FR2669637A1 - NOVEL PYRIDOBENZOINDOLE DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND COMPOSITIONS CONTAINING THEM. - Google Patents
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Abstract
Description
La présente invention concerne de nouveaux dérivés de pyridobenzoindole de formule générale
le cas échéant leurs hydrates, leurs sels d'addition avec les acides, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.The present invention relates to novel pyridobenzoindole derivatives of the general formula
where appropriate their hydrates, their addition salts with acids, their preparation and the pharmaceutical compositions containing them.
Dans la demande de brevet européen 239 476 ont été décrits des dérivés de y-carboline de formule générale
dans laquelle R1 et R5 sont entre autres des atomes d'hydrogène, R2 peut représenter un atome d'hydrogène, un radical hydroxy ou alcoyloxy, R3 et R4 sont notamment des radicaux alcoyle et n égale 2 à 4, qui présentent une activité anti-tumorale.In the European patent application 239,476 have been described γ-carboline derivatives of general formula
in which R 1 and R 5 are, for example, hydrogen atoms, R 2 may represent a hydrogen atom, a hydroxy or alkyloxy radical, R 3 and R 4 are in particular alkyl radicals and n is equal to 2 to 4, which have an anti-hydrogen activity, tumor.
Par ailleurs, les dérivés du pyridoindole non substitués en position -4 sont décrits dans la littérature [J. Med. Chem., 31, 398 (1988)] comme des composés inactifs. Moreover, the 4-unsubstituted pyridoindole derivatives are described in the literature [J. Med. Chem., 31, 398 (1988)] as inactive compounds.
Les nouveaux dérivés du pyridobenzoindole de formule générale (I) dans laquelle:
R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant 1 ou 2 atomes de carbone, alk représente un radical alcoylène droit ou ramifié contenant 2 à 4 atomes de carbone, R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant 1 ou 2 atomes de carbone et
R2 représente un radical hydroxy ou méthoxy, présentent des propriétés anti-tumorales particulièrement intéressantes.The novel pyridobenzoindole derivatives of the general formula (I) in which:
R represents a hydrogen atom or an alkyl radical containing 1 or 2 carbon atoms, alk represents a straight or branched alkylene radical containing 2 to 4 carbon atoms, R 1 represents a hydrogen atom or an alkyl radical containing 1 or 2 carbon atoms and
R2 represents a hydroxyl or methoxy radical, have particularly advantageous anti-tumor properties.
Selon l'invention, les produits de formule générale (I) peuvent être obtenus à partir du dérivé chloré de formule générale
dans laquelle R1, est défini comme précédemment par action d'une amine de formule générale
H2N - alk - N(R)2 (lui) dans laquelle alk et R sont définis comme précédemment, suivie le cas échéant de la transformation du produit méthoxylé ainsi obtenu, de formule générale
dans laquelle R, R1 et alk sont définis comme ci-dessus, en un dérivé hydroxy-9 pyrido[4,3-b]benzo[e]indole. According to the invention, the products of general formula (I) can be obtained from the chlorinated derivative of general formula
in which R 1 is defined as above by the action of an amine of general formula
H2N-alk-N (R) 2 (II) in which alk and R are defined as above, optionally followed by the conversion of the methoxylated product thus obtained, of general formula
wherein R, R 1 and alk are defined as above, to a 9-hydroxy-pyrido [4,3-b] benzo [e] indole derivative.
La réaction de l'amine de formule générale (III) sur le dérivé chloré de formule générale (II) s'effectue en présence d'un excès de l'amine, de préférence sous azote, éventuellement dans un solvant organique inerte, ou sans solvant, à une température comprise entre la température de reflux du mélange réactionnel, et 2500C (autoclave). The reaction of the amine of general formula (III) with the chlorinated derivative of general formula (II) is carried out in the presence of an excess of the amine, preferably under nitrogen, optionally in an inert organic solvent, or without solvent, at a temperature between the reflux temperature of the reaction mixture, and 2500C (autoclave).
La déméthylation s'effectue par toute méthode connue qui n'altère pas le reste de la molécule. Demethylation is carried out by any known method which does not alter the rest of the molecule.
Le dérivé chloré de formule générale (II) pour lequel R1, est un atome d'hydrogène peut être préparé à partir de la pyridone correspondante, de formule
par action d'un agent de chloration.The chlorinated derivative of general formula (II) for which R 1 is a hydrogen atom can be prepared from the corresponding pyridone of formula
by action of a chlorinating agent.
On opère généralement au moyen d'un agent de chloration choisi parmi l'oxychlorure de phosphore ou les dérivés halogénés du phosphore en présence d'une base tertiaire (diéthylaniline, diméthylaniline par exemple) dans un solvant organique tel qu'un un nitrile (acétonitrile par exemple), à une température comprise entre 75 et 900C (température de reflux du mélange réactionnel). The process is generally carried out using a chlorinating agent chosen from phosphorus oxychloride or halogenated phosphorus derivatives in the presence of a tertiary base (diethylaniline, dimethylaniline, for example) in an organic solvent such as a nitrile (acetonitrile). for example), at a temperature between 75 and 900C (reflux temperature of the reaction mixture).
De préférence, la réaction s'effectue sous azote. Preferably, the reaction is carried out under nitrogen.
Le produit de formule générale (II) pour lequel R1 est un radical alcoyle peut-être obtenu par alkylation du produit pour lequel R1 est un atome d'hydrogène par exemple par action du dérivé halogéné convenable, en présence de carbonate de potassium. The product of general formula (II) for which R 1 is an alkyl radical may be obtained by alkylation of the product for which R 1 is a hydrogen atom, for example by the action of the suitable halogenated derivative, in the presence of potassium carbonate.
Le produit de formule (IV) peut être préparé à partir de l'hydrazone de formule
par réaction de Fisher thermique, par analogie avec la méthode décrite par C.H. NGUYEN et E. BISAGNI, Tetrahedron, 42 (8), 2203 (1986).The product of formula (IV) can be prepared from the hydrazone of formula
by Fisher thermal reaction, by analogy with the method described by CH NGUYEN and E. BISAGNI, Tetrahedron, 42 (8), 2203 (1986).
L'hydrazone de formule (V) est préparée par condensation d'hydrazino-4-1H-pyridone-2 avec la méthoxy-6 tétralone-2. La réaction s'effectue généralement dans un solvant organique tel qu'un alcool (éthanol par exemple), à la température de reflux du mélange réactionnel. The hydrazone of formula (V) is prepared by condensation of hydrazino-4-H-pyridone-2 with 6-methoxy-2-tetralone. The reaction is generally carried out in an organic solvent such as an alcohol (for example ethanol) at the reflux temperature of the reaction mixture.
La méthoxy-6 tétralone peut être obtenue selon la méthode décrite dans J. Am. Chem. Soc., 82, 2573 (1960). The 6-methoxy tetralone can be obtained according to the method described in J. Am. Chem. Soc., 82, 2573 (1960).
L'hydrazino-4-1H-pyridone-2 peut être préparée selon la méthode décrite par C.H. NGUYEN et E. BISAGNI, Tetrahedron, 42 (8), 2203 (1986). The 4-hydrazino-1H-pyridone-2 may be prepared according to the method described by C.H. NGUYEN and E. BISAGNI, Tetrahedron, 42 (8), 2203 (1986).
Les dérivés de pyridobenzoindole de formule générale (I) peuvent être purifiés par cristallisation ou par chromatographie. The pyridobenzoindole derivatives of general formula (I) can be purified by crystallization or by chromatography.
Les nouveaux dérivés de pyridobenzoindole selon l'invention peuvent être transformés en sels d'addition avec les acides, par action d'un acide dans un solvant organique. Le sel précipite, éventuellement après concentration de sa solution, il est séparé par filtration ou décantation. The novel pyridobenzoindole derivatives according to the invention can be converted to acid addition salts by the action of an acid in an organic solvent. The salt precipitates, possibly after concentration of its solution, it is separated by filtration or decantation.
Comme sels pharmaceutiquement acceptables, on peut citer les sels d'addition avec les acides minéraux tels que chlorhydrates, bromhydrates, sulfates, nitrates, phosphates, ou organiques tels que acétate, propionates, succinates, maléates, fumarates, méthanesulfonates, p.toluènesulfonates, iséthionates ou des dérivés de substitution de ces composés. As pharmaceutically acceptable salts, mention may be made of addition salts with mineral acids such as hydrochlorides, hydrobromides, sulphates, nitrates, phosphates, or organic such as acetate, propionates, succinates, maleates, fumarates, methanesulphonates, toluenesulphonates, isethionates or substitution derivatives of these compounds.
Les dérivés de pyridobenzoindole, selon l'invention et leurs sels peuvent exister à l'état d'hydrates, il est entendu que ces formes hydratées entrent aussi dans le cadre de la présente invention. The pyridobenzoindole derivatives according to the invention and their salts may exist in the form of hydrates, it is understood that these hydrated forms are also within the scope of the present invention.
De plus lorsque le symbole alk est un radical alcoylène ramifié, les dérivés du pyridobenzoindole présentent des formes isomères. Il est entendu que ces formes isomères entrent aussi dans le cadre de l'invention. In addition, when the alk symbol is a branched alkylene radical, the pyridobenzoindole derivatives have isomeric forms. It is understood that these isomeric forms are also within the scope of the invention.
Les dérivés de formule générale (I) sont particulièrement intéressants comme agents anti-tumoraux. The derivatives of general formula (I) are particularly advantageous as anti-tumor agents.
Leurs propriétés anti-tumorales ont notamment été mises en évidence in vitro à une concentration voisine de 15 à 1,5 pg/disque dans le test de cytotoxicité différentielle, selon la technique décrite par T.H. Corbett et coll., Investigational new drug, 4, 207-220 (1986), et in vivo sur les tumeurs greffées de la souris, plus particulièrement sur leucémie P388, le produit étudié s'est montré actif à la dose de 20 mg/kg par voie intrapéritonéale. In particular, their anti-tumor properties have been demonstrated in vitro at a concentration of about 15 to 1.5 μg / disc in the differential cytotoxicity assay, according to the technique described by TH Corbett et al., Investigational new drug, 4, 207-220 (1986), and in vivo on grafted tumors of the mouse, more particularly on P388 leukemia, the product studied was active at a dose of 20 mg / kg intraperitoneally.
Leur toxicité chez la souris exprimée par leur dose maximale tolérée est supérieure à 20 et 40 mg/kg par voie intrapéritonéale. Their toxicity in mice expressed by their maximum tolerated dose is greater than 20 and 40 mg / kg intraperitoneally.
D'un intérêt particulier pour leur activité anti-tumorale sont principalement les dérivés du pyridobenzoindole de formule générale (I), pour lesquels:
R est un radical méthyle, alk est un radical alcoylène droit ou ramifié contenant 2 à 4 atomes de carbone, R1 est un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, et R2 est un radical hydroxy, ainsi que leurs sels et le cas échéant leurs hydrates.Of particular interest for their anti-tumor activity are mainly the pyridobenzoindole derivatives of general formula (I), for which:
R is a methyl radical, alk is a straight or branched alkylene radical containing 2 to 4 carbon atoms, R 1 is a hydrogen atom or a methyl radical, and R 2 is a hydroxy radical, as well as their salts and, where appropriate, their salts; hydrates.
Notamment le [(diméthylamino-3) propyl] amino-1 hydroxy-9 SH-pyrido[4,3-b]benzol[e]indole, ainsi que ses sels et ses formes hydratées,
Les exemples suivants donnés à titre non limitatif illustrent la présente invention. In particular, [(3-dimethylamino) -propyl] amino-1-hydroxy-9H-pyrido [4,3-b] benzol [e] indole, as well as its salts and hydrated forms,
The following examples given by way of non-limiting example illustrate the present invention.
EXEMPLE 1
Le [(diméthylamino-3) propyl] amino-1 méthoxy-9 5H-pyrido [4,3-b] benzo [e] indole (base libre) est libéré par l'ammoniac en excès à partir de 1,8 g du bimaléate correspondant puis extrait et séché.EXAMPLE 1
[(3-Dimethylamino) propyl] amino-1-methoxy-5H-pyrido [4,3-b] benzo [e] indole (free base) is liberated by the excess ammonia from 1.8 g of corresponding bimaleate then extracted and dried.
Le produit ainsi obtenu est placé dans un ballon réactionnel de 250 cm3 muni d'un agitateur sous argon, avec 66 cm3 d'acide bromhydrique (d = 1,47; 47%).Ce mélange, devenu homogène à l'ébullition, est chauffé à reflux pendant 6 heures et concentré à sec sous pression réduite. Le résidu solide est dissous dans l'eau (200 cm3) alcalinisé par l'ammoniaque à 28% (20 cm3) que l'on ajoute goutte à goutte, pour former un précipité gommeux.The product thus obtained is placed in a reaction flask of 250 cm 3 equipped with an argon stirrer, with 66 cm 3 of hydrobromic acid (d = 1.47, 47%) .This mixture, which has become homogeneous at boiling, is refluxed for 6 hours and concentrated to dryness under reduced pressure. The solid residue is dissolved in water (200 cm3) alkalinized with 28% ammonia (20 cm3) which is added dropwise to form a gummy precipitate.
Au mélange résultant, on ajoute 200 cm3 d'acétate d'éthyle et agite l'ensemble pendant une heure. La phase organique est décantée et les eaux mères saturées par le chlorure de sodium sont extraites deux fois avec 100 cm3 d'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée, traitée avec 5 g de charbon animal pour la décolorer, puis filtrée et concentrée à sec. To the resulting mixture, 200 cm3 of ethyl acetate is added and the mixture is stirred for one hour. The organic phase is decanted and the mother liquors saturated with sodium chloride are extracted twice with 100 cm3 of ethyl acetate. The organic phase is dried over sodium sulphate, filtered, treated with 5 g of animal charcoal to decolorize it, then filtered and concentrated to dryness.
Le résidu solide est repris dans 40 cm3 d'éthanol, et traité avec 2,5 g d'acide maléique en solution dans 20 cm3 d'éthanol à l'ébullition. Le bimaléate du [(diméthylamino-3) propyl] amino-1 hydroxy-9 5H-pyrido [4,3-b] benzo [e) indole hydraté avec 0,25 H20 (1,25 g, Rdt = 70%) est ainsi obtenu, sous forme de microcristaux;
F = 195-2000C (décomposition).The solid residue is taken up in 40 cm3 of ethanol, and treated with 2.5 g of maleic acid in solution in 20 cm3 of boiling ethanol. The [3-dimethylamino-3-propyl] amino-1-hydroxy-5H-pyrido [4,3-b] benzo [e) indole bimalea hydrate with 0.25 H 2 O (1.25 g, yield = 70%) is thus obtained, in the form of microcrystals;
F = 195-2000C (decomposition).
Le bimaléate de [(diméthylamino-3) propyl] amino-1 méthoxy-9 5H-pyrido [4,3-b] benzo [e] indole peut être obtenu de la manière suivante
Le chloro-1 méthoxy-9 5H-pyrido [4,3-b] benzo [e] indole (1,8 g) est placé dans un ballon de 250 cm3 contenant 50 cm3 (large excès) de diméthylamino-3 propylamine et chauffé à reflux (1500C), sous azote et sous agitation, pendant 48 heures (disparition totale du dérivé chloré, contrôlé sur plaque de silice).[(3-Dimethylamino) propyl] amino-1-methoxy-5H-pyrido [4,3-b] benzo [e] indole bimaleate can be obtained as follows
The 1-chloro-9-methoxy-5H-pyrido [4,3-b] benzo [e] indole (1.8 g) is placed in a 250 cm3 flask containing 50 cm3 (large excess) of 3-dimethylaminopropylamine and heated. at reflux (1500C), under nitrogen and with stirring, for 48 hours (complete disappearance of the chlorinated derivative, controlled on a silica plate).
L'excès de la diamine est évaporé au bain-marie sous pression réduite et le résidu est repris dans l'eau puis alcalinisé par l'ammoniaque. Le solide formé est filtré, lavé à l'eau, repris dans le chlorure de méthylène et lavé avec 150 cm3 d'eau et 10 cm3 d'ammoniaque. The excess diamine is evaporated in a water bath under reduced pressure and the residue is taken up in water and then alkalinized with ammonia. The solid formed is filtered, washed with water, taken up in methylene chloride and washed with 150 cm3 of water and 10 cm3 of ammonia.
Après chromatographie sur alumine et salification par l'acide maléique dans les conditions usuelles, on obtient 2,56 g (R = 69 %) de bimaléate de [(diméthylamino-3) propyl]amino-1 méthoxy-9 5H-pyrido [4,3-b] benzo [e] indole attendu, fondant à 204-2060C avec décomposition. After chromatography on alumina and salification with maleic acid under the usual conditions, 2.56 g (R = 69%) of [(3-dimethylamino) -propyl] -amino-1-methoxy-5H-pyrido [4-bimalimide are obtained. , 3-b] benzo [e] indole expected, melting at 204-2060C with decomposition.
Le chloro-1 méthoxy-9 5H-pyrido [4,3-b] benzo [e] indole peut être obtenu de la manière suivante:
Dans un ballon de 1 litre, muni d'un agitateur magnétique, d'une ampoule à addition, d'un réfrigérant et maintenu sous azote, on introduit 4 g de méthoxy-9-2H,5H-pyrido [4,3-b] benzo [e] indolone-1 repris dans l'éthanol bouillant et soigneusement séché, 14,1 g (4 équivalents) de chlorure de benzyl triéthylammonium, 3,6 g (4 équivalents) d'acétamide, 40 cm3 d'acétonitrile et 9,12 g (4 équivalents) de diéthylaniline fraichement rectifiée.1-Chloro-9-methoxy-5H-pyrido [4,3-b] benzo [e] indole can be obtained as follows:
In a 1-liter flask equipped with a magnetic stirrer, an addition funnel, a condenser and kept under nitrogen, 4 g of 9-methoxy-5H-pyrido [4,3-b] are introduced. ] benzo [e] indolone-1 taken up in boiling ethanol and carefully dried, 14.1 g (4 equivalents) of benzyl triethylammonium chloride, 3.6 g (4 equivalents) of acetamide, 40 cm3 of acetonitrile and 9.12 g (4 equivalents) of freshly rectified diethylaniline.
Par l'ampoule, on ajoute progressivement 70 cm3 d'oxychlorure de phosphore rectifié, et observe une réaction exothermique. Le mélange est chauffé à reflux pendant 20 heures, tandis qu'après être passé par une phase homogène, un précipité apparaît. By the ampoule, 70 cm3 of rectified phosphorus oxychloride is gradually added, and an exothermic reaction is observed. The mixture is heated at reflux for 20 hours, while after passing through a homogeneous phase, a precipitate appears.
On concentre à sec, au bain marie chauffé à 700C et sous pression réduite (15 mm de Hg).It is concentrated to dryness in a water bath heated to 700 ° C. and under reduced pressure (15 mmHg).
Au résidu obtenu, on ajoute 300 cm3 d'eau glacée et le mélange, bien agité pendant 2 heures, est chauffé à 700C pendant 20 minutes. On complète à 600 cm3 par de l'eau, chauffe à ébullition pendant 5 minutes et laisse refroidir à température ambiante sous agitation. Après avoir refroidi, on obtient un précipité jaune, que l'on filtre à froid et lave ensuite à l'eau froide. Ce précipité est repris dans 500 cm3 d'eau distillée et le mélange est alcalinisé, à froid, par l'ammoniaque. L'ensemble est laissé sous agitation pendant 1 nuit et le précipité est filtré et lavé à l'eau. Il est recristallisé dans l'alcool en donnant 2,6 g d'aiguilles jaunes de chloro-1 méthoxy-9 5H-pyrido [4,3-b] benzo [e] indole; F > 2600C;
Rendement 60%.To the residue obtained, 300 cm3 of ice-cold water are added and the mixture, stirred well for 2 hours, is heated at 700 ° C. for 20 minutes. It is made up to 600 cm3 with water, boiled for 5 minutes and allowed to cool to room temperature with stirring. After cooling, a yellow precipitate is obtained, which is filtered cold and then washed with cold water. This precipitate is taken up in 500 cm3 of distilled water and the mixture is alkalinized, cold, with ammonia. The whole is left stirring for 1 night and the precipitate is filtered and washed with water. It is recrystallized from alcohol to give 2.6 g of 1-chloro-9-methoxy-5H-pyrido [4,3-b] benzo [e] indole yellow needles; F>2600C;
Yield 60%.
La méthoxy-9-2H,5H-pyrido [4,3-b] benzo [e] indolone-1 peut être obtenue de la manière suivante:
Dans un tricol de 1 litre, on mélange la N-(1H-pyridone-2 yl)-4 N' - (méthoxy-6 tétrahydro-1,2,3,4-naphtalènylidène)-2 hydrazine (18 g) et le diphényléther (700 cm3) puis chauffe à reflux pendant 30 minutes, en maintenant l'ensemble sous bonne agitation et sous azote. Le mélange devient homogène et se décolore. Le chauffage est interrompu pour laisser refroidir à 2000C et contrôler que le composé de départ est entièrement transformé: plaque de silice
Merck, éluant chlorure de méthylène-éthanol 8/2 en volumes, (rf hydrazone = 0,5, rf composé intermédiaire = 0,8).En continuant à agiter, le charbon palladié à 10% (4g) en suspension dans le diphényléther (20 cm3) est ajouté progressivement, avec précaution (mousses et dégagement d'hydrogène), et le nouveau mélange est chauffé à reflux pendant 30 minutes (disparition du composé intermédiaire) (rf = 0,35 silice-acétate d'éthyle pur; produit attendu: rf = 0,58). Le mélange est alors repris dans 600 cm3 d'éthoxy-2 éthanol bouillant, filtré pour éliminer le charbon palladié et concentré à sec. Le solide obtenu est additionné de 70 cm3 d'éthanol absolu, agité pendant 18 heures, filtré et séché pour donner 11 g (R = 68%) de microcristaux jaunâtres (F > 2600C) correspondants à la méthoxy-9-2H,5H-pyrido [4,3-b] benzo [e] indolone-1.Methoxy-9-2H, 5H-pyrido [4,3-b] benzo [e] indolone-1 can be obtained as follows:
In a 3-liter tricolor, N- (1H-pyridon-2-yl) -4 N '- (6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalenylidene) -2 hydrazine (18 g) was mixed and the diphenyl ether (700 cm3) and then refluxed for 30 minutes, keeping the whole under good stirring and under nitrogen. The mixture becomes homogeneous and fades. Heating is interrupted to cool to 2000C and check that the starting compound is fully processed: silica plate
Merck, eluent methylene chloride-ethanol 8/2 by volume, (rf hydrazone = 0.5, rf intermediate compound = 0.8). Continuing to stir, the palladium-coated carbon 10% (4g) suspended in diphenyl ether (20 cm3) is added gradually, carefully (foams and evolution of hydrogen), and the new mixture is heated at reflux for 30 minutes (disappearance of the intermediate) (rf = 0.35 silica-pure ethyl acetate; expected product: rf = 0.58). The mixture is then taken up in 600 cm3 of boiling 2-ethoxy-ethanol, filtered to remove the palladium-carbon and concentrated to dryness. The solid obtained is treated with 70 cm 3 of absolute ethanol, stirred for 18 hours, filtered and dried to give 11 g (R = 68%) of yellowish microcrystals (mp> 2600 ° C.) corresponding to methoxy-9-2H, 5H- pyrido [4,3-b] benzo [e] indolone-1.
La N-(1H-pyridone-2 yl)-4 N' - (méthoxy-6 tétrahydro-1,2,3,4 naphtalènylidène)-2 hydrazine peut être obtenue de la manière suivante:
Le mélange de l'hydrazino-4-1H-pyridone-2 (9,8 g) dans l'éthanol absolu (150 cm3) est chauffé à reflux. A la solution, devenue homogène à l'ébullition, on ajoute la méthoxy-6 tétralone-2 (16,6 g) et le mélange, devenu rapidement hétérogène, est chauffé à reflux pendant 2 heures (disparition de l'hydrazine contrôlée par
CCM sur plaque de silice Merck, éluant chlorure de méthylène-éthanol 1/1 en volumes).Le précipité formé est filtré, repris dans l'éthanol dans lequel l'hydrazone est peu soluble puis filtré à froid pour donner (19,3 g (83%)) de microcristaux jaunes de N- (1 H-pyridone-2 yl)-4 N' - (méthoxy-6 tétrahydro-1,2,3,4naphtalènylidène)-2 hydrazine, F = 220 - 2250C, avec décomposition.N- (1H-pyridon-2-yl) -4N '- (6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalenylidene) -2 hydrazine can be obtained as follows:
The mixture of 4-hydrazino-1H-pyridone-2 (9.8 g) in absolute ethanol (150 cm3) is refluxed. To the solution, which has become homogeneous on boiling, is added 6-methoxy-2-tetralone (16.6 g) and the mixture, which has rapidly become heterogeneous, is refluxed for 2 hours (disappearance of the hydrazine controlled by
TLC on Merck silica plate, eluent methylene chloride-ethanol 1/1 by volume). The precipitate formed is filtered, taken up in ethanol in which the hydrazone is sparingly soluble and then filtered cold to give (19.3 g (83%)) yellow microcrystals of N- (1 H -pyridon-2-yl) -4N '- (6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalenylidene) hydrazine, mp = 220-2250C, with decomposition.
L'hydrazino-4-1H-pyridone-2 peut être obtenue selon la méthode décrite par E. Bisagni et C.H. Nguyen, Tetrahedron, 42, 2303 (1986). Hydrazino-4-H-pyridone-2 can be obtained according to the method described by E. Bisagni and C.H. Nguyen, Tetrahedron, 42, 2303 (1986).
La présente invention concerne également les compositions pharmaceutiques qui contiennent comme produit actif au moins un produit de formule générale (I) à l'état pur (sous forme libre ou sous forme de sel) ou en association avec un ou plusieurs adjuvants pharmaceutiquement acceptables. Ces compositions peuvent être utilisées par voie parentérale. The present invention also relates to pharmaceutical compositions which contain as active product at least one product of general formula (I) in pure form (in free form or in salt form) or in combination with one or more pharmaceutically acceptable adjuvants. These compositions can be used parenterally.
Les compositions pour administration parentérale, peuvent être des solutions stériles aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des émulsions. Comme solvant ou véhicule, on peut employer le propylèneglycol, un polyéthylèneglycol, des huiles végétales, en particulier l'huile d'olive et des esters organiques injectables, par exemple l'oléate d'éthyle. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, émulsifiants ou dispersants. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple à l'aide d'un filtre bactériologique, en incorporant à la composition des agents stérilisants, par irradiation ou par chauffage. Elles peuvent également être préparées sous forme de compositions solides stériles qui seront dissoutes au moment de l'emploi dans de l'eau stérile ou tout autre milieu stérile injectable. The compositions for parenteral administration may be aqueous or nonaqueous sterile solutions, suspensions or emulsions. As the solvent or vehicle, propylene glycol, a polyethylene glycol, vegetable oils, in particular olive oil and injectable organic esters, for example ethyl oleate, may be used. These compositions may also contain adjuvants, in particular wetting agents, emulsifiers or dispersants. Sterilization can be done in several ways, for example by means of a bacteriological filter, by incorporating sterilizing agents into the composition, by irradiation or by heating. They can also be prepared as sterile solid compositions which will be dissolved at the time of use in sterile water or any other sterile injectable medium.
En thérapeutique humaine, les médicaments selon la présente invention sont particulièrement utiles dans le traitement des cancers digestifs, des cancers pulmonaires, des cancers des testicules ou des ovaires ainsi que dans les traitements des cancers de la tête et du cou. In human therapy, the medicaments according to the present invention are particularly useful in the treatment of digestive cancers, lung cancers, testicular or ovarian cancers as well as in the treatment of cancers of the head and neck.
D'une façon générale, le médecin déterminera la posologie qu'il estime la plus appropriée en fonction de l'âge, du poids et de tous les autres facteurs propres au sujet à traiter. In general, the doctor will determine the dosage he considers the most appropriate based on age, weight and all other factors specific to the subject to be treated.
Le mode d'administration préféré est la voie intraveineuse. A titre indicatif, les médicaments selon l'invention peuvent être administrés chez l'homme à raison de 30 à 200 mg/m2 par traitement, par voie intra-veineuse. The preferred mode of administration is the intravenous route. As a guide, the drugs according to the invention can be administered in humans at a rate of 30 to 200 mg / m 2 by treatment, intravenously.
L'exemple suivant, donné à titre non limitatif, illustre une composition selon la présente invention
EXEMPLE
On prépare une solution contenant 8,54 g de bimaléate du [(diméthylamino-3) propyl] amino-1 hydroxy-9 5H-pyrido [4,3-b] benzo [e] indole hydraté (0,5 H2O), en dissolvant ce produit dans du soluté physiologique apyrogène en quantité suffisante pour obtenir 100 cm3.The following example, given as a non-limiting example, illustrates a composition according to the present invention.
EXAMPLE
A solution containing 8.54 g of [(dimethylamino-3) propyl] amino-1-hydroxy-9H-pyrido [4,3-b] benzo [e] indole hydrate (0.5H 2 O) is obtained, dissolving this product in pyrogen-free saline in an amount sufficient to obtain 100 cm3.
La solution obtenue est répartie aseptiquement en ampoules, à raison de 2 cm3 par ampoule. Les ampoules sont scellées et contiennent chacune 100 mg de [(diméthylamino-3) propyl] amino-1 hydroxy-9 5H-pyrido [4,3-b] benzo [e] indole. The resulting solution is distributed aseptically into ampoules at a rate of 2 cm 3 per ampoule. The ampoules are sealed and each contains 100 mg of [(3-dimethylamino) propyl] amino-1-hydroxy-5H-pyrido [4,3-b] benzo [e] indole.
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