EP2079682A2 - Dendritic chelated compounds, methods for making the same and pharmaceutical compositions containing the same - Google Patents
Dendritic chelated compounds, methods for making the same and pharmaceutical compositions containing the sameInfo
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Definitions
- the invention relates to dendritic chelate complexes, methods for their manufacture, and pharmaceutical compositions containing them.
- Magnetic resonance imaging and nuclear medicine have become indispensable tools for research in the field of life sciences because they provide non-invasive and atraumatic access to anatomical and functional information in a variety of medical fields. .
- a major focus of current development concerns functional imaging, which constitutes a fundamental tool in understanding the mechanisms involved in neurodegenerative diseases such as Alzheimer's disease, Parkinson's disease and multiple sclerosis (MS).
- MS multiple sclerosis
- contrast agents including a so-called magnetic marker.
- Magnetic contrast agents currently existing are compounds in which the magnetic marker is gadolinium or manganese.
- contrast agents are called scintigraphic contrast agents and include a so-called scintigraphic marker.
- the most widely used scintigraphic marker is 99m technetium.
- contrast agents must meet binding specifications. Thus, they must have good biocompatibility, low toxicity, high stability in the body, be effective at low concentrations and, if possible, be specific to targeted organs or tissues (vectorization provided by the grafted functions on the ligand).
- Res. Imag. 2006, 24, 625-630 discloses a contrast agent which is a gadolinium chelate, wherein the chelating agent is diethylenetriamine pentaacetic acid (DTPA), as having a specificity for the brain.
- DTPA diethylenetriamine pentaacetic acid
- this product is toxic to the liver.
- Min Liu et al. have proposed in Bioconj .chem. 2005, 16, 1126-1132 contrast agents in which the marker is 99m technetium, the chelating agent is diethylenetriamine pentaacetic acid (DTPA) and the ligand is a polyethylene glycol (PEG) -based polymer.
- DTPA diethylenetriamine pentaacetic acid
- PEG polyethylene glycol
- This product usable in nuclear medicine, attaches to the liver and is eliminated by the kidneys, allowing imaging of the kidneys.
- the complex is on the periphery of the dendrimer, which prevents the functionalization of the complex itself by a vectorization agent, all the ends of the dendrimer being occupied by the chelate.
- These molecules are composed of a Gd 3+ ion chelating structure linked to a polyamide-type dendritic structure on which a targeting agent which is a beta-galactosyl residue is grafted.
- Vectorization is a vectorization to target the liver. However, besides the fact that this product is specific for the liver and not the brain, it has a toxicity due to the polyamide dendrimer.
- U.S. Patent Application No. 2006 / 0165601A1 discloses dendritic compounds for chelating metal cations, particularly Gd 3+ cations.
- the chelating agent of Gd 3+ is diethylene triamine pentaacetic acid (DTPA) and the core of the dendritic structure is a polyol compound, the dendrites of this dendritic structure being composed of polyethylene glycol chains terminated by a hydroxyl group (OH) or amino (NH 2) or O-alkyl, Ci to Ci 0.
- DTPA diethylene triamine pentaacetic acid
- the core of the dendritic structure is a polyol compound, the dendrites of this dendritic structure being composed of polyethylene glycol chains terminated by a hydroxyl group (OH) or amino (NH 2) or O-alkyl, Ci to Ci 0.
- OH hydroxyl group
- NH 2 amino
- Ci Ci 0.
- these compounds have no specificity for the brain and have no particular vascular
- the only product with a certain "specificity" for the brain is the Gd 3+ ion chelate derived from diethylenetriamine pentaacetic acid described by Masato Hito, who does not present any real vectorization towards the brain and which moreover presents a liver toxicity.
- contrast agents are liver or kidney specific and may be toxic to the body, particularly in the case of the product proposed by Paula Baia et al. Due to the use of polyamide dendrimers.
- the aim of the invention is to solve the problems of the prior art by proposing contrast agents possessing good biocompatibility, low toxicity, high sensitivity, low concentration efficacy, high vascular remanence, and, moreover, specificity ( vectorization), especially for the brain.
- the invention provides contrast agents having a chelated complex structure of a marker - dendritic structure (s), each dendrite of the dendritic structure having a free end which can be functionalized.
- the functionalization of the dendrites makes it possible to obtain a vectorization of the contrast agent towards a particular organ, and in particular the brain.
- the dendrite functionalization agent may also be chosen to increase the lipophilicity of the contrast agent, in particular to enable it to cross the blood-brain barrier.
- Another type of possible functionalization of dendrites is functionalization with a therapeutic agent.
- Yet another type of functionalization makes it possible to increase the vascular remanence of the contrast agent of the invention.
- Dendrites of the dendritic structure can either all have the same functionalization or some of the dendrites can have a first type of functionalization and the other dendrites of other types of functionalization, for example at least one dendrite of the dendritic structure is functionalized to increase the lipophilicity of the contrast agent and thus allow the passage of the blood-brain barrier and least another dendrite of the dendritic structure can be functionalized to increase the specificity of the contrast agent to the brain.
- At least one dendrite of the contrast agent can be functionalized to obtain the vectorization of the complex of the invention to the brain, at least one other dendrite of the dendritic structure can be functionalized to allow the passage of the blood brain barrier, and at least one other dendrite of the dendritic structure can be functionalized with a therapeutic agent specific diseases of the central nervous system, to act directly and specifically on the brain.
- Each dendritic structure of the invention also called dendron, consists of an inner part, also called the heart of the dendritic structure, and a periphery, which corresponds to the dendrites themselves.
- the chelating agent or chelating structure of the magnetic or scintigraphic marker may be modified to increase the in vivo stability of the contrast agents.
- each dendritic structure of the complex of the invention is non-toxic to a human organism, which means in particular that this dendritic structure can not be a structure based on polymers or polyamide dendrimers.
- the invention will be better understood and other advantages and characteristics thereof will appear more clearly on reading the explanatory description which follows.
- the invention relates to chelated dendritic complexes characterized in that they have the following general formula I:
- M is a magnetic marker, preferably selected from Gd 3+ , Mn 2+ and 99mTc 3+ ions,
- - [MC] is a chelate of the magnetic marker M
- - E is a spacer
- n 0 or 1
- - [D] is a dendritic structure whose core comprises at least one group derived from benzyl alcohol or a benzylic amine, the benzyl ring of which is substituted in positions 3, 4, 5 by dendrites composed of polyethylene glycol units,
- n is an integer of 1 or 2 or 4,
- Xi is a group increasing the lipophilicity of the complex, for example a tert-butyl group (tBu),
- p1 is an integer ranging from 0 to 12 inclusive
- X 2 is a group increasing the specificity of the complex for a particular organ, preferably for the brain, such as L-dopamine,
- p2 is an integer equal to 0, 1, 2 or 4 inclusive
- X 3 a group having a therapeutic activity preferably for neurodegenerative diseases such as Alzheimer's disease, Parkinson's disease and multiple sclerosis,
- p3 is an integer equal to 0, 1, 2, or 4 inclusive
- X 4 is a CH 3 group
- B is a counterion, preferably Na + or K + , z is an integer of 0.1, 2, 3 or 4.
- the chelating agent C is diethylenetriamine pentaacetic acid (DTPA), a catechol derived tripod or a tripod derived from 8-hydroxyquinoline, which are excellent chelating agents for Gd 3+ , Mn 2+ and 99mTc ions. 3+ .
- DTPA diethylenetriamine pentaacetic acid
- Mn 2+ and 99mTc ions. 3+ are excellent chelating agents for Gd 3+ , Mn 2+ and 99mTc ions. 3+ .
- Each dendritic structure, or dendron, of the complexes of the invention is of the Fréchet dendron type as described in Dendrimers and other dendritic polymers, JM J Fréchet, DA Tomalia, Wiley, New York, 2001.
- Fréchet's dendrons have the formulas following, according to the generation of these dendrons.
- Fréchet Dendron of Generation 1 that is to say comprising a single dendritic structure whose internal part or core is a group of the benzyl alcohol type, the benzyl ring being substituted at 3, 4, 5 by polyether chains constituting the dendrites.
- OR is a chain composed of ethylene glycol units (-OCH 2 CH 2 ) and X represents the chelate, denoted by [MC] in formula I,
- the O-R chains are composed of ethylene glycol units and X represents the chelate denoted by [MC] in formula I,
- Fréchet Dendron of generation 3 that is to say comprising four identical dendritic structures to the Fréchet dendron generation 1 above, linked in pairs to form two structures identical to Fréchet's generation 2 dendron above .
- Each of the identical structures Fréchet dendrons of generation 2 are respectively linked in positions 3 and 5 of a benzyl alcohol type nucleus.
- the polyether chains denoted OR in the formula above are, in the complexes of the invention, composed of ethylene glycol units and X represents the chelate, denoted by [MC] in the formula 1.
- the benzyl ring bonded to the spacer is no longer a ring derived from a benzyl alcohol, but a ring derived from a benzylic amine.
- E represents the spacer and OR represents dendrites composed of ethylene glycol units.
- - Generation 2 dendritic structures in the case where the dendritic structures are connected via a spacer E to the chelate [MC]
- the benzyl ring bonded to the spacer is of the benzylic amine type.
- the dendritic structures then have the dendritic structure corresponding to the following formula:
- E represents the spacer and the dendrites denoted O-R are chains composed of ethylene glycol units.
- E represents the desired spacer and the OR chains are composed of ethylene glycol units.
- the dendrites of the complexes of the invention comprise 3, more preferably 4, ethylene glycol units.
- the dendritic structures of the complexes of the invention are linked by their free end in position 1 of the benzyl alcohol or benzyl amine ring to the chelate of the magnetic marker denoted by [MC] in formula I 1 either directly or via a spacer noted E in formula I.
- a spacer may be used advantageously in the case where the chelating agent is a tripode derived from catechol or a tripode derived from 8-hydroxyquinoline but is not recommended in the case where the chelating agent is DTPA.
- the chelating agent is DTPA
- the monopolization of one of the branches of the DTPA for grafting the dendron or dendrons destabilizes the complex formed and it is necessary to mitigate this loss of stability by maintaining the bulky globular structure of the dendrons close to the chelate.
- the chelating agent is a catechol derived tripode or a tripod derived from 8-hydroxyquinoline
- the complexes formed are sufficiently stable not to require the protective effect of the bulky globular structure of the dendrons and the presence of a spacer E between this structure of the dendrons and the chelate makes it possible to move these two structures away from each other sufficiently to avoid the steric hindrance problems that may arise.
- the spacer will make it possible to modify the biodistribution in the body of the complexes of the invention by ultimately promoting greater distribution to the brain.
- the spacer E can be a cationic or anionic or neutral compound.
- the neutral spacers used in the invention are diamine type spacers of formula
- n preferably 1 or 2, that is to say that the preferred spacers are the ethylene diamine and butane diamine spacers.
- ethylene glycol type spacers preferably tri- or tetraethyleneglycol:
- the cationic spacers used in the invention are the aromatic ammonium or branched aliphatic ammonium type compounds.
- the cationic spacers of the aromatic ammonium type are composed of the following units:
- n 1 or 2.
- branched chain aliphatic ammonium cationic spacers used in the invention have the following formula:
- n 1 or 2.
- the anionic spacers used in the invention have the following formula:
- n is preferably 1 or 2.
- the chelated dendritic complex of general formula I is a complex in which the chelating agent C is DTPA, the dendrites are functionalized with methyl groups, denoted by X 4 in the formula
- An example of a complex according to the first embodiment of the invention is the compound of formula 11-1 below:
- the complex of formula 11-1 above was tested in MRI imaging in healthy mice and found to have no detectable toxicity at a dose of 0.5 mmol per kg.
- free gadolinium which has the same ionic radius as calcium, competes with calcium-dependent systems and blocks the reticuloendothelial system, which has an influence on myocardial contractibility.
- coagulation, calcium-dependent enzymes, mitochondrial respiration and neurotransmission This can be manifested by a drop in blood pressure followed by cardiovascular arrest and pulmonary paralysis.
- thermodynamic stability of the DTPA complexes is sufficient to avoid the release of toxic amounts of Gd 3+ .
- LDH lactate dehydrogenase
- concentrations varying between 1 and 10,000 ⁇ M it was found that the level of LDH and the proliferation of neuronal cells were identical with the complex of formula 11-1 according to the invention and the commercial product consisting solely of Gd 3+ chelate in which the chelating agent is DTPA.
- BBB blood-brain barrier
- the dendritic chelate complex of the invention having the following formula 11-2, in which the magnetic marker is Mn 2+, has the same advantages, which is an important advance in the field of Mn 2+ medical imaging called MEMRI (Manganese Enhanced Magnetic Resonance Imaging).
- MEMRI Manganese Enhanced Magnetic Resonance Imaging
- the marker Mn 2+ makes it possible to obtain a much higher contrast than the Gd 3+ marker, but in its MnCl 2 form currently used in animal experiments, it is very toxic because Mn 2+ is a high concentration neurotoxin. .
- the manganese complexes are relatively unstable in vivo and are dissociated in a biological medium.
- the contrast agent with the Mn 2+ label is very stable, diffuses slowly and is therefore nontoxic.
- the magnetic marker is bound by coordination bonds to DTPA.
- the DTPA-Gd 3+ chelate binds as follows:
- the chelate of the marker magnetic or scintigraphic is a tripode derived from catechol, and no longer the DTPA.
- the preferred complexes of the invention are the complexes of formula III-1 to III-3 below.
- the label is Gd 3 + 1 in the formula III-2, the label is Mn 2+ and in the formula 111-3, the label is 99mTc 3+ .
- the marker is Gd 3+
- the marker is Mn 2+
- the marker is 99mTc 3+ .
- the generation complexes 3, as well as the generation complexes 1, 2 or 3 in which the dendrites are methylated tetraethylene glycol chains, and corresponding to these complexes in which the chelating agent is a tripode derived from catechol or a tripod derived from the 8-hydroxyquinoline are also preferred compounds of the invention.
- the corresponding complexes in which the chelating structure is a tripode derived from catechol but in which the chelate is removed from the structure formed by the dendrons, of generation 1 or 2 or 3, by a spacer, noted E in the formula I 1 and which is one of the previously described spacers, are particularly preferred because they are more distributed to the brain.
- Compounds having the following formulas III-4 to V-6 are particularly preferred:
- Generation 3 complexes of the following formula, wherein OR represents an ethylene glycol chain with 3 or 4 ethylene glycol units.
- the corresponding generation complexes 1 and 2 as well as the corresponding complexes in which the spacer is one of those described above, of generation 1, 2 or 3 are also all particularly preferred.
- the effectiveness of the magnetic or scintigraphic contrast agents depends mainly on the stability of the complex formed because an in-vivo distribution of the tracer (destruction of the complex, radio element captured by a protein) induces a non-selective irradiation of the cells, causing irreversible damage. It is therefore important that the complexes used have excellent in-vivo stability.
- the insertion of aromatic rings in the chelation sphere ensures a better rigidity of the structure and thus allows a preorganization of the ligand.
- complexes according to the invention are complexes in which the chelating agent C is a tripod derived from 8-hydroxyquinoline and generation 1, 2 or 3, with or without a spacer, and dendrites with 3 or 4 motifs. ethylene glycol.
- complexes corresponding to the complexes of formula VI-1 to VI-3 described above, of generation 1 or generation 3, and those of generation 1 or 2 or 3 comprising a spacer and / or whose dendrites are tetraethyleneglycol are also preferred compounds of the invention.
- the complexes of generation 2 comprising a butane-diamine spacer corresponding to the complexes of formulas VI-1 to VI-3 above, have the following formulas VI-4 to VI-6:
- these complexes have the same stability as those whose chelating agent is a tripode derived from catechol.
- the lipophilicity of the complexes of the invention is increased by functionalizing at least one dendrite of the dendritic structure with a hydrophobic group.
- this group is a tert-butyl group.
- the third embodiment of the invention relates to chelated dendritic complexes having the general formula I wherein X1 is a tert-butyl group and p1 is an integer of 0 to 12 inclusive.
- This complex has formula VII- 2 next:
- This complex has the formula VI 1 -3 following:
- This complex has the following formula VIII-3:
- the complexes according to the third embodiment of the invention in which at least one dendrite is functionalized with a tert-butyl group are particularly preferred in the invention since these complexes cross the blood-brain barrier.
- one or more dendrites of the dendritic structure of these complexes may be functionalized by an agent that binds to the dopaminergic receptors.
- an agent that binds to the dopaminergic receptors is L-dopamine.
- the complexes that are particularly preferred in the invention for use as a contrast agent having a specificity for the brain are the complexes of general formula I, the dendrites of each structure. dendritic [D] are functionalized by L-dopamine and a lipophilic enhancing group such as a tert-butyl group.
- the preferred complexes according to the fourth embodiment of the invention are the following complexes:
- This complex has the following formula IX-1:
- This complex has the following formula IX-2:
- This complex has the following formula IX-3:
- This complex has the following formula X-2:
- This complex has the following formula X-3:
- the complexes corresponding to those of formula IX-1 to X-3 above but in which the dendrites are tetraethyleneglycol and / or generation 3 chains and / or comprising a spacer according to the invention are also preferred complexes of the invention.
- the complexes of the invention have a high stability in the body, cross the blood-brain barrier, have a vectorization to the brain and have a therapeutic activity for them. neurodegenerative diseases, making them compounds with therapeutic activity particularly interesting.
- the complexes of the invention have a chelate structure derived from diethylenetriamine pentaacetic acid (DTPA), or catechol type tripod, or tripod type 8-hydroxyquinoline.
- DTPA diethylenetriamine pentaacetic acid
- Their dendritic structure has at least four dendrites functionalized with a tert-butyl lipophilic group (tBu), and at least one other dendrite functionalized with a group conferring on them a specificity for the brain and at least one other dendrite functionalized by a therapeutic agent of the diseases. neurodegenerative.
- All complexes of the invention can be synthesized by a process comprising from 6 to 19 steps from triethylene glycol using methyl 3,4,5-trihydroxybenzoate or hydroxybenzyl alcohol.
- other objects of the invention are the methods for synthesizing the complexes of formula I.
- Yet another subject of the invention is a process for the synthesis of the complexes of formula IV-1 to IV-3, which comprises the following steps: a) allylation of 8-hydroxyquinoline-7-methyl-methyl ester carboxylic acid with allyl bromide, b) saponification of the product obtained in step a) to obtain the corresponding acid, c) fluorination of the product obtained in step b) in order to obtain the acid fluoride corresponding, a ') reduction of the trinitrile tripod to obtain the tripod triamine, b') coupling reaction between the tripode obtained in step a ') with the product obtained in step c), c') deprotection of the alcohol function with TBAF of the product obtained in the Swern oxidation of the product obtained in (c) to give the corresponding carboxylic acid, and the coupling reaction between the product obtained in (d) and the following steps: a) allylation of 8-hydroxyquinoline-7-methyl-methyl ester carboxylic acid with allyl bro
- Another subject of the invention is the process for the synthesis of the compounds of the invention of formula VI-1 to VI-3, which comprises the following steps: a) allylation of the methyl ester of 8-hydroxyquinoline acid -7-carboxylic acid with allyl bromide, b) saponification of the product obtained in step a) to obtain the corresponding acid, c) fluorination of the product obtained in step b) in order to obtain fluoride corresponding acid, a ') reduction of the trinitrile tripod to obtain the triamine tripod, b') coupling reaction between the tripode obtained in step a ') with the product obtained in step c), c ') deprotection of the alcohol function with TBAF of the product obtained in b'), of) Swern oxidation of the product obtained in c 1 ) in order to obtain the corresponding carboxylic acid, e ') coupling reaction between the product obtained in d ') and the following steps: a) allylation of the methyl este
- step a) synthesis of tertbutoxy triethylene glycol from tertiobutanol, b) reaction of the product obtained in step a) with tosyl chloride, c) reaction of tosylate obtained in step b) with 3,4,5 - methyl trihydroxybenzoate, d) reduction of the product obtained in step c), preferably with LiAlH 4 , to obtain the corresponding alcohol, e) bromination of the product obtained in step d), f) reaction of the product obtained in step e) with methyl 3,5-dihydroxybenzoate, g) reduction of the product obtained in step f), preferably with LiAlH 4 , to obtain the corresponding alcohol, h) reaction of the product obtained in step g with diethylenetriamine pentaacetic dianhydride, i) reaction of the product obtained with step h) with chloride of
- step k reaction of the product obtained in step k") with Gd (III) chloride, Mn (II) or pertechnetate.
- Another subject of the invention is the process for synthesizing the complexes according to the invention (of formula A) in which the chelate is either the
- the invention also relates to a pharmaceutical composition
- a pharmaceutical composition comprising at least one complex according to the invention or at least one complex obtained by a process according to the invention, in a pharmaceutically acceptable excipient.
- This pharmaceutical composition may be used as a contrast agent for the detection, and understanding of the mechanism, of neurodegenerative diseases such as Alzheimer's disease, Parkinson's disease and multiple sclerosis.
- this pharmaceutical composition may also be used for the treatment or amelioration of a neurodegenerative disease such as Alzheimer's disease, Parkinson's disease or multiple sclerosis, when the dendrites of the dendritic structure of the complexes according to US Pat.
- the invention will be functionalized with a therapeutic agent such as memantine (1,3-dimethyl-5-amino-adamantane).
- memantine (1,3-dimethyl-5-amino-adamantane.
- the invention also comprises other arrangements, which will become apparent from the description which follows, and which refer to examples of methods for synthesizing the complexes of the invention.
- Step b) reaction of the tosylate obtained in step a) with methyl 3,4,5-trihydroxybenzoate
- Product 5 is obtained with a yield of 90% (17.65 g, 0.026 me).
- TMSBr (2.67 g, 2.3 ml, 0.017 mol) is added dropwise with a syringe to a solution of product 7 (8.30 g, 0.014 mol) in 10 ml of anhydrous CHCl 3 maintained under an inert atmosphere ( Argon) and at 0 ° C. using an ice bath. After 48 hours of stirring, the solvent is evaporated and the product 9 is obtained in a yield of 99% (9.20 g, 0.014 mol). No further purification is necessary.
- Product 11 is obtained with a yield of 75% (5.00 g, 3.4 mmol). Yellowish oil.
- the product is obtained in 96% yield (284 mg, 0.17 mmol). Yellowish oil.
- the ligand (350 mg, 0.209 mmol) and Gd (CIO 4 ) 3 (191 mg of a 50% solution in water, 0.209 mmol) are dissolved in 10 mL of distilled water and the solution is stirred at room temperature for 12 hours while maintaining the pH constant at 7 by addition of a 1M solution of NaOH.
- the reaction medium is then treated with Chelex resin for 1 hour in order to remove free Gd 3+ ions, then filtered and lyophilized.
- the complex 17 is obtained with a yield of 91% (351 mg, 0.19 mmol). Yellowish oil.
- the complex 19 is obtained with a yield of 90% (300 mg, 0.168 mmol).
- the marking is always greater than 98%.
- reaction medium After stopping the heating, the reaction medium is cooled to room temperature and then filtered through Celite. After evaporation of the solvent, the residue of the filtrate is taken up in 300 ml of CH 2 Cl 2 .
- the organic phase thus obtained was washed with 3x300ml_ of water saturated with NaCl, dried over anhydrous MgSO 4, then filtered and evaporated to dryness to afford 4.60 g of crude product to be purified.
- the diethylenetriamine pentaacetic dianhydride (1.23 g, 3.46 mmol) and the product 6 (2.50 g, 3.46 mmol) are dissolved in 50 ml of anhydrous methylene chloride and the resulting suspension is stirred at 50 ° C. for 30 minutes.
- Triethylamine (4.82 mL, 34.6 mmol) is then added and the reaction medium is stirred at 50 ° C. for 12 hours before being cooled to ambient temperature, concentrated to 5 mL. 30 ml of hexane are then added thereto, and the solution obtained is placed in the fridge (+ 4 ° C.) overnight.
- the precipitated product is washed with hexane, dried under vacuum and then purified by flash chromatography column.
- Ligand 8 (1.00 g, 0.91 mmol) and Gd (CIO 4 ) 3 (838 mg of a 50% solution in water, 0.91 mmol) are dissolved in 5 ml of distilled water and the solution is stirred. at room temperature for 12 hours while maintaining the pH constant at 7 by adding a 1M solution of NaOH. The reaction medium is then treated with Chelex resin for 1 hour in order to remove free Gd 3+ ions, then filtered and lyophilized.
- the impure complex (presence of inorganic impurities of NaCl type) is freeze-dried. Purification can be conducted to remove sodium salts.
- the marking is always greater than 98%.
- reaction medium After stopping the heating, the reaction medium is cooled to room temperature and then filtered through Celite. After evaporation of the solvent, the residue of the filtrate is taken up in 300 mL of CH 2 Cl 2 . The organic phase thus obtained is washed with 3 ⁇ 300 mL of water saturated with NaCl, dried over anhydrous MgSO 4 , then filtered and evaporated to dryness to give 4.60 g of crude product to be purified.
- TMSBr (0.58 mL, 4.44 mmol) is added dropwise with a syringe to a solution of product 6 (2.56 g, 3.55 mmol) in 3 mL of anhydrous CHCl 3 maintained under an inert atmosphere (Argon) and at 0 0 C with an ice bath. After 48 hours of stirring, the solvent is evaporated and the product 8 is obtained in a yield of 90% (2.51 g, 3.19 mmol). No further purification is necessary.
- Step h) reaction of product obtained in step g) with diethylenetriamine pentaacetic dianhydride
- Ligand 14 200 mg, 0.10 mmol
- Gd (CIO 4 ) 3 95 mg of a 50% solution in water, 0.10 mmol
- the reaction medium is then treated with Chelex resin for 1 hour in order to remove free Gd 3+ ions, then filtered and lyophilized.
- the marking is always greater than 98%.
- Example 10 the synthesis of the globular dendritic structure formed by the dendrons of the functionalized generation 1 complexes of the invention as well as the globular dendritic structure of the generation dendrons 2 has been shown.
- Example 11 the synthesis of the globular dendritic structure of generation 3. It is after the formation of these dendrons that, if desired, a spacer according to the invention is introduced.
- dendritic structures have been described in the foregoing as having three or four ethylene glycol units, but it will be apparent to those skilled in the art that the use of dendrites comprising more than four ethylene glycol units are quite possible, particularly in the case of bulky functionalization groups.
- the therapeutic agent used is a therapeutic agent for neurodegenerative diseases
- any other therapeutic agent may be used, in combination with the adapted targeting agent, to obtain a pharmaceutical composition having a targeted action. on an organ and a particular disease of this organ.
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Abstract
The invention relates to dendritic chelated compounds, to methods for producing the same and to pharmaceutical compositions containing the same. The dendritic chelated complexes of the present invention have the following formula (I): [[MC]-E<SUB>n</SUB>-[D]<SUB>m</SUB>-X<SUB>1p1</SUB>X<SUB>2p2</SUB>X<SUB>3p3</SUB> X<SUB>4p4</SUB>]<SUB>z</SUB> <SUP>-</SUP>
Description
COMPLEXES CHÉLATÉS DENDRITIQUES, LEURS PROCÉDÉS DE FABRICATION ET COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES LES CONTENANT DENDRITIC CHELATED COMPLEXES, PROCESSES FOR THEIR PRODUCTION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING SAME
L'invention concerne des complexes chélatés dendritiques, leurs procédés de fabrication, et des compositions pharmaceutiques les contenant.The invention relates to dendritic chelate complexes, methods for their manufacture, and pharmaceutical compositions containing them.
L'imagerie par résonance magnétique et la médecine nucléaire sont devenues des outils indispensables pour la recherche dans le domaine des sciences de la vie car elles donnent accès de façon non-invasive et atraumatique à des informations aussi bien anatomiques que fonctionnelles dans des domaines médicaux variés.Magnetic resonance imaging and nuclear medicine have become indispensable tools for research in the field of life sciences because they provide non-invasive and atraumatic access to anatomical and functional information in a variety of medical fields. .
Un axe principal du développement actuel concerne l'imagerie fonctionnelle qui constitue notamment un outil fondamental dans la compréhension des mécanismes impliqués dans les maladies neurodégénératives telles que les maladies d'Alzheimer, de Parkinson, la sclérose en plaque (SEP).A major focus of current development concerns functional imaging, which constitutes a fundamental tool in understanding the mechanisms involved in neurodegenerative diseases such as Alzheimer's disease, Parkinson's disease and multiple sclerosis (MS).
Les produits utilisés en imagerie par résonance magnétique sont des agents de contraste appelés agents de contraste magnétiques, incluant un marqueur dit marqueur magnétique.The products used in magnetic resonance imaging are contrast agents called magnetic contrast agents, including a so-called magnetic marker.
Les agents de contraste magnétiques existant actuellement sont des composés dans lesquels le marqueur magnétique est le gadolinium ou le manganèse.Magnetic contrast agents currently existing are compounds in which the magnetic marker is gadolinium or manganese.
En médecine nucléaire, les agents de contraste sont appelés agents de contraste scintigraphiques et incluent un marqueur dit marqueur scintigraphique. Le marqueur scintigraphique le plus utilisé actuellement est le 99m technétium.In nuclear medicine, contrast agents are called scintigraphic contrast agents and include a so-called scintigraphic marker. The most widely used scintigraphic marker is 99m technetium.
Tous ces agents de contraste doivent répondre à un cahier des charges contraignant. Ainsi, ils doivent posséder une bonne biocompatibilité, une faible toxicité, une grande stabilité dans l'organisme, être efficaces à faible concentration et de plus, si possible, être spécifiques des
organes ou tissus ciblés (vectorisation apportée par les fonctions greffées sur le ligand).All these contrast agents must meet binding specifications. Thus, they must have good biocompatibility, low toxicity, high stability in the body, be effective at low concentrations and, if possible, be specific to targeted organs or tissues (vectorization provided by the grafted functions on the ligand).
Or, les produits actuellement mis sur le marché et décrits dans la littérature, outre le fait qu'ils peuvent présenter une toxicité, en particulier hépatique, ont une stabilité faible dans l'organisme et ne sont pas spécifiques des organes ou tissus ciblés.However, products currently on the market and described in the literature, in addition to the fact that they may have toxicity, especially liver, have low stability in the body and are not specific to the organs or tissues targeted.
Ainsi, Masato Hito et al., dans leur article publié dans Magnet.Thus, Masato Hito et al., In their article published in Magnet.
Res. Imag. 2006, 24, 625-630, décrivent un agent de contraste qui est un chélate de gadolinium, dans lequel l'agent chélatant est l'acide diéthylènetriamine pentaacétique (DTPA), comme ayant une spécificité pour le cerveau.Res. Imag. 2006, 24, 625-630 discloses a contrast agent which is a gadolinium chelate, wherein the chelating agent is diethylenetriamine pentaacetic acid (DTPA), as having a specificity for the brain.
Mais il ne s'agit pas d'une vectorisation réelle du chélate vers le cerveau.But it is not a real vectorization of the chelate to the brain.
En effet, 4% des agents de contraste injectés vont toujours vers le cerveau. Or, dans la molécule proposée par Masato Hito, Ie nombre d'atomes de gadolinium par molécule est de trois alors que dans les agents de contraste antérieurs, il n' y a qu'un seul atome de gadolinium par molécule d'agent de contraste. Il s'agit donc en réalité, avec la molécule proposée parIndeed, 4% of injected contrast agents always go to the brain. However, in the molecule proposed by Masato Hito, the number of gadolinium atoms per molecule is three, whereas in the previous contrast agents, there is only one gadolinium atom per molecule of contrast agent. . So this is actually, with the molecule proposed by
Masato Hito, d'une augmentation de la concentration en gadolinium arrivant au cerveau et non d'une réelle vectorisation du chélate vers le cerveau.Masato Hito, an increase in the concentration of gadolinium reaching the brain and not a real vectorization of the chelate to the brain.
De plus, ce produit présente une toxicité pour le foie.In addition, this product is toxic to the liver.
Min Liu et al. ont proposé dans Bioconj .chem. 2005, 16, 1126- 1132 des agents de contraste dans lesquels le marqueur est le 99m technétium, l'agent chélatant est l'acide diéthylènetriamine pentaacétique (DTPA) et le ligand est un polymère à base de polyéthylèneglycol (PEG).Min Liu et al. have proposed in Bioconj .chem. 2005, 16, 1126-1132 contrast agents in which the marker is 99m technetium, the chelating agent is diethylenetriamine pentaacetic acid (DTPA) and the ligand is a polyethylene glycol (PEG) -based polymer.
Ce produit, utilisable en médecine nucléaire, se fixe sur le foie et est éliminé par les reins, ce qui permet l'imagerie des reins.This product, usable in nuclear medicine, attaches to the liver and is eliminated by the kidneys, allowing imaging of the kidneys.
Ce produit, une fois encore, n'est pas spécifique d'un organe particulier au sens de vectorisation de l'agent de contraste. De plus, dans cette approche polymérique à base de polyéthylèneglycol un problème de reproductibilité de la synthèse du
radiopharmaceutique, ainsi que de pureté suffisante et connue du produit obtenu, se pose comme dans toute synthèse polymérique.This product, once again, is not specific to a particular organ in the sense of vectorization of the contrast agent. Moreover, in this polyethylene glycol-based polymer approach a problem of reproducibility of the synthesis of the radiopharmaceutical, as well as of sufficient purity and known product obtained, arises as in any polymeric synthesis.
Jakub Rudovsky et al. dans Chem. Commun., 2005, 2390- 2392 ont proposé un complexe dendritique de gadolinium (3+) d'un analogue d'acide DOTA (2,2', 2",2"'-(1 ,4,7,10-tétraazacyclotétradécane - 1 ,4,7,10- tétrayl) tétraacétique) de formule :Jakub Rudovsky et al. in Chem. Commun., 2005, 2390-2392 have proposed a gadolinium (3+) dendritic complex of a DOTA acid analogue (2,2 ', 2 ", 2"' - (1,4,7,10-tetraazacyclotetradecane). 1, 4,7,10-tetrathyl) tetraacetic) of formula:
Cependant, dans ce cas, le complexe est à la périphérie du dendrimère, ce qui empêche la fonctionnalisation du complexe lui-même par un agent de vectorisation, toutes les extrémités du dendrimère étant occupées par le chélate.However, in this case, the complex is on the periphery of the dendrimer, which prevents the functionalization of the complex itself by a vectorization agent, all the ends of the dendrimer being occupied by the chelate.
Paula Baia et al., dans Eur. J. Inorg. Chem. 2005, 2110-2119, ont décrit des chélates de lanthanides (III) de glycoconjugués d'acide diéthylènetriamine pentaacétique bis amides.Paula Baia et al., In Eur. J. Inorg. Chem. 2005, 2110-2119, have described lanthanide (III) chelates of diethylenetriamine pentaacetic bis amide acid glycoconjugates.
Ces molécules sont composées d'une structure chélatrice d'ions Gd3+ liée à une structure dendritique de type polyamide sur laquelle on greffe un agent de vectorisation qui est un résidu béta-galactosyle.These molecules are composed of a Gd 3+ ion chelating structure linked to a polyamide-type dendritic structure on which a targeting agent which is a beta-galactosyl residue is grafted.
La vectorisation est une vectorisation pour cibler le foie. Cependant, outre le fait que ce produit est spécifique du foie et non du cerveau, il présente une toxicité due au dendrimère polyamide.Vectorization is a vectorization to target the liver. However, besides the fact that this product is specific for the liver and not the brain, it has a toxicity due to the polyamide dendrimer.
La demande de brevet US n° 2006/0165601A1 décrit des composés dendritiques pour chélater des cations de métaux, en particulier des cations Gd3+. Dans ces composés, l'agent chélatant du Gd3+ est l'acide diéthylène triamine pentaacétique (DTPA) et le cœur de la structure dendritique est un composé polyol, les dendrites de cette structure dendritique étant composés de chaînes polyéthylèneglycol terminées par un groupe hydroxyle (OH) ou aminé (NH2) ou O-alkyle en Ci à Ci0.
Cependant ces composés n'ont pas de spécificité pour le cerveau et n'ont pas de rémanence vasculaire particulière par rapport aux produits d'imagerie connus.U.S. Patent Application No. 2006 / 0165601A1 discloses dendritic compounds for chelating metal cations, particularly Gd 3+ cations. In these compounds, the chelating agent of Gd 3+ is diethylene triamine pentaacetic acid (DTPA) and the core of the dendritic structure is a polyol compound, the dendrites of this dendritic structure being composed of polyethylene glycol chains terminated by a hydroxyl group (OH) or amino (NH 2) or O-alkyl, Ci to Ci 0. However, these compounds have no specificity for the brain and have no particular vascular remanence compared to known imaging products.
Ainsi, parmi tous les agents de contraste existants et décrits, à ce jour, le seul produit présentant une certaine « spécificité » pour le cerveau est le chélate d'ion Gd3+ dérivé de l'acide diéthylènetriamine pentaacétique décrit par Masato Hito, qui ne présente pas de vectorisation réelle vers le cerveau et qui de plus présente une toxicité hépatique.Thus, of all the existing and described contrast agents to date, the only product with a certain "specificity" for the brain is the Gd 3+ ion chelate derived from diethylenetriamine pentaacetic acid described by Masato Hito, who does not present any real vectorization towards the brain and which moreover presents a liver toxicity.
Tous les autres agents de contraste sont spécifiques du foie ou des reins et peuvent présenter une toxicité pour l'organisme, en particulier dans le cas du produit proposé par Paula Baia et al., en raison de l'utilisation de dendrimères polyamides.All other contrast agents are liver or kidney specific and may be toxic to the body, particularly in the case of the product proposed by Paula Baia et al. Due to the use of polyamide dendrimers.
L'invention vise à résoudre les problèmes de l'art antérieur en proposant des agents de contraste possédant une bonne biocompatibilité, une faible toxicité, une grande sensibilité, une efficacité à faible concentration, une rémanence vasculaire élevée, et de plus, une spécificité (vectorisation) réelle en particulier pour le cerveau.The aim of the invention is to solve the problems of the prior art by proposing contrast agents possessing good biocompatibility, low toxicity, high sensitivity, low concentration efficacy, high vascular remanence, and, moreover, specificity ( vectorization), especially for the brain.
A cet effet, l'invention propose des agents de contraste ayant une structure du type complexe chélaté d'un marqueur - structure(s) dendritique(s), chaque dendrite de la structure dendritique ayant une extrémité libre qui peut être fonctionnalisée.For this purpose, the invention provides contrast agents having a chelated complex structure of a marker - dendritic structure (s), each dendrite of the dendritic structure having a free end which can be functionalized.
La fonctionnalisation des dendrites permet d'obtenir une vectorisation de l'agent de contraste vers un organe particulier, et en particulier le cerveau. L'agent de fonctionnalisation des dendrites peut être également choisi pour augmenter la lipophilie de l'agent de contraste, en particulier pour lui permettre de franchir la barrière hémato-encéphalique. Un autre type de fonctionnalisation possible des dendrites est la fonctionnalisation avec un agent thérapeutique.The functionalization of the dendrites makes it possible to obtain a vectorization of the contrast agent towards a particular organ, and in particular the brain. The dendrite functionalization agent may also be chosen to increase the lipophilicity of the contrast agent, in particular to enable it to cross the blood-brain barrier. Another type of possible functionalization of dendrites is functionalization with a therapeutic agent.
Encore un autre type de fonctionnalisation permet d'augmenter la rémanence vasculaire de l'agent de contraste de l'invention.Yet another type of functionalization makes it possible to increase the vascular remanence of the contrast agent of the invention.
Les dendrites de la structure dendritique peuvent soit tous avoir la même fonctionnalisation soit certains des dendrites peuvent avoir un
premier type de fonctionnalisation et les autres dendrites d'autres types de fonctionnalisation, par exemple au moins un dendrite de la structure dendritique est fonctionnalisé pour augmenter la lipophilie de l'agent de contraste et ainsi permettre le passage de la barrière hémato-encéphalique et au moins un autre dendrite de la structure dendritique peut être fonctionnalisé pour augmenter la spécificité de l'agent de contraste vers le cerveau.Dendrites of the dendritic structure can either all have the same functionalization or some of the dendrites can have a first type of functionalization and the other dendrites of other types of functionalization, for example at least one dendrite of the dendritic structure is functionalized to increase the lipophilicity of the contrast agent and thus allow the passage of the blood-brain barrier and least another dendrite of the dendritic structure can be functionalized to increase the specificity of the contrast agent to the brain.
Ceci permet d'obtenir de nouveaux agents de contraste permettant non seulement le diagnostic de pathologies du système nerveux central, telles que les maladies d'Alzheimer et de Parkinson, mais également la compréhension des mécanismes impliqués dans ces maladies.This makes it possible to obtain new contrast agents that not only enable the diagnosis of pathologies of the central nervous system, such as Alzheimer's and Parkinson's diseases, but also the understanding of the mechanisms involved in these diseases.
Mais, dans un autre mode de réalisation, au moins un dendrite de l'agent de contraste peut être fonctionnalisé pour obtenir la vectorisation du complexe de l'invention vers le cerveau, au moins un autre dendrite de la structure dendritique peut être fonctionnalisé pour permettre le passage de la barrière hémato encéphalique, et encore au moins un autre dendrite de la structure dendritique peut être fonctionnalisé avec un agent thérapeutique spécifique des maladies du système nerveux central, pour agir directement et spécifiquement sur le cerveau.But, in another embodiment, at least one dendrite of the contrast agent can be functionalized to obtain the vectorization of the complex of the invention to the brain, at least one other dendrite of the dendritic structure can be functionalized to allow the passage of the blood brain barrier, and at least one other dendrite of the dendritic structure can be functionalized with a therapeutic agent specific diseases of the central nervous system, to act directly and specifically on the brain.
Chaque structure dendritique de l'invention, également appelée dendron, se compose d'une partie interne, appelée également cœur de la structure dendritique, et d'une périphérie, qui correspond aux dendrites eux-mêmes.Each dendritic structure of the invention, also called dendron, consists of an inner part, also called the heart of the dendritic structure, and a periphery, which corresponds to the dendrites themselves.
Quant à l'agent chélatant ou structure chélatrice du marqueur magnétique ou scintigraphique, il pourra être modifié pour augmenter la stabilité in vivo des agents de contraste.As for the chelating agent or chelating structure of the magnetic or scintigraphic marker, it may be modified to increase the in vivo stability of the contrast agents.
Chaque structure dendritique du complexe de l'invention est non toxique pour un organisme humain, ce qui signifie en particulier que cette structure dendritique ne peut pas être une structure à base de polymères ou de dendrimères polyamides. L'invention sera mieux comprise et d'autres avantages et caractéristique de celle-ci apparaîtront plus clairement à la lecture de la description explicative qui suit.
Dans un mode de réalisation général, l'invention concerne des complexes chélatés dendritiques caractérisés en ce qu'ils ont la formule générale I suivante :Each dendritic structure of the complex of the invention is non-toxic to a human organism, which means in particular that this dendritic structure can not be a structure based on polymers or polyamide dendrimers. The invention will be better understood and other advantages and characteristics thereof will appear more clearly on reading the explanatory description which follows. In a general embodiment, the invention relates to chelated dendritic complexes characterized in that they have the following general formula I:
[[MC]-En-[D]m-X1p1 X2p2 X3P3 X4P4]2- . z B+ Formule I dans laquelle :[[MC] -E n - [D] m -X 2p2 1P1 X X X 3P3 4P4] 2 -. z B + Formula I in which:
- M est un marqueur magnétique, de préférence choisi parmi les ions Gd3+, Mn2+ et 99mTc3+,M is a magnetic marker, preferably selected from Gd 3+ , Mn 2+ and 99mTc 3+ ions,
- C est un agent chélatant du marqueur magnétique M,- C is a chelating agent of the magnetic marker M,
- [MC] est un chélate du marqueur magnétique M, - E est un espaceur,- [MC] is a chelate of the magnetic marker M, - E is a spacer,
- n = 0 ou 1,n = 0 or 1,
- [D] est une structure dendritique dont le cœur comprend au moins un groupe dérivé d'alcool benzylique ou d'une aminé benzylique, dont le cycle benzyle est substitué en positions 3, 4, 5 par des dendrites composés de motifs polyéthylèneglycol,- [D] is a dendritic structure whose core comprises at least one group derived from benzyl alcohol or a benzylic amine, the benzyl ring of which is substituted in positions 3, 4, 5 by dendrites composed of polyethylene glycol units,
- m est un entier valant 1 ou 2 ou 4,m is an integer of 1 or 2 or 4,
- Xi est un groupement augmentant la lipophilie du complexe, par exemple un groupement tertiobutyle (tBu),Xi is a group increasing the lipophilicity of the complex, for example a tert-butyl group (tBu),
- p1 est un entier valant 0 à 12 inclus, - X2 est un groupement augmentant la spécificité du complexe pour un organe particulier, de préférence pour le cerveau, tel que la L-dopamine,p1 is an integer ranging from 0 to 12 inclusive, X 2 is a group increasing the specificity of the complex for a particular organ, preferably for the brain, such as L-dopamine,
- p2 est un entier valant 0, 1, 2, ou 4 inclus,p2 is an integer equal to 0, 1, 2 or 4 inclusive,
- X3 un groupement ayant une activité thérapeutique, de préférence pour les maladies neurodégénératives telles que la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson et la sclérose en plaque,X 3 a group having a therapeutic activity, preferably for neurodegenerative diseases such as Alzheimer's disease, Parkinson's disease and multiple sclerosis,
- p3 est un entier valant 0, 1, 2, ou 4 inclus,p3 is an integer equal to 0, 1, 2, or 4 inclusive,
- X4 est un groupement CH3,X 4 is a CH 3 group,
- p4 est un entier valant de 0 à 12 inclus - p1 + p2 + p3 + p4 = 3 lorsque m = 1 ou p1 + p2 + p3 + p4 =- p4 is an integer from 0 to 12 inclusive - p1 + p2 + p3 + p4 = 3 when m = 1 or p1 + p2 + p3 + p4 =
6 lorsque m = 2 ou p1 + p2 + p3 + p4 = 12 lorsque m = 4,6 when m = 2 or p1 + p2 + p3 + p4 = 12 when m = 4,
- B est un contre ion, de préférence Na+ ou K+,
- z est un entier valant 0,1 , 2, 3 ou 4.B is a counterion, preferably Na + or K + , z is an integer of 0.1, 2, 3 or 4.
De préférence, l'agent chélatant C est l'acide diéthylènetriamine pentaacétique (DTPA), un tripode dérivé de catéchol ou un tripode dérivé de 8-hydroxyquinoline, qui sont d'excellents agents chélatants des ions Gd3+, Mn2+ et 99mTc3+.Preferably, the chelating agent C is diethylenetriamine pentaacetic acid (DTPA), a catechol derived tripod or a tripod derived from 8-hydroxyquinoline, which are excellent chelating agents for Gd 3+ , Mn 2+ and 99mTc ions. 3+ .
Chaque structure dendritique, ou dendron, des complexes de l'invention est du type dendrons de Fréchet tels que décrits dans Dendrimers and other dendritic polymers, J. M. J Fréchet, D.A. Tomalia, Wiley, New York, 2001. Les dendrons de Fréchet ont les formules suivantes, selon la génération de ces dendrons.Each dendritic structure, or dendron, of the complexes of the invention is of the Fréchet dendron type as described in Dendrimers and other dendritic polymers, JM J Fréchet, DA Tomalia, Wiley, New York, 2001. Fréchet's dendrons have the formulas following, according to the generation of these dendrons.
- Dendron de Fréchet de génération 1, c'est-à-dire comprenant une seule structure dendritique dont la partie interne ou cœur est un groupe du type alcool benzylique, le cycle benzyle étant substitué en 3, 4, 5 par des chaînes polyéther constituant les dendrites.Fréchet Dendron of Generation 1, that is to say comprising a single dendritic structure whose internal part or core is a group of the benzyl alcohol type, the benzyl ring being substituted at 3, 4, 5 by polyether chains constituting the dendrites.
Dans les complexes de l'invention, et en référence à la formule qui précède, O-R est une chaîne composée de motifs éthylèneglycol (-OCH2CH2) et X représente le chélate, noté [MC] dans la formule I,In the complexes of the invention, and with reference to the preceding formula, OR is a chain composed of ethylene glycol units (-OCH 2 CH 2 ) and X represents the chelate, denoted by [MC] in formula I,
- Dendron de Fréchet de génération 2, c'est-à-dire comprenant deux structures dendritiques identiques aux dendrons de Fréchet de génération 1 décrits ci-dessus.
- Dendron de Fréchet generation 2, that is to say comprising two identical dendritic structures Fréchet generation dendrons described above.
Dans les complexes de l'invention, et en référence à la formule qui précède, les chaînes O-R sont composées de motifs éthylèneglycol et X représente le chélate noté [MC] dans la formule I,In the complexes of the invention, and with reference to the above formula, the O-R chains are composed of ethylene glycol units and X represents the chelate denoted by [MC] in formula I,
- Dendron de Fréchet de génération 3, c'est-à-dire comprenant quatre structures dendritiques identiques au dendron de Fréchet de génération 1 ci-dessus, liées deux à deux pour former deux structures identiques au dendron de Fréchet de génération 2 ci-dessus.Fréchet Dendron of generation 3, that is to say comprising four identical dendritic structures to the Fréchet dendron generation 1 above, linked in pairs to form two structures identical to Fréchet's generation 2 dendron above .
Chacune des structures identiques aux dendrons de Fréchet de génération 2 sont liées respectivement en positions 3 et 5 d'un noyau de type alcool benzylique.Each of the identical structures Fréchet dendrons of generation 2 are respectively linked in positions 3 and 5 of a benzyl alcohol type nucleus.
Comme pour les dendrons de Fréchet de génération 1 et 2, les chaînes polyéther notées O-R dans la formule ci-dessus sont, dans les complexes de l'invention, composées de motifs éthylèneglycol et X représente le chélate, noté [MC] dans la formule 1. Les dendrons de Fréchet décrits ci-dessus sont utilisés lorsque les structures dendritiques sont reliées directement à la structure [MC]1 c'est-à-dire lorsque n = 0 dans Ia formule I ou lorsque les structures dendritiques sont reliées au chélate [MC] par un espaceur de type polyéthylèneglycol. Les espaceurs préférés utilisés dans l'invention sont décrits dans la suite. As for Fréchet generation 1 and 2 dendrons, the polyether chains denoted OR in the formula above are, in the complexes of the invention, composed of ethylene glycol units and X represents the chelate, denoted by [MC] in the formula 1. The Fréchet dendrons described above are used when the dendritic structures are directly connected to the structure [MC] 1, that is to say when n = 0 in formula I or when the dendritic structures are connected to the chelate [MC] by a polyethylene glycol spacer. Preferred spacers used in the invention are described below.
Lorsque les structures dendritiques ne sont pas reliées directement au chélate [MC], mais par l'intermédiaire d'un espaceur différent d'une chaîne polyéthylèneglycol, noté E dans la formule I, c'est-à-dire dans le cas où n = 1 dans la formule I1 les structures dendritiques de l'invention ont les formules suivantes selon leur génération.When the dendritic structures are not connected directly to the chelate [MC], but via a spacer other than a polyethylene glycol chain, denoted by E in formula I, that is to say in the case where n = 1 in formula I 1 the dendritic structures of the invention have the following formulas according to their generation.
On notera que dans ce cas le cycle benzylique lié à l'espaceur n'est plus un cycle dérivé d'un alcool benzylique, mais un cycle dérivé d'une aminé benzylique. - Dendron de génération 1 utilisé lorsque la structure dendritique est liée par l'intermédiaire de l'espaceur E au chélate [MC] :It will be noted that in this case the benzyl ring bonded to the spacer is no longer a ring derived from a benzyl alcohol, but a ring derived from a benzylic amine. - Generation 1 dendron used when the dendritic structure is bonded via the spacer E to the chelate [MC]:
Dans cette formule, E représente l'espaceur et O-R représente des dendrites composées de motifs éthylèneglycol. - Structures dendritiques de génération 2 dans le cas où les structures dendritiques sont reliées par l'intermédiaire d'un espaceur E au chélate [MC]
Dans ce cas, \e cycle benzylique lié à l'espaceur est du type aminé benzylique. Les structures dendritiques ont alors la structure dendritique correspondant à la formule suivante :In this formula, E represents the spacer and OR represents dendrites composed of ethylene glycol units. - Generation 2 dendritic structures in the case where the dendritic structures are connected via a spacer E to the chelate [MC] In this case, the benzyl ring bonded to the spacer is of the benzylic amine type. The dendritic structures then have the dendritic structure corresponding to the following formula:
Comme dans les cas précédents, E représente l'espaceur et les dendrites notés O-R sont des chaînes composées de motifs éthylèneglycol.As in the previous cases, E represents the spacer and the dendrites denoted O-R are chains composed of ethylene glycol units.
- Structures dendritiques de génération 3 dans le cas où elles sont liées par l'intermédiaire d'un espaceur au chélate [MC];- Generation 3 dendritic structures in the case where they are linked via a chelate spacer [MC];
Là encore, le cycle benzylique lié à l'espaceur est un cycle du type aminé benzylique. Les structures dendritiques de génération 3 ont la formule suivante :Again, the benzyl ring bonded to the spacer is a benzylic amine ring. Generation 3 dendritic structures have the following formula:
Dans cette formule, E représente l'espaceur voulu et les chaînes O-R sont composées de motifs éthylèneglycol. In this formula, E represents the desired spacer and the OR chains are composed of ethylene glycol units.
La non toxicité in vivo du polyéthylèneglycol a été démontrée de longue date. De préférence, les dendrites des complexes de l'invention comprennent 3, plus préférablement 4, motifs éthylèneglycol.The in vivo nontoxicity of polyethylene glycol has been demonstrated for a long time. Preferably, the dendrites of the complexes of the invention comprise 3, more preferably 4, ethylene glycol units.
Les structures dendritiques des complexes de l'invention sont liées par leur extrémité libre en position 1 du cycle alcool benzylique ou aminé benzylique, au chélate du marqueur magnétique noté [MC] dans la formule I1 soit directement soit par l'intermédiaire d'un espaceur noté E dans la formule I.The dendritic structures of the complexes of the invention are linked by their free end in position 1 of the benzyl alcohol or benzyl amine ring to the chelate of the magnetic marker denoted by [MC] in formula I 1 either directly or via a spacer noted E in formula I.
Un espaceur peut être utilisé avantageusement dans la cas ou l'agent chélatant est un tripode dérivé du catéchol ou un tripode dérivé de la 8- hydroxyquinoline mais n'est pas conseillé dans le cas où l'agent chélatant est le DTPA. En effet, lorsque l'agent chélatant est le DTPA, la monopolisation de l'une des branches du DTPA pour greffer le ou les dendrons déstabilise le complexe formé et il est nécessaire de pallier cette perte de stabilité en maintenant la structure globulaire volumineuse des dendrons proche du chélate. Mais lorsque l'agent chélatant est un tripode dérivé de catéchol ou un tripode dérivé de la 8-hydroxyquinoline, les complexes formés sont suffisamment stables pour ne pas avoir besoin de l'effet protecteur de la structure globulaire volumineuse des dendrons et la présence d'un espaceur E entre cette structure des dendrons et le chélate permet d'éloigner suffisamment ces deux structures l'une de l'autre pour éviter les problèmes d'encombrement stérique qui pourraient se présenter.A spacer may be used advantageously in the case where the chelating agent is a tripode derived from catechol or a tripode derived from 8-hydroxyquinoline but is not recommended in the case where the chelating agent is DTPA. Indeed, when the chelating agent is DTPA, the monopolization of one of the branches of the DTPA for grafting the dendron or dendrons destabilizes the complex formed and it is necessary to mitigate this loss of stability by maintaining the bulky globular structure of the dendrons close to the chelate. But when the chelating agent is a catechol derived tripode or a tripod derived from 8-hydroxyquinoline, the complexes formed are sufficiently stable not to require the protective effect of the bulky globular structure of the dendrons and the presence of a spacer E between this structure of the dendrons and the chelate makes it possible to move these two structures away from each other sufficiently to avoid the steric hindrance problems that may arise.
De plus, l'espaceur va permettre de modifier la biodistribution dans le corps des complexes de l'invention en favorisant au final une plus grande distribution au cerveau. Ainsi, l'espaceur E peut être un composé cationique ou anionique ou encore neutre.
Les espaceurs neutres utilisés dans l'invention sont des espaceurs de type diamine, de formuleIn addition, the spacer will make it possible to modify the biodistribution in the body of the complexes of the invention by ultimately promoting greater distribution to the brain. Thus, the spacer E can be a cationic or anionic or neutral compound. The neutral spacers used in the invention are diamine type spacers of formula
avec n de préférence égal à 1 ou 2, c'est-à-dire que les espaceurs préférés sont les espaceurs éthylène diamine et butane diamine. with n preferably 1 or 2, that is to say that the preferred spacers are the ethylene diamine and butane diamine spacers.
D'autres espaceurs neutres préférés sont des espaceurs de type éthylèneglycol, de préférence tri- ou tétra-éthylèneglycol:Other preferred neutral spacers are ethylene glycol type spacers, preferably tri- or tetraethyleneglycol:
Les espaceurs cationiques utilisés dans l'invention sont les composés de type ammonium aromatique ou ammonium à chaîne aliphatique ramifiée.The cationic spacers used in the invention are the aromatic ammonium or branched aliphatic ammonium type compounds.
Les espaceurs cationiques de type ammonium aromatique sont composés des motifs suivants :
The cationic spacers of the aromatic ammonium type are composed of the following units:
De préférence n = 1 ou 2.Preferably n = 1 or 2.
Les espaceurs cationiques de type ammonium aliphatique à chaîne ramifiée utilisés dans l'invention ont la formule suivante :The branched chain aliphatic ammonium cationic spacers used in the invention have the following formula:
De préférence, dans cette formule, n = 1 ou 2. Preferably, in this formula, n = 1 or 2.
Les espaceurs anioniques utilisés dans l'invention ont la formule suivante :
The anionic spacers used in the invention have the following formula:
Dans cette formule, n est de préférence 1 ou 2.In this formula, n is preferably 1 or 2.
Selon les groupements présents aux extrémités des dendrites des complexes de l'invention, différentes propriétés sont obtenues. C'est ce qu'on appelle la fonctionnalisation des dendrites.Depending on the groups present at the ends of the dendrites of the complexes of the invention, different properties are obtained. This is called the functionalization of dendrites.
Ainsi, dans un premier mode de réalisation de l'invention, le complexe dendritique chélaté de formule générale I est un complexe dans lequel l'agent chélatant C est le DTPA, les dendrites sont fonctionnalisés avec des groupements méthyle, notés X4 dans la formule 1. Un exemple d'un complexe selon le premier mode de réalisation de l'invention est le composé de formule 11-1 suivante :
Thus, in a first embodiment of the invention, the chelated dendritic complex of general formula I is a complex in which the chelating agent C is DTPA, the dendrites are functionalized with methyl groups, denoted by X 4 in the formula An example of a complex according to the first embodiment of the invention is the compound of formula 11-1 below:
Formule 11-1Formula 11-1
Le complexe de formule 11-1 ci-dessus a été testé en imagerie IRM sur des souris saines et on a constaté qu'il ne présente pas de toxicité détectable à une dose de 0,5 mmol par kg.The complex of formula 11-1 above was tested in MRI imaging in healthy mice and found to have no detectable toxicity at a dose of 0.5 mmol per kg.
En effet, in vivo, le gadolinium libre, qui a le même rayon ionique que le calcium, entre en compétition avec les systèmes calcium- dépendants et bloque le système réticulo-endothélial, ce qui a une influence au niveau de la contractibilité myocardique, la coagulation, les enzymes calcium-dépendants, la respiration mitochondriale et la neurotransmission. Cela peut se manifester par une chute de la pression du sang suivie d'un arrêt cardiovasculaire et d'une paralysie pulmonaire.In fact, in vivo, free gadolinium, which has the same ionic radius as calcium, competes with calcium-dependent systems and blocks the reticuloendothelial system, which has an influence on myocardial contractibility. coagulation, calcium-dependent enzymes, mitochondrial respiration and neurotransmission. This can be manifested by a drop in blood pressure followed by cardiovascular arrest and pulmonary paralysis.
Mais avec les complexes de l'invention, la stabilité thermodynamique des complexes de DTPA est suffisante pour éviter le relargage de quantités toxiques de Gd3+. Cela a été vérifié sur des cellules neuronales impliquant le taux de lactate déshydrogénase (LDH). Pour des concentrations variant entre 1 et 10000 μM, on a constaté que le taux de LDH ainsi que la prolifération des cellules neuronales étaient identiques avec le
complexe de formule 11-1 selon l'invention et le produit commercial constitué uniquement du chélate de Gd3+ dans lequel l'agent chélatant est le DTPA.But with the complexes of the invention, the thermodynamic stability of the DTPA complexes is sufficient to avoid the release of toxic amounts of Gd 3+ . This has been verified on neuronal cells involving the lactate dehydrogenase (LDH) level. For concentrations varying between 1 and 10,000 μM, it was found that the level of LDH and the proliferation of neuronal cells were identical with the complex of formula 11-1 according to the invention and the commercial product consisting solely of Gd 3+ chelate in which the chelating agent is DTPA.
Les études menées sur ce composé ont montré l'incapacité du produit à franchir la barrière hémato-encéphalique (BHE), mais elles ont, en revanche, mis en évidence une rémanence vasculaire élevée : l'agent de contraste reste stable et en circulation dans le sang pendant au moins 72h, ce qui permet des examens longs et donc plus complets, sans risque de toxicité, ce qui est un avantage sur le produit commercial de l'art antérieur.The studies conducted on this compound showed the inability of the product to cross the blood-brain barrier (BBB), but they have, on the other hand, demonstrated a high vascular persistence: the contrast agent remains stable and circulates in the body. the blood for at least 72 hours, which allows long examinations and therefore more complete, without risk of toxicity, which is an advantage over the commercial product of the prior art.
Le complexe chélaté dendritique de l'invention ayant la formule 11-2 suivante, dans laquelle le marqueur magnétique est Mn2+ présente les mêmes avantages, ce qui est une avancée importante dans le domaine de l'imagerie médicale au Mn2+ appelée MEMRI (Manganèse Enhanced Magnetic Résonance Imaging).The dendritic chelate complex of the invention having the following formula 11-2, in which the magnetic marker is Mn 2+, has the same advantages, which is an important advance in the field of Mn 2+ medical imaging called MEMRI (Manganese Enhanced Magnetic Resonance Imaging).
Formule 11-2Formula 11-2
En effet, le marqueur Mn2+ permet d'obtenir un contraste beaucoup plus élevé que le marqueur Gd3+ mais dans sa forme MnCI2 actuellement utilisée en expérimentation animale, il est très toxique, car Mn2+ est une neurotoxine à fortes concentrations.Indeed, the marker Mn 2+ makes it possible to obtain a much higher contrast than the Gd 3+ marker, but in its MnCl 2 form currently used in animal experiments, it is very toxic because Mn 2+ is a high concentration neurotoxin. .
De plus, les complexes de manganèse sont relativement instables in vivo et sont dissociés en milieu biologique.
Or, avec les complexes chélatés dendritiques de l'invention, l'agent de contraste avec le marqueur Mn2+ est très stable, diffuse lentement et est donc non toxique.In addition, the manganese complexes are relatively unstable in vivo and are dissociated in a biological medium. However, with the chelated dendritic complexes of the invention, the contrast agent with the Mn 2+ label is very stable, diffuses slowly and is therefore nontoxic.
En effet, des études de toxicité menées sur des souris saines vivantes ont montré que le complexe n'est pas plus toxique que le complexe de formule 11-1 ci-dessus, dans lequel le marqueur est Gd3+.Indeed, toxicity studies carried out on healthy healthy mice have shown that the complex is not more toxic than the complex of formula 11-1 above, in which the marker is Gd 3+ .
Ces produits dont les dendrites sont terminés par des groupement CH3, non seulement restent dans l'organisme pendant trois jours mais restent stables pendant ces trois jours. C'est cette stabilité qui explique la non toxicité de ces produits. En effet, étant stables, ils ne libèrent pas rapidement le marqueur magnétique dans l'organisme et sont éliminés par l'organisme alors que le marqueur est toujours sous forme de chélate.These products whose dendrites are terminated by CH 3 groups, not only remain in the body for three days but remain stable during these three days. It is this stability that explains the non-toxicity of these products. Indeed, being stable, they do not quickly release the magnetic marker in the body and are eliminated by the body while the marker is still in chelate form.
Les mêmes avantages, en terme de toxicité, se retrouvent en Médecine Nucléaire avec le complexe chélaté dendritique, ayant la formule II- 3 suivante, où le marqueur scintigraphique est 99mTc3+.The same advantages, in terms of toxicity, are found in Nuclear Medicine with the chelated dendritic complex, having the following formula II-3, where the scintigraphic marker is 99mTc 3+ .
Ils se retrouvent également, en terme de stabilité, mais limitée, bien entendu, à la demie-vie du 99mTc3+ qui est de 6 heures et demie.
They are also found, in terms of stability, but limited, of course, to the half-life of 99mTc 3+ which is 6 hours and a half.
Formule 11-3Formula 11-3
Les complexes correspondants à ceux des formules 11-1 à (1-3 ci-dessus mais de génération 1 et 3, ainsi que ceux dans lesquels les dendrites sont des chaînes tétra-éthylèneglycol, et non plus tri-éthylèneglycol présentent les mêmes avantages.The complexes corresponding to those of formulas 11-1 to (1-3 above but of generation 1 and 3, as well as those in which the dendrites are tetraethylene glycol chains, and no longer triethylene glycol have the same advantages.
Dans tous ces complexes, le marqueur magnétique est lié par des liaisons de coordination au DTPA. Par exemple, pour Gd3+, le chélate DTPA-Gd3+ se lie de la façon suivante :In all these complexes, the magnetic marker is bound by coordination bonds to DTPA. For example, for Gd 3+ , the DTPA-Gd 3+ chelate binds as follows:
R = structure dendritiqueR = dendritic structure
Pour augmenter la stabilité des complexes de l'invention, dans un second mode de réalisation de l'invention, le chélate du marqueur
magnétique ou scintigraphique est un tripode dérivé du catéchol, et non plus le DTPA.To increase the stability of the complexes of the invention, in a second embodiment of the invention, the chelate of the marker magnetic or scintigraphic is a tripode derived from catechol, and no longer the DTPA.
Dans ce cas, les complexes préférés de l'invention sont les complexes de formule 111-1 à III-3 ci-dessous.In this case, the preferred complexes of the invention are the complexes of formula III-1 to III-3 below.
Formule 111-1
Formula 111-1
Formule HI-2
HI-2 formula
Formule 111-3
Dans ces formules, et en référence à la formule générale I, chaque dendrite de la structure dendritique [D] est une chaîne polyéthylèneglycol méthylée à 3 motifs éthylèneglycol, m = 1 , l'agent chélatant C est un tripode dérivé du catéchol, n = p1 = p2 = p3 = 0, B est Na+ et z = 3 ou 4.Formula 111-3 In these formulas, and with reference to the general formula I, each dendrite of the dendritic structure [D] is a polyethylene glycol chain methylated with 3 ethylene glycol units, m = 1, the chelating agent C is a tripode derived from catechol, n = p1 = p2 = p3 = 0, B is Na + and z = 3 or 4.
Dans la formule, 111-1 , le marqueur est Gd3+1 dans la formule III- 2, le marqueur est Mn2+ et dans la formule 111-3, le marqueur est 99mTc3+.In the formula, 111-1, the label is Gd 3 + 1 in the formula III-2, the label is Mn 2+ and in the formula 111-3, the label is 99mTc 3+ .
D'autres complexes préférés, selon le deuxième mode de réalisation de l'invention ayant une stabilité augmentée, ont les formules IV-1 à IV-3 suivantes :Other preferred complexes, according to the second embodiment of the invention having an increased stability, have the following formulas IV-1 to IV-3:
Formule IV-1
Formula IV-1
Formule IV-2Formula IV-2
Formule IV-3Formula IV-3
Dans ces formules, en se référant à la formule générale I, chaque dendrite de la structure dendritique [D] est une chaîne
polyéthylèneglycol méthylée ayant 3 motifs éthylèneglycol, m=1 , C est un tripode dérivé de la 8-hydroxyquinoline, p1 = p2 = p3 = 0, B est Na+ et z = 0 ou 1.In these formulas, with reference to the general formula I, each dendrite of the dendritic structure [D] is a chain methylated polyethylene glycol having 3 ethylene glycol units, m = 1, C is a tripod derived from 8-hydroxyquinoline, p1 = p2 = p3 = 0, B is Na + and z = 0 or 1.
Dans la formule IV-1 , le marqueur est Gd3+, dans la formule IV-2, Ie marqueur est Mn2+ et dans la formule IV-3, le marqueur est 99mTc3+.In formula IV-1, the marker is Gd 3+ , in formula IV-2, the marker is Mn 2+ and in formula IV-3, the marker is 99mTc 3+ .
Mais d'autres complexes préférés selon le deuxième mode de réalisation de l'invention ayant une stabilité augmentée sont des complexes ayant une structure dendritique de génération G2, c'est-à-dire dans lesquelles chaque dendrite de la structure dendritique [D] est une chaîne polyéthylèneglycol méthylée ayant 3 motifs éthylèneglycol, m = 2, C est un tripode dérivé du catéchol, p1 = p2 = p3 = 0, B est Na+.But other preferred complexes according to the second embodiment of the invention having an increased stability are complexes having a G2 generation dendritic structure, that is to say in which each dendrite of the dendritic structure [D] is a methylated polyethylene glycol chain having 3 ethylene glycol units, m = 2, C is a tripode derived from catechol, p1 = p2 = p3 = 0, B is Na + .
Lorsque le marqueur est Gd3+, z = 3 et le complexe a la formule V- 1 suivante :When the marker is Gd 3+ , z = 3 and the complex has the following formula V-1:
Formule V- 1
Lorsque le marqueur est Mn ,2^+, z = 4 et le complexe a la formule V-2 suivante :Formula V- 1 When the marker is Mn, 2 ^ +, z = 4 and the complex has the following formula V-2:
4 Na+
4 Na +
Lorsque le marqueur est 99mTc3+, z = 3 et le complexe a la formule V-3 suivante :When the marker is 99mTc 3+ , z = 3 and the complex has the following formula V-3:
Formule V-3Formula V-3
Les complexes de génération 3, ainsi que les complexes de génération 1, 2 ou 3 dans lesquels les dendrites sont des chaînes tétraéthylèneglycol méthylées, et correspondants à ces complexes dans lesquels l'agent chélatant est un tripode dérivé du catéchol ou un tripode dérivé de la 8-hydroxyquinoline, sont également des composés préférés de l'invention.The generation complexes 3, as well as the generation complexes 1, 2 or 3 in which the dendrites are methylated tetraethylene glycol chains, and corresponding to these complexes in which the chelating agent is a tripode derived from catechol or a tripod derived from the 8-hydroxyquinoline are also preferred compounds of the invention.
Cependant, les complexes correspondants dans lesquels la structure chélatante est un tripode dérivé du catéchol mais dans lesquels le chélate est éloigné de la structure formée par les dendrons, de génération 1 ou 2 ou 3, par un espaceur, noté E dans la formule I1 et qui est l'un des espaceurs précédemment décrits, sont tout particulièrement préférés car ils sont plus distribués au cerveau.
On préfère tout particulièrement les composés ayant les formules 111-4 à V-6 suivantes :
However, the corresponding complexes in which the chelating structure is a tripode derived from catechol but in which the chelate is removed from the structure formed by the dendrons, of generation 1 or 2 or 3, by a spacer, noted E in the formula I 1 and which is one of the previously described spacers, are particularly preferred because they are more distributed to the brain. Compounds having the following formulas III-4 to V-6 are particularly preferred:
Formule 111-4
Formula 111-4
Formule IV-4
Form IV-4
Formule 1V-5
Formula 1V-5
3030
Formule V-4
Formula V-4
Formule V-5
Formula V-5
Formule V-6Formula V-6
Aussi, les complexes de génération 3 de la formule suivante, dans laquelle O-R représente une chaîne éthylèneglycoi à 3 ou 4 motifs éthylènegiycol.
Also, Generation 3 complexes of the following formula, wherein OR represents an ethylene glycol chain with 3 or 4 ethylene glycol units.
sont particulièrement préférés. are particularly preferred.
Les complexes de génération 1 et 2 correspondants, ainsi que les complexes correspondants dans lesquels l'espaceur est l'un de ceux décrits précédemment, de génération 1, 2 ou 3 sont également tous particulièrement préférés.The corresponding generation complexes 1 and 2, as well as the corresponding complexes in which the spacer is one of those described above, of generation 1, 2 or 3 are also all particularly preferred.
En effet, l'efficacité des agents de contraste magnétique ou scintigraphique dépend principalement de la stabilité du complexe formé car une distribution in-vivo du traceur (destruction du complexe, radio élément capté, par une protéine) induit une irradiation non sélective des cellules, causant des dégâts irréversibles. Il est donc important que les complexes utilisés possèdent une excellente stabilité in-vivo.
Or, l'insertion de cycles aromatiques dans la sphère de chélation assure une meilleure rigidité de la structure et permet ainsi une pré organisation du ligand.Indeed, the effectiveness of the magnetic or scintigraphic contrast agents depends mainly on the stability of the complex formed because an in-vivo distribution of the tracer (destruction of the complex, radio element captured by a protein) induces a non-selective irradiation of the cells, causing irreversible damage. It is therefore important that the complexes used have excellent in-vivo stability. However, the insertion of aromatic rings in the chelation sphere ensures a better rigidity of the structure and thus allows a preorganization of the ligand.
On a vérifié, par un suivi cinétique comparatif entre un complexe de formule V-6 selon l'invention dans lequel l'agent chélatant est un tripode dérivé du catéchol et M est 99mTc3+, l'agent chélatant est le DTPA, et le complexe correspondant de formule 11-3, tous deux greffés à un dendrimère hydrosoluble de terminaison méthylée, que le complexe dans lequel l'agent chélatant est un tripode dérivé du catéchol est plus stable. En effet, plus de 80% du complexe de formule V-6 est stable au bout de 90 minutes alors que 50% du complexe de formule 11-3 s'est dissocié dans le même temps.It has been verified, by a kinetic comparative comparison between a complex of formula V-6 according to the invention in which the chelating agent is a tripode derived from catechol and M is 99mTc 3+ , the chelating agent is DTPA, and the corresponding complex of formula 11-3, both grafted to a water-soluble methyl terminated dendrimer, that the complex in which the chelating agent is a catechol-derived tripod is more stable. Indeed, more than 80% of the complex of formula V-6 is stable after 90 minutes while 50% of the complex of formula 11-3 dissociated at the same time.
Mais d'autres complexes préférés selon l'invention sont des complexes dans lesquels l'agent chélatant C est un tripode dérivé de 8- hydroxyquinoline et de génération 1, 2 ou 3, avec ou sans espaceur, et des dendrites à 3 ou 4 motifs éthylèneglycol.But other preferred complexes according to the invention are complexes in which the chelating agent C is a tripod derived from 8-hydroxyquinoline and generation 1, 2 or 3, with or without a spacer, and dendrites with 3 or 4 motifs. ethylene glycol.
Ainsi, dans ces complexes avec une stabilité augmentée également préférés de l'invention et en référence à la formule générale I, chaque dendrite de la structure dendritique [D] est une chaîne polyéthylèneglycol méthylée ayant 3 motifs éthylèneglycol, m = 2, C est un tripode dérivé de 8-hydroxyquinoline, p1 = p2 = p3 = 0, et le contre ion B est Na+.Thus, in these complexes with increased stability also preferred of the invention and with reference to the general formula I, each dendrite of the dendritic structure [D] is a methylated polyethylene glycol chain having 3 ethylene glycol units, m = 2, C is a tripod derived from 8-hydroxyquinoline, p1 = p2 = p3 = 0, and the counterion B is Na + .
Lorsque le marqueur M est Gd3+, z = 0 et le complexe a la formule VI-1 suivante :
When the marker M is Gd 3+ , z = 0 and the complex has the following formula VI-1:
Formule VI-1
Formula VI-1
Lorsque le marqueur M est Mn2+, z = 1 et le complexe a la formule VI-2 suivante :
When the marker M is Mn 2+ , z = 1 and the complex has the following formula VI-2:
Formule VI-2
Form VI-2
Lorsque le marqueur M est 99mTc3+, z = 0 et le complexe a la formule VI-3 suivante :When the marker M is 99mTc 3+ , z = 0 and the complex has the following formula VI-3:
Formule VI-3Form VI-3
Les complexes correspondants aux complexes de formule Vl- 1 à VI-3 décrits ci-dessus, de génération 1 ou de génération 3, et ceux de génération 1 ou 2 ou 3 comportant un espaceur et/ou dont les dendrites sont des tétra-éthylèneglycol sont également des composés préférés de l'invention.The complexes corresponding to the complexes of formula VI-1 to VI-3 described above, of generation 1 or generation 3, and those of generation 1 or 2 or 3 comprising a spacer and / or whose dendrites are tetraethyleneglycol are also preferred compounds of the invention.
Par exemple, les complexes de génération 2 comportant un espaceur butane diamine correspondants aux complexes de formules VI-1 à VI-3 ci-dessus, ont les formules VI-4 à VI-6 suivantes :
For example, the complexes of generation 2 comprising a butane-diamine spacer corresponding to the complexes of formulas VI-1 to VI-3 above, have the following formulas VI-4 to VI-6:
Formule VI-4
Form VI-4
Formule Vl-5
Formula Vl-5
Formule VI-6Form VI-6
D'autre part, ces complexes présentent la même stabilité que ceux dont l'agent chélatant est un tripode dérivé du catéchol.On the other hand, these complexes have the same stability as those whose chelating agent is a tripode derived from catechol.
Les complexes décrits dans ce qui précède, bien que présentant des avantages importants, ne sont pas spécifiques d'un organe particulier.The complexes described above, although having significant advantages, are not specific to a particular organ.
Pour leur permettre de franchir la barrière hématoencéphalique, dans un troisième mode de réalisation de l'invention, on augmente la lipophilie des complexes de l'invention en fonctionnalisant au moins un dendrite de la structure dendritique avec un groupement hydrophobe. De préférence, ce groupement est un groupement tertiobutyle.
Ainsi, le troisième mode de réalisation de l'invention concerne des complexes chélatés dendritiques ayant la formule générale I dans laquelle Xi est un groupement tertiobutyle et p1 est un entier valant 0 à 12 inclus.In order to enable them to cross the blood-brain barrier, in a third embodiment of the invention, the lipophilicity of the complexes of the invention is increased by functionalizing at least one dendrite of the dendritic structure with a hydrophobic group. Preferably, this group is a tert-butyl group. Thus, the third embodiment of the invention relates to chelated dendritic complexes having the general formula I wherein X1 is a tert-butyl group and p1 is an integer of 0 to 12 inclusive.
Plus particulièrement, dans ce troisième mode de réalisation de l'invention, un complexe préféré est un complexe de formule générale I dans laquelle n = p2 = p3 = p4 =0, le marqueur M est Gd3+, chaque dendrite de la structure dendritique [D] est une chaîne polyéthylèneglycol ayant 3 motifs éthylèneglycol, m = 1 , C est l'acide diéthylènetriamine pentaacétique, Xi est un groupe tertiobutyle (tBu), p1 = 3, B est Na+ et z = 1. Ce complexe a la formule VII-1 suivante :More particularly, in this third embodiment of the invention, a preferred complex is a complex of general formula I in which n = p2 = p3 = p4 = 0, the marker M is Gd 3+ , each dendrite of the dendritic structure [D] is a polyethylene glycol chain having 3 ethylene glycol units, m = 1, C is diethylenetriamine pentaacetic acid, Xi is a tert-butyl group (tBu), p1 = 3, B is Na + and z = 1. following formula VII-1:
Formule VII-1Formula VII-1
Un autre complexe préféré selon le troisième mode de réalisation de l'invention est un complexe de formule générale I dans laquelle n = p2 = p3 = p4 = 0, le marqueur M est Mn2+, chaque dendrite de la structure dendritique [D] est une chaîne polyéthylèneglycol ayant 3 motifs éthylèneglycol, m = 1, C est l'acide diéthylènetriamine pentaacétique, Xi est un groupe tertiobutyle (tBu), p1 = 3, B est Na+ et z = 2. Ce complexe a la formule VII-2 suivante :
Another preferred complex according to the third embodiment of the invention is a complex of general formula I in which n = p2 = p3 = p4 = 0, the marker M is Mn2 + , each dendrite of the dendritic structure [D] is a polyethylene glycol chain having 3 ethylene glycol units, m = 1, C is diethylenetriamine pentaacetic acid, X1 is tert-butyl (tBu), p1 = 3, B is Na + and z = 2. This complex has formula VII- 2 next:
Formule VII-2Formula VII-2
Un autre complexe préféré selon le troisième mode de réalisation de l'invention est un complexe de formule générale I dans laquelle n = p2 = p3 = p4 = 0, le marqueur M est 99mTc3+, chaque dendrite de la structure dendritique [D] est une chaîne polyéthylèneglycol ayant 3 motifs éthylèneglycol, m = 1, C est l'acide diéthylènetriamine pentaacétique, Xi est un groupe tertiobutyle (tBu), p1 = 3, B est Na+ et z = 1. Ce complexe a la formule Vl 1-3 suivante :Another preferred complex according to the third embodiment of the invention is a complex of general formula I in which n = p2 = p3 = p4 = 0, the marker M is 99mTc 3+ , each dendrite of the dendritic structure [D] is a polyethylene glycol chain having 3 ethylene glycol units, m = 1, C is diethylenetriamine pentaacetic acid, X1 is tert-butyl (tBu), p1 = 3, B is Na + and z = 1. This complex has the formula VI 1 -3 following:
Formule Vl 1-3
Bien entendu, les complexes de l'invention comportant une structure dendritique de génération 2 (G2), soit m = 2 font également partie des complexes préférés selon le troisième mode de réalisation de l'invention.Formula Vl 1-3 Of course, the complexes of the invention comprising a dendritic structure of generation 2 (G2), ie m = 2 are also part of the preferred complexes according to the third embodiment of the invention.
Ces complexes sont :These complexes are:
- le complexe de formule générale I dans laquelle n = p2 = p3 = p4 = 0, le marqueur M est Gd3+, chaque dendrite de la structure dendritique [D] est une chaîne polyéthylèneglycol ayant 3 motifs éthylèneglycol, m = 2, C est l'acide diéthylènetriamine pentaacétique, Xi est un groupement tertiobutyle (tBu), p1 = 6, B est Na+ et z = 1. Ce complexe a la formule VIII-1 suivante :the complex of general formula I in which n = p2 = p3 = p4 = 0, the marker M is Gd 3+ , each dendrite of the dendritic structure [D] is a polyethylene glycol chain having 3 ethylene glycol units, m = 2, C is diethylenetriamine pentaacetic acid, X is tert-butyl (tBu), p1 = 6, B is Na + and z = 1. This complex has the following formula VIII-1:
Formule VIII-1 ,Formula VIII-1,
- le complexe de formule générale I dans laquelle n = p2 = p3 = p4 = 0, M est Mn2+, chaque dendrite de la structure dendritique [D] est une chaîne polyéthylèneglycol ayant 3 motifs éthylèneglycol, m = 2, C est l'acide diéthylènetriamine pentaacétique, X1 est un groupement tertiobutyle (tBu), p1 = 6, B est Na+ et z = 2. Ce complexe a la formule VIII-2 suivante.
the complex of general formula I in which n = p2 = p3 = p4 = 0, M is Mn 2+ , each dendrite of the dendritic structure [D] is a polyethylene glycol chain having 3 ethylene glycol units, m = 2, C is 1 diethylenetriamine pentaacetic acid, X 1 is a tert-butyl group (tBu), p1 = 6, B is Na + and z = 2. This complex has the following formula VIII-2.
Formule Vill-2,
Vill-2 formula,
- le complexe ayant la formule générale I dans laquelle n = p2 = p3 = p4 = 0, M est 99mTc3+, chaque dendrite de la structure dendritique [D] est une chaîne polyéthylèneglycol ayant 3 motifs éthylèneglycol, m = 2, C est l'acide diéthylènetriamine pentaacétique, X1 est un groupement tertiobutyle (tBu), p1 = 6, B est Na+ et z = 1. Ce complexe a la formule VIII-3 suivante :the complex having the general formula I in which n = p2 = p3 = p4 = 0, M is 99mTc 3+ , each dendrite of the dendritic structure [D] is a polyethylene glycol chain having 3 ethylene glycol units, m = 2, C is diethylenetriamine pentaacetic acid, X 1 is a tert-butyl group (tBu), p1 = 6, B is Na + and z = 1. This complex has the following formula VIII-3:
Formule VIII-3. Bien entendu, les complexes correspondants à ceux de formule VIII-1 à VIII-3, de génération 3, c'est-à-dire dans lesquels m = 4, et/ou dans lesquels les dendrites sont des chaînes tétra-éthylèneglycol et les complexes correspondants à ceux des formules IX-1 à IX-3, de génération 1 ou 2 ou 3 comprenant un espaceur sont aussi des composés préférés selon le troisième mode de réalisation de l'invention. Les complexes selon le troisième mode de réalisation de l'invention dans lesquels au moins un dendrite est fonctionnalisé avec un groupement tertiobutyle sont particulièrement préférés dans l'invention car ces complexes traversent la barrière hémato-encéphalique.
Des études ont été menées sur des souris saines en utilisant les complexes à dendrites à terminaison tertiobutylées selon l'invention dans lesquels le marqueur est 99mTc3+ par des techniques de médecine nucléaire où des concentrations micromolaires sont utilisées en routine. Ces expérimentations ont montré un passage de la barrière hémato-encéphalique de ces complexes, comme montré par le comptage de la radioactivité dans le cerveau de souris saines ainsi qu'un profil plus sélectif que celui obtenu avec le produit commercial utilisé en routine, le pentétate de calcium trisodique, commercialisé par Cis-Bio International, sous la forme du kit référencé TCK-6.Formula VIII-3. Of course, the complexes corresponding to those of formula VIII-1 to VIII-3, of generation 3, that is to say in which m = 4, and / or in which the dendrites are tetraethylene glycol chains and the complexes corresponding to those of the formulas IX-1 to IX-3, of generation 1 or 2 or 3 comprising a spacer are also preferred compounds according to the third embodiment of the invention. The complexes according to the third embodiment of the invention in which at least one dendrite is functionalized with a tert-butyl group are particularly preferred in the invention since these complexes cross the blood-brain barrier. Studies were conducted in healthy mice using the tertiobutyl-terminated dendrite complexes of the invention in which the marker is 99mTc 3+ by nuclear medicine techniques where micromolar concentrations are routinely used. These experiments showed a passage of the blood-brain barrier of these complexes, as shown by the counting of radioactivity in the brain of healthy mice and a more selective profile than that obtained with the commercial product used routinely, the pentetate trisodium calcium, marketed by Cis-Bio International, in the form of kit referenced TCK-6.
Des complexes de l'invention selon le troisième mode de réalisation dans lequel les dendrites sont des chaînes tertiobutylées tétraéthylène glycol et le marqueur est Gd3+ ou Mn2+ ont également été testés par IRM. Dans ces complexes, la diminution importante de l'hydrosolubilité amenée par les groupements tertiobutyle est compensée en partie par la longueur de la chaîne des dendrites, ce qui permet à ces complexes d'avoir une hydrosolubilité suffisante pour une application en IRM où des concentrations millimolaires sont nécessaires.Complexes of the invention according to the third embodiment in which the dendrites are tetraethylene glycol t-butyl chains and the label is Gd 3+ or Mn 2+ have also been MRI tested. In these complexes, the significant decrease in the water solubility brought by the tert-butyl groups is partially offset by the length of the dendrite chain, which allows these complexes to have a sufficient water solubility for an MRI application where millimolar concentrations are necessary.
On a constaté que ces complexes franchissaient également Ia barrière hémato-encéphalique.These complexes were found to also cross the blood-brain barrier.
Pour obtenir la vectorisation des complexes selon l'invention vers le cerveau, un ou plusieurs dendrites de la structure dendritique de ces complexes peuvent être fonctionnalisés par un agent se fixant sur les récepteurs dopaminergiques. Un tel agent préféré dans l'invention est la L- dopamine.To obtain the vectorization of the complexes according to the invention to the brain, one or more dendrites of the dendritic structure of these complexes may be functionalized by an agent that binds to the dopaminergic receptors. One such preferred agent in the invention is L-dopamine.
Ainsi, selon un quatrième mode de réalisation de l'invention, les complexes particulièrement préférés dans l'invention pour une utilisation en tant qu'agent de contraste ayant une spécificité pour le cerveau sont les complexes de formule générale I dont les dendrites de chaque structure dendritique [D] sont fonctionnalisés par la L-dopamine et un groupement augmentant la lipophilie tel qu'un groupement tertiobutyle.
Ainsi, les complexes préférés selon le quatrième mode de réalisation de l'invention sont les complexes suivants :Thus, according to a fourth embodiment of the invention, the complexes that are particularly preferred in the invention for use as a contrast agent having a specificity for the brain are the complexes of general formula I, the dendrites of each structure. dendritic [D] are functionalized by L-dopamine and a lipophilic enhancing group such as a tert-butyl group. Thus, the preferred complexes according to the fourth embodiment of the invention are the following complexes:
- le complexe de formule générale I dans laquelle n = p3 = p4 = 0, chaque dendrite de la structure dendritique [D] est une chaîne polyéthylèneglycol ayant 3 motifs éthylèneglycol, C est l'acide diéthylènetriamine pentaacétique, M est Gd3+, m = 1, Xi est un groupement tertiobutyle (tBu), p1 = 2, X2 est la L-dopamine, p2 = 1 , B est Na+ et z = 1. Ce complexe a Ia formule IX-1 suivante :the complex of general formula I in which n = p3 = p4 = 0, each dendrite of the dendritic structure [D] is a polyethylene glycol chain having 3 ethylene glycol units, C is diethylenetriamine pentaacetic acid, M is Gd 3+ , m = 1, Xi is a tert-butyl group (tBu), p1 = 2, X 2 is L-dopamine, p2 = 1, B is Na + and z = 1. This complex has the following formula IX-1:
Formule IX-1 ,Formula IX-1,
- le complexe de formule générale I dans laquelle n = p3 = p4 = 0, chaque dendrite de la structure dendritique [D] est une chaîne polyéthylèneglycol ayant 3 motifs éthylèneglycol, C est l'acide diéthylènetriamine pentaacétique, M est Mn2+, m = 1 , Xi est un groupement tertiobutyle (tBu), p1 = 2, X2 est la L-dopamine, p2 = 1, B est Na+ et z = 2. Ce complexe a la formule IX-2 suivante :
the complex of general formula I in which n = p3 = p4 = 0, each dendrite of the dendritic structure [D] is a polyethylene glycol chain having 3 ethylene glycol units, C is diethylenetriamine pentaacetic acid, M is Mn 2+ , m = 1, Xi is a tert-butyl group (tBu), p1 = 2, X 2 is L-dopamine, p2 = 1, B is Na + and z = 2. This complex has the following formula IX-2:
Formule IX-2,Form IX-2,
- le complexe de formule I dans laquelle n = p3 = p4 = 0, chaque dendrite de la structure dendritique [D] est une chaîne polyéthylèneglycol ayant 3 motifs éthylèneglycol, C est l'acide diéthylènetriamine pentaacétique, M est 99mTc3+, m = 1, Xi est un groupement tertiobutyle (tBu), p1 = 2, X2 est la L-dopamine, p2 = 1 , B est Na+ et z = 1. Ce complexe a la formule IX-3 suivante :the complex of formula I in which n = p3 = p4 = 0, each dendrite of the dendritic structure [D] is a polyethylene glycol chain having 3 ethylene glycol units, C is diethylenetriamine pentaacetic acid, M is 99mTc 3+ , m = 1, Xi is a tert-butyl group (tBu), p1 = 2, X 2 is L-dopamine, p2 = 1, B is Na + and z = 1. This complex has the following formula IX-3:
Formule 1X-3,
- le complexe de formule générale I dans laquelle n = p3 = p4 = 0, chaque dendrite de la structure dendritique [D] est une chaîne polyéthylèneglycol ayant 3 motifs éthylèneglycol, C est l'acide diéthylènetriamine pentaacétique, M est Gd3+, m = 2, Xi est un groupement tertiobutyle (tBu), p1 = 4, X2 est la L-dopamine, p2 = 2, B est Na+ et z = 1. Ce complexe a la formule X-1 suivante :Formula 1X-3, the complex of general formula I in which n = p3 = p4 = 0, each dendrite of the dendritic structure [D] is a polyethylene glycol chain having 3 ethylene glycol units, C is diethylenetriamine pentaacetic acid, M is Gd 3+ , m = 2, Xi is a tert-butyl group (tBu), p1 = 4, X 2 is L-dopamine, p2 = 2, B is Na + and z = 1. This complex has the following formula X-1:
H2OH 2 O
Formule X-1 ,
Formula X-1,
- le complexe de formule générale I dans laquelle n = p3 = p4 = 0, chaque dendrite de la structure dendritique [D] est une chaîne pσlyéthylèneglycol ayant 3 motifs éthylèneglycol, C est l'acide diéthylènetriamine pentaacétique, M est Mn2+, m = 2, Xi est un groupement tertiobutyle (tBu), p1 = 4, X2 est la L-dopamine, p2 = 2, B est Na+ et z = 2. Ce complexe a la formule X-2 suivante :the complex of general formula I in which n = p3 = p4 = 0, each dendrite of the dendritic structure [D] is a pylyethylene glycol chain having 3 ethylene glycol units, C is diethylenetriamine pentaacetic acid, M is Mn 2+ , m = 2, Xi is a tert-butyl group (tBu), p1 = 4, X 2 is L-dopamine, p2 = 2, B is Na + and z = 2. This complex has the following formula X-2:
Formule X-2,
Formula X-2,
- le complexe de formule générale I dans laquelle n = p3 = p4 = 0, chaque dendrite de la structure dendritique [D] est une chaîne polyéthylèneglycol ayant 3 motifs éthylèneglycol, C est l'acide diéthylènetriamine pentaacétique, M est 99mTc3+, m = 2, Xi est un groupement tertiobutyle (tBu), p1 = 4, X2 est la L-dopamine, p2 = 2, B est Na+ et z = 1. Ce complexe a la formule X-3 suivante :the complex of general formula I in which n = p3 = p4 = 0, each dendrite of the dendritic structure [D] is a polyethylene glycol chain having 3 ethylene glycol units, C is diethylenetriamine pentaacetic acid, M is 99mTc 3+ , m = 2, Xi is a tert-butyl group (tBu), p1 = 4, X 2 is L-dopamine, p2 = 2, B is Na + and z = 1. This complex has the following formula X-3:
Formule X-3.Formula X-3.
Les complexes correspondants à ceux de formule IX-1 à X-3 ci-dessus mais dans lesquels les dendrites sont des chaînes tétra- éthylèneglycol et/ou de génération 3 et/ou comprenant un espaceur selon l'invention sont également des complexes préférés du quatrième mode de réalisation de l'invention.The complexes corresponding to those of formula IX-1 to X-3 above but in which the dendrites are tetraethyleneglycol and / or generation 3 chains and / or comprising a spacer according to the invention are also preferred complexes of the invention. fourth embodiment of the invention.
Selon un cinquième mode de réalisation particulièrement préféré de l'invention, les complexes de l'invention ont une grande stabilité dans l'organisme, franchissent la barrière hémato-encéphalique, ont une vectorisation vers le cerveau et ont une activité thérapeutique pour les
maladies neurodégénératives, ce qui en fait des composés à activité thérapeutique particulièrement intéressants.According to a fifth particularly preferred embodiment of the invention, the complexes of the invention have a high stability in the body, cross the blood-brain barrier, have a vectorization to the brain and have a therapeutic activity for them. neurodegenerative diseases, making them compounds with therapeutic activity particularly interesting.
Dans ce cinquième mode de réalisation, les complexes de l'invention ont une structure chélate dérivée de l'acide diéthylènetriamine pentaacétique (DTPA), ou tripode de type catéchol, ou encore tripode de type 8-hydroxyquinoline. Leur structure dendritique possède au moins quatre dendrites fonctionnalisé par un groupement lipophile de type tertiobutyle (tBu), et au moins un autre dendrite fonctionnalisé par un groupement leur conférant une spécificité pour le cerveau et au moins un autre dendrite fonctionnalisé par un agent thérapeutique des maladies neurodégénératives.In this fifth embodiment, the complexes of the invention have a chelate structure derived from diethylenetriamine pentaacetic acid (DTPA), or catechol type tripod, or tripod type 8-hydroxyquinoline. Their dendritic structure has at least four dendrites functionalized with a tert-butyl lipophilic group (tBu), and at least one other dendrite functionalized with a group conferring on them a specificity for the brain and at least one other dendrite functionalized by a therapeutic agent of the diseases. neurodegenerative.
Ainsi, les complexes préférés selon le cinquième mode de réalisation de l'invention sont les complexes de formule générale I dans laquelle chaque dendrite de la structure dendritique [D] est une chaîne polyéthylèneglycol ayant 3 motifs éthylèneglycol, l'agent chélatant C est soit l'acide diéthylènetriamine pentaacétique, soit un tripode dérivé du catéchol, soit un tripode dérivé de 8-hydroxyquinoline, m = 2, le marqueur M est soit Gd3+, soit Mn2+, soit 99mTc3+, X1 est un groupement tertiobutyle, p1 = 4, X2 est la L-dopamine, p2 = 1, X3 est un agent thérapeutique des maladies neurodégénératives telles que la mémantine, p3 = 1, p4 = O1 n = 0, B est Na+ et z = 0, 1 , 2, 3, ou 4, de formule A suivante :Thus, the preferred complexes according to the fifth embodiment of the invention are the complexes of general formula I in which each dendrite of the dendritic structure [D] is a polyethylene glycol chain having 3 ethylene glycol units, the chelating agent C is either diethylene triamine pentaacetic acid, either a tripode derived from catechol or a tripod derived from 8-hydroxyquinoline, m = 2, the marker M is either Gd 3+ or Mn 2+ , or 99mTc 3+ , X 1 is a tert-butyl group p1 = 4, X 2 is L-dopamine, p2 = 1, X 3 is a therapeutic agent for neurodegenerative diseases such as memantine, p3 = 1, p4 = O 1 n = 0, B is Na + and z = 0, 1, 2, 3, or 4, of the following formula A:
Formule A
Les complexes correspondants à ceux de Ia formule A ci- dessus dans lesquels les dendrites sont des chaînes tétra-thylèneglycol et/ou comprenant un espaceur selon l'invention et/ou de génération 3 ou 1 sont également des composés préférés de l'invention selon le cinquième mode de réalisation de l'invention.Formula A The complexes corresponding to those of formula A above in which the dendrites are tetra-thylene glycol chains and / or comprising a spacer according to the invention and / or generation 3 or 1 are also preferred compounds of the invention according to the invention. the fifth embodiment of the invention.
Tous les complexes de l'invention peuvent être synthétisés par un procédé comportant de 6 à 19 étapes à partir de tri-éthylèneglycol en utilisant du 3,4,5-trihydroxybenzoate de méthyle ou de l'alcool hydroxybenzylique. Ainsi, d'autres objets de l'invention sont les procédés de synthèse des complexes de formule I.All complexes of the invention can be synthesized by a process comprising from 6 to 19 steps from triethylene glycol using methyl 3,4,5-trihydroxybenzoate or hydroxybenzyl alcohol. Thus, other objects of the invention are the methods for synthesizing the complexes of formula I.
Le procédé de synthèse des complexes chélatés dendritiques selon le premier mode de réalisation de l'invention, dans lequel le chélate est le DTPA, les dendrites ne sont pas fonctionnalisés et comportant une structure dendritique [D] de génération 2 (G2, m = 2), de formule 11-1 à II-3 comprend les étapes suivantes : a) réaction de tri-éthylèneglycol monométhyl éther avec du chlorure de tosyle, b) réaction du tosylate obtenu à l'étape a) avec du 3,4,5- trihydroxybenzoate de méthyle, c) réduction du produit obtenu à l'étape b), de préférence avec LiAIH4, pour obtenir l'alcool correspondant, d) bromation du produit obtenu à l'étape c), e) réaction du produit obtenu à l'étape d) avec du 3,5- dihydroxybenzoate de méthyle, f) réduction du produit obtenu à l'étape e), de préférence avec LiAIH4, g) réaction du produit obtenu à l'étape f) avec du dianhydride diéthylènetriamine pentaacétique, h) réaction du produit obtenu à l'étape g) avec du chlorure deThe method for synthesizing dendritic chelate complexes according to the first embodiment of the invention, in which the chelate is DTPA, the dendrites are not functionalized and comprising a dendritic structure [D] of generation 2 (G2, m = 2 ), of formula 11-1 to II-3 comprises the following steps: a) reaction of triethylene glycol monomethyl ether with tosyl chloride, b) tosylate reaction obtained in step a) with 3,4,5 - methyl trihydroxybenzoate, c) reduction of the product obtained in step b), preferably with LiAlH 4 , to obtain the corresponding alcohol, d) bromination of the product obtained in step c), e) reaction of the product obtained in step d) with methyl 3,5-dihydroxybenzoate, f) reduction of the product obtained in step e), preferably with LiAlH 4 , g) reaction of the product obtained in step f) with dianhydride diethylenetriamine pentaacetic, h) reaction of the product obtained in step g) with chl orure of
Gd ou de Mn ou du pertechnétate.
Un autre objet de l'invention est le procédé de synthèse des complexes selon le second mode de réalisation de l'invention dans lequel les dendrites du complexe ne sont pas fonctionnalisés mais le chélate DTPA est remplacé par un tripode dérivé du catéchol ou de 8-hydroxyquinoline, pour augmenter la stabilité de ces complexes, et comportant une structure dendritique [D] de génération 1 (G1 , m = 1), de formule 111-1 à III-3, IV-1 à IV-3, comprenant les étapes suivantes : Formule 111-1 à III-3 : a) allylation de l'acide 2,3-dihydroxybenzoique avec du bromure d'allyle, b) saponification du produit obtenu à l'étape a) afin d'obtenir l'acide correspondant, c) fluorination du produit obtenu à l'étape b) afin d'obtenir le fluorure d'acide correspondant, a') réduction du tripode trinitrile afin d'obtenir le tripode triamine, b') réaction de couplage entre le tripode obtenu à l'étape a') avec le produit obtenu à l'étape c), c') déprotection de la fonction alcool avec du fluorure de tétrabutyl ammonium, TBAF, du produit obtenu en b'), d') oxydation de Swern du produit obtenu en c') afin d'obtenir l'acide carboxylique correspondant, e') réaction de couplage entre le produit obtenu en d') et la 1 ,4-butanediamine, monoprotégée avec une fonction tertiobutylcarboxyle, Boc, f) déprotection de la fonction aminé du produit obtenu en e'), a") synthèse du triéthylène glycol monométhyl éther, b") réaction du triéthylène glycol monométhyl éther avec du chlorure de tosyle, c") réaction du tosylate obtenu à l'étape b") avec du 3,4,5- trihydroxybenzoate de méthyle,
d") saponification du produit obtenu à l'étape c") afin d'obtenir l'acide correspondant, a'") réaction de couplage entre le produit obtenu en f) et celui obtenu en d"), b'") désallylation des fonctions catéchol, c'") réaction du produit obtenu à l'étape b'") avec du chlorure de Gd ou de Mn ou du pertechnétate.Gd or Mn or pertechnetate. Another subject of the invention is the process for synthesizing the complexes according to the second embodiment of the invention in which the dendrites of the complex are not functionalized but the DTPA chelate is replaced by a tripode derived from catechol or from hydroxyquinoline, for increasing the stability of these complexes, and comprising a dendritic structure [D] of generation 1 (G1, m = 1), of formula III-1 to III-3, IV-1 to IV-3, comprising the steps following: Formula 111-1 to III-3: a) allylation of 2,3-dihydroxybenzoic acid with allyl bromide, b) saponification of the product obtained in step a) to obtain the corresponding acid c) fluorination of the product obtained in step b) in order to obtain the corresponding acid fluoride, a ') reduction of the trinitrile tripod in order to obtain the tripod triamine, b') coupling reaction between the tripod obtained at step a ') with the product obtained in step c), c') deprotection of the alcohol function with tetrabutylammonium fluoride, TBAF, the product obtained in (b), (d) Swern oxidation of the product obtained in (c) in order to obtain the corresponding carboxylic acid, and (c) coupling reaction between the product obtained in d ') and 1,4-butanediamine, monoprotected with a tert-butylcarboxyl function, Boc, f) deprotection of the amine function of the product obtained in e'), a ") synthesis of triethylene glycol monomethyl ether, b") reaction of triethylene glycol monomethyl ether with tosyl chloride, c ") tosylate reaction obtained in step b") with methyl 3,4,5-trihydroxybenzoate, d ") saponification of the product obtained in step c") to obtain the corresponding acid, a "") coupling reaction between the product obtained in f) and that obtained in d "), b '") désallylation catechol functions, reaction of the product obtained in step b '") with Gd or Mn chloride or pertechnetate.
Encore un autre objet de l'invention est un procédé de synthèse des complexes de formule IV-1 à IV-3 qui comprend les étapes suivantes: a) allylation de l'ester méthylique de l'acide 8-Hydroxy- quinoline-7-carboxylique avec du bromure d'allyle, b) saponification du produit obtenu à l'étape a) afin d'obtenir l'acide correspondant, c) fluorination du produit obtenu à l'étape b) afin d'obtenir le fluorure d'acide correspondant, a') réduction du tripode trinitrile afin d'obtenir le tripode triamine, b') réaction de couplage entre le tripode obtenu à l'étape a') avec le produit obtenu à l'étape c), c') déprotection de la fonction alcool avec TBAF du produit obtenu en b'), d') oxydation de Swern du produit obtenu en c') afin de donner l'acide carboxylique correspondant, e') réaction de couplage entre le produit obtenu en d') et laYet another subject of the invention is a process for the synthesis of the complexes of formula IV-1 to IV-3, which comprises the following steps: a) allylation of 8-hydroxyquinoline-7-methyl-methyl ester carboxylic acid with allyl bromide, b) saponification of the product obtained in step a) to obtain the corresponding acid, c) fluorination of the product obtained in step b) in order to obtain the acid fluoride corresponding, a ') reduction of the trinitrile tripod to obtain the tripod triamine, b') coupling reaction between the tripode obtained in step a ') with the product obtained in step c), c') deprotection of the alcohol function with TBAF of the product obtained in the Swern oxidation of the product obtained in (c) to give the corresponding carboxylic acid, and the coupling reaction between the product obtained in (d) and the
1 ,4-butanediamine, monoprotégée avec une fonction Boc, f) déprotection de la fonction aminé du produit obtenu en e'), a") synthèse du triéthylène glycol monométhyl éther, b") réaction du triéthylène glycol monométhyl éther avec du chlorure de tosyle, c") réaction du tosylate obtenu à l'étape b") avec du 3,4,5- trihydroxybenzoate de méthyle,
d") saponification du produit obtenu à l'étape c") afin d'obtenir l'acide correspondant, a'")réaction de couplage entre le produit obtenu en f) et celui obtenu en d"), b'") désallylation des fonctions alcool , c'") réaction du produit obtenu à l'étape b'") avec du chlorure de Gd ou de Mn ou du pertechnétate.1,4-butanediamine, monoprotected with a Boc function, f) deprotection of the amine function of the product obtained in e '), a ") synthesis of triethylene glycol monomethyl ether, b") reaction of triethylene glycol monomethyl ether with sodium chloride tosyl, c ") tosylate reaction obtained in step b") with methyl 3,4,5-trihydroxybenzoate, d ") saponification of the product obtained in step c") to obtain the corresponding acid, a "") coupling reaction between the product obtained in f) and that obtained in d "), b '") désallylation alcohol functions, reaction of the product obtained in step b '") with Gd or Mn chloride or pertechnetate.
De la même façon, un autre objet de l'invention est Ie procédé de synthèse des complexes selon l'invention dans lesquels le chélate DTPA est remplacé par un tripode dérivé du catéchol ou de 8-hydroxyquinoline, pour augmenter la stabilité de ces complexes, et comportant une structure dendritique [D] de génération 2 (G2, m = 2), de formule V-1 à V-3, VI-1 à VI-3, comprenant les étapes suivantes : Formule V-1 à V-3 : a) allylation de l'acide 2,3-dihydroxybenzoique avec du bromure d'allyle, b) saponification du produit obtenu à l'étape a) afin d'obtenir l'acide correspondant, c) fluorination du produit obtenu à l'étape b) afin d'obtenir le fluorure d'acide correspondant, a') réduction du tripode trinitrile afin d'obtenir le tripode triamine, b') réaction de couplage entre le tripode obtenu à l'étape a') avec le produit obtenu à l'étape c), c') déprotection de la fonction alcool avec TBAF du produit obtenu en b'), d') oxydation de Swern du produit obtenu en c') afin de donner l'acide carboxylique correspondant, e') réaction de couplage entre le produit obtenu en d') et laIn the same way, another subject of the invention is the process for synthesizing the complexes according to the invention in which the DTPA chelate is replaced by a tripode derived from catechol or 8-hydroxyquinoline, to increase the stability of these complexes, and having a dendritic structure [D] of generation 2 (G2, m = 2), of formula V-1 to V-3, VI-1 to VI-3, comprising the following steps: Formula V-1 to V-3 a) allylation of 2,3-dihydroxybenzoic acid with allyl bromide, b) saponification of the product obtained in step a) to obtain the corresponding acid, c) fluorination of the product obtained in step b) in order to obtain the corresponding acid fluoride, a ') reduction of the trinitrile tripod in order to obtain the tripod triamine, b') coupling reaction between the tripod obtained in step a ') with the product obtained in step c), c ') deprotection of the alcohol function with TBAF of the product obtained in b'), of) Swern oxidation of the product obtained in c) to give the corresponding carboxylic acid, e ') coupling reaction between the product obtained in d) and the
1,4-butanediamine, monoprotégée avec une fonction Boc, f) déprotection de la fonction aminé du produit obtenu en e'),
a") synthèse du tri-éthylèneglycol monométhyl éther, b") réaction du tri-éthylèneglycol monométhyl éther avec du chlorure de tosyle, c") réaction du tosylate obtenu à l'étape b") avec le 3,4,5- trihydroxybenzoate de méthyle, d") réduction du produit obtenu à l'étape c"), de préférence avec du LiAIH4 pour obtenir l'alcool correspondant, e") bromation du produit obtenu à l'étape d") f") réaction du produit obtenu à l'étape e") avec du 3,5- dihydroxybenzoate de méthyle, g") saponification du produit obtenu à l'étape f") afin d'obtenir l'acide correspondant, a'") réaction de couplage entre le produit obtenu en f ) et celui obtenu en g"), b'") désallylation des fonctions catéchol , c'") réaction du produit obtenu à l'étape b'") avec du chlorure de Gd ou de Mn ou du pertechnétate.1,4-butanediamine, monoprotected with a Boc function, f) deprotection of the amine function of the product obtained in e '), a ") synthesis of tri-ethylene glycol monomethyl ether, b") reaction of triethylene glycol monomethyl ether with tosyl chloride, c ") reaction of tosylate obtained in step b") with 3,4,5-trihydroxybenzoate methyl, d ") reduction of the product obtained in step c"), preferably with LiAlH 4 to obtain the corresponding alcohol, e ") bromination of the product obtained in step d") f ") reaction of product obtained in step e ") with methyl 3,5-dihydroxybenzoate, g") saponification of the product obtained in step f ") to obtain the corresponding acid, a"") coupling reaction between the product obtained in f) and that obtained in g "), b"") desallylation of catechol functions, c"") reaction of the product obtained in step b '") with Gd or Mn chloride or pertechnetate .
Un autre objet de l'invention est le procédé de synthèse des composés de l'invention de formule Vl-1 à VI-3 qui comprend les étapes suivantes: a) allylation de l'ester méthylique de l'acide 8-Hydroxy- quinoline-7-carboxylique avec du bromure d'allyle, b) saponification du produit obtenu à l'étape a) afin d'obtenir l'acide correspondant, c) fluorination du produit obtenu à l'étape b) afin d'obtenir le fluorure d'acide correspondant, a') réduction du tripode trinitrile afin d'obtenir le tripode triamine, b') réaction de couplage entre le tripode obtenu à l'étape a') avec le produit obtenu à l'étape c),
c') déprotection de la fonction alcool avec TBAF du produit obtenu en b'), d') oxydation de Swern du produit obtenu en c1) afin d'obtenir l'acide carboxylique correspondant, e') réaction de couplage entre le produit obtenu en d') et laAnother subject of the invention is the process for the synthesis of the compounds of the invention of formula VI-1 to VI-3, which comprises the following steps: a) allylation of the methyl ester of 8-hydroxyquinoline acid -7-carboxylic acid with allyl bromide, b) saponification of the product obtained in step a) to obtain the corresponding acid, c) fluorination of the product obtained in step b) in order to obtain fluoride corresponding acid, a ') reduction of the trinitrile tripod to obtain the triamine tripod, b') coupling reaction between the tripode obtained in step a ') with the product obtained in step c), c ') deprotection of the alcohol function with TBAF of the product obtained in b'), of) Swern oxidation of the product obtained in c 1 ) in order to obtain the corresponding carboxylic acid, e ') coupling reaction between the product obtained in d ') and the
1 ,4-butanediamine, monoprotégée avec une fonction Boc, f) déprotection de la fonction aminé du produit obtenu en e'), a") synthèse du tri-éthylèneglycol monométhyl éther, b") réaction du tri-éthylèneglycol monométhyl éther avec du chlorure de tosyle, c") réaction du tosylate obtenu à l'étape b") avec 3,4,5- trihydroxybenzoate de méthyle, d") réduction du produit obtenu à l'étape c"), de préférence avec du LiAIH4, pour obtenir l'alcool correspondant, e") bromation du produit obtenu à l'étape d"), f) réaction du produit obtenu à l'étape e") avec du 3,5- dihydroxybenzoate de méthyle, g") saponification du produit obtenu à l'étape f") afin d'obtenir l'acide correspondant, a'") réaction de couplage entre le produit obtenu en f) et celui obtenu en g"), b'") désallylation des fonctions alcool , c'") réaction du produit obtenu à l'étape b'") avec du chlorure de Gd ou de Mn ou du pertechnétate.1,4-butanediamine, monoprotected with a Boc function, f) deprotection of the amine function of the product obtained in e '), a ") synthesis of triethyleneglycol monomethyl ether, b") reaction of triethylene glycol monomethyl ether with tosyl chloride, c ") tosylate reaction obtained in step b") with methyl 3,4,5-trihydroxybenzoate, d ") reduction of the product obtained in step c"), preferably with LiAlH 4 to obtain the corresponding alcohol, e ") bromination of the product obtained in step d"), f) reaction of the product obtained in step e ") with methyl 3,5-dihydroxybenzoate, g") saponification the product obtained in step f ") in order to obtain the corresponding acid, a"") coupling reaction between the product obtained in f) and that obtained in g"), b "") désallylation of alcohol functions, reaction of the product obtained in step b '") with Gd or Mn chloride or pertechnetate.
Un autre objet de l'invention est le procédé de synthèse des complexes de l'invention de formule VII-1 à VII-3, dans lesquels le chélate est le DTPA et les dendrites du complexe sont fonctionalisés par des groupements tertiobutyle, pour augmenter la lipophilie de ces complexes, et comportant une structure dendritique [D] de génération 1 (G 1, m = 1), est un procédé comprenant les étapes suivantes :
a) synthèse du terbutoxy tri-éthylèneglycol à partir du tertiobutanol, b) réaction du produit obtenu à l'étape a) avec du chlorure de tosyle, c) réaction du tosylate obtenu à l'étape b) avec du 3,4,5- trihydroxybenzoate de méthyle, d) réduction du produit obtenu à l'étape c), de préférence avec LiAIH4, pour obtenir l'alcool correspondant, e) réaction du produit obtenu à l'étape d) avec du dianhydride diéthylènetriamine pentaacétique, f) réaction du produit obtenu à l'étape e) avec du chlorure deAnother subject of the invention is the method for synthesizing the complexes of the invention of formula VII-1 to VII-3, in which the chelate is DTPA and the dendrites of the complex are functionalized with tert-butyl groups to increase the lipophilicity of these complexes, and comprising a dendritic structure [D] of generation 1 (G 1, m = 1), is a process comprising the following steps: a) synthesis of tertbutoxy triethylene glycol from tertiobutanol, b) reaction of the product obtained in step a) with tosyl chloride, c) reaction of tosylate obtained in step b) with 3,4,5 - methyl trihydroxybenzoate, d) reduction of the product obtained in stage c), preferably with LiAlH 4, to obtain the corresponding alcohol, e) reaction of the product obtained in stage d) with diethylenetriamine pentaacetic dianhydride, f reaction of the product obtained in step e) with chlorine
Gd ou de Mn ou du pertechnétate.Gd or Mn or pertechnetate.
De la même façon, un autre objet de l'invention est le procédé de synthèse des complexes selon l'invention dans lequel le chélate est le DTPA et les dendrites du complexe sont de formule VIII-1 à VIII-3 fonctionnalisés par des groupements tertiobutyle, pour augmenter la lipophilie de ces complexes, et comportant une structure dendritique [D] de génération 2 (G2, m = 2), comprenant les étapes suivantes :In the same way, another subject of the invention is the process for synthesizing the complexes according to the invention in which the chelate is DTPA and the dendrites of the complex are of formula VIII-1 to VIII-3 functionalized with tert-butyl groups. to increase the lipophilicity of these complexes, and comprising a dendritic structure [D] of generation 2 (G2, m = 2), comprising the following steps:
a) synthèse du terbutoxy tri-éthylèneglycol à partir du tertiobutanol, b) réaction du produit obtenu à l'étape a) avec du chlorure de tosyle, c) réaction du tosylate obtenu à l'étape b) avec du 3,4,5- trihydroxybenzoate de méthyle, d) réduction du produit obtenu à l'étape c), de préférence avec LiAIH4, pour obtenir l'alcool correspondant, e) bromation du produit obtenu à l'étape d), f) réaction du produit obtenu à l'étape e) avec du 3,5- dihydroxybenzoate de méthyle,
g) réduction du produit obtenu à l'étape f), de préférence avec LiAIH4, pour obtenir l'alcool correspondant, h) réaction du produit obtenu à l'étape g avec du dianhydride diéthylènetriamine pentaacétique, i) réaction du produit obtenu à l'étape h) avec du chlorure dea) synthesis of tertbutoxy triethylene glycol from tertiobutanol, b) reaction of the product obtained in step a) with tosyl chloride, c) reaction of tosylate obtained in step b) with 3,4,5 - methyl trihydroxybenzoate, d) reduction of the product obtained in step c), preferably with LiAlH 4 , to obtain the corresponding alcohol, e) bromination of the product obtained in step d), f) reaction of the product obtained in step e) with methyl 3,5-dihydroxybenzoate, g) reduction of the product obtained in step f), preferably with LiAlH 4 , to obtain the corresponding alcohol, h) reaction of the product obtained in step g with diethylenetriamine pentaacetic dianhydride, i) reaction of the product obtained with step h) with chloride of
Gd (III) ou de Mn (II) ou du pertechnétate.Gd (III) or Mn (II) or pertechnetate.
Un autre objet de l'invention est le procédé de synthèse des complexes selon l'invention (de formule IX-1 à IX-3) dans lesquels le chélate est le DTPA et les dendrites du complexe sont fonctionalisés par la L- dopamine et un groupement augmentant la lipophilie tel qu'un groupement tertiobutyle, et comportant une structure dendritique [D] de génération 1 (G1, m = 1), comprenant les étapes suivantes : a) synthèse du terbutoxy tri-éthylèneglycol à partir du tertiobutanol, b) réaction du produit obtenu à l'étape a) avec du chlorure de tosyle, a') réaction du 3,4,5-trihydroxybenzoate de méthyle avec de l'anhydride acétique, b') réaction du produit obtenu à l'étape a') avec du bromure d'allyle, c') hydrolyse basique du produit obtenu à l'étape b') avec du carbonate de potassium, d') réaction du produit obtenu à l'étape c') avec le tosylate obtenu à l'étape b), e') déprotection de la fonction alcool du produit obtenu à l'étape d'), a") protection de la L-dopamine avec du chlorure de fluorénylméthoxycarbonyle, Fmoc, b") réaction du produit obtenu à l'étape a") avec du bromure d'allyle,
c") réaction du produit obtenu à l'étape b") avec de la morpholine, d") estérification du produit obtenu à l'étape c"), e") saponification du produit obtenu à l'étape d"), f") estérification du produit obtenu à l'étape e") avec le produit obtenu à l'étape e'), g") réduction du produit obtenu à l'étape f") pour obtenir l'alcool correspondant, h") réaction du produit obtenu à l'étape g") avec le dianhydride diéthylènetriamine pentaacétique, i") réaction du produit obtenu à l'étape h") avec du chlorure de Gd (III), de Mn (II) ou du pertechnétate.Another subject of the invention is the process for synthesizing the complexes according to the invention (of formula IX-1 to IX-3) in which the chelate is DTPA and the dendrites of the complex are functionalized by L-dopamine and a lipophilic enhancing group such as a tert-butyl group, and having a generation 1 dendritic structure (D1) (G1, m = 1), comprising the following steps: a) synthesis of tertbutoxy triethylene glycol from tertiobutanol, b) reaction of the product obtained in step a) with tosyl chloride, a ') reaction of methyl 3,4,5-trihydroxybenzoate with acetic anhydride, b') reaction of the product obtained in step a ' ) with allyl bromide, c ') basic hydrolysis of the product obtained in step b') with potassium carbonate, reaction) of the product obtained in step c ') with the tosylate obtained at step b), e ') deprotection of the alcohol function of the product obtained in step d), a ") protection of the L-dopamine with fluorenylmethoxycarbonyl chloride, Fmoc, b ") reaction of the product obtained in step a") with allyl bromide, c ") reaction of the product obtained in step b") with morpholine, d ") esterification of the product obtained in step c"), e ") saponification of the product obtained in step d"), f ") esterification of the product obtained in step e") with the product obtained in step e '), g ") reduction of the product obtained in step f") to obtain the corresponding alcohol, h ") reaction the product obtained in step g ") with the diethylenetriamine pentaacetic dianhydride, i") reaction of the product obtained in step h ") with Gd (III) chloride, Mn (II) or pertechnetate.
De la même façon, un autre objet de l'invention est le procédé de synthèse des complexes selon l'invention (de formule X-1 à X-3) dans lesquels le chélate est le DTPA et les dendrites du complexe sont fonctionalisés par la L-dopamine et un groupement augmentant la lipophilie tel qu'un groupement tertiobutyle, et comportant une structure dendritique [D] de génération 2 (G2, m = 2), comprenant les étapes suivantes : a) synthèse du terbutoxy tri-éthylèneglycol à partir du tertiobutanol, b) réaction du produit obtenu à l'étape a) avec du chlorure de tosyle, a') réaction du 3,4,5-trihydroxybenzoate de méthyle avec de l'anhydride acétique, b') réaction du produit obtenu à l'étape a') avec du bromure d'allyle, c') hydrolyse basique du produit obtenu à l'étape b'), de préférence avec du carbonate de potassium, d') réaction du produit obtenu à l'étape c') avec le tosylate obtenu à l'étape b),
e') déprotection de la fonction alcool du produit obtenu à l'étape d'), a") protection de la L-dopamine avec du chlorure de Fmoc, b") réaction du produit obtenu à l'étape a") avec du bromure d'allyle, c") réaction du produit obtenu à l'étape b") avec de la morpholine, d") estérification du produit obtenu à l'étape c"), e") saponification du produit obtenu à l'étape d"), f") estérification du produit obtenu à l'étape e") avec le produit obtenu à l'étape e'), g") réduction du produit obtenu à l'étape f"), de préférence avec LiAIH4, pour obtenir l'alcool correspondant, h") bromation du produit obtenu à l'étape g"), i") réaction du produit obtenu à l'étape h") avec du 3,5- dihydroxybenzoate de méthyle, j") réduction du produit obtenu à l'étape i"), de préférence avec LiAIH4, pour obtenir l'alcool correspondant, k") réaction du produit obtenu à l'étape j") avec le dianhydride diéthylènetriamine pentaacétique,In the same way, another subject of the invention is the process for synthesizing the complexes according to the invention (of formula X-1 to X-3) in which the chelate is DTPA and the dendrites of the complex are functionalized by the L-dopamine and a lipophilic enhancing group such as a tert-butyl group, and having a dendritic structure [D] of generation 2 (G2, m = 2), comprising the following steps: a) synthesis of terbutoxy triethylene glycol from tertiobutanol, b) reaction of the product obtained in step a) with tosyl chloride, a ') reaction of methyl 3,4,5-trihydroxybenzoate with acetic anhydride, b') reaction of the product obtained with step a ') with allyl bromide, c') basic hydrolysis of the product obtained in step b '), preferably with potassium carbonate, reaction of the product obtained in step c' ) with the tosylate obtained in step b), e ') deprotection of the alcohol function of the product obtained in step d), a ") protection of L-dopamine with Fmoc chloride, b") reaction of the product obtained in step a ") with allyl bromide, c ") reaction of the product obtained in step b") with morpholine, d ") esterification of the product obtained in step c"), e ") saponification of the product obtained in step d "), f") esterification of the product obtained in step e ") with the product obtained in step e '), g") reduction of the product obtained in step f "), preferably with LiAlH 4 to obtain the corresponding alcohol, (b) bromination of the product obtained in step g "), i") reaction of the product obtained in step h ") with methyl 3,5-dihydroxybenzoate; reduction of the product obtained in stage i "), preferably with LiAIH 4 , to obtain the corresponding alcohol, (k") reaction of the product obtained in stage j ") with diethylenetriamine pentaacetic dianhydride,
I") réaction du produit obtenu à l'étape k") avec du chlorure de Gd (III), de Mn (II) ou du pertechnétate.I ") reaction of the product obtained in step k") with Gd (III) chloride, Mn (II) or pertechnetate.
Un autre objet de l'invention est le procédé de synthèse des complexes selon l'invention (de formule A) dans lesquels le chélate est soit leAnother subject of the invention is the process for synthesizing the complexes according to the invention (of formula A) in which the chelate is either the
DTPA1 soit un tripode dérivé du catéchol, soit un tripode dérivé de 8- hydroxyquinoline, et les dendrites du complexe sont fonctionalisés par la L- dopamine, par la mémantine et par un groupement augmentant la lipophilie tel qu'un groupement tertiobutyle, et comportant une structure dendritique [D] de génération 2 (G2, m = 2), comprenant les étapes suivantes : a) réaction du 3,5-dihydroxybenzoate de méthyle avec du bromure d'allyle,
a') synthèse du terbutoxy tri-éthylèneglycol à partir du tertiobutanol, b') réaction du produit obtenu à l'étape a') avec du chlorure de tosyle, a") réaction du 3,4,5-trihydroxybenzoate de méthyle avec de l'anhydride acétique, b") réaction du produit obtenu à l'étape a") avec du bromure d'allyle, c") hydrolyse basique du produit obtenu à l'étape b"), de préférence avec du carbonate de potassium, d") réaction du produit obtenu à l'étape c") avec le tosylate obtenu à l'étape b'), e") déprotection de la fonction alcool du produit obtenu à l'étape d"), a'") protection de la L-dopamine avec du chlorure de Fmoc, b'") réaction du produit obtenu à l'étape a"') avec du bromure d'allyle, c'") réaction du produit obtenu à l'étape b'") avec de la morpholine, d'") estérification du produit obtenu à l'étape c'"), e'") saponification du produit obtenu à l'étape d'"), f") estérification du produit obtenu à l'étape e'") avec le produit obtenu à l'étape e"), g'") réduction du produit obtenu à l'étape f ") pour obtenir l'alcool correspondant, h'") bromation du produit obtenu à l'étape g'"), i'") déprotection de la fonction alcool du produit obtenu à l'étape h'"), a'v) estérification de la mémantine, b'v) saponification du produit obtenu à l'étape a'v), c'v) estérification du produit obtenu à l'étape b'v),
d'v) réduction du produit obtenu à l'étape c'v), de préférence avec LiAIH4, e'v) bromation du produit obtenu à l'étape d'v), fv) etherification du produit obtenu à l'étape e'v) avec le produit obtenu à l'étape a), g'v) déprotection de la fonction alcool du produit obtenu à l'étape f v), hv) etherification du produit obtenu à l'étape g'v) avec le produit obtenu à l'étape i'"), i'v) réduction du produit obtenu à l'étape h'v), de préférence avec LiAIH4, j'v) réaction du produit obtenu à l'étape i'v) avec soit le dianhydride diéthylènetriamine pentaacétique, soit avec le tripode catéchol, soit avec le tripode 8-hydroxyquinoline.DTPA 1 is a catechol-derived tripode or a tripod derived from 8-hydroxyquinoline, and the dendrites of the complex are functionalized by L-dopamine, memantine and a lipophilic enhancing group such as a tert-butyl group, and comprising a dendritic structure [D] of generation 2 (G2, m = 2), comprising the following steps: a) reaction of methyl 3,5-dihydroxybenzoate with allyl bromide, a ') synthesis of tertbutoxy triethylene glycol from tertiobutanol, b') reaction of the product obtained in step a ') with tosyl chloride, a) reaction of methyl 3,4,5-trihydroxybenzoate with acetic anhydride, b ") reaction of the product obtained in step a") with basic allyl bromide, c ") hydrolysis of the product obtained in step b"), preferably with potassium carbonate, d ") reaction of the product obtained in step c") with the tosylate obtained in step b '), e ") deprotection of the alcohol function of the product obtained in step d"), a'") protection L-dopamine with Fmoc chloride, b "") reaction of the product obtained in step a "') with allyl bromide, c"") reaction of the product obtained in step b'") with morpholine, ") esterification of the product obtained in step c '"), e'") saponification of the product obtained in step"), f ") esterification of the product obtained in step e '") with the product obtained in step e"), g'") reduction of the product obtained in step f ") to obtain the corresponding alcohol," bromination of the product obtained in step g ""), "deprotection of the alcohol function of the product obtained in step h "), a 'v) esterification of memantine, b' v) saponification of the product obtained in step a 'v), c' v) esterifying the product obtained in step b 'v), v ) reduction of the product obtained in step c ' v ), preferably with LiAlH 4 , e' v ) bromination of the product obtained in step v ), v ) etherification of the product obtained in step e ' v ) with the product obtained in step a), g' v ) deprotection of the alcohol function of the product obtained in step f v ), h v ) etherification of the product obtained in step g ' v ) with the product obtained in step i '"), ( v ) reducing the product obtained in step h' v ), preferably with LiAIH 4 , and v ) reacting the product obtained in step i ( v ) with either diethylenetriamine pentaacetic dianhydride, catechol tripod, or tripod 8-hydroxyquinoline.
L'invention concerne également une composition pharmaceutique comprenant au moins un complexe selon l'invention ou au moins un complexe obtenu par un procédé selon l'invention, dans un excipient pharmaceutiquement acceptable. Cette composition pharmaceutique pourra être utilisée en tant qu'agent de contraste pour la détection, et la compréhension du mécanisme, des maladies neurodégénératives telles que la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson et la sclérose en plaque.The invention also relates to a pharmaceutical composition comprising at least one complex according to the invention or at least one complex obtained by a process according to the invention, in a pharmaceutically acceptable excipient. This pharmaceutical composition may be used as a contrast agent for the detection, and understanding of the mechanism, of neurodegenerative diseases such as Alzheimer's disease, Parkinson's disease and multiple sclerosis.
Mais cette composition pharmaceutique pourra être également utilisée pour le traitement ou l'amélioration d'une maladie neurodégénérative telle que la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson ou la sclérose en plaque, lorsque les dendrites de la structure dendritique des complexes selon l'invention seront fonctionnalisés avec un agent thérapeutique tel que la mémantine (1 ,3-diméthyl-5-amino-adamantane). Outre les dispositions qui précèdent, l'invention comprend encore d'autres dispositions, qui ressortiront de la description qui va suivre, et
qui se réfèrent à des exemples de procédés de synthèse des complexes de l'invention.However, this pharmaceutical composition may also be used for the treatment or amelioration of a neurodegenerative disease such as Alzheimer's disease, Parkinson's disease or multiple sclerosis, when the dendrites of the dendritic structure of the complexes according to US Pat. The invention will be functionalized with a therapeutic agent such as memantine (1,3-dimethyl-5-amino-adamantane). In addition to the foregoing, the invention also comprises other arrangements, which will become apparent from the description which follows, and which refer to examples of methods for synthesizing the complexes of the invention.
Il doit être bien entendu, toutefois, que ces exemples sont donnés uniquement à titre d'illustration de l'objet de l'invention, dont ils ne constituent en aucune manière une limitation.It should be understood, however, that these examples are given solely by way of illustration of the object of the invention, of which they in no way constitute a limitation.
Matériels et méthodes d'analyse utilisésMaterials and methods of analysis used
Les spectres RMN 1H et 13C ont été enregistrés sur un spectromètre Brucker AM300 (300 MHz). La référence interne des spectres correspond au pic du solvant non deutéré (CDCI3 : 7.27 ppm, CD2CI2 : 5.32 ppm).The 1 H and 13 C NMR spectra were recorded on a Brucker AM300 spectrometer (300 MHz). The internal reference of the spectra corresponds to the peak of the non-deuterated solvent (CDCl 3 : 7.27 ppm, CD 2 Cl 2 : 5.32 ppm).
Tous les produits et réactifs commerciaux ont été utilisés sans traitement préalable et proviennent des compagnies SIGMA-AIdrich, ACROS et STREM Chemicals.
All commercial products and reagents have been used without prior treatment and come from SIGMA-AIdrich, ACROS and STREM Chemicals.
EXEMPLE 1 : SYNTHÈSE DES COMPLEXES DE FORMULE DE 11-1 À II-3EXAMPLE 1 Synthesis of Compounds of Formula 11-1 to II-3
Étape a) : réaction du tri-éthylèneglycol monométhy! éther avec du chlorure de tosyleStep a): reaction of triethylene glycol monomethyl ether with tosyl chloride
Triéthylèneglycol monométhyl éther
Triethylene glycol monomethyl ether
Dans un ballon de 50OmL, le triéthylèneglycol monométhyl éther (20.00 g, 0.122 mol) est ajouté à une solution de soude (7.33 g, 0.183 mol) dans un mélange eau distillée/THF (20 mL/140 mL). La solution est refroidie à 00C à l'aide d'un bain de glace. Une solution de chlorure de tosyleIn a 50OmL flask, the triethylene glycol monomethyl ether (20.00 g, 0.122 mol) is added to a sodium hydroxide solution (7.33 g, 0.183 mol) in a distilled water / THF mixture (20 mL / 140 mL). The solution is cooled to 0 ° C. using an ice bath. A solution of tosyl chloride
(25.50 g, 0.134 mol) dans 40 mL de THF est alors ajoutée au goutte à goutte à l'aide d'une ampoule de coulée sur environ 30 minutes. Le milieu réactionnel ainsi obtenu est agité à température ambiante pendant 24 heures puis versé dans un bêcher de 800 mL contenant 200 mL d'eau saturée en NaCI refroidie
à 0σC. Deux phases sont alors observées. La phase supérieure jaunâtre, correspondant à la phase organique, est extraite à l'aide d'une ampoule à décanter. Elle est ensuite lavée avec 50OmL d'eau saturée en NaCI. La phase aqueuse d'origine est ensuite traitée avec 20OmL de CH2Cb et la nouvelle phase organique obtenue, la phase inférieure cette fois (d20cH2ci2=1,325) est récupérée. Les 2 phases organiques ainsi obtenues sont rassemblées, lavées à l'eau saturée en NaCI (500 mL), séchées sur MgSO4 anhydre, filtrées puis évaporées à l'aide d'un évaporateur rotatif. Le produit 3 est obtenu avec un rendement de 94% (36.30 g, 0.113 mol). Huile incolore.(25.50 g, 0.134 mol) in 40 mL of THF is then added dropwise with the aid of a dropping funnel over approximately 30 minutes. The reaction medium thus obtained is stirred at ambient temperature for 24 hours and then poured into an 800 ml beaker containing 200 ml of cold saturated NaCl water. at 0 σ C. Two phases are then observed. The yellowish upper phase, corresponding to the organic phase, is extracted using a separating funnel. It is then washed with 50 ml of water saturated with NaCl. The original aqueous phase is then treated with 20OmL of CH 2 Cb and the new organic phase obtained, the lower phase this time (d 20 c H 2 CI 2 = 1.325) is recovered. The 2 organic phases thus obtained are combined, washed with water saturated with NaCl (500 mL), dried over anhydrous MgSO 4 , filtered and then evaporated using a rotary evaporator. Product 3 is obtained with a yield of 94% (36.30 g, 0.113 mol). Colorless oil.
Étape b) : Réaction du tosylate obtenu à l'étape a) avec du 3,4,5-trihydroxybenzoate de méthyleStep b): reaction of the tosylate obtained in step a) with methyl 3,4,5-trihydroxybenzoate
3, 4, 5
Une solution de tosylate 3 (33.75 g, 0.106 mol) et de 3, 4, 5- trihydroxybenzoate de méthyle (5.95 g, 0.032 mol) et de K2CO3 (44.4 g, mol) dans le diméthylformamide (DMF) (100 mL) est agitée et chauffée à 800C à l'aide d'un bain d'huile pendant 72 heures.3, 4, 5 A solution of tosylate 3 (33.75 g, 0.106 mol) and methyl 3,4,5-trihydroxybenzoate (5.95 g, 0.032 mol) and K 2 CO 3 (44.4 g, mol) in dimethylformamide (DMF) (100 mL) is stirred and heated at 80 ° C. using an oil bath for 72 hours.
Après arrêt du chauffage, le milieu réactionnel est refroidi à température ambiante puis filtré sur Celite. Après évaporation du solvant, le résidu du filtrat est repris dans 300 mL de CH2CI2. La phase organique ainsi obtenue est lavée avec 3x300mL d'eau saturée en NaCI, séchée sur MgSO4 anhydre, puis filtrée et évaporée à sec pour fournir 32,60 g de produit brut à purifier.
Purification : colonne de chromatographie de 4,5cm de diamètre, VSjiiCe=500mL, éluant : CH2CI2/acétone 1/1.After stopping the heating, the reaction medium is cooled to room temperature and then filtered through Celite. After evaporation of the solvent, the residue of the filtrate is taken up in 300 mL of CH 2 Cl 2 . The organic phase thus obtained is washed with 3 × 300 ml of water saturated with NaCl, dried over anhydrous MgSO 4 , then filtered and evaporated to dryness to give 32.60 g of crude product to be purified. Purification: chromatography column 4.5 cm in diameter, V S jii Ce = 500 mL, eluent: CH 2 Cl 2 / acetone 1/1.
Le produit 5 est obtenu avec un rendement de 90 % (17.65 g, 0.026 moi).Product 5 is obtained with a yield of 90% (17.65 g, 0.026 me).
Étape c) : réduction du produit obtenu à l 'étape b), de préférence avec UAIH4, pour obtenir l'alcool correspondantStep c): reduction of the product obtained in step b), preferably with UAIH 4 , to obtain the corresponding alcohol
Une solution 1M de LiAIH4 dans le THF (34 mL, 0.034 mol) est ajoutée au goutte à goutte très précautionneusement à une solution de produitA 1M solution of LiAIH 4 in THF (34 mL, 0.034 mol) is added dropwise very carefully to a solution of the product.
5 (15.00 g, 0.024 mol) dans 20 mL de THF anhydre maintenue sous argon et refroidi à 00C par un bain de glace. Après 20 heures d'agitation à température ambiante, Ie milieu réactionnel est refroidi à 00C par un bain de glace et la réaction stoppée par ajout de 20 mL d'acétate d'éthyle (AcOEt), puis 20 mL de méthanol (MeOH) et enfin 20 mL d'eau. L'ajout d'acétate d'éthyle conduit à une réaction violente s'il n'est pas introduit lentement, l'ajout d'eau fait précipiter les sels. Le milieu réactionnel est alors filtré sur Célite puis évaporé à sec. Le résidu obtenu est repris dans 200 ml de CH2CI2, lavé avec 3x 200 mL d'eau saturée en NaCI. La phase organique obtenue est séchée sur MgSO4 anhydre, filtrée, et évaporée à sec.(15.00 g, 0.024 mol) in 20 mL of anhydrous THF kept under argon and cooled to 0 ° C. with an ice bath. After stirring for 20 hours at ambient temperature, the reaction medium is cooled to 0 ° C. with an ice bath and the reaction is stopped by adding 20 ml of ethyl acetate (EtOAc) and then 20 ml of methanol (MeOH). ) and finally 20 mL of water. The addition of ethyl acetate leads to a violent reaction if it is not introduced slowly, the addition of water causes the salts to precipitate. The reaction medium is then filtered through celite and then evaporated to dryness. The residue obtained is taken up in 200 ml of CH 2 Cl 2 , washed with 3 × 200 ml of water saturated with NaCl. The organic phase obtained is dried over anhydrous MgSO 4 , filtered and evaporated to dryness.
Le produit 7 est obtenu avec un rendement de 79 % (11.18 g, 0.0188 mol).
Étape d) : bromation du produit obtenu à l'étape c)The product 7 is obtained with a yield of 79% (11.18 g, 0.0188 mol). Step d): bromination of the product obtained in step c)
TMSBr (2.67 g, 2.3 ml_, 0.017 mol) est ajouté au goutte à goutte à l'aide d'une seringue à une solution de produit 7 (8.30 g, 0.014 mol) dans 10 mL de CHCI3 anhydre maintenue sous atmosphère inerte (Argon) et à 00C à l'aide d'un bain de glace . Après 48 heures d'agitation, le solvant est évaporé et le produit 9 est obtenu avec un rendement de 99% (9.20 g, 0.014 mol). Aucune purification supplémentaire n'est nécessaire.TMSBr (2.67 g, 2.3 ml, 0.017 mol) is added dropwise with a syringe to a solution of product 7 (8.30 g, 0.014 mol) in 10 ml of anhydrous CHCl 3 maintained under an inert atmosphere ( Argon) and at 0 ° C. using an ice bath. After 48 hours of stirring, the solvent is evaporated and the product 9 is obtained in a yield of 99% (9.20 g, 0.014 mol). No further purification is necessary.
Étape e) : réaction du produit obtenu à l'étape d) avec du 3,5- dihydroxybenzoate de méthyleStep e): reaction of the product obtained in stage d) with methyl 3,5-dihydroxybenzoate
Une solution de produit 9 (3.00 g, 4.56 mmol), de méthyl 3,5- dihydroxybenzoate (348 mg, 2.07 mmol), de K2CO3 (1.43 g, 10.37 mmol) et de Kl (15 mg, 0.93 mmol) dans 50 mL d'acétone est chauffée à 600C pendant 72
heures. Le milieu réactionnel est alors refroidi à température ambiante, filtré sur Célite et le filtrat ainsi obtenu est évaporé à sec.A solution of product 9 (3.00 g, 4.56 mmol), methyl 3,5-dihydroxybenzoate (348 mg, 2.07 mmol), K 2 CO 3 (1.43 g, 10.37 mmol) and KI (15 mg, 0.93 mmol) in 50 mL of acetone is heated at 60 ° C. for 72 hours. hours. The reaction medium is then cooled to ambient temperature, filtered through Celite and the filtrate thus obtained is evaporated to dryness.
Le résidu est repris dans mL de CH2CI2, et la phase organique obtenu est lavée avec 3x OmL d'eau saturée en NaCI, séchée sur MgSO4 anhydre, filtrée puis évaporée à sec pour obtenir g de produit brut à purifier.The residue is taken up in mL of CH 2 Cl 2 , and the organic phase obtained is washed with 3 × 10L of saturated NaCl water, dried over anhydrous MgSO 4 , filtered and then evaporated to dryness to obtain crude product to be purified.
Purification : colonne de chromatographie de 4.5 cm de diamètre, VSiijCe=500mL, éluant : CH2CI2 : Acétone 1 :2Purification: chromatography column 4.5 cm in diameter, V S iij Ce = 500mL, eluent: CH 2 Cl 2 : Acetone 1: 2
Le produit 11 est obtenu avec un rendement de 75 % (5.00g, 3.4 mmol). Huile jaunâtre.Product 11 is obtained with a yield of 75% (5.00 g, 3.4 mmol). Yellowish oil.
Étape f) : réduction du produit obtenu à l'étape e), avec LiAIHUStep f): reduction of the product obtained in step e), with LiAIHU
Une solution 1M de LiAIH4 dans le THF (6.35 mL, 6.35 mmol) est ajoutée au goutte à goutte très précautionneusement à une solution de produit 11 (6.00 g, 4.54 mmol) dans 100 mL de THF anhydre maintenue sous argon et refroidi à 0°C par un bain de glace. Après 20 heures d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est refroidi à 00C par un bain de glace et la réaction stoppée par ajout de 20 mL d'acétate d'éthyle (AcOEt), puis 20 mL de méthanol (MeOH) et enfin 20 mL d'eau. L'ajout d'acétate d'éthyle conduit à une réaction violente s'il n'est pas introduit lentement, l'ajout d'eau fait précipiter les sels. Le milieu réactionnel est alors filtré sur Célite puis évaporé à sec. Le résidu obtenu est repris dans 50 ml de CH2CI2, lavé avec 3xA 1M solution of LiAlH 4 in THF (6.35 mL, 6.35 mmol) is added dropwise very carefully to a solution of product 11 (6.00 g, 4.54 mmol) in 100 mL of anhydrous THF kept under argon and cooled to 0.degree. ° C by an ice bath. After stirring for 20 hours at room temperature, the reaction medium is cooled to 0 ° C. with an ice bath and the reaction is stopped by adding 20 ml of ethyl acetate (AcOEt) and then 20 ml of methanol (MeOH). ) and finally 20 mL of water. The addition of ethyl acetate leads to a violent reaction if it is not introduced slowly, the addition of water causes the salts to precipitate. The reaction medium is then filtered through celite and then evaporated to dryness. The residue obtained is taken up in 50 ml of CH 2 Cl 2 , washed with 3x
50 mL d'eau saturée en NaCl. La phase organique obtenue est séchée sur MgSO4 anhydre, filtrée, et évaporée à sec.50 mL of water saturated with NaCl. The organic phase obtained is dried over anhydrous MgSO 4 , filtered and evaporated to dryness.
Le produit 13 est obtenu avec un rendement de 78% (4.58 g, 3.54 mmol).
Étape g) : réaction du produit obtenu à l'étape f) avec du dianhydride diéthylènetriamine pentaacétiqueThe product 13 is obtained with a yield of 78% (4.58 g, 3.54 mmol). Step g): reaction of the product obtained in stage f) with diethylenetriamine pentaacetic dianhydride
Le dianhydride diéthylènetriamine pentaacétique (63 mg, 0.177 mmol) et le produit 13 (230 mg, 0.177 mmol) sont mis en solution dans 17 mL de chlorure de méthylène anhydre et la suspension obtenue est agitée à 500C pendant 30 minutes. La triéthylamine (0.247 mL, 1.77 mmol) est alors ajoutée et le milieu réactionnel agité à 500C pendant 12 heures avant d'être refroidi à température ambiante, concentré à 5 mL. 30 mL d'hexane y sont alors ajoutés, et la solution obtenue est mise au frigo (+4°C) pendant une nuit. Le produit ayant précipité est lavé à l'hexane, séché sous vide puis purifié par colonne de chromatographie flash.
Purification : colonne de chromatographie de 1cm de diamètre, Vsfflcθ=20mL, éluant : CH2CI2/50% MeOHThe diethylenetriamine pentaacetic dianhydride (63 mg, 0.177 mmol) and the product 13 (230 mg, 0.177 mmol) are dissolved in 17 mL of anhydrous methylene chloride and the suspension obtained is stirred at 50 ° C. for 30 minutes. Triethylamine (0.247 mL, 1.77 mmol) is then added and the reaction medium is stirred at 50 ° C. for 12 hours before being cooled to ambient temperature, concentrated to 5 mL. 30 ml of hexane are then added thereto, and the solution obtained is placed in the fridge (+ 4 ° C.) overnight. The precipitated product is washed with hexane, dried under vacuum and then purified by flash chromatography column. Purification: chromatography column 1 cm in diameter, V sfflcθ = 20 mL, eluent: CH 2 Cl 2 /50% MeOH
Le produit 15 est obtenu avec un rendement de 96 % (284 mg, 0.17 mmol). Huile jaunâtre.The product is obtained in 96% yield (284 mg, 0.17 mmol). Yellowish oil.
Étape h) réaction du produit obtenu à l'étape g) avec du chlorure de Gd ou de Mn ou du pertechnétateStep h) reaction of the product obtained in stage g) with Gd or Mn chloride or pertechnetate
- 1. réaction du produit obtenu à l'étape g) avec du chlorure de Gd :- 1. reaction of the product obtained in step g) with Gd chloride:
Le ligand 15 (350 mg, 0.209 mmol) et Gd(CIO4)3 (191 mg d'une solution à 50% dans l'eau, 0.209 mmol) sont mis en solution dans 10 mL d'eau distillée et la solution est agitée à température ambiante pendant 12 heures tout en maintenant le pH constant à 7 par ajout d'une solution 1M de NaOH. Le milieu réactionnel est alors traité par de la résine Chelex pendant 1 heure afin d'éliminer les ions Gd3+ libres, puis filtré et lyophilisé. Le complexe 17 est obtenu avec un rendement de 91 % (351 mg, 0.19 mmol). Huile jaunâtre.The ligand (350 mg, 0.209 mmol) and Gd (CIO 4 ) 3 (191 mg of a 50% solution in water, 0.209 mmol) are dissolved in 10 mL of distilled water and the solution is stirred at room temperature for 12 hours while maintaining the pH constant at 7 by addition of a 1M solution of NaOH. The reaction medium is then treated with Chelex resin for 1 hour in order to remove free Gd 3+ ions, then filtered and lyophilized. The complex 17 is obtained with a yield of 91% (351 mg, 0.19 mmol). Yellowish oil.
On obtient le complexe de formule 11-1.The complex of formula 11-1 is obtained.
2. réaction du produit obtenu à l'étape g) avec du chlorure Mn:
2. reaction of the product obtained in stage g) with Mn chloride:
MnCl2. 4HbO (37 mg, 0.185 mmol) est ajouté à une solution de produit 15 (310 mg, 0.185 mmol) dans l'eau (5 mL) agitée à température ambiante. Après 30 minutes d'agitation, le complexe 19 impur (présences d'impuretés inorganiques de type NaCl) est lyophilisé. Une purification peut être menée pour éliminer les sels de sodium.MnCl 2 . 4HbO (37 mg, 0.185 mmol) is added to a solution of product (310 mg, 0.185 mmol) in water (5 mL) stirred at room temperature. After stirring for 30 minutes, the impure 19 complex (presence of inorganic impurities of NaCl type) is freeze-dried. Purification can be conducted to remove sodium salts.
Purification : après lyophilisation, Ie résidu sec est repris dans un minimum de dichlorométhane et la phase organique obtenue est lavée à l'eau quasi-saturée en NaCI avant d'être séchée sur MgSO4 anhydre, filtrée puis évaporée à sec.Purification: After lyophilization, the dry residue is taken up in a minimum of dichloromethane and the organic phase obtained is washed with water almost saturated with NaCl before being dried over anhydrous MgSO 4 , filtered and then evaporated to dryness.
Le complexe 19 est obtenu avec un rendement de 90 % (300 mg, 0.168 mmol).The complex 19 is obtained with a yield of 90% (300 mg, 0.168 mmol).
On obtient le complexe de formule II-2.
The complex of formula II-2 is obtained.
3. réaction du produit obtenu à l'étape g) avec du pertechnétate :3. reaction of the product obtained in stage g) with pertechnetate:
Manipulation effectuée dans une hotte blindée de médecine nucléaire équipée d'un activimètre :Manipulation performed in an armored nuclear medicine cabinet equipped with an activimeter:
185 MBq (5mCi) de pertechnétate 99mTc3+O4 " (2 à 4 ml) sortant du générateur en solution dans du sérum physiologique stérile et apyrogène sont ajoutés à un flacon contenant 18 μmoles de complexe 15- CaNa3 et 2 μmoles de chlorure stanneux (Sn2+) lyophilisés à partir d'une solution mère.185 MBq (5mCi) of 99mTc 3+ O 4 " pertechnetate (2 to 4 ml) leaving the generator in solution in sterile and pyrogen-free physiological saline are added to a flask containing 18 μmol of CaNa 3 complex and 2 μmol of chloride. stannous (Sn 2+ ) lyophilized from a stock solution.
Agiter doucement et laisser réagir pendant 2 minutes à température ambiante.Stir gently and allow to react for 2 minutes at room temperature.
La qualité du marquage est contrôlée par chromatographie sur papier wathmann (3MM CHR ) avec de la méthyl éthyl cétone comme phase mobile : le complexe marqué ne migre pas (Rf=O) et le pertechnétate libre migre avec le front du solvant (Rf =1).The quality of the labeling is checked by chromatography on wathmann paper (3MM CHR) with methyl ethyl ketone as mobile phase: the labeled complex does not migrate (Rf = O) and the free pertechnetate migrates with the solvent front (Rf = 1) ).
Dans ces conditions, le marquage est toujours supérieur à 98%.Under these conditions, the marking is always greater than 98%.
On obtient le complexe de formule II-3.
EXEMPLE 2 : SYNTHÈSE DES COMPOSÉS DE FORMULE DE III-1 À III-3The complex of formula II-3 is obtained. EXAMPLE 2 Synthesis of Compounds of Formula III-1 to III-3
EXEMPLE 3 : SYNTHÈSE DES COMPOSÉS DE FORMULE DE IV-1 À IV-3EXAMPLE 3: SYNTHESIS OF THE COMPOUNDS OF FORMULA IV-1 TO IV-3
Complexe de Formule IV-2
EXEMPLE 4 : SYNTHÈSE DES COMPOSÉS DE FORMULE DE V- 1 À V-3Complex of Formula IV-2 EXAMPLE 4 Synthesis of Compounds of Formula V-1 to V-3
EXEMPLE 5 : SYNTHÈSE DES COMPOSÉS DE FORMULE DE VM À VI-3EXAMPLE 5: SYNTHESIS OF THE COMPOUNDS OF FORMULA VM-VI-3
+ 3 Sn4"
VI-3
+ 3 Sn 4 " VI-3
EXEMPLE 6 : SYNTHÈSE DES COMPOSÉS DE FORMULE DE VIH À VII-3EXAMPLE 6 Synthesis of Compounds of HIV Formula VII-3
Complexe de Formule Vll-3Complex of Formula Vll-3
Étape a) : synthèse du terbutoxy tri-éthylèneglyco! à partir du tertiobutanolStep a): synthesis of terbutoxy triethyleneglyco! from tertiobutanol
Une solution de MgSO4 (55.00 g, 0.45 mol) dans 150 mL de dichlorométhane est introduite dans un ballon bicol muni d'un condensateur à boules et agitée à température ambiante. Le montage doit impérativement être hermétiquement clos et sous argon. Sont alors introduit respectivement l'acide sulfurique H2SO4 (6.42 mL, 0.111 mol), le triéthylèneglyco! (15.00 mL,A solution of MgSO 4 (55.00 g, 0.45 mol) in 150 mL of dichloromethane is introduced into a two-necked flask equipped with a ball condenser and stirred at room temperature. The assembly must imperatively be hermetically sealed and under argon. Sulfuric acid H 2 SO 4 (6.42 mL, 0.111 mol), triethylene glycol, are then introduced respectively. (15.00 mL,
0.111 mol) puis très lentement le tertiobutanol (52.80 mL, 0.556 mol). Le milieu réactionnel est alors agité à température ambiante pendant 19 heures puis 2 heures à reflux. Il est ensuite filtré et la phase organique est lavée à
l'eau (300 ml_) puis à l'eau saturée en NaCI (2x300 ml_) avant d'être séchée sur MgSθ4 anhydre, filtrée puis évaporée à sec.0.111 mol) and then very slowly tert-butanol (52.80 mL, 0.556 mol). The reaction medium is then stirred at ambient temperature for 19 hours and then for 2 hours under reflux. It is then filtered and the organic phase is washed at water (300 ml) and then with water saturated with NaCl (2 × 300 ml) before being dried over anhydrous MgSO 4 , filtered and then evaporated to dryness.
Purification : colonne de chromatographie de 3,5cm de diamètre, VSiiice=400mL, éluant : CH2CI2ZMeOH 95/5Purification: chromatography column 3.5 cm in diameter, V S ii ice = 400 ml, eluent: CH 2 Cl 2 ZMeOH 95/5
Le produit 1 est obtenu avec un rendement de 23 % (5.29 g, 0.026 mol).Product 1 is obtained with a yield of 23% (5.29 g, 0.026 mol).
Étape b) : réaction du produit obtenu à l'étape a) avec du chlorure de tosyleStep b): reaction of the product obtained in step a) with tosyl chloride
Du chlorure de tosyle (1.85 g, 9.70 mmol) dissout dans 4 mL de THF est ajouté goutte à goutte à une solution de NaOH (0.53 g, 13.23 mmol) et d'alcool 1 (1.82 g, 8.82 mmol) dans un mélange eau/THF (2/14 mL) refroidi à 00C. Après 68 heures d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est versé dans 50 mL d'eau saturée en NaCI refroidie à 00C. La phase organique obtenue est lavée à l'eau saturée en NaCI (100 mL), séchée sur MgSO4 anhydre, filtrée et évaporée à sec.Tosyl chloride (1.85 g, 9.70 mmol) dissolved in 4 mL of THF is added dropwise to a solution of NaOH (0.53 g, 13.23 mmol) and alcohol 1 (1.82 g, 8.82 mmol) in a water mixture. / THF (2/14 ml) cooled to 0 ° C. After 68 hours of stirring at room temperature, the reaction medium is poured into 50 ml of water saturated with NaCl cooled to 0 ° C. The organic phase obtained is washed with water saturated with NaCl (100 mL), dried over anhydrous MgSO 4 , filtered and evaporated to dryness.
Purification : colonne de chromatographie de 3.5cm de diamètre, VsiiiCe=400mL, éluant : CH2CI2/MeOH 98 :2Purification: chromatography column of diameter 3.5cm, V = It if ii 400mL, eluent: CH 2 Cl 2 / MeOH 98: 2
Le produit 2 est obtenu avec un rendement de 67 % (0.87 g, 5.89 mmol).
Étape c) : réaction du tosylate obtenu à l'étape b) avec du 3,4,5-trihydroxbenzoate de méthyleProduct 2 is obtained with a yield of 67% (0.87 g, 5.89 mmol). Step c) reaction of tosylate obtained in step b) with methyl 3,4,5-trihydroxbenzoate
3, 4, 5-tri
3, 4, 5-tri
Une solution de tosylate 2 (5.89 g, 16.28 mmol), de 3, 4, 5- trihydroxybenzoate de méthyle (0.91 g, 4.93 mmol), de K2CO3 (6.82 g, 0.163 mol) et de Kl (0.37 g, 2.22 mmol) dans le diméthylformamide (DMF) (20 ml_) est agitée et chauffée à 800C à l'aide d'un bain d'huile pendant 72 heures.A solution of tosylate 2 (5.89 g, 16.28 mmol), methyl 3,4,5-trihydroxybenzoate (0.91 g, 4.93 mmol), K 2 CO 3 (6.82 g, 0.163 mol) and KI (0.37 g, 2.22 mmol) in dimethylformamide (DMF) (20 ml) is stirred and heated at 80 ° C. with the aid of an oil bath for 72 hours.
Après arrêt du chauffage, le milieu réaction nel est refroidi à température ambiante puis filtré sur Celite. Après évaporation du solvant, le résidu du filtrat est repris dans 300 ml_ de CH2CI2. La phase organique ainsi obtenue est lavée avec 3x300ml_ d'eau saturée en NaCI, séchée sur MgSO4 anhydre, puis filtrée et évaporée à sec pour fournir 4.60 g de produit brut à purifier.After stopping the heating, the reaction medium is cooled to room temperature and then filtered through Celite. After evaporation of the solvent, the residue of the filtrate is taken up in 300 ml of CH 2 Cl 2 . The organic phase thus obtained was washed with 3x300ml_ of water saturated with NaCl, dried over anhydrous MgSO 4, then filtered and evaporated to dryness to afford 4.60 g of crude product to be purified.
Purification : colonne de chromatographie de 4.0cm de diamètre, VSiiice=400mL, éluant : CH2CI2/MeOH 98/2Purification: 4.0 cm diameter chromatography column, V S iii ce = 400mL, eluent: CH 2 Cl 2 / MeOH 98/2
Le produit 4 est obtenu avec un rendement de 82 % (2.96 g, 4.03 mmol).
Étape d) : réduction du produit obtenu à l'étape c), de préférence avec LiAIH4, pour obtenir l'alcool correspondantProduct 4 is obtained with a yield of 82% (2.96 g, 4.03 mmol). Step d): reduction of the product obtained in step c), preferably with LiAlH 4 , to obtain the corresponding alcohol
Une solution 1M de LiAIH4 dans le THF (6.64 mL, 6.64 mmol) est ajoutée au goutte à goutte très précautionneusement à une solution de produit 4 (2.96 g, 4.03 mmol) dans 4 mL de THF anhydre maintenue sous argon et refroidi à 00C par un bain de glace. Après 20 heures d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est refroidi à 00C par un bain de glace et la réaction stoppée par ajout de 4 mL d'acétate d'éthyle (AcOEt), puis 4 mL de méthanol (MeOH) et enfin 4 mL d'eau. L'ajout d'acétate d'éthyle conduit à une réaction violente s'il n'est pas introduit lentement, l'ajout d'eau fait précipiter les sels. Le milieu réactionnel est alors filtré sur Célite puis évaporé à sec. Le résidu obtenu est repris dans 35 ml de CH2Cb, lavé avec 3x 35 mL d'eau saturée en NaCI. La phase organique obtenue est séchée sur MgSO4 anhydre, filtrée, et évaporée à sec.A 1M solution of LiAlH 4 in THF (6.64 mL, 6.64 mmol) is added dropwise very carefully to a solution of product 4 (2.96 g, 4.03 mmol) in 4 mL of anhydrous THF kept under argon and cooled to 0.degree. 0 C by an ice bath. After stirring for 20 hours at ambient temperature, the reaction medium is cooled to 0 ° C. with an ice bath and the reaction is stopped by adding 4 mL of ethyl acetate (AcOEt) and then 4 mL of methanol (MeOH). ) and finally 4 mL of water. The addition of ethyl acetate leads to a violent reaction if it is not introduced slowly, the addition of water causes the salts to precipitate. The reaction medium is then filtered through celite and then evaporated to dryness. The residue obtained is taken up in 35 ml of CH 2 Cb, washed with 3x 35 ml of water saturated with NaCl. The organic phase obtained is dried over anhydrous MgSO 4 , filtered and evaporated to dryness.
Le produit 6 est obtenu avec un rendement de 88 % (2.56 g, 3.55 mmol).
Étape e) : réaction du produit obtenu à l'étape d) avec du dianhydride diéthylènetriamine pentaacétiqueProduct 6 is obtained with a yield of 88% (2.56 g, 3.55 mmol). Step e): reaction of the product obtained in stage d) with diethylenetriamine pentaacetic dianhydride
Le dianhydride diéthylènetriamine pentaacétique (1.23 g, 3.46 mmol) et le produit 6 (2.50 g, 3.46 mmol) sont mis en solution dans 50 mL de chlorure de méthylène anhydre et la suspension obtenue est agitée à 500C pendant 30 minutes. La triéthylamine (4.82 mL, 34.6 mmol) est alors ajoutée et le milieu réactionnel agité à 500C pendant 12 heures avant d'être refroidi à température ambiante, concentré à 5 mL. 30 mL d'hexane y sont alors ajoutés, et la solution obtenue est mise au frigo (+4°C) pendant une nuit. Le produit ayant précipité est lavé à l'hexane, séché sous vide puis purifié par colonne de chromatographie flash.The diethylenetriamine pentaacetic dianhydride (1.23 g, 3.46 mmol) and the product 6 (2.50 g, 3.46 mmol) are dissolved in 50 ml of anhydrous methylene chloride and the resulting suspension is stirred at 50 ° C. for 30 minutes. Triethylamine (4.82 mL, 34.6 mmol) is then added and the reaction medium is stirred at 50 ° C. for 12 hours before being cooled to ambient temperature, concentrated to 5 mL. 30 ml of hexane are then added thereto, and the solution obtained is placed in the fridge (+ 4 ° C.) overnight. The precipitated product is washed with hexane, dried under vacuum and then purified by flash chromatography column.
Purification : colonne de chromatographie de 1cm de diamètre, Vsatee=20mL1 éluant : CH2CI2/50% MeOHPurification: 1cm diameter chromatography column, Vsatee = 20mL 1 eluent: CH 2 Cl 2 /50% MeOH
Le produit 8 est obtenu avec un rendement de 95% (3.59 g, 3.28 mmol). Huile jaunâtre.
Étape f) : réaction du produit obtenu à l'étape e) avec du chlorure de Gd ou de Mn ou du pertechnétateProduct 8 is obtained in 95% yield (3.59 g, 3.28 mmol). Yellowish oil. Step f): reaction of the product obtained in stage e) with Gd or Mn chloride or pertechnetate
- 1. réaction avec du chlorure du Gd- 1. reaction with Gd chloride
Le ligand 8 (1.00 g, 0.91 mmol) et Gd(CIO4)3 (838 mg d'une solution à 50% dans l'eau, 0.91 mmol) sont mis en solution dans 5mL d'eau distillée et la solution est agitée à température ambiante pendant 12 heures tout en maintenant le pH constant à 7 par ajout d'une solution 1M de NaOH. Le milieu réactionnel est alors traité par de la résine Chelex pendant 1 heure afin d'éliminer les ions Gd3+ libres, puis filtré et lyophilisé. Ligand 8 (1.00 g, 0.91 mmol) and Gd (CIO 4 ) 3 (838 mg of a 50% solution in water, 0.91 mmol) are dissolved in 5 ml of distilled water and the solution is stirred. at room temperature for 12 hours while maintaining the pH constant at 7 by adding a 1M solution of NaOH. The reaction medium is then treated with Chelex resin for 1 hour in order to remove free Gd 3+ ions, then filtered and lyophilized.
Le complexe 12 est obtenu avec un rendement de 92% (1.07 g, 0.83 mmol). Huile jaunâtre.Complex 12 is obtained with a yield of 92% (1.07 g, 0.83 mmol). Yellowish oil.
On obtient le complexe de formule Vl 1-1.
The complex of formula VI 1-1 is obtained.
- 2. réaction avec du chlorure de Mn- 2. reaction with Mn chloride
MnCI2. 4H2O (182 mg, 0.91 mmol) est ajouté à une solution de ligand 8 (1.00 g, 0.91 mmol) dans l'eau (25mL) agitée à température ambiante.MnCI 2 . 4H 2 O (182 mg, 0.91 mmol) is added to a solution of ligand 8 (1.00 g, 0.91 mmol) in water (25 mL) stirred at room temperature.
Après 30 minutes d'agitation, le complexe impur (présences d'impuretés inorganiques de type NaCI) est lyophilisé. Une purification peut être menée pour éliminer les sels de sodium.After stirring for 30 minutes, the impure complex (presence of inorganic impurities of NaCl type) is freeze-dried. Purification can be conducted to remove sodium salts.
Purification : après lyophilisation, le résidu sec est repris dans un minimum de dichlorométhane et la phase organique obtenue est lavée à l'eau quasi-saturée en NaCI avant d'être séchée sur MgSO4 anhydre, filtrée puis évaporée à sec.Purification: After freeze-drying, the dry residue is taken up in a minimum of dichloromethane and the organic phase obtained is washed with almost saturated NaCl water before being dried over anhydrous MgSO 4 , filtered and then evaporated to dryness.
Le composé 14 est obtenu avec un rendement de 90% (978 mg, 0.82 mmol).Compound 14 is obtained with a yield of 90% (978 mg, 0.82 mmol).
On obtient le complexe de formule VII-2.
The complex of formula VII-2 is obtained.
3. réaction avec du pertechnétate3. reaction with pertechnetate
PEG-tBu] ". Na+
PEG-tBu] " Na +
2 "171TcO2 + 4H2O + 3 Sn4+ 2 " 171 TcO 2 + 4H 2 O + 3 Sn 4+
Manipulation effectuée dans une hotte blindée de médecine nucléaire équipée d'un activimètre :Manipulation performed in an armored nuclear medicine cabinet equipped with an activimeter:
185 MBq (5mCi) de pertechnétate 99mTc3+O4 " (2 à 4 ml) sortant du générateur en solution dans du sérum physiologique stérile et apyrogène sont ajoutés à un flacon contenant 18 μmoles de ligand 8-CaNa3 et 2 μmoles de chlorure stanneux (Sn2+) lyophilisés à partir d'une solution mère. Agiter doucement et laisser réagir pendant 2 minutes à température ambiante.185 MBq (5mCi) of 99mTc 3+ O 4 " pertechnetate (2 to 4 ml) leaving the generator in solution in sterile and pyrogen-free physiological saline are added to a vial containing 18 μmol of ligand 8-CaNa 3 and 2 μmol of chloride. stannous (Sn 2+ ) lyophilized from stock solution, shake gently and allow to react for 2 minutes at room temperature.
La qualité du marquage est contrôlée par chromatographie sur papier wathmann (3MM CHR ) avec de la méthyl éthyl cétone comme phase mobile : le complexe marqué ne migre pas (Rf=O) et le pertechnétate libre migre avec le front du solvant (Rf =1).The quality of the labeling is checked by chromatography on wathmann paper (3MM CHR) with methyl ethyl ketone as mobile phase: the labeled complex does not migrate (Rf = O) and the free pertechnetate migrates with the solvent front (Rf = 1) ).
Dans ces conditions, le marquage est toujours supérieur à 98%.Under these conditions, the marking is always greater than 98%.
On obtient le complexe de formule VII-3.
The complex of formula VII-3 is obtained.
EXEMPLE 7 : SYNTHÈSE DES COMPOSÉS DE FORMULE DE Vlll-1 À VIII-3EXAMPLE 7 Synthesis of Compounds of Formula VIII-1 to VIII-3
Étape a) : synthèse du terbutoxy tri-éthyièneglycol à partir du tertiobutanolStep a): Synthesis of Terbutoxytriethylene glycol from tertiobutanol
Une solution de MgSO4 (55.00 g, 0.45 mol) dans 150 mL de dichlorométhane est introduite dans un ballon bicol muni d'un condensateur à boules et agitée à température ambiante. Le montage doit impérativement être hermétiquement clos et sous argon. Sont alors introduit respectivement l'acide sulfurique H2SO4 (6.42 mL, 0.111 mol), le triéthylèneglycol (15.00 mL, 0.111 mol) puis très lentement le tertiobutanol (52.80 mL, 0.556 mol). Le milieu réactionnel est alors agité à température ambiante pendant 19 heures puis 2 heures à reflux. Il est ensuite filtré et la phase organique est lavée à l'eau (300
ml_) puis à l'eau saturée en NaCI (2x300 ml_) avant d'être séchée sur MgSO4 anhydre, filtrée puis évaporée à sec.A solution of MgSO 4 (55.00 g, 0.45 mol) in 150 mL of dichloromethane is introduced into a two-necked flask equipped with a ball condenser and stirred at room temperature. The assembly must imperatively be hermetically sealed and under argon. Sulfuric acid H 2 SO 4 (6.42 mL, 0.111 mol), triethylene glycol (15.00 mL, 0.111 mol) and then very slowly tert-butanol (52.80 mL, 0.556 mol) are then introduced respectively. The reaction medium is then stirred at ambient temperature for 19 hours and then for 2 hours under reflux. It is then filtered and the organic phase is washed with water (300 ml) and then with saturated NaCl (2 x 300 ml), dried over anhydrous MgSO 4 , filtered and then evaporated to dryness.
Purification : colonne de chromatographie de 3,5cm de diamètre, VSiiice=400mL, éluant : CH2CI2/Me0H 95/5Purification: 3.5 cm diameter chromatography column, V S ii ice = 400mL, eluent: CH 2 Cl 2 / MeOH 95/5
Le produit 1 est obtenu avec un rendement de 23 % (5.29 g, 0.026 mol).Product 1 is obtained with a yield of 23% (5.29 g, 0.026 mol).
Étape b) : réaction du produit obtenu à l'étape a) avec du chlorure de tosyleStep b): reaction of the product obtained in step a) with tosyl chloride
Du chlorure de tosyle (1.85 g, 9.70 mmol) dissout dans 4 mL de THF est ajouté goutte à goutte à une solution de NaOH (0.53 g, 13.23 mmol) et d'alcool 1 (1.82 g, 8.82 mmol) dans un mélange eau/THF (2/14 ml_) refroidi à 00C. Après 68 heures d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est versé dans 50 mL d'eau saturée en NaCI refroidie à 00C. La phase organique obtenue est lavée à l'eau saturée en NaCI (100 mL), séchée sur MgSO4 anhydre, filtrée et évaporée à sec.Tosyl chloride (1.85 g, 9.70 mmol) dissolved in 4 mL of THF is added dropwise to a solution of NaOH (0.53 g, 13.23 mmol) and alcohol 1 (1.82 g, 8.82 mmol) in a water mixture. / THF (2/14 ml) cooled to 0 ° C. After stirring for 68 hours at room temperature, the reaction medium is poured into 50 ml of water saturated with NaCl cooled to 0 ° C. The organic phase obtained is washed with water saturated with NaCl (100 mL), dried over anhydrous MgSO 4 , filtered and evaporated to dryness.
Purification : colonne de chromatographie de 3.5 cm de diamètre, VSiiiCe=400mL, éluant : CH2CI2/MeOH 98 :2Purification: 3.5 cm diameter chromatography column, V S iii Ce = 400mL, eluent: CH 2 Cl 2 / MeOH 98: 2
Le produit 2 est obtenu avec un rendement de 67 % (0.87 g, 5.89 mmol).
Étape c) : réaction du tosylate obtenu à l'étape c) avec du 3,4,5-trihydroxybenzoate de méthyleProduct 2 is obtained with a yield of 67% (0.87 g, 5.89 mmol). Step c) reaction of tosylate obtained in stage c) with methyl 3,4,5-trihydroxybenzoate
3, 4, 5
3, 4, 5
Une solution de tosylate 2 (5.89 g, 16.28 mmol), de 3, 4, 5- trihydroxybenzoate de méthyle (0.91 g, 4.93 mmol), de K2CO3 (6.82 g, 0.163 mol) et de Kl (0.37 g, 2.22 mmol) dans le diméthylformamide (DMF) (20 mL) est agitée et chauffée à 8O0C à l'aide d'un bain d'huile pendant 72 heures.A solution of tosylate 2 (5.89 g, 16.28 mmol), methyl 3,4,5-trihydroxybenzoate (0.91 g, 4.93 mmol), K 2 CO 3 (6.82 g, 0.163 mol) and KI (0.37 g, 2.22 mmol) in dimethylformamide (DMF) (20 mL) is stirred and heated at 80 ° C. with the aid of an oil bath for 72 hours.
Après arrêt du chauffage, le milieu réactionnel est refroidi à température ambiante puis filtré sur Celite. Après évaporation du solvant, le résidu du filtrat est repris dans 300 mL de CH2CI2. La phase organique ainsi obtenue est lavée avec 3x300mL d'eau saturée en NaCI, séchée sur MgSO4 anhydre, puis filtrée et évaporée à sec pour fournir 4.60 g de produit brut à purifier.After stopping the heating, the reaction medium is cooled to room temperature and then filtered through Celite. After evaporation of the solvent, the residue of the filtrate is taken up in 300 mL of CH 2 Cl 2 . The organic phase thus obtained is washed with 3 × 300 mL of water saturated with NaCl, dried over anhydrous MgSO 4 , then filtered and evaporated to dryness to give 4.60 g of crude product to be purified.
Purification : colonne de chromatographie de 4.0cm de diamètre, Vsiiice=400mL, éluant : CH2CI2/MeOH 98/2Purification: chromatography column 4.0 cm in diameter, V si ii ce = 400 mL, eluent: CH 2 Cl 2 / MeOH 98/2
Le produit 4 est obtenu avec un rendement de 82 % (2.96 g, 4.03 mmol).
Étape d) : réduction du produit obtenu à l'étape G), de préférence avec UAIH4, pour obtenir l'alcool correspondantProduct 4 is obtained with a yield of 82% (2.96 g, 4.03 mmol). Step d): reduction of the product obtained in stage G), preferably with UAIH4, to obtain the corresponding alcohol
Une solution 1M de LiAIH4 dans le THF (6.64 mL, 6.64 mmol) est ajoutée au goutte à goutte très précautionneusement à une solution de produit 4 (2.96 g, 4.03 mmol) dans 4 mL de THF anhydre maintenue sous argon et refroidi à 00C par un bain de glace. Après 20 heures d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est refroidi à 00C par un bain de glace et la réaction stoppée par ajout de 4 mL d'acétate d'éthyle (AcOEt), puis 4 mL de méthanol (MeOH) et enfin 4 mL d'eau. L'ajout d'acétate d'éthyle conduit à une réaction violente s'il n'est pas introduit lentement, l'ajout d'eau fait précipiter les sels. Le milieu réactionnel est alors filtré sur Célite puis évaporé à sec. Le résidu obtenu est repris dans 35 ml de CH2CI2, lavé avec 3x 35 mL d'eau saturée en NaCI. La phase organique obtenue est séchée sur MgSO4 anhydre, filtrée, et évaporée à sec. A 1M solution of LiAlH 4 in THF (6.64 mL, 6.64 mmol) is added dropwise very carefully to a solution of product 4 (2.96 g, 4.03 mmol) in 4 mL of anhydrous THF kept under argon and cooled to 0.degree. 0 C by an ice bath. After stirring for 20 hours at ambient temperature, the reaction medium is cooled to 0 ° C. with an ice bath and the reaction is stopped by adding 4 mL of ethyl acetate (AcOEt) and then 4 mL of methanol (MeOH). ) and finally 4 mL of water. The addition of ethyl acetate leads to a violent reaction if it is not introduced slowly, the addition of water causes the salts to precipitate. The reaction medium is then filtered through celite and then evaporated to dryness. The residue obtained is taken up in 35 ml of CH 2 Cl 2 , washed with 3 × 35 ml of water saturated with NaCl. The organic phase obtained is dried over anhydrous MgSO 4 , filtered and evaporated to dryness.
Le produit 6 est obtenu avec un rendement de 88 % (2.56 g, 3.55 mmol).
Product 6 is obtained with a yield of 88% (2.56 g, 3.55 mmol).
Étape e) : bromation du produit obtenu à l'étape d)Step e): bromination of the product obtained in step d)
TMSBr (0.58 mL, 4.44 mmol) est ajouté au goutte à goutte à l'aide d'une seringue à une solution de produit 6 (2.56 g, 3.55 mmol) dans 3 mL de CHCI3 anhydre maintenue sous atmosphère inerte (Argon) et à 00C à l'aide d'un bain de glace. Après 48 heures d'agitation, le solvant est évaporé et le produit 8 est obtenu avec un rendement de 90% (2.51g, 3.19 mmol). Aucune purification supplémentaire n'est nécessaire.TMSBr (0.58 mL, 4.44 mmol) is added dropwise with a syringe to a solution of product 6 (2.56 g, 3.55 mmol) in 3 mL of anhydrous CHCl 3 maintained under an inert atmosphere (Argon) and at 0 0 C with an ice bath. After 48 hours of stirring, the solvent is evaporated and the product 8 is obtained in a yield of 90% (2.51 g, 3.19 mmol). No further purification is necessary.
Étape f) : réaction du produit obtenu à l'étape e) avec du 3,5- dihydroxybenzoate de méthyleStep f): reaction of the product obtained in stage e) with methyl 3,5-dihydroxybenzoate
Une solution de produit 8 (2.51 g, 3.20 mmol), d'alcool 3,5- dihydroxybenzylique (0.25 g, 1.46 mmol), de K2CO3 (1.01 g, 7.28 mmol) et de Kl (7 mg, 0.44 mmol) dans 15 mL d'acétone est chauffée à 600C pendant 72 heures. Le milieu réactionnel est alors refroidi à température ambiante, filtré sur Célite et le filtrat ainsi obtenu est évaporé à sec.
Le résidu est repris dans 5OmL de CH2CI2, et la phase organique obtenu est lavée avec 3x 5OmL d'eau saturée en NaCI. séchée sur MgSO4 anhydre, filtrée puis évaporée à sec pour obtenir 2.50 g de produit brut à purifier.A solution of product 8 (2.51 g, 3.20 mmol), 3,5-dihydroxybenzyl alcohol (0.25 g, 1.46 mmol), K 2 CO 3 (1.01 g, 7.28 mmol) and KI (7 mg, 0.44 mmol) ) in 15 mL of acetone is heated at 60 ° C. for 72 hours. The reaction medium is then cooled to ambient temperature, filtered through Celite and the filtrate thus obtained is evaporated to dryness. The residue is taken up in 50 mL of CH 2 Cl 2 , and the organic phase obtained is washed with 3 × 50 mL of water saturated with NaCl. dried over anhydrous MgSO 4 , filtered and then evaporated to dryness to obtain 2.50 g of crude product to be purified.
Purification : colonne de chromatographie de 4cm de diamètre, VSiiiCe=450mL, éluant : AcétonePurification: chromatography column 4 cm in diameter, V S ii iC e = 450mL, eluent: Acetone
Le produit 10 est obtenu avec un rendement de 88% (1.98 g, 1.28 mmol). Huile jaunâtre. Étape g) : réduction du produit obtenu à l'étape f) avec LÎAIH4Product 10 is obtained in 88% yield (1.98 g, 1.28 mmol). Yellowish oil. Step g): reduction of the product obtained in step f) with LAIH4
Une solution 1M de LiAIH4 dans le THF (1.73 mL, 1.73 mmol) est ajoutée au goutte à goutte très précautionneusement à une solution de produit 10 (1.95 g, 1.23 mmol) dans 50 mL de THF anhydre maintenue sous argon et refroidi à O0C par un bain de glace. Après 20 heures d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est refroidi à 00C par un bain de glace et la réaction stoppée par ajout de 10 mL d'acétate d'éthyle (AcOEt), puis 10 mL de méthanol (MeOH) et enfin 10 mL d'eau. L'ajout d'acétate d'éthyle conduit à une réaction violente s'il n'est pas introduit lentement, l'ajout d'eau fait précipiter les sels. Le milieu réactionnel est alors filtré sur Célite puis évaporé à sec. Le résidu obtenu est repris dans 50 ml de CH2CI2, lavé avec 3x 50 mL d'eau saturée en NaCI. La phase organique obtenue est séchée sur MgSO4 anhydre, filtrée, et évaporée à sec. Le produit 12 est obtenu avec un rendement de 92 % (1.76 g,A 1M solution of LiAlH 4 in THF (1.73 mL, 1.73 mmol) is added dropwise very carefully to a solution of product (1.95 g, 1.23 mmol) in 50 mL of anhydrous THF kept under argon and cooled to 0.degree. 0 C by an ice bath. After stirring for 20 hours at ambient temperature, the reaction medium is cooled to 0 ° C. with an ice bath and the reaction is stopped by adding 10 ml of ethyl acetate (AcOEt) and then 10 ml of methanol (MeOH). ) and finally 10 mL of water. The addition of ethyl acetate leads to a violent reaction if it is not introduced slowly, the addition of water causes the salts to precipitate. The reaction medium is then filtered through celite and then evaporated to dryness. The residue obtained is taken up in 50 ml of CH 2 Cl 2 , washed with 3 × 50 ml of water saturated with NaCl. The organic phase obtained is dried over anhydrous MgSO 4 , filtered and evaporated to dryness. The product 12 is obtained with a yield of 92% (1.76 g,
1.13 mmol).1.13 mmol).
Étape h) : Réaction de produit obtenu à l'étape g ) avec du dianhydride diéthylènetriamine pentaacétique
Step h): reaction of product obtained in step g) with diethylenetriamine pentaacetic dianhydride
Le dianhydride diéthylènetriamine pentaacétique (115 mg,Diethylenetriamine pentaacetic dianhydride (115 mg,
0.32 mmol) et le produit 12 (500 mg, 0.32 mmol) sont mis en solution dans 35 ml_ de chlorure de méthylène anhydre et la suspension obtenue est agitée à0.32 mmol) and the product 12 (500 mg, 0.32 mmol) are dissolved in 35 ml of anhydrous methylene chloride and the resulting suspension is stirred at room temperature.
5O0C pendant 30 minutes. La triéthylamine (0.45 mL, 3.2 mmol) est alors ajoutée et le milieu réactionnel agité à 500C pendant 12 heures avant d'être refroidi à température ambiante, concentré à 5 mL. 30 mL d'hexane y sont alors ajoutés, et la solution obtenue est mise au frigo (+40C) pendant une nuit. Le produit ayant précipité est lavé à l'hexane, séché sous vide puis purifié par colonne de chromatographie flash.50 ° C. for 30 minutes. Triethylamine (0.45 mL, 3.2 mmol) is then added and the reaction medium is stirred at 50 ° C. for 12 hours before being cooled to ambient temperature, concentrated to 5 mL. 30 ml of hexane are then added thereto, and the solution obtained is placed in the fridge (+ 40 ° C.) overnight. The precipitated product is washed with hexane, dried under vacuum and then purified by flash chromatography column.
Purification : colonne de chromatographie de 1cm de diamètre, Vsi|lce=20mL, éluant : CH2CI2/50% MeOHPurification: chromatography column 1 cm in diameter, V si | lce = 20mL, eluent: CH 2 Cl 2 /50% MeOH
Le produit 14 est obtenu avec un rendement de 89% (553 mg, 0.28 mmol). Huile jaunâtre.Product 14 is obtained with a yield of 89% (553 mg, 0.28 mmol). Yellowish oil.
Étape i ) : réaction du produit obtenu à l'étape h ) avec du chlorure de Gd (III) ou de Mn (II) ou du pertechnétate
- 1. réaction avec du chlorure du GdStep i): reaction of the product obtained in step h) with Gd (III) chloride or Mn (II) or pertechnetate - 1. reaction with Gd chloride
Le ligand 14 (200 mg, 0.10 mmol) et Gd(CIO4)3 (95 mg d'une solution à 50% dans l'eau, 0.10 mmol) sont mis en solution dans 5mL d'eau distillée et la solution est agitée à température ambiante pendant 12 heures tout en maintenant le pH constant à 7 par ajout d'une solution 1M de NaOH. Le milieu réactionnel est alors traité par de la résine Chelex pendant 1 heure afin d'éliminer les ions Gd3+ libres, puis filtré et lyophilisé.Ligand 14 (200 mg, 0.10 mmol) and Gd (CIO 4 ) 3 (95 mg of a 50% solution in water, 0.10 mmol) are dissolved in 5 ml of distilled water and the solution is stirred. at room temperature for 12 hours while maintaining the pH constant at 7 by adding a 1M solution of NaOH. The reaction medium is then treated with Chelex resin for 1 hour in order to remove free Gd 3+ ions, then filtered and lyophilized.
Le complexe 16 est obtenu avec un rendement de 87% (189 mg, 0.087 mmol). Huile jaunâtre.Complex 16 is obtained with a yield of 87% (189 mg, 0.087 mmol). Yellowish oil.
On obtient le complexe de formule VIII-1.
The complex of formula VIII-1 is obtained.
2. réaction avec du chlorure de Mn2. reaction with Mn chloride
MnCI2. 4H2O (21 mg, 0.10 mmol) est ajouté à une solution de produit 14 (200 mg, 0.10 mmol) dans l'eau (5mL) agitée à température ambiante. Après 30 minutes d'agitation, le complexe 18 impur (présences d'impuretés inorganiques de type NaCI) est lyophilisé. Une purification peut être menée pour éliminer les sels de sodium.MnCI 2 . 4H 2 O (21 mg, 0.10 mmol) is added to a solution of product 14 (200 mg, 0.10 mmol) in water (5 mL) stirred at room temperature. After stirring for 30 minutes, the impure 18 complex (presence of inorganic impurities of NaCl type) is freeze-dried. Purification can be conducted to remove sodium salts.
Purification : après lyophilisation, le résidu sec est repris dans un minimum de dichlorométhane et la phase organique obtenue est lavée à l'eau quasi-saturée en NaCI avant d'être séchée sur MgSO4 anhydre, filtrée puis évaporée à sec.Purification: After freeze-drying, the dry residue is taken up in a minimum of dichloromethane and the organic phase obtained is washed with almost saturated NaCl water before being dried over anhydrous MgSO 4 , filtered and then evaporated to dryness.
Le complexe 18 est obtenu avec un rendement de 88 % (189 mg, 0.088 mmol).Complex 18 is obtained with a yield of 88% (189 mg, 0.088 mmol).
On obtient le complexe de formule Vlll-2.
- 3. réaction avec du pertechnétateThe complex of formula VII-2 is obtained. - 3. reaction with pertechnetate
Na+
Na +
Manipulation effectuée dans une hotte blindée de médecine nucléaire équipée d'un activimètre :Manipulation performed in an armored nuclear medicine cabinet equipped with an activimeter:
185 MBq (5mCi) de pertechnétate 99mTc3+O4 " (2 à 4 ml) sortant du générateur en solution dans du sérum physiologique stérile et apyrogène sont ajoutés à un flacon contenant 18 μmoles de complexe 14-185 MBq (5mCi) of 99mTc 3+ O 4 " pertechnetate (2 to 4 ml) leaving the generator in solution in sterile and pyrogen-free physiological saline are added to a vial containing 18 μmol of complex 14-
CaNa3 et 2 μmoles de chlorure stanneux (Sn2+) lyophilisés à partir d'une solution mère.CaNa 3 and 2 μmoles of stannous chloride (Sn 2+ ) lyophilized from a stock solution.
Agiter doucement et laisser réagir pendant 2 minutes à température ambiante.Stir gently and allow to react for 2 minutes at room temperature.
La qualité du marquage est contrôlée par chromatographie sur papier wathmann (3MM CHR ) avec de la méthyl éthyl cétone comme phase mobile : le complexe marqué ne migre pas (Rf=O) et le pertechnétate libre migre avec le front du solvant (Rf =1).The quality of the labeling is checked by chromatography on wathmann paper (3MM CHR) with methyl ethyl ketone as mobile phase: the labeled complex does not migrate (Rf = O) and the free pertechnetate migrates with the solvent front (Rf = 1) ).
Dans ces conditions, le marquage est toujours supérieur à 98%.Under these conditions, the marking is always greater than 98%.
On obtient le complexe de formule VIII-3.
EXEMPLE 8 : SYNTHÈSE DES COMPOSÉS DE FORMULE DE IX-1 À IX-3The complex of formula VIII-3 is obtained. EXAMPLE 8 Synthesis of Compounds of Formula IX-1 to IX-3
'OH'OH
OHOH
Produit IX-3
EXEMPLE 9 : SYNTHÈSE DES COMPOSÉS DE FORMULE DE X-1 À X-3Product IX-3 EXAMPLE 9 Synthesis of Compounds of Formula X-1 to X-3
EXEMPLE 10 : SYNTHÈSE DES COMPOSÉS DE FORMULE A DE GENERATION 1 ET 2EXAMPLE 10 Synthesis of Compounds of Formula 1 of Generation 1 and 2
EXEMPLE 11 : SYNTHÈSE DES COMPOSÉS DE FORMULE A DE GENERATION 3EXAMPLE 11 Synthesis of Compounds of Formula A of Generation 3
EXEMPLE 12 : SYNTHÈSE DES COMPOSÉS DE FORMULE A DE GENERATION 1 , 2 OU 3 COMPRENANT UN ESPACEUR BUTANE DIAMINE.EXAMPLE 12 SYNTHESIS OF THE COMPOUNDS OF FORMULA A OF GENERATION 1, 2 OR 3 COMPRISING A BUTANE DIAMINE SPACER
On a montré à l'exemple 10 la synthèse de la structure dendritique globulaire formée par les dendrons des complexes de l'invention de génération 1 fonctionnalisés, ainsi que de la structure dendritique globulaire des dendrons de génération 2. On a montré de la même façon à l'exemple 11 la synthèse de la structure dendritique globulaire de génération 3. C'est après la formation de ces dendrons que l'on introduit, si cela est souhaité, un espaceur selon l'invention.In Example 10, the synthesis of the globular dendritic structure formed by the dendrons of the functionalized generation 1 complexes of the invention as well as the globular dendritic structure of the generation dendrons 2 has been shown. in Example 11, the synthesis of the globular dendritic structure of generation 3. It is after the formation of these dendrons that, if desired, a spacer according to the invention is introduced.
Dans le cas où cet espaceur est la 1 ,4-butanediamine, la synthèse se déroule selon le schéma suivant, pour le complexe de génération 1 :
1, 4fautanediamineIn the case where this spacer is 1, 4-butanediamine, the synthesis proceeds according to the following scheme, for the generation complex 1: 1, 4fautanediamine
Puis, comme montré aux exemples 10 et 11 , on introduit le chélate pour obtenir les produits voulus. Bien que l'invention ait été décrite dans les exemples qui précèdent comme concernant les marqueurs Gd3+, Mn2+ et 99mTc3+, il apparaîtra clairement à l'homme de l'art que tout autre marqueur d'intérêt pourra être complexé de la même façon.Then, as shown in Examples 10 and 11, the chelate is introduced to obtain the desired products. Although the invention has been described in the foregoing examples as markers for Gd 3+, Mn 2+ and 3+ 99mTc, it will appear clearly to those skilled in the art that other marker of interest may be complexed in the same way.
Également, bien que l'invention ait été décrite dans les exemples qui précèdent avec des fonctionnalisations de la structure dendritique impartissant une vectorisation vers le cerveau aux complexes de l'invention, il apparaîtra clairement à l'homme de l'art que la fonctionnaiisation des dendrites avec des groupements se liant spécifiquement à des récepteurs d'autres organes pourront être utilisés pour obtenir des agents de contraste spécifiques d'autres organes.Also, although the invention has been described in the foregoing examples with functionalizations of the dendritic structure imparting brain vectorization to the complexes of the invention, it will be apparent to those skilled in the art that the functionalization of the dendrites with moieties specifically binding to other organ receptors may be used to obtain specific contrast agents from other organs.
Mais aussi, bien que l'invention ait été décrite avec des structures dendritiques de génération 1, 2 ou 3, il apparaîtra clairement à l'homme de l'art que des complexes comprenant des structures dendritiques de générations supérieures sont tout à fait envisageables. De la même façon, les dendrites ont été décrits dans ce qui précède comme comportant trois ou quatre motifs éthylèneglycol, mais il apparaîtra clairement à l'homme de l'art que l'utilisation de dendrites
comportant plus de quatre motifs éthylèneglycol sont tout à fait envisageables, en particulier dans le cas de groupements de fonctionnalisation volumineux.But also, although the invention has been described with generation 1, 2 or 3 dendritic structures, it will be clear to those skilled in the art that complexes comprising dendritic structures of higher generations are quite possible. Similarly, the dendrites have been described in the foregoing as having three or four ethylene glycol units, but it will be apparent to those skilled in the art that the use of dendrites comprising more than four ethylene glycol units are quite possible, particularly in the case of bulky functionalization groups.
De la même façon, bien que les procédés de synthèse aient été décrits en utilisant des agents réducteurs, des groupes protecteurs et autres composés particuliers, il apparaîtra clairement à l'homme de l'art que d'autres tels agents réducteurs, groupes protecteurs et composés ayant la même fonction que décrite dans les exemples, pourront être utilisés.Similarly, although synthetic methods have been described using reducing agents, protecting groups and other particular compounds, it will be apparent to those skilled in the art that other such reducing agents, protecting groups and Compounds having the same function as described in the examples may be used.
Mais encore, bien que dans les exemples qui précèdent l'agent thérapeutique utilisé soit un agent thérapeutique des maladies neurodégénératives, tout autre agent thérapeutique pourra être utilisé, en combinaison avec l'agent de vectorisation adapté, pour obtenir une composition pharmaceutique ayant une action ciblée sur un organe et une maladie particulière de cet organe.
However, although in the examples which precede the therapeutic agent used is a therapeutic agent for neurodegenerative diseases, any other therapeutic agent may be used, in combination with the adapted targeting agent, to obtain a pharmaceutical composition having a targeted action. on an organ and a particular disease of this organ.
Claims
1. Complexes chélatés dendritiques caractérisés en ce qu'ils ont la formule I suivante :1. Chelated dendritic complexes characterized in that they have the following formula I:
[[MC]-En-[D]1n-X1P1 X2p2 X3p3 X4P4] z z B+ Formule I[[MC] -E n - [D] 1n -X 1P1 X 2p2 X 3p3 X 4P 4] zz B + Formula I
dans laquelle :in which :
- M est un marqueur magnétique ou scintigraphique, de préférence choisi parmi les ions Gd3+, Mn2+ et 99mTc3+,M is a magnetic or scintigraphic marker, preferably selected from Gd 3+ , Mn 2+ and 99mTc 3+ ions,
- C est un agent chélatant du marqueur magnétique M, - [MC] est un chélate du marqueur magnétique M,- C is a chelating agent of the magnetic marker M, - [MC] is a chelate of the magnetic marker M,
- E est un espaceur,- E is a spacer,
- n = 0 ou 1 ,n = 0 or 1,
- [D] est une structure dendritique dont le coeur comprend au moins un groupement de type alcool benzylique ou aminé benzylique dont le cycle benzyle est substitué aux positions 3, 4, 5 par des chaînes composées de motifs éthylèneglycol,[D] is a dendritic structure whose core comprises at least one group of benzyl alcohol or benzyl amine type, the benzyl ring of which is substituted at the 3, 4, 5 positions by chains composed of ethylene glycol units,
- m est un entier valant 1 ou 2 ou 4,m is an integer of 1 or 2 or 4,
- Xi est un groupement augmentant la lipophilie du complexe, de préférence un groupement tertiobutyle (tBu), - p1 est un entier valant de 0 à 12 inclus,- Xi is a group increasing the lipophilicity of the complex, preferably a tert-butyl group (tBu), - p1 is an integer ranging from 0 to 12 inclusive,
- X2 est un groupement augmentant la spécificité du complexe pour un organe particulier, de préférence pour le cerveau, tel que la L-dopamine,X 2 is a group increasing the specificity of the complex for a particular organ, preferably for the brain, such as L-dopamine,
- p2 est un entier valant 0, 1, 2 ou 4 inclus, - X3 un groupement ayant une activité thérapeutique, de préférence pour les maladies neurodégénératives telles que la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson et la sclérose en plaque,p2 is an integer equal to 0, 1, 2 or 4 inclusive, X 3 a group having a therapeutic activity, preferably for neurodegenerative diseases such as Alzheimer's disease, Parkinson's disease and multiple sclerosis,
- p3 est un entier valant 0, 1 , 2 ou 4 inclus,p3 is an integer equal to 0, 1, 2 or 4 inclusive,
- X4 est un groupement CH3, - p1+ p2+ p3+ p4 = 3 lorsque m = 1 ou p1+ p2+ p3+ p4 = 6 lorsque m = 2 ou p1+ p2+ p3+ p4 = 12 lorsque m = 4,- X 4 is a group CH 3 , - p1 + p2 + p3 + p4 = 3 when m = 1 or p1 + p2 + p3 + p4 = 6 when m = 2 or p1 + p2 + p3 + p4 = 12 when m = 4,
- p4 est un entier valant de 0 à 12 inclus, - B est un contre ion, de préférence Na+ou K+ p4 is an integer ranging from 0 to 12 inclusive, B is a counter ion, preferably Na + or K +
- z est un entier valant 0, 1 , 2, 3 ou 4z is an integer equal to 0, 1, 2, 3 or 4
2. Complexes selon la revendication 1 caractérisés en ce que l'agent chélatant C est l'acide diéthylènetriamine pentaacétique (DTPA), un tripode dérivé de catéchol ou un tripode dérivé de 8-hydroxyquinoline .2. Complexes according to claim 1, characterized in that the chelating agent C is diethylenetriamine pentaacetic acid (DTPA), a tripode derived from catechol or a tripode derived from 8-hydroxyquinoline.
3. Complexes selon la revendication 1 ou 2 caractérisés en ce que chaque dendrite de la structure dendritique [D] est une chaîne polyéthylèneglycol comportant 3 ou 4 motifs éthylèneglycol.3. Complexes according to claim 1 or 2 characterized in that each dendrite of the dendritic structure [D] is a polyethylene glycol chain comprising 3 or 4 ethylene glycol units.
4. Complexes selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 caractérisés en ce que m=1.4. Complexes according to any one of claims 1 to 3 characterized in that m = 1.
5. Complexes selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 caractérisés en ce que m=2 ou 4.5. Complexes according to any one of claims 1 to 3 characterized in that m = 2 or 4.
6. Complexe selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 et 5 caractérisé en ce que : - n = p1 = p2 = p3 = 0,6. Complex according to any one of claims 1 to 3 and 5 characterized in that: - n = p1 = p2 = p3 = 0,
- X4 est CH3, . p4 = 6,X 4 is CH 3 , p4 = 6,
- chaque dendrite de la structure dendritique [D] est une chaîne comportant 3 motifs éthylèneglycol, - m=2,each dendrite of the dendritic structure [D] is a chain comprising 3 ethylene glycol units, m = 2,
- C est l'acide diéthylènetriamine pentaacétique,- C is diethylenetriamine pentaacetic acid,
- M est Gd3+,- M is Gd 3+ ,
- B est Na+, et- B is Na + , and
- z = 1 de formule 11-1 suivante : - z = 1 of formula 11-1 below:
Formule 11-1Formula 11-1
7. Complexe selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 et 5 caractérisé en ce que :7. Complex according to any one of claims 1 to 3 and 5 characterized in that:
- n = p1 = p2 = p3 = O,- n = p1 = p2 = p3 = O,
- X4 est CH3,- X 4 is CH 3 ,
- p4 = 6,- p4 = 6,
- chaque dendrite de la structure dendritique [D] est une chaîne polyéthylèneglycol ayant 3 motifs éthylèneglycol,each dendrite of the dendritic structure [D] is a polyethylene glycol chain having 3 ethylene glycol units,
- m=2,- m = 2,
- C est l'acide diéthylènetriamine pentaacétique,- C is diethylenetriamine pentaacetic acid,
- M est Mn2+,- M is Mn 2+ ,
- B est Na+, et- B is Na + , and
- z = 2 de formule II-2 suivante : z = 2 of the following formula II-2:
Formule 11-2Formula 11-2
8. Complexe selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 et 5 caractérisé en ce que :8. Complex according to any one of claims 1 to 3 and 5 characterized in that:
- n = p1 = p2 = p3 = O1 - n = p1 = p2 = p3 = O 1
- X4 est CH3,- X 4 is CH 3 ,
- p4 = 6,- p4 = 6,
- chaque dendrite de la structure dendritique [D] est une chaîne polyéthylèneglycol ayant 3 motifs éthylèneglycol,each dendrite of the dendritic structure [D] is a polyethylene glycol chain having 3 ethylene glycol units,
- m=2,- m = 2,
- C est l'acide diéthylènetriamine pentaacétique,- C is diethylenetriamine pentaacetic acid,
- M est 99mTc3+,- M is 99mTc 3+ ,
- B est Na+, et- B is Na + , and
- z = 1, de formule II-3 suivante : z = 1, of formula II-3 below:
Formule 11-3Formula 11-3
9. Complexe selon l'une quelconque des revendications 1 et 4 caractérisé en ce que : - C est un tripode dérivé du catéchol,9. Complex according to any one of claims 1 and 4 characterized in that: - C is a tripode derived from catechol,
- n = 1,- n = 1,
- E est une chaîne éthylène diamine ou butane diamine,E is an ethylene diamine or butane diamine chain,
- chaque dendrite de la structure dendritique [D] est une chaîne ayant 3 ou 4 motifs éthylèneglycol, - m = 1each dendrite of the dendritic structure [D] is a chain having 3 or 4 ethylene glycol units, - m = 1
- M est Gd3+,- M is Gd 3+ ,
- p1 = p2 = p3 = 0,p1 = p2 = p3 = 0,
- X4 est CH3,- X 4 is CH 3 ,
- P4 = 3, - B eSt Na +, etP4 = 3, - B eSt Na + , and
- z = 3.- z = 3.
10. Complexe selon l'une des revendications 1 à 4 caractérisé en ce que :10. Complex according to one of claims 1 to 4 characterized in that:
- C est un tripode dérivé du catéchol, - n = 1,- C is a tripod derived from catechol, - n = 1,
- E est une chaîne éthylène diamine ou butane diamine, - chaque dendrite de la structure dendritique [D] est une chaîne ayant 3 ou 4 motifs éthylèneglycol,E is an ethylene diamine or butane diamine chain, each dendrite of the dendritic structure [D] is a chain having 3 or 4 ethylene glycol units,
- m = 1,- m = 1,
- M est Mn2+, - p1 = p2 = p3 = 0,M is Mn 2+ , p1 = p2 = p3 = 0,
- X4 est CH3,- X 4 is CH 3 ,
- p4 = 3,- p4 = 3,
- B est Na +, et- B is Na + , and
- z = 4, - z = 4,
11. Complexe selon l'une des revendications 1 à 4 caractérisé en ce que :11. Complex according to one of claims 1 to 4 characterized in that:
- C est un tripode dérivé du catéchol, - n = 1 ,- C is a tripod derived from catechol, - n = 1,
- E est une chaîne éthylène diamine ou butane diamine, - chaque dendrite de la structure dendritique [D] est une chaîne à 3 ou 4 motifs éthylèneglycol,E is an ethylene diamine or butane diamine chain, each dendrite of the dendritic structure [D] is a chain with 3 or 4 ethylene glycol units,
- m = 1 ,- m = 1,
- M est 99mTc3+,- M is 99mTc 3+ ,
- p1 = p2 =p3 = 0 - X4 est CH3,- p1 = p2 = p3 = 0 - X 4 is CH 3,
- P4 = 3,- P4 = 3,
- B est Na3+, et- B is Na 3+ , and
- z = 3.- z = 3.
12. Complexe selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 caractérisé en ce que :12. Complex according to any one of claims 1 to 4 characterized in that:
- C est un tripode dérivé de 8-hydroxyquinoline,C is a tripod derived from 8-hydroxyquinoline,
- n = 1 ,- n = 1,
- E est une chaîne éthylène diamine ou butane diamine,E is an ethylene diamine or butane diamine chain,
- chaque dendrite de la structure dendritique [D] est une chaîne à 3 ou 4 motifs éthylèneglycol,each dendrite of the dendritic structure [D] is a chain with 3 or 4 ethylene glycol units,
- m = 1 ,- m = 1,
- M est Gd3+, - p1 = p2 = p3 = 0,- M is Gd 3+ , p1 = p2 = p3 = 0,
- X4 est CH3, . p4 = 3,X 4 is CH 3 , p4 = 3,
- B est Na3+, et - z = 0.- B is Na 3+ , and - z = 0.
13. Complexe selon l'une des revendications 1 à 4 caractérisé en ce que :13. Complex according to one of claims 1 to 4 characterized in that:
- C est un tripode dérivé de 8-hydroxyquinoline,C is a tripod derived from 8-hydroxyquinoline,
- n = 1 , - E est une chaîne éthylène diamine ou butane diamine,- n = 1, - E is an ethylene diamine or butane diamine chain,
- chaque dendrite de la structure dendritique [D] est une chaîne à 3 ou 4motifs éthylèneglycol,each dendrite of the dendritic structure [D] is a 3 to 4-membered ethylene glycol chain,
- m = 1 ,- m = 1,
- M est Mn2+, - p1 = p2 = p3 = 0,M is Mn 2+ , p1 = p2 = p3 = 0,
- X4 est CH3, . p4 = 3,X 4 is CH 3 , p4 = 3,
- B est Na3+, et- B is Na 3+ , and
- z = 1. - z = 1.
14. Complexe selon l'une des revendications 1 à 4 caractérisé en ce que :14. Complex according to one of claims 1 to 4 characterized in that:
- C est un tripode dérivé de 8-hydroxyquinoline,C is a tripod derived from 8-hydroxyquinoline,
- n = 1 ,- n = 1,
- E est une chaîne éthylène diamine ou butane diamine, - chaque dendrite de la structure dendritique [D] est une chaîne à3 ou 4 motifs éthylèneglycol,E is an ethylene diamine or butane diamine chain, each dendrite of the dendritic structure [D] is a chain with 3 or 4 ethylene glycol units,
- m = 1 ,- m = 1,
- M est 99mTc3+,- M is 99mTc 3+ ,
- p1 = p2 = p3 = 0, - X4 est CH3,- p1 = p2 = p3 = 0, - X 4 is CH 3,
- p4 = 3,- p4 = 3,
- B est Na3+, et - z = 0.- B is Na 3+ , and - z = 0.
15. Complexe selon l'une quelconque des revendications 1, 3 et 5 caractérisé en ce que :15. Complex according to any one of claims 1, 3 and 5 characterized in that:
- C est un tripode dérivé du catéchol, - n = 1 ,- C is a tripod derived from catechol, - n = 1,
- E est une chaîne éthylènediamine ou butanediamine,E is an ethylenediamine or butanediamine chain,
- chaque dendrite de la structure dendritique [D] est une chaîne à 3 ou 4 motifs éthylèneglycol,each dendrite of the dendritic structure [D] is a chain with 3 or 4 ethylene glycol units,
- m = 2 ou 4, - M est Gd3+,- m = 2 or 4, - M is Gd 3+ ,
- p1 = p2 = p3 = 0,p1 = p2 = p3 = 0,
- X4 est CH3,- X 4 is CH 3 ,
. p4 = 6 lorsque m = 2 ou p4= 12 lorsque m = 4,. p4 = 6 when m = 2 or p4 = 12 when m = 4,
- B est Na3+, et - z = 3.- B is Na 3+ , and - z = 3.
16. Complexe selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 et 5 caractérisé en ce que :16. Complex according to any one of claims 1 to 3 and 5 characterized in that:
- C est un tripode dérivé du catéchol,- It is a tripod derived from catechol,
- n = 1, - E est une chaîne éthylène diamine ou butane diamine, chaque dendrite de la structure dendritique [D] est une chaîne à 3 ou 4 motifs éthylèneglycol,- n = 1, - E is an ethylene diamine or butane diamine chain, each dendrite of the dendritic structure [D] is a chain with 3 or 4 ethylene glycol units,
- m = 2 ou 4,- m = 2 or 4,
- M est Mn2+, - p1 = p2 = p3 = 0,M is Mn 2+ , p1 = p2 = p3 = 0,
- X4 est CH3,- X 4 is CH 3 ,
. p4 = 6 lorsque m = 2 ou p4= 12 lorsque m = 4,. p4 = 6 when m = 2 or p4 = 12 when m = 4,
- B est Na3+, et- B is Na 3+ , and
- z = 4. - z = 4.
17. Complexe selon l'une quelconque des revendications 1 à17. Complex according to any one of claims 1 to
3 et 5 caractérisé en ce que :3 and 5 characterized in that:
- C est un tripode dérivé du catéchol, - n = 1 ,- It is a tripod derived from catechol, - n = 1,
- E est une chaîne éthylène diamine ou butane diamine,E is an ethylene diamine or butane diamine chain,
- chaque dendrite de la structure dendritique [D] est une chaîne à 3 ou 4 motifs éthylèneglycol, - m = 2 ou 4,each dendrite of the dendritic structure [D] is a chain with 3 or 4 ethylene glycol units, m = 2 or 4,
- M est 99mTc3+,- M is 99mTc 3+ ,
- p1 = p2 = p3 = 0, - X4 est CH3,- p1 = p2 = p3 = 0, - X 4 is CH 3,
. p4 = 6 lorsque m = 2 ou p4= 12 lorsque m = 4, - B est Na3+, et. p4 = 6 when m = 2 or p4 = 12 when m = 4, - B is Na 3+ , and
- z = 3.- z = 3.
18. Complexe selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 et 5 caractérisé en ce que :18. Complex according to any one of claims 1 to 3 and 5 characterized in that:
- C est un tripode dérivé de 8-hydroxyquinoline, - n = 1,- C is a tripod derived from 8-hydroxyquinoline, - n = 1,
E est une chaîne éthylène diamine ou butane diamine,E is an ethylene diamine or butane diamine chain,
- chaque dendrite de la structure dendritique [D] est une chaîne à 3 ou 4 motifs éthylèneglycol,each dendrite of the dendritic structure [D] is a chain with 3 or 4 ethylene glycol units,
- m = 2 ou 4, - M est Gd3+,- m = 2 or 4, - M is Gd 3+ ,
- p1 = p2 = p3 = 0,p1 = p2 = p3 = 0,
- X4 est CH3,- X 4 is CH 3 ,
- p4 = 6 lorsque m = 2 ou p4= 12 lorsque m = 4,- p4 = 6 when m = 2 or p4 = 12 when m = 4,
- B est Na3+, et - z = 0.- B is Na 3+ , and - z = 0.
19. Complexe selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 et 5 caractérisé en ce que :19. Complex according to any one of claims 1 to 3 and 5 characterized in that:
- C est un tripode dérivé de 8-hydroxyquinoline,C is a tripod derived from 8-hydroxyquinoline,
- n = 1 , E est une chaîne éthylène diamine ou butane diaminechaque dendrite de la structure dendritique [D] est une chaîne à 3 ou 4 motifs éthylèneglycol, - m = 2 ou 4,- n = 1, E is an ethylene diamine or butane diaminechaque dendrite chain of the dendritic structure [D] is a chain with 3 or 4 ethylene glycol units, - m = 2 or 4,
- M est Mn2+,- M is Mn 2+ ,
- p1 = p2 = p3 = 0,p1 = p2 = p3 = 0,
- X4 est CH3, . p4 = 6 lorsque m = 2 ou p4= 12 lorsque m = 4,X 4 is CH 3 , p4 = 6 when m = 2 or p4 = 12 when m = 4,
- B est Na3+, et- B is Na 3+ , and
- z = 1.- z = 1.
20. Complexe selon l'une quelconque des revendications 1 à20. Complex according to any one of claims 1 to
3 et 5 caractérisé en ce que : - C est un tripode dérivé de 8-hydroxyquinoline,3 and 5 characterized in that: - C is a tripod derived from 8-hydroxyquinoline,
- n = 1 ,- n = 1,
- E est une chaîne éthylène diamine ou butane diamine,E is an ethylene diamine or butane diamine chain,
- chaque dendrite de la structure dendritique [D] est une chaîne à 3 ou 4 motifs éthylèneglycol, - m = 2 ou 4,each dendrite of the dendritic structure [D] is a chain with 3 or 4 ethylene glycol units, m = 2 or 4,
- M est 99mTc3+,- M is 99mTc 3+ ,
- p1 = p2 = p3 = 0,p1 = p2 = p3 = 0,
- X4 est CH3,- X 4 is CH 3 ,
- p4 = 6 lorsque m = 2 ou p4= 12 lorsque m = 4, - B est Na \ et- p4 = 6 when m = 2 or p4 = 12 when m = 4, - B is Na \ and
- z = 0.- z = 0.
21. Complexe selon l'une quelconque des revendications 1 à21. Complex according to any one of claims 1 to
4 caractérisé en ce que :4 characterized in that:
- n = p2 = p3 = p4 = 0, - M est Gd3+,- n = p2 = p3 = p4 = 0, - M is Gd 3+ ,
- chaque dendrite de la structure dendritique [D] est une chaîne à 3 ou 4 motifs éthylèneglycol,each dendrite of the dendritic structure [D] is a chain with 3 or 4 ethylene glycol units,
- m = 1 ,- m = 1,
- C est l'acide diéthylènetriamine pentaacétique, - Xi est un groupement tertiobutyle (tBu),- C is diethylenetriamine pentaacetic acid, - Xi is a tert-butyl group (tBu),
- p1 = 3,- p1 = 3,
- B est Na+, et 01645- B is Na + , and 01645
114114
- z = 1.- z = 1.
22. Complexe selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 caractérisé en ce que :22. Complex according to any one of claims 1 to 4 characterized in that:
- n = p2 = p3 ≈ p4 = O1 - M est Mn2+,- n = p2 = p3 = p4 ≈ 1 O - M is Mn 2+,
- chaque dendrite de la structure dendritique [D] est une chaîne à 3 ou 4 motifs éthylèneglycol,each dendrite of the dendritic structure [D] is a chain with 3 or 4 ethylene glycol units,
- m = 1,- m = 1,
- C est l'acide diéthylènetriamine pentaacétique, - Xi est un groupement tertiobutyle (tBu),- C is diethylenetriamine pentaacetic acid, - Xi is a tert-butyl group (tBu),
- p1 = 3,- p1 = 3,
- B est Na+, et- B is Na + , and
- z = 2.- z = 2.
23. Complexe selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 caractérisé en ce que :23. Complex according to any one of claims 1 to 4 characterized in that:
- n = p2 = p3 = p4 = 0,n = p2 = p3 = p4 = 0,
- M est 99mTc3+,- M is 99mTc 3+ ,
- chaque dendrite de la structure dendritique [D] est une chaîne à 3 ou 4 motifs éthylèneglycol, - m = 1 ,each dendrite of the dendritic structure [D] is a chain with 3 or 4 ethylene glycol units, m = 1,
- C est l'acide diéthylènetriamine pentaacétique,- C is diethylenetriamine pentaacetic acid,
- X1 est un groupement tertiobutyle (tBu),X 1 is a tert-butyl (tBu) group,
- p1 = 3,- p1 = 3,
- B est Na+, et - z = 1.- B is Na + , and - z = 1.
24. Complexe selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 et 5 caractérisé en ce que :24. Complex according to any one of claims 1 to 3 and 5 characterized in that:
- n = p2 = p3 = p4 = 0,n = p2 = p3 = p4 = 0,
- M est Gd3+, - chaque dendrite de Ia structure dendritique [D] est une chaîne à 3 ou 4 motifs éthylèneglycol,M is Gd 3+ , each dendrite of the dendritic structure [D] is a chain with 3 or 4 ethylene glycol units,
- m = 2 ou 4, - C est l'acide diéthylènetriamine pentaacétique,- m = 2 or 4, - C is diethylenetriamine pentaacetic acid,
- Xi est un groupement tertiobutyle (tBu),- Xi is a tert-butyl group (tBu),
- p1 = 6 lorsque m = 2 ou p1 = 12 lorsque m = 4,- p1 = 6 when m = 2 or p1 = 12 when m = 4,
- B est Na+, et - z = 1.- B is Na + , and - z = 1.
25. Complexe selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 et 5 caractérisé en ce que :25. Complex according to any one of claims 1 to 3 and 5 characterized in that:
- n = p2 = p3 = p4 = 0,n = p2 = p3 = p4 = 0,
- M est Mn2+, - chaque dendrite de la structure dendrittque [D] est une chaîne à 3 ou 4 motifs éthylèneglycol,- M is Mn 2+ , - each dendrite of the dendritic structure [D] is a chain with 3 or 4 ethylene glycol units,
- m = 2 ou 4,- m = 2 or 4,
- C est l'acide diéthylènetriamine pentaacétique,- C is diethylenetriamine pentaacetic acid,
- X1 est un groupement tertiobutyle (tBu), - p1 = 6 lorsque m = 2 et p 1 = 12 lorsque m = 4,- X 1 is a tert-butyl group (tBu), - p1 = 6 when m = 2 and p 1 = 12 when m = 4,
- B est Na+, et- B is Na + , and
- z = 2.- z = 2.
26. Complexe selon l'une quelconque des revendications 1 à26. Complex according to any one of claims 1 to
3 et 5, caractérisé en ce que : - n = p2 = p3 = p4 = 0,3 and 5, characterized in that: - n = p2 = p3 = p4 = 0,
- M est 99mTc3+,- M is 99mTc 3+ ,
- chaque dendrite de la structure dendritique [D] est une chaîne à 3 ou 4 motifs éthylèneglycol,each dendrite of the dendritic structure [D] is a chain with 3 or 4 ethylene glycol units,
- m = 2 ou 4, - C est l'acide diéthylènetriamine pentaacétique,m = 2 or 4; C is diethylenetriamine pentaacetic acid,
- X-i est un groupement tertiobutyle (tBu),X-i is a tert-butyl (tBu) group,
- p1 = 6 lorsque m = 2 ou p1 = 12 lorsque m = 4,- p1 = 6 when m = 2 or p1 = 12 when m = 4,
- B est Na+, et- B is Na + , and
- z = 1. - z = 1.
27. Complexe selon l'une quelconque des revendications 1 à27. Complex according to any one of claims 1 to
4 caractérisé en ce que :4 characterized in that:
- n = p3 = p4 = 0, - chaque dendrite de la structure dendritique [D] est une chaîne à 3 ou 4 motifs éthylèneglycol,n = p3 = p4 = 0, each dendrite of the dendritic structure [D] is a chain with 3 or 4 ethylene glycol units,
- C est l'acide diéthylènetriamine pentaacétique,- C is diethylenetriamine pentaacetic acid,
- M est Gd3+, - m = 1,M is Gd 3+ , m = 1,
- X-i est un groupement tertiobutyle (tBu)X-i is a tert-butyl group (tBu)
- p1 = 2- p1 = 2
- X2 est la L-dopamine,X 2 is L-dopamine,
- p2 = 1 - B est Na+, et- p2 = 1 - B is Na + , and
- z = 1.- z = 1.
28. Complexe selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 caractérisé en ce que :28. Complex according to any one of claims 1 to 4 characterized in that:
- n = p3 = p4 = 0, - chaque dendrite de la structure dendritique [D] est une chaîne à 3 ou 4 motifs éthylèneglycol,n = p3 = p4 = 0, - each dendrite of the dendritic structure [D] is a chain with 3 or 4 ethylene glycol units,
- C est l'acide diéthylènetriamine pentaacétique,- C is diethylenetriamine pentaacetic acid,
- M est Mn2+,- M is Mn 2+ ,
- m = 1, - X1 est un groupement tertiobutyle (tBu)- m = 1, - X 1 is a tert-butyl group (tBu)
- p1 = 2- p1 = 2
- X2 est la L-dopamine,X 2 is L-dopamine,
- p2 = 1- p2 = 1
- B est Na+, et - z = 2.- B is Na + , and - z = 2.
29. Complexe selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 caractérisé en ce que :29. Complex according to any one of claims 1 to 4 characterized in that:
- n = p3 = p4 = 0,n = p3 = p4 = 0,
- chaque dendrite de la structure dendritique [D] est une chaîne à 3 ou 4 motifs éthylèneglycol,each dendrite of the dendritic structure [D] is a chain with 3 or 4 ethylene glycol units,
- C est l'acide diéthylènetriamine pentaacétique,- C is diethylenetriamine pentaacetic acid,
- M est 99mTc3+, - m = 1 ,- M is 99mTc 3+ , - m = 1,
- Xi est un groupement tertiobutyle (tBu)- Xi is a tert-butyl group (tBu)
- p1 = 2- p1 = 2
- X2 est la L-dopamine, - p2 = 1X 2 is L-dopamine, p 2 = 1
- B est Na+, et- B is Na + , and
- z = 1.- z = 1.
30. Complexe selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 et 5 caractérisé en ce que : - n = p3 = p4 = 0,30. The complex according to claim 1, wherein: n = p3 = p4 = 0,
- chaque dendrite de la structure dendritique [D] est une chaîne à 3 ou 4 motifs éthylèneglycol,each dendrite of the dendritic structure [D] is a chain with 3 or 4 ethylene glycol units,
- C est l'acide diéthylènetriamine pentaacétique,- C is diethylenetriamine pentaacetic acid,
- M est Gd3+, - m = 2,M is Gd 3+ , m = 2,
- Xi est un groupement tertiobutyle (tBu)- Xi is a tert-butyl group (tBu)
- p1 = 4- p1 = 4
- X2 est la L-dopamine,X 2 is L-dopamine,
- p2 = 2 - B est Na+, et- p2 = 2 - B is Na + , and
- z = 1.- z = 1.
31. Complexe selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 et 5 caractérisé en ce que :31. Complex according to any one of claims 1 to 3 and 5 characterized in that:
- n = p3 = p4 = 0, - chaque dendrite de la structure dendritique [D] est une chaîne à 3 ou 4 motifs éthylèneglycol,n = p3 = p4 = 0, - each dendrite of the dendritic structure [D] is a chain with 3 or 4 ethylene glycol units,
- C est l'acide diéthylènetriamine pentaacétique,- C is diethylenetriamine pentaacetic acid,
- M est Mn2+,- M is Mn 2+ ,
- m = 2, - Xi est un groupement tertiobutyle (tBu)- m = 2, - Xi is a tert-butyl group (tBu)
- p1 = 4- p1 = 4
- X2 est la L-dopamine, - p2 = 2,X 2 is L-dopamine, - p2 = 2,
- B est Na+, et- B is Na + , and
- z = 2.- z = 2.
32. Complexe selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 et 5 caractérisé en ce que :32. Complex according to any one of claims 1 to 3 and 5 characterized in that:
- n = p3 = ρ4 = 0,- n = p3 = ρ4 = 0,
- chaque dendrite de la structure dendritique [D] est une chaîne à 3 ou 4 motifs éthylèneglycol,each dendrite of the dendritic structure [D] is a chain with 3 or 4 ethylene glycol units,
- C est l'acide diéthylènetriamine pentaacétique, - M est 99mTc3+,- C is diethylenetriamine pentaacetic acid, - M is 99mTc 3+ ,
- m = 2,- m = 2,
- X1 est un groupement tertiobutyle (tBu)X 1 is a tert-butyl (tBu) group
- p1 = 4,- p1 = 4,
- X2 est la L-dopamine, - P2 = 2,X 2 is L-dopamine, P 2 = 2,
- B est Na+, et- B is Na + , and
- z = 1.- z = 1.
33. Complexe selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 et 5 caractérisé en ce que : - C est soit l'acide diéthylènetriamine pentaacétique, soit un tripode dérivé de catéchol ou de 8-hydroxyquinoline33. A complex according to any one of claims 1 to 3 and 5 characterized in that: - C is either diethylenetriamine pentaacetic acid, or a tripode derived from catechol or 8-hydroxyquinoline
- n = 0 ou 1,n = 0 or 1,
E est une chaîne éthylène diamine ou butane diamine lorsque n = 1, - chaque dendrite de la structure [D] est une chaîne à 3 ou 4 motifs éthylèneglycol,E is an ethylene diamine or butane diamine chain when n = 1, - each dendrite of structure [D] is a chain with 3 or 4 ethylene glycol units,
- m = 1 ou 2 ou 4,- m = 1 or 2 or 4,
- M est Gd3+, ou Mn2+, ou 99mTc3+,M is Gd 3+ , or Mn 2+ , or 99mTc 3+ ,
- Xi est un groupement tertiobutyle (tBu), - p1 est un entier valant entre 0 et 12 inclus,- Xi is a tertiobutyl group (tBu), - p1 is an integer between 0 and 12 inclusive,
- X2 est la L-dopamine,X 2 is L-dopamine,
- p2 est un entier valant 0, 1, 2, ou 4 inclus, - X3 est un agent thérapeutique,p2 is an integer equal to 0, 1, 2 or 4 inclusive, X 3 is a therapeutic agent,
- p3 est un entier valant entre 0, 1 , 2, ou 4 inclus,p3 is an integer between 0, 1, 2 or 4 inclusive,
- p4 = 0,- p4 = 0,
- B est Na+, et - z = 0,1 , 2, 3 ou 4.B is Na + , and z = 0.1, 2, 3 or 4.
34. Procédé de synthèse du complexe selon l'une quelconque des revendications 6 à 8 caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes: a) réaction du tri-éthylèneglycol monométhyl éther avec du chlorure de tosyle, b) réaction du tosylate obtenu à l'étape a) avec du 3,4,5- trihydroxybenzoate de méthyle, c) réduction du produit obtenu à l'étape b), de préférence avec LiAIH4, pour obtenir l'alcool correspondant, d) bromation du produit obtenu à l'étape c), e) réaction du produit obtenu à l'étape d) avec du 3,5- dihydroxybenzoate de méthyle, f) réaction du produit obtenu à l'étape e), de préférence avec LiAIH4, g) réaction du produit obtenu à l'étape f) avec du dianhydride diéthylènetriamine pentaacétique, h) réaction du produit obtenu à l'étape g) avec du chlorure de Gd ou de Mn ou du pertechnétate.34. Process for synthesizing the complex according to any one of claims 6 to 8, characterized in that it comprises the following steps: a) reaction of triethylene glycol monomethyl ether with tosyl chloride, b) reaction of the tosylate obtained with step a) with methyl 3,4,5-trihydroxybenzoate, c) reduction of the product obtained in step b), preferably with LiAlH 4 , to obtain the corresponding alcohol, d) bromination of the product obtained in step c), e) reaction of the product obtained in step d) with methyl 3,5-dihydroxybenzoate, f) reaction of the product obtained in step e), preferably with LiAlH 4 , g) reaction the product obtained in step f) with diethylenetriamine pentaacetic dianhydride, h) reaction of the product obtained in step g) with Gd chloride or Mn or pertechnetate.
35. Procédé de synthèse du complexe selon l'une quelconque des revendications 21 à 23 caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes : 4535. Process for synthesizing the complex according to any one of claims 21 to 23, characterized in that it comprises the following steps: 45
120 a) synthèse du terbutoxy tri-éthylèneglycol à partir du tertiobutanol, b) réaction du produit obtenu à l'étape a) avec du chlorure de tosyle, c) réaction du tosylate obtenu à l'étape b) avec du 3,4,5- trihydroxybenzoate de méthyle, d) réduction du produit obtenu à l'étape c), de préférence avec LiAIH4, pour obtenir l'alcool correspondant, e) réaction du produit obtenu à l'étape d) avec du dianhydride diéthylènetriamine pentaacétique, f) réaction du produit obtenu à l'étape e) avec du chlorure de Gd ou de Mn ou du pertechnétate.A) synthesis of tertbutoxytriethylene glycol from tertiobutanol, b) reaction of the product obtained in step a) with tosyl chloride, c) reaction of the tosylate obtained in step b) with 3.4, 5-trihydroxybenzoate of methyl, d) reduction of the product obtained in step c), preferably with LiAlH 4 , to obtain the corresponding alcohol, e) reaction of the product obtained in step d) with diethylenetriamine pentaacetic dianhydride, f) reaction of the product obtained in step e) with Gd chloride or Mn or pertechnetate.
36. Procédé de synthèse du complexe selon l'une quelconque des revendications 27 à 29 caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes : a) synthèse du terbutoxy tri-éthylèneglycol à partir du tertiobutanol, b) réaction du produit obtenu à l'étape a) avec du chlorure de tosyle, a') réaction du 3,4,5-trihydroxybenzoate de méthyle avec de l'anhydride acétique, b') réaction du produit obtenu à l'étape a') avec du bromure d'allyle, c') hydrolyse basique du produit obtenu à l'étape b'), de préférence avec du carbonate de potassium, d1) réaction du produit obtenu à l'étape c') avec le tosylate obtenu à l'étape b), e1) déprotection de la fonction alcool du produit obtenu à l'étape d'), a") protection de la L-dopamine avec du chlorure de Fmoc, b") réaction du produit obtenu à l'étape a") avec du bromure d'allyle, 7 00164536. Process for synthesizing the complex according to any one of claims 27 to 29, characterized in that it comprises the following steps: a) synthesis of tertbutoxytriethylene glycol from tert-butanol, b) reaction of the product obtained with step a) with tosyl chloride, a ') reaction of methyl 3,4,5-trihydroxybenzoate with acetic anhydride, b') reaction of the product obtained in step a ') with allyl bromide (c ') basic hydrolysis of the product obtained in step b'), preferably with potassium carbonate, ( 1 ) reaction of the product obtained in stage c ') with the tosylate obtained in stage b), e 1 ) deprotection of the alcohol function of the product obtained in step d), a ") protection of L-dopamine with Fmoc chloride, b") reaction of the product obtained in step a ") with allyl bromide, 7 001645
121 c") réaction du produit obtenu à l'étape b") avec de la morpholine, d") estérification du produit obtenu à l'étape c"), e") saponification du produit obtenu à l'étape d"), f") estérification du produit obtenu à l'étape e") avec le produit obtenu à l'étape e'), g") réduction du produit obtenu à l'étape f") pour obtenir l'alcool correspondant, h") réaction du produit obtenu à l'étape g") avec le dianhydride diéthylènetriamine pentaacétique, i") réaction du produit obtenu à l'étape h") avec du chlorure de Gd (Hl), de Mn (11) ou du pertechnétate. C) reaction of the product obtained in step b ") with morpholine, d") esterification of the product obtained in step c "), e") saponification of the product obtained in step d "), f ") esterification of the product obtained in step e") with the product obtained in step e '), g ") reduction of the product obtained in step f") to obtain the corresponding alcohol, h ") reaction of the product obtained in step g ") with diethylenetriamine pentaacetic dianhydride, i") reaction of the product obtained in step h ") with Gd (H1) chloride, Mn (11) or pertechnetate.
37. Procédé de synthèse du complexe selon l'une quelconque des revendications 30 à 32 caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes : a) synthèse du terbutoxy tri-éthylèneglycol à partir du tertiobutanol, b) réaction du produit obtenu à l'étape a) avec du chlorure de tosyle, a') réaction du 3,4,5-trihydroxybenzoate de méthyle avec de l'anhydride acétique, b') réaction du produit obtenu à l'étape a') avec du bromure d'allyle, c') hydrolyse basique du produit obtenu à l'étape b') avec du carbonate de potassium, d') réaction du produit obtenu à l'étape c') avec le tosylate obtenu à l'étape b), e') déprotection de la fonction alcool du produit obtenu à l'étape d'), a") protection de la L-dopamine avec du chlorure de Fmoc, b") réaction du produit obtenu à l'étape a") avec du bromure d'allyle, 4537. A process for synthesizing the complex according to any one of claims 30 to 32, characterized in that it comprises the following steps: a) synthesis of tertbutoxy triethylene glycol from tertiobutanol, b) reaction of the product obtained in step a) with tosyl chloride, a ') reaction of methyl 3,4,5-trihydroxybenzoate with acetic anhydride, b') reaction of the product obtained in step a ') with allyl bromide (c) basic hydrolysis of the product obtained in step b ') with potassium carbonate, reaction of the product obtained in stage c') with the tosylate obtained in stage b), e ') deprotection of the alcohol function of the product obtained in step d), a ") protection of L-dopamine with Fmoc chloride, b") reaction of the product obtained in step a ") with bromide of allyl 45
122 c") réaction du produit obtenu à l'étape b") avec de la morpholine, d") estérification du produit obtenu à l'étape c"), e") saponification du produit obtenu à l'étape d"), f") estérification du produit obtenu à l'étape e") avec le produit obtenu à l'étape e'), g") réduction du produit obtenu à l'étape f"), de préférence avec LiAIH4, pour obtenir l'alcool correspondant, h") bromation du produit obtenu à l'étape g"), i") réaction du produit obtenu à l'étape h") avec du 3,5- dihydroxybenzoate de méthyle, j") réduction du produit obtenu à l'étape i"), de préférence avec LiAlH4, pour obtenir l'alcool correspondant, k") réaction du produit obtenu à l'étape j") avec le dianhydride diéthylènetriamine pentaacétique,C) reaction of the product obtained in step b ") with morpholine, d") esterification of the product obtained in step c "), e") saponification of the product obtained in step d "), f ") esterification of the product obtained in step e") with the product obtained in step e '), g ") reduction of the product obtained in step f"), preferably with LiAlH 4 , to obtain 1 corresponding alcohol, h ") bromination of the product obtained in step g"), i ") reaction of the product obtained in step h") with methyl 3,5-dihydroxybenzoate, j ") reduction of the product obtained in step i "), preferably with LiAlH 4 , to obtain the corresponding alcohol, k") reaction of the product obtained in step j ") with the diethylenetriamine pentaacetic dianhydride,
1") réaction du produit obtenu à l'étape k") avec du chlorure de Gd (UI)1 de Mn (II) ou du pertechnétate.1 ") reaction of the product obtained in step k") with Mn (II) Gd (UI) 1 chloride or pertechnetate.
38. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un complexe selon l'une quelconque des revendications 1 à 33, ou obtenue par le procédé selon l'une quelconque des revendications 34 à 37, dans un excipient pharmaceutiquement acceptable.38. Pharmaceutical composition characterized in that it comprises at least one complex according to any one of claims 1 to 33, or obtained by the method according to any one of claims 34 to 37, in a pharmaceutically acceptable excipient.
39. Utilisation de la composition pharmaceutique selon la revendication 38 pour la détection des maladies neurodégénératives telles que la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson, et la sclérose en plaque. 39. Use of the pharmaceutical composition according to claim 38 for the detection of neurodegenerative diseases such as Alzheimer's disease, Parkinson's disease, and multiple sclerosis.
40. Utilisation de la composition pharmaceutique selon la revendication 38 pour le traitement ou l'amélioration d'une maladie neurodégénérative telle que la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson ou la sclérose en plaque. 40. Use of the pharmaceutical composition according to claim 38 for the treatment or amelioration of a neurodegenerative disease such as Alzheimer's disease, Parkinson's disease or multiple sclerosis.
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