least a portion of the residual amino groups of the macromolecular carrier may be subjected, after deprotection of hydroxyl groups optionally present, in a solvent of the group comprising DMAC, DMF and DMSO, optionally in the presence of a mineral or organic base of the group comprising sodium hydroxide, triethylamine or sodium carbonate, to an alkylation reaction with a compound of formula
LY (VIII) wherein Y has the same meaning as Z2 or represents a -CO group activated in the form of an acid, anhydride or ester halide and L represents a linear or branched lower alkyl group, hydroxy- or linear or branched lower polyhydroxyalkyl, linear or branched lower alkoxyalkyl, linear or branched lower alkoxyhydroxy- or lower alkoxypolyhydroxyalkyl whose hydroxyl groups have been protected, the protected hydroxyl groups of L may then be deprotected.
Selon un mode de réalisation avantageux du susdit procédé, on sélectionne le dérivé radio-opaque G parmi les dérivés benzéniques de formule (II) et on soumet au moins trois des groupes aminés du support macromoléculaire aminé de formule P - soit à la réaction d'acylation avec un composé de
formule:
- soit à la réaction d'alkylation avec un composé de
formule:
de manière à obtenir le composé de formule (IX) ciaprès:
formula:
or to the alkylation reaction with a compound of
formula:
in order to obtain the compound of formula (IX) below:
dont au moins une partie des groupes aminés résiduels
peut être soumise à la réaction d'alkylation avec un
composé L-Y, étant entendu que P, x, n, K, R1 à Rsr
Z1-A-, Z2-A-, L et Y ont les significations indiquées
plus haut.of which at least some of the residual amino groups
can be subjected to the alkylation reaction with a
compound LY, with the proviso that P, x, n, K, R1 to Rsr
Z1-A-, Z2-A-, L and Y have the indicated meanings
upper.
Le procédé conforme à l'invention est particulièrement avantageux en raison du fait qu'il n'est pas nécessaire d'activer le support macromoléculaire avant sa réaction avec le dérivé radio-opaque iodé. The process according to the invention is particularly advantageous because it is not necessary to activate the macromolecular carrier before its reaction with the radio-opaque iodinated derivative.
On signale, en rapport avec le support macromoléculaire polyaminé P, que les polyacides aminés et les polyalkylamines sont commercialisés par la Société Sigma
Chemical Co. (Strasbourg, France), que les polyallylamines et les polyalkylamines sont commercialisées par la Société
Aldrich Chemical Company (Milwaukee, WI) et par la Société
Polysciences Inc. (Warrington, PA), que la synthèse des poly[N-(2-aminoéthyl)]méthacrylamides est décrite dans la demande WO 9012050, que le polyaminodextran et sa préparation sont décrits dans le brevet US 4.699.784 et que le chitosan est commercialisé par la Société Sigma Chemical
Co.It is reported, in connection with the macromolecular support polyamine P, that the polyamino acids and polyalkylamines are marketed by the company Sigma
Chemical Co. (Strasbourg, France), that polyallylamines and polyalkylamines are marketed by the Company
Aldrich Chemical Company (Milwaukee, WI) and by the Company
Polysciences Inc. (Warrington, PA), that the synthesis of poly [N- (2-aminoethyl)] methacrylamides is described in the application WO 9012050, that the polyaminodextran and its preparation are described in US Pat. No. 4,699,784 and that the chitosan is marketed by the company Sigma Chemical
Co.
Les poids moléculaires des supports macromoléculaires retenus dans le cadre de l'invention sont d'environ 5.000 à environ 200.000, de préférence d'environ 5.000 à environ 100.000. The molecular weights of the macromolecular supports selected within the scope of the invention are from about 5,000 to about 200,000, preferably from about 5,000 to about 100,000.
En ce qui concerne les dérivés iodés radio-opaques
G de formule (II), on a recours avantageusement à ceux identifiés ci-après, mis en oeuvre sous forme de chlorure d'acide ou d'acide et regroupés en fonction du nombre d'atomes iodés dans la molécule.Regarding radiopaque iodine derivatives
G of formula (II), it is advantageous to use those identified below, used in the form of acid chloride or acid and grouped according to the number of iodinated atoms in the molecule.
Ainsi, - parmi les composés à un atome d'iode, on peut citer ceux
de formules:
of formulas:
décrit dans Zh. Org. Khim. 19 (11), 2368-73 (1983) et
décrit dans Org. Synth. 61, 8-13 (1983), - parmi les composés à deux atomes d'iode, on peut citer
celui de formule:
that of formula:
décrit dans Chemical Abstracts 68 (10): 40524j, - parmi les dérivés à trois atomes d'iode, on peut uti
liser ceux déjà connus comme agents de contraste, à
savoir:
- celui connu sous l'appellation diatrizoate et décrit
dans le brevet norvégien N" 59-134075,
- celui connu sous l'appellation ioxithalamate et
décrit dans la DE-OS 16 43 440, - celui connu sous l'appellation metrizoate et décrit
dans la publication "Farmakoterapi" 18::1-29 (1962), - celui connu sous l'appellation iothalamate et décrit
dans la publication "J. Med. Chem." 6:24-26 (1963), - ceux de formules:
(BSM 6777 M) et
décrit dans Chemical Abstracts 72: 43699p (1970),
décrit dans Chemical Abstracts 72: 100292b (1970),
décrit dans Chemical Abstracts 72: 66587q (1970),
those already known as contrast agents, to
know:
- the one known under the name diatrizoate and described
in Norwegian Patent No. 59-134075,
- the one known under the name ioxithalamate and
described in DE-OS 16 43 440, - that known as metrizoate and described
in the publication "Farmakoterapi" 18 :: 1-29 (1962), - the one known under the name iothalamate and described
in the publication "J. Med Chem." 6: 24-26 (1963), - those of formulas:
(BSM 6777 M) and
described in Chemical Abstracts 72: 43699p (1970),
described in Chemical Abstracts 72: 100292b (1970),
described in Chemical Abstracts 72: 66587q (1970),
décrit dans Chemical Abstracts 80 (23): 133786j, - parmi les dérivés comportant quatre atomes d'iode, on
peut citer celui de formule:
can quote that of formula:
décrit dans Chemical Abstracts 76 (5): 24873g, - parmi les dérivés comportant cinq atomes d'iode, on peut
citer celui de formule:
to quote that of formula:
décrit dans Chemical Abstracts 87 (25): 200955y, - parmi les dérivés comportant six atomes d'iode, on peut
citer ceux décrits dans le brevet FR 2 272 640 et dont
les formules sont notamment:
mention those described in patent FR 2 272 640 and of which
the formulas are notably:
Conformément à l'invention, on a recours non seulement aux dérivés iodés sous forme de mélange racémique mais également aux stéréoisomères tels que les énantiomères, diastéréoisomères, atropoisomères, isomères SYN
ANTI, ENDO-EXO, E-Z, liés à la présence d'atomes de carbone asymétriques et/ou aux empêchements de rotation dus à l'encombrement stérique apporté par les atomes d'iode et/ou par les substituants R1 à R21. According to the invention, not only iodinated derivatives in the form of a racemic mixture but also stereoisomers such as enantiomers, diastereoisomers, atropoisomers, SYN isomers are used.
ANTI, ENDO-EXO, EZ, related to the presence of asymmetric carbon atoms and / or rotational impediments due to the steric hindrance provided by the iodine atoms and / or the substituents R1 to R21.
On signale que, dans le cas des dérivés iodés disponibles sous forme d'acide carboxylique, le passage au chlorure d'acide suivant le schéma:
s'effectue par une chloruration en présence de SOCl2 ou
Cl-CO-CO-Cl, de manière classique, les éventuels groupes hydroxyle du dérivé iodé ayant été au préalable protégés, par exemple sous forme d'acétates ou d'acétals cycliques, de façon connue en elle-même.It is reported that, in the case of iodinated derivatives available as carboxylic acid, the passage to the acid chloride according to the scheme:
is carried out by chlorination in the presence of SOCl2 or
Cl-CO-CO-Cl, in a conventional manner, the possible hydroxyl groups of the iodinated derivative having been previously protected, for example in the form of acetates or cyclic acetals, in a manner known per se.
Le passage à un dérivé iodé sous forme de chlorure d'acide permet ensuite la préparation des polymères conformes à l'invention par mise en oeuvre du procédé conforme à l'invention. The passage to an iodinated derivative in the form of acid chloride then allows the preparation of the polymers according to the invention by carrying out the process according to the invention.
Parmi les composés de formule L-Y mis à réagir avec les groupes aminés du support macromoléculaire n'ayant pas réagi avec le dérivé iodé, on peut citer ceux capables d'apporter des groupements hydrophiles au polymère iodé selon l'invention tels que le chloropropanediol, le glycidol et le chloroéthanol. L'intérêt principal de cette alkylation du support macromoléculaire est qu'elle améliore la solubilité du composé final. Among the compounds of formula LY reacted with the amine groups of the macromolecular carrier unreacted with the iodinated derivative, mention may be made of those capable of providing hydrophilic groups to the iodinated polymer according to the invention, such as chloropropane diol, glycidol and chloroethanol. The main advantage of this alkylation of the macromolecular carrier is that it improves the solubility of the final compound.
En rapport avec les notions de saturation et dtinsaturation rappelés plus haut, on indique que l'invention englobe non seulement les polymères polyaminés iodés du type:
<tb> f <SEP> monomère <SEP> - <SEP> NKx
<tb> <SEP> A
<tb> mais aussi ceux de formule:
<tb><SEP> A
<tb> but also those of formula:
monomère <SEP> - <SEP> NKmonomère <SEP> - <SEP> NK
<tb> - <SEP> XmOrlOZere <SEP> - <SEP> NIKS <SEP> ) <SEP> n <SEP> (monomere <SEP> -NKih
<tb> <SEP> A
<tb> <SEP> G
<tb>
De même, dans la variante selon laquelle les groupes aminés du polymère restant après fixation du dérivé iodé sont alkylés avec un composé L-Y, on peut avoir également les deux types de produits suivants::
<tb> - <SEP> XmOrlOZere <SEP> - <SEP> NIKS <SEP>) <SEP> n <SEP> (monomer <SEP> -NKih
<tb><SEP> A
<tb><SEP> G
<Tb>
Similarly, in the variant in which the amine groups of the polymer remaining after fixing the iodinated derivative are alkylated with a compound LY, one can also have the following two types of products:
<tb> ~4 <SEP> monomère <SEP> - <SEP> NKz <SEP> monomère <SEP> NK,- <SEP> monomère <SEP> - <SEP> NKXh
<tb> <SEP> A <SEP> L
<tb> <SEP> G
<tb> <SEP> 4 <SEP> monomre-NK,t--- <SEP> monomère <SEP> - <SEP> N-I-n
<tb> <SEP> A <SEP> L
<tb> <SEP> G
<tb>
L'invention englobe également les polymères dans lesquels le groupe aminé est situé linéairement dans la chaîne constituant le monomère: -*monomère- NH et également les polymères dans lesquels le groupe aminé est situé de façon ramifiée dans le monomère:
-tmonomère-
NHz
L'invention pourra être encore mieux comprise à l'aide des exemples non limitatifs qui suivent et qui sont donnés en rapport avec des modes de réalisation avantageux.<tb> ~ 4 <SEP> monomer <SEP> - <SEP> NKz <SEP> monomer <SEP> NK, - <SEP> monomer <SEP> - <SEP> NKXh
<tb><SEP> A <SEP> L
<tb><SEP> G
<tb><SEP> 4 <SEP> monomer-NK, t --- <SEP> monomer <SEP> - <SEP> NIn
<tb><SEP> A <SEP> L
<tb><SEP> G
<Tb>
The invention also encompasses polymers in which the amine group is located linearly in the chain constituting the monomer: - * NH monomer and also the polymers in which the amino group is located in a branched manner in the monomer:
-tmonomère-
NHz
The invention may be better understood with the aid of the following nonlimiting examples, which are given in connection with advantageous embodiments.
EXEMPLE 1
Préparation du polymère iodé de formule:
Preparation of the iodinated polymer of formula:
Synthèse no. 1
On introduit 20 g de polyéthylénimine de poids moléculaire moyen 50.000 (Sigma Chemical Co.) à 50% en solution aqueuse (0,232 m) dans 50 ml de DMAC.Synthesis no. 1
20 g of polyethylenimine of average molecular weight 50,000 (Sigma Chemical Co.) at 50% in aqueous solution (0.232 ml) are introduced into 50 ml of DMAC.
On ajoute par petites portions 50 g du chlorure d'acide 2,4,6-triiodo-3-N-méthylcarbamoyl-5-N-acétyl-N- méthylaminobenzoïque (0,077 m) obtenu selon le procédé décrit dans le brevet français N" 2.272.640. 50 g of 2,4,6-triiodo-3-N-methylcarbamoyl-5-N-acetyl-N-methylaminobenzoic acid chloride (0.077 m), obtained according to the process described in French Patent No. 2, are added in small portions. 2272640.
Le milieu réactionnel, maintenu à la température ambiante, est agité pendant 24 heures, puis est versé dans 2 litres de méthanol. The reaction medium, maintained at ambient temperature, is stirred for 24 hours and then poured into 2 liters of methanol.
Le précipité obtenu est filtré, lavé avec de l'éther et séché sous vide. The precipitate obtained is filtered, washed with ether and dried under vacuum.
Après lavage avec de la soude 1 N, on obtient 43 g de produit avec un rendement de 86%. After washing with 1N sodium hydroxide, 43 g of product are obtained with a yield of 86%.
Pourcentage en iode: 51% (poids/poids). Iodine percentage: 51% (w / w).
Synthèse no. 2
On introduit 20 g de polyéthylénimine de poids moléculaire moyen 50.000 (Sigma Chemical Co.) à 50% en solution aqueuse (O,232 m) dans 50 ml de DMAC.Synthesis no. 2
20 g of polyethylenimine of average molecular weight 50,000 (Sigma Chemical Co.) at 50% in aqueous solution (0.232 ml) are introduced into 50 ml of DMAC.
On ajoute par petites portions, à la température ambiante, 20 g du chlorure d'acide utilisé dans la synthèse no. 1 (0,031 m). 20 g of the acid chloride used in synthesis no. 1 (0.031 m).
Le milieu réactionnel est agité pendant 24 heures, puis est versé dans 2 litres d'éther. Le précipité obtenu est filtré et séché sous vide. The reaction medium is stirred for 24 hours and then poured into 2 liters of ether. The precipitate obtained is filtered and dried under vacuum.
On obtient 29 g de produit avec un rendement de 90%. 29 g of product are obtained with a yield of 90%.
Pourcentage en iode: 41% (poids/poids). Iodine percentage: 41% (w / w).
EXEMPLE 2
Préparation du polymère iodé de formule:
Preparation of the iodinated polymer of formula:
On introduit 20 g de polyéthylénimine de poids moléculaire moyen 50.000 (Sigma Chemical Co.) à 50% en solution aqueuse (0,232 m) dans 50 ml de DMAC. 20 g of polyethylenimine of average molecular weight 50,000 (Sigma Chemical Co.) at 50% in aqueous solution (0.232 ml) are introduced into 50 ml of DMAC.
On ajoute par petites portions, à la température ambiante, 26,5 g de chlorure d'acide 2,4,6-triiodo-3-N- (2-acétoxyéthyl ) -5-acétoxyacétamido-isophtalique (0,0348 m) obtenu selon le procédé décrit dans la demande de brevet EP O 426 610. 26.5 g of 2,4,6-triiodo-3-N- (2-acetoxyethyl) -5-acetoxyacetamido-isophthalic acid chloride (0.0348 m) obtained in a small portion at room temperature are added according to the process described in patent application EP 0 426 610.
Le milieu réactionnel est agité pendant 2 heures, puis est versé dans 2 litres d'éther éthylique. The reaction medium is stirred for 2 hours and then poured into 2 liters of ethyl ether.
Après saponification avec de la soude, le polymère iodé obtenu est purifié sur résine IRN 77 et IRA 68. After saponification with sodium hydroxide, the iodinated polymer obtained is purified on resin IRN 77 and IRA 68.
Pourcentage en iode: 40,5% (poids/poids). Percentage iodine: 40.5% (w / w).
EXEMPLE 3
Préparation du polymère iodé de formule:
Preparation of the iodinated polymer of formula:
On dissout 5 g du polymère iodé obtenu à l'exemple 1 (synthèse n" 2) dans 50 ml de méthanol. 5 g of the iodinated polymer obtained in Example 1 (synthesis No. 2) are dissolved in 50 ml of methanol.
On ajoute goutte à goutte 2,5 ml de glycidol (Merck) à 45"C. 2.5 ml of glycidol (Merck) is added dropwise at 45 ° C.
Le mélange réactionnel est chauffé à 60 C pendant 6 heures. The reaction mixture is heated at 60 ° C. for 6 hours.
La solution méthanolique ainsi obtenue est versée dans 500 ml d'éther éthylique. The methanolic solution thus obtained is poured into 500 ml of ethyl ether.
Le précipité obtenu est lavé dans 200 ml d'éther éthylique et séché sous vide. The precipitate obtained is washed in 200 ml of ethyl ether and dried under vacuum.
On obtient le produit recherché avec un rendement de 92%. The desired product is obtained with a yield of 92%.
Pourcentage en iode: 29,5% (poids/poids).
Les composés macromoléculaires polyaminés iodés conformes à l'invention présentent des caractéristiques particulieres qui font leur intérêt en tant qu'agents de contraste en radiologie aux rayons X, notamment une excellente stabilité et une concentration en atomes d'iode radio-opaques pouvant être particulièrement élevée. The macromolecular iodinated polyamine compounds according to the invention have particular characteristics which are of interest as contrast agents in X-ray radiology, in particular an excellent stability and a concentration of radio-opaque iodine atoms which can be particularly high. .
La composition conforme à l'invention à base de ces agents de contraste est constituée par une solution aqueuse ou par une suspension d'au moins un agent selon l'invention, de préférence dans de l'eau bidistillée. The composition according to the invention based on these contrast agents is constituted by an aqueous solution or a suspension of at least one agent according to the invention, preferably in double-distilled water.
La composition de diagnostic notamment pour rayons
X, utilisable chez l'homme ou l'animal, conforme à l'invention est caractérisée par le fait quelle comprend une quantité efficace d'au moins l'un des composés macromoléculaires polyaminés iodés conformes à l'invention, la quantité efficace étant celle qui permet d'injecter une solution aqueuse du polymère comprenant de préférence d'environ 5 à environ 50 g d'iode/100 ml de solution.The diagnostic composition, especially for rays
X, usable in humans or animals, according to the invention is characterized in that it comprises an effective amount of at least one of the macromolecular iodinated polyamine compounds according to the invention, the effective amount being that which makes it possible to inject an aqueous solution of the polymer preferably comprising from approximately 5 to approximately 50 g of iodine / 100 ml of solution.
Les compositions en question peuvent contenir les additifs habituellement utilisés dans les compositions pharmaceutiques à base de produits de contraste, à savoir notamment:
- le chlorure de sodium,
- le chlorhydrate de tris(hydroxyméthyl)amino-méthane,
- l'amine de tris(hydroxyméthyl)amino-méthane,
- l'héparine,
- le citrate de sodium et
- le calciédétate de sodium.The compositions in question may contain the additives normally used in pharmaceutical compositions based on contrast media, namely:
- sodium chloride,
tris (hydroxymethyl) amino methane hydrochloride,
tris (hydroxymethyl) amino methane amine,
heparin,
- sodium citrate and
- sodium calciédetate.
Dans le cadre de sa mise en oeuvre en radiologie aux rayons X chez l'homme, cette composition est administrée à une dose utile d'environ 10 à environ 250 ml de solution aqueuse contenant d'environ 30 à environ 500 g d'iode par kg. As part of its implementation in X-ray radiology in humans, this composition is administered at a useful dose of about 10 to about 250 ml of aqueous solution containing from about 30 to about 500 g of iodine per liter. kg.
Son administration, lorsqu'elle se présente sous la forme de solutions aqueuses, peut se faire par les voies entérale ou parentérale, notamment par les voies orale, rectale, intraveineuse, intra-articulaire, intra-artérielle, sous-arachnoidienne ainsi que par les voies bronchique, lymphatique et intra-utérine. Its administration, when it is in the form of aqueous solutions, can be done by the enteral or parenteral routes, including the oral, rectal, intravenous, intra-articular, intra-arterial, subarachnoid and by the Bronchial, lymphatic and intrauterine routes.
Lorsqu'elle se présente sous la forme d'une suspension dans l'eau, la composition conforme à l'invention peut être administrée par les voies entérale, orale, rectale ou bronchique. When it is in the form of a suspension in water, the composition according to the invention can be administered by the enteral, oral, rectal or bronchial routes.
Le pH des susdites solutions est ajusté à une valeur physiologiquement acceptable, généralement comprise entre environ 6,5 et environ 7,5. The pH of the above solutions is adjusted to a physiologically acceptable value, generally from about 6.5 to about 7.5.
Dans certaines applications particulières, il peut être nécessaire, pour faire le diagnostic d'une pathologie donnée, notamment au niveau d'un organe spécifique, d'avoir recours à ce que l'on appelle une "vectorisation" de l'agent de contraste qui peut être obtenue par encapsulation dudit agent dans des liposomes, ou par la fixation d'une biomolécule, notamment des anticorps poly- et monoclonaux. In certain particular applications, it may be necessary, in order to diagnose a particular pathology, particularly at the level of a specific organ, to use what is called a "vectorization" of the contrast agent. which can be obtained by encapsulation of said agent in liposomes, or by attachment of a biomolecule, in particular poly- and monoclonal antibodies.
Les pathologies dont le diagnostic peut être facilité par une telle vectorisation sont notamment des pathologies tumorales, les pathologies du foie et les anomalies de distribution du volume sanguin. Pathologies whose diagnosis can be facilitated by such a vectorization include tumoral pathologies, liver pathologies and abnormalities of blood volume distribution.
Claims (10)
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Also Published As
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| FR2684678B1 (en) | 1995-03-10 |
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