FR2656611A1 - Nouvelles quinolones, leurs sels, utiles comme agents antimicrobiens, procede de preparation et leur application a titre de medicaments et compositions les renfermant. - Google Patents

Nouvelles quinolones, leurs sels, utiles comme agents antimicrobiens, procede de preparation et leur application a titre de medicaments et compositions les renfermant. Download PDF

Info

Publication number
FR2656611A1
FR2656611A1 FR9000049A FR9000049A FR2656611A1 FR 2656611 A1 FR2656611 A1 FR 2656611A1 FR 9000049 A FR9000049 A FR 9000049A FR 9000049 A FR9000049 A FR 9000049A FR 2656611 A1 FR2656611 A1 FR 2656611A1
Authority
FR
France
Prior art keywords
sep
dihydro
salts
oxo
ethyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
FR9000049A
Other languages
English (en)
Other versions
FR2656611B1 (fr
Inventor
Ruxer Jean-Maris
Markus Astrid
Limbert Michael
Ousset Jean-Bernard
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sanofi Aventis France
Original Assignee
Francaise Hoechst Ste
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Francaise Hoechst Ste filed Critical Francaise Hoechst Ste
Priority to FR9000049A priority Critical patent/FR2656611B1/fr
Publication of FR2656611A1 publication Critical patent/FR2656611A1/fr
Application granted granted Critical
Publication of FR2656611B1 publication Critical patent/FR2656611B1/fr
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Produits de formule générale (I) (CF DESSIN DANS BOPI) R = éthyle, cyclopropyle, parafluorophényle; R1 , R2 = H, Hal, Alk, Alcoxy, NO2 , NH2 , NHAlk, NAlk1 Alk2 , acétamido, N-Alk acétamido, OH, pyrrolidinyl-1; R1 + R2 = méthylènedioxy; R3 = H, Hal, OH; X = H, F; leurs sels, procédé de préparation, application à titre de médicaments et compositions les renfermant.

Description

La présente invention concerne des nouvelles quinolones de formule générale I, définie ci-après, et leurs sels, qui sont utiles comme agents antimicrobiens, un procédé de leur préparation, leur application comme médicaments et les compositions les renfermant.
On sait que certaines quinolones, et notamment certaines fluoroquinolones, sont de puissants agents antibactériens, présentant un large spectre aussi bien sur les bactéries pathogènes des voies urinaires que sur celles de l'appareil gastro-intestinal. Cependant, ces agents sont généralement rapidement métabolisés et produisent dans certains cas, des effets secondaires gênants, si bien que l'homme du métier recherche des agents antibactériens possédant une bonne activité contre les streptocoques et les anaérobies, tout en occasionnant peu ou pas d'effets secondaires (D.T.W. Chu et al, Antimicrob. Agents Chemother, 33 131-135, 1989).
Or la Demanderesse a découvert de nouvelles quinolones répondant à ces objectifs. La présente invention concerne donc les produits de formule générale (I) appartenant à la famille générale des quinolones
Figure img00010001
dans laquelle R représente un groupement éthyle, cyclopropyle ou parafluorophényle, X représente un atome d'hydrogène ou un atome de fluor, R1 et R2, soit identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un groupement alkyle, alcoxyle, nitro, amino, monoalkylamino, dialkylamino, acétamido, N-alkyl-acétamido, hydroxyle ou pyrrolidinyl-l, soit forment ensemble un groupement méthylénedioxyle et R# représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un groupement hydroxyle, ainsi que leurs sels d'amine ou de métal alcalin ou alcalino-terreux.
Lorsque Ra est différent d'un atome d'hydro- gène, les produits de formule générale I peuvent exister sous forme d'énantiomères. Ces énantiomères pris individuellement et leur mélange racémique sont compris dans la présente invention.
Dans la présente description, l'expression "groupement alkyle" désigne un radical alkyle en C1-C6 > à chaîne droite ou ramifiée et peut désigner, par exemple, un groupement méthyle, éthyle, propyle, isopropyle butyle, isobutyle, méthyl-l-propyle, pentyle, hexyle.
Dans la présente description, l'expression "groupement alcoxyle" désigne un groupement alcoxyle en C1 Ç, à chaîne droite ou ramifiée et peut désigner, par exemple, un groupement méthoxyle, éthoxyle, propoxyle, butoxyle, pentyloxyle, hexyloxyle, isopropoxyle, isobutoxyle.
Dans la présente description, l'expression "atome d'halogène" peut désigner par exemple un atome de fluor, de chlore ou de brome.
Dans les groupements mono- et di-alkylamino et
N-alkylacétamido, le reste alkyle peut avoir les mêmes désignations que ci-dessus.
Les sels de métal alcalin ou alcalino-terreux des produits de formule (I) peuvent être, par exemple, les sels de sodium, de potassium, de lithium ou de calcium.
Les sels d'amines des produits de formule (I) peuvent être par exemple des monoalkylamines telles que la méthylamine, l'éthylamine, des dialkylamines telles que la diéthylamine, la dipropylamine, des trialkylamines telles que la triéthylamine et des amines cycliques telles que la pyrrolidine, la pipéridine, la morpholine, la pipérazine.
L'invention a plus particulièrement pour objet les produits suivants
a) les acides éthyl-l difluoro-678 dihydro-1,4 oxo-4 quinoléinecarboxylique-3 substitués en position 7 par un des groupements suivants
-(dihydro-3,4 1H-isoquinolyl-2),
- (dihydro-3,4 nitro-7 1H-isoquinolyl-2),
- (amino-7 dihydro-3,4 lH-isoquinolyl-21,
- (acétamido-7 dihydro-3,4 lH-isoquinolyl-2),
- (dihydro-3,4 méthylamino-7 1H-isoquinolyl-2 > ,
- (dihydro-3,4 diméthylamino-7 lH-isoqui- nolyl-2),
- (dihydro-3,4 (pyrrolidinyl-1)-7 1H-isoquinolyl-2),
- (dihydro-3,4 nitro-5 lH-isoquinolyl-2),
- (amino-5 dihydro-3,4 1H-isoquinolyl-2),
- (acétamido-5 dihydro-3,4 1H-isoquinolyl-2),
- (dihydro-3,4 (N-méthylacétamido)-5 1Hisoquinolyl-2),
- (dihydro-3,4 méthylamino-5 1H-isoquinolyl-2),
- dihydro-3,4 diméthylamino-5 1H-isoquinolyl-2),
- (dihydro-3,4 hydroxy-4 1H-isoquinolyl-2),
- (dihydro-3,4 diméthoxy-6,7 1H-isoquinolyl-2), ainsi que leurs sels ci-dessus définis ;
b) l'acide cyclopropyl-l fluoro-6 dihydro-1,4 oxo-4 (amino-7 dihydro-3,4 lH-isoquinolyl-2)-7 quinoléinecarboxylique-3, ainsi que ses sels ci-dessus définis
c) l'acide parafluorophényl-l fluoro-6 dihydro1,4 oxo-4 (amino-7 dihydro-3,4 lH-isoquinolyl-2)-7 quinoléinecarboxylique-3, ainsi que ses sels ci-dessus définis.
Les produits de formule générale (r) peuvent être préparés par un procédé caractérisé en ce que l'on fait réagir un produit de formule générale (II)
Figure img00040001
dans laquelle X et R ont la signification donnée précédemment avec un produit de formule générale (III)
Figure img00040002
dans laquelle R1, R2 et R3 ont la signification donnée précédemment pour obtenir le produit de formule générale (I) correspondant que, si désiré, l'on salifie selon les méthodes usuelles.
Dans des conditions préférentielles de mise en oeuvre du procédé selon l'invention, on fait réagir le produit de formule générale (II) avec un excès de produit de formule générale (III), à une température comprise entre 30 et 180"C, avantageusement entre 80 et 110 C, au sein d'un solvant dipolaire aprotique anhydre tel que l'acétonitrile, la pyridine, le nitrométhane, le diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde, la N-méthylpyrrolidone-2, en présence d'un excès d'une base anhydre compatible choisie parmi les trialkylamines telles que la triéthylamine et les hydrogénocarbonates et carbonates de métal alcalin anhydres tels que l'hydrogénocarbonate de sodium, le carbonate de sodium.
Avantageusement, la condensation du produit de formule (Il) avec le produit de formule (III) est réalisée en milieu anhydre, aux environs de llO"C, dans le diméthyl formamide, en présence d'un excès de triéthylamine et du produit de formule (III > . En fin de réaction, le produit de formule générale (I) correspondant est isolé du milieu réactionnel par des moyens connus en soi.
Les produits de formule générale (II) sont connus et ils sont répertoriés dans les Chemical Abstracts sous les numéros de registre suivants RN75338-42-0 (II avec
R = Et et X = F), RN 94695-52-0 (II avec R = cyclopropyle et X = F), RN 103994-87-2 (II avec R = parafluorophényle et
X = F), RN 70032-25-6 (II avec R = Et et X = H), RN 9310730-3 (Il avec R = cyclopropyle et X = H) et RN 103994-99-6 (II avec R = parafluorophényle et X = H).
Les produits de formule générale (III) sont soit connus, soit aisément accessibles à partir d'isoquinoléines ou de tétrahydro-1,2,3,4 commerciales ou décrites dans la littérature par la mise en oeuvre de procédés connus en soi en recourant, si nécessaire, de façon connue, à l'emploi transitoire de groupements protecteurs convenables -des fonctions amino et/ou hydroxyle éventuellement présentes et qui peuvent être facilement éliminés par hydrolyse ou hydrogénolyse ménagée, comme décrit dans les exemples ou de manière analogue.
Le tableau II mentionne divers produits de formule générale (III) ainsi que soit leur RN s'ils sont décrits dans la littérature, soit un procédé pour les préparer s'ils sont nouveaux.
Les produits de formule générale (I) ci-dessus et leurs sels d'amines ou de métaux alcalins ou alcalinoterreux pharmaceutiquement acceptables sont doués d'intéressantes propriétés pharmacologiques : ils manifestent notamment d'importantes propriétés bactéricides vis-à-vis d'un nombre élevé de souches pathogènes, à savoir des bactéries gram-positives, gram-négatives et d'autres microorganismes. En outre, la toxicité présentée par les composés de l'invention s'est montrée compatible avec leur utilisation à des fins thérapeutiques. Ces propriétés justifient leur application en thérapeutique et l'invention a également pour objet à titre de médicaments, les produits tels que définis par la formule générale (I) ci-dessus ainsi que leurs sels d'amines et de métaux alcalins et alcalino-terreux pharmaceutiquement acceptables.A cet effet, les composés de l'invention peuvent être utilisés, à la dose journalière de 1 à 100 mg/kg, dans les infections bactériennes chez les mammifères ou interviennent, par exemple Aeromonas, Edwardsiel la, Pasteurella, Pseudomonas,
Streptococcus.
Ainsi, la présente invention a pour objet, selon un aspect ultérieur, des compositions pharmaceutiques pour le traitement des infections bactériennes contenant, en tant que principe actif, un composé de formule (I) cidessus ou un de ses sels d'amines ou de métal alcalin ou alcalino-terreux pharmaceutiquement acceptable.
Les compositions thérapeutiques de l'invention peuvent être présentées sous toutes les formes convenant à l'administration en thérapie humaine ou vétérinaire.
Pour ce qui concerne 1 t unité d'administration, celle-ci peut prendre la forme, par exemple, d'un comprimé dragéifié ou non, d'une capsule, d'une gélule, d'une poudre, d'un granulé, d'une suspension ou d'un sirop, pour l'administration orale, d'un suppositoire pour l'administration parentérale ou d'une forme d'administration intrautérine ou intra-mammaire.
La quantité totale de principe actif peut varier entre 100 et 5000 mg par unité d'administration, ledit principe actif pouvant être seul ou en mélange avec des véhicules ou excipients pharmaceutiquement appropriés tels que, par exemple, eau distillée, amidon, talc, stéarate de magnésium, polyvinylpyrrolidone, acide alginique, silice colloïdale, chlorure de sodium, dioxyde de titane, beurre de cacao, agents édulcorants et similaires.
Les exemples suivants illustrent la présente invention sans toutefois la limiter.
Tous les produits de formule générale (I) décrits dans les exemples ou cités dans le tableau I ont été controlés par l'analyse centésimale et leur structure a été vérifiée par l'analyse RMN du proton en solution dans le diméthylsulfoxyde Dq (sauf pour les produits 1 et 14 pour lesquels on a utilisé le chloroforme deutéré) avec un appareil BRUKER AC 200. La structure des tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléines de formule générale (III) a été également vérifiée par RMN du proton et, dans le cas où elles ont été obtenues à l'état cristallisé, elles ont été contrôlées par l'analyse centésimale. Les résultats des analyses centésimales ne sont pas mentionnés, mais ils sont satisfaisants et conformes aux normes traditionnellement exigées.Les déplacements chimiques des divers protons des produits de formule générale (I) et (II) ne sont pas tous indiqués mais ils sont en accord avec les structures proposées. Le proton H2 des produits de formule générale (I) donne un singulet vers 8,9 ppm lorsque R représente un groupement éthyle, vers 8,8 ppm lorsque R représente un groupement parafluorophényle et vers 8,6 ppm lorsque R représente un groupement cyclopropyle.
Le proton Hs des produits de formule générale (I) donne, lorsque X = F, un doublet de doublet vers 7,9 ppm dont les constantes de couplage avec les atomes de fluor en position 6 et 8 sont respectivement de 12 Hz et 1,7 Hz. Lorsque X = H, le proton Hs des produits de formule générale (I) donne un doublet vers 8 ppm avec une constante de couplage avec l'atome de fluor en position ortho d'environ 13 Hz.
Les déplacements chimiques des protons du cycle tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine des produits de formule générale (I) sont indiqués dans le tableau I sous les références H.a à H8a.
Procédé A - Exemples 1 - 14
On chauffe 5 heures à 110 C, sous agitation, en milieu anhydre
- 10 mmoles d'un produit de formule générale (Il),
- 20 mmoles d'un produit de formule générale (III),
- 100 mmoles de triéthylamine,
- 400 mmoles de diméthylformamide
puis le milieu réactionnel est concentré sous pression réduite. L'huile résiduelle obtenue, souvent partiellement cristallisée, est reprise avec de l'eau et de l'insoluble ; on isole l'acide cherché de formule générale (I) correspondante soit directement par cristallisation dans le solvant S, soit après chromatographie flash sur gel de silice dans le mélange dichlorométhane-méthanol 95-5 (V/V), évaporation des solvants d'élution et cristallisation dans le solvant S.L'acide de formule générale (I) obtenu est ensuite recristallisé par chaud et froid dans le solvant S pour conduire au produit pur dont certaines constantes physiques sont données dans le tableau I.
Dans ce tableau I, on indique dans les colonnes Zo-Z8, la nature des substituants présents sur le cycle tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine aux positions 4-8 de cet hétérocycle.
Le produit préparé est un produit de formule
Dans les exemples 1-17, R représente un groupement éthyle, X représente un atome de fluor et le produit de départ de formule générale (II) est l'acide éthyle oxo-4 dihydro-1,4 trifluoro-6,7,8 quinoléinecarboxylique-3 (RN 75338-42-0). Le second produit de départ, de formule générale (III) est indiqué par un numéro dont la signification est donnée dans le tableau II ; ce dernier tableau donne aussi la nature du substituant présent en position 2 du cycle tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine.
Procédé B - Exemples 15 - 17
On mélange sous agitation, à O"C :
- 3 mmoles d'acide (amino-5 dihydro-3,4 1Hisoquinolyl-2)-7 difluoro-6,8 éthyl-l oxo-4 quinoléinecarboxylique-3,
- 180 mmoles d'anhydride acétique.
Le milieu réactionnel est ensuite abandonné 16 heures sous agitation, à la température ambiante, puis il est concentré à sec sous pression réduite. Le produit cristallisé obtenu est lavé à l'oxyde de diéthyle puis il est recristallisé dans du diméthylformamide par chaud et froid. On isole ainsi 400 mg d'acide (acétamido-5 dihydro3,4 lH-isoquinolyl-2)-7 difluoro-6,8 éthyl-l oxo-4 quinoléinecarboxylique-3 cristallisé pur présentant un point de fusion d'environ 250"C.
De la même façon, on prépare l'acide (N-méthylacétamido-5 dihydro-3,4 1H-isoquinolyl-2)-7 difluoro-6,8 éthyle oxo-4 quinoléinecarboxylique-3 à partir du produit de l'exemple 11 et l'acide (acétamido-7 dihydro-3,4 1H isoquinolyl-2)-7 difluoro-6,8 éthyl-l oxo-4 quinoléinecarboxylique-3 à partir du produit de l'exemple 3.
ExemPle 18
En opérant selon le procédé A, au départ de l'acide cyclopropyl-l difluoro-6,7 oxo-4 quinoléinecarboxylique-3 (RN 93107-30-3) et de i 'amino-7 tétrahydro1,2,3,4 isoquinoléine (EN 72299-68-4), on obtient après recristallisation dans le chloroforme l'acide (amino-7 dihydro-3,4 lH-isoquinolyl-2)-7 cyclopropyl-l dihydro-1,4 fluoro-6 oxo-4 quinoléinecarboxylique-3 cristallisé pur, présentant un point de fusion supérieur à 260"C.
Exemple 19
En opérant selon le procédé A, au départ de l'acide difluoro-6,7 dihydro-1,4 parafluorophényl-l oxo-4 quinoléinecarboxylique-3 (RN 103994-99-6) et de l'amino-7 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine (RN 72299-68-4), on obtient après recristallisation dans le chloroforme l'acide (amino-7 dihydro-3,4 1H-isoquinolyl-2)-7 dihydro-1,4 fluoro-6 parafluorophényl-l oxo-4 quinoléinecarboxylique-3 cristallisé pur, présentant un point de fusion supérieur à 260*C.
Procédé C - Exemples 20, 21
On introduit lentement, sous agitation, à la température ambiante dans un mélange constitué de
- 7 ml d'acide sulfurique 3M,
- 8,3 ml d'une solution aqueuse de formaldéhyde à 35 % en poids,
- 50 g de tétrahydrofuranne,
une suspension constituée par :
- 27,1 mmoles d'acétyl-2 amino-7 tétrahydro1,2,3,4 isoquinoléine (RN 81885-67-8),
- 158 mmoles de borohydrure de sodium,
- 50 g de tétrahydrofuranne.
A mi-introduction, on acidiìe le milieu réactionnel avec de nouveau 7 ml d'acide sulfurique 3M, puis en fin d'addition, on le dilue avec 50 g d'eau et on l'alcalinise à pH supérieur à 10 avec de l'hydroxyde de potassium en pastilles. On décante et la phase organique est séchée sur sulfate de sodium anhydre, filtrée et concentrée sous pression réduite. On obtient ainsi i 'acétyl-2 diméthylamino-7 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine sous forme d'une huile orangée. De la même manière, on obtient l'acétyl-2 diméthylamino-5 tétrahydro-1 ,2,3,4 isoquinoléine à partir de i'acétyl-2 amino-5 tétrahydro1,2,3,4 isoquinoléine (RN 115955-91-4).
Procédé D - Exemples 22-24
On introduit goutte à goutte sous agitation et à la température ambiante, une solution de 18 mmoles dlacétamido-5 acétyl-2 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine (Chem. Abst., 48 7014e, 1954) dans 40 g de diméthylformamide dans une suspension de 10 g de diméthylformamide et de 800 mg d'hydrure de sodium à 60 % en poids dans l'huile de vaseline.
Lorsque le dégagement d'hydrogène cesse, on introduit goutte à goutte dans le milieu réactionnel agité, 27 mmoles d'iodure de méthyle en solution dans 1 volume de diméthylformamide. On abandonne ensuite le milieu réactionnel 16 heures à la température ambiante sous agitation, puis on le concentre sous pression réduite. L'huile obtenue, partiellement cristallisée, est dissoute dans un mélange eau et dichlorométhane, on décante, et la phase organique est séchée sur sulfate de sodium anhydre, filtrée et concentrée sous pression réduite. On obtient ainsi i' acétyl-2 (N-méthyl-acéta- mido)-5 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine sous forme d'une huile.
De la même manière, on obtient l'acétyl-2 (Nméthyl-acétamido)-7 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine sous forme d'une huile à partir de l'acétyl-2 acétamido-7 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine obtenue par acétylation de l'amino-7 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine selon la méthode utilisée par E. Ochiai et al., J. Pharm. Soc. Japan, 73 666-9, 1953, pour obtenir l'acétyl-2 acétamido-5 tétra hydro-1 ,2,3,4 isoquinoléine.
Procédé E - Exemple 25
On chauffe 16 heures à 60"C, sous agitation
- 10 mmoles d'acétyl-2 amino-7 tétrahydro1,2,3,4 isoquinoléine,
- 30 mmoles de di-odo-t,4 butane,
- 30 mmoles de carbonate de potassium,
- 75 g d'acétonitrile,
puis la suspension refroidie à la température ambiante est filtrée et le filtrat est concentré sous pression réduite. L'huile résiduelle ainsi obtenue est dissoute dans de l'acide chlorhydrique N, puis cette solution est lavée avec de l'oxyde de diéthyle, elle est ensuite amenée à pH = 12 avec de la lessive de soude et enfin, on extrait le produit cherché à l'oxyde de diéthyle.
On obtient ainsi après élimination du solvant d'extraction, l'acétyl-2 (pyrrolidinyl-1)-7 tétrahydro-1,2,3,4 isoquino léine cristallisée présentant un point de fusion de 96 + 1"C.
Procédé F - Exemples 26-30
On chauffe 20 heures à 90"C, sous agitation, 12 mmoles d'acétyl-2 diméthylamino-7 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine dans 50 g d'acide chlorhydrique concentré, puis le milieu réactionnel, refroidi à la température ambiante, est alcalinisé à pH = 10 avec de la lessive de soude. Le produit cherché est ensuite extrait au chloroforme et les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de sodium anhydre, filtrées et concentrées sous pression réduite. On obtient ainsi la diméthylamino-7 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine cristallisée, présentant un point de fusion inférieur à 50"C.
De la même façon, on obtient les produits suivants à partir des dérivés acétylés correspondants
- la diméthylamino-5 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine,
- la (pyrrolidinyl-l)-7 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine,
- la méthylamino-5 tétrahydro-1,2,3,4 isoquino léine,
- la méthylamino-7 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine.
L'activité antibactérienne des composés de la présente invention a été étudiée sur divers micro-organismes selon la technique classique de dilution en série sur gélose et on a déterminé les concentrations minimales inhibitrices, CMI, exprimées en microgrammes par millilitre, jjg/mi (voir Chemotherapy, 22 1126-28, 1974).
Les résultats obtenus sont donnés dans le tableau III en comparaison avec l'acide nalidixique, désigné AN, et la péfloxacine ou acide éthyl-l fluoro-6 dihydro-1,4 (méthyl-4 pipérazinyi-1)-7 oxo-4 quinoléinecarboxylique-3, désignée PE. On constate que les composés de l'invention ont une activité antibactérienne puissante vis-à-vis de certains micro-organismes.
Figure img00130001
TABLEAU I
Figure img00130002
<SEP> Procédé <SEP> Produit <SEP> PF <SEP> RMN
<tb> <SEP> de <SEP> C
<tb> N <SEP> Z4 <SEP> Z5 <SEP> Z6 <SEP> Z7 <SEP> Z8 <SEP> Rdt <SEP> S <SEP> départ <SEP> H1a <SEP> H3a <SEP> H4a <SEP> H5a <SEP> H6a <SEP> H7a <SEP> H8a
<tb> 1 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> A <SEP> 50 <SEP> % <SEP> CHCl3 <SEP> C1 <SEP> 227 <SEP> 4,6 <SEP> 3,7 <SEP> 3,1 <SEP> # <SEP> 7,1-7,3 <SEP> #
<tb> 2 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> NO2 <SEP> H <SEP> A <SEP> 20 <SEP> % <SEP> DMF <SEP> C2 <SEP> 255 <SEP> 4,7 <SEP> 3,8 <SEP> 3,1 <SEP> 7,5 <SEP> 8,1 <SEP> - <SEP> 8,1
<tb> 3 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> NH2 <SEP> H <SEP> A <SEP> 26 <SEP> % <SEP> DMF <SEP> C3 <SEP> 219 <SEP> 4,4 <SEP> 3,8 <SEP> 2,8 <SEP> 6,6 <SEP> 6,4 <SEP> - <SEP> 6,3
<tb> 4 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> NHMe <SEP> H <SEP> A <SEP> 12 <SEP> % <SEP> DMF <SEP> 30 <SEP> 236 <SEP> 4,5 <SEP> 3,6 <SEP> 2,8 <SEP> 6,9 <SEP> 6,4 <SEP> - <SEP> 6,3
<tb> 5 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> N(Me)2 <SEP> H <SEP> A <SEP> 21 <SEP> % <SEP> EtOH <SEP> 26 <SEP> 218 <SEP> 4,5 <SEP> 3,6 <SEP> 2,8 <SEP> 7,0 <SEP> 6,6 <SEP> - <SEP> 6,5
<tb> 6 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> OMe <SEP> H <SEP> A <SEP> 10 <SEP> % <SEP> MeCN <SEP> C8 <SEP> 262 <SEP> 4,5 <SEP> 3,6 <SEP> 2,9 <SEP> 7,1 <SEP> 6,8 <SEP> - <SEP> 6,7
<tb> 7 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> -N# <SEP> H <SEP> A <SEP> 21 <SEP> % <SEP> DMF <SEP> 28 <SEP> 229 <SEP> 4,5 <SEP> 3,6 <SEP> 2,8 <SEP> 7,0 <SEP> 6,4 <SEP> - <SEP> 6,3
<tb> 8 <SEP> H <SEP> NO2 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> A <SEP> 26 <SEP> % <SEP> DMF <SEP> C4 <SEP> 266 <SEP> 4,7 <SEP> 3,8 <SEP> 3,1 <SEP> - <SEP> 7,9 <SEP> 7,5 <SEP> 7,5
<tb> 9 <SEP> H <SEP> NH2 <SEP> H <SEP> NO2 <SEP> H <SEP> A <SEP> 36 <SEP> % <SEP> DMF <SEP> C10 <SEP> > 260 <SEP> 4,5 <SEP> 3,6 <SEP> 2,6 <SEP> - <SEP> 631 <SEP> 6,9 <SEP> 6,5
<tb> 10 <SEP> H <SEP> N(Me)2 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> A <SEP> 22 <SEP> % <SEP> CHCl3 <SEP> 27 <SEP> 242 <SEP> 4,6 <SEP> 3,6 <SEP> 2,9 <SEP> - <SEP> 7,2 <SEP> 6,8 <SEP> 6,9
<tb> 11 <SEP> H <SEP> NHMe <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> A <SEP> 14 <SEP> % <SEP> DMF <SEP> 29 <SEP> 280 <SEP> 4,5 <SEP> 3,7 <SEP> 2,6 <SEP> - <SEP> 8,4 <SEP> 7,0 <SEP> 6,4
<tb> 12 <SEP> H <SEP> Cl <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> A <SEP> 28 <SEP> % <SEP> DMF <SEP> C6 <SEP> > 280 <SEP> 4,5 <SEP> 3,7 <SEP> 2,9 <SEP> - <SEP> # <SEP> 7,1-7,3 <SEP> #
<tb> 13 <SEP> OH <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> A <SEP> 20 <SEP> % <SEP> CHCl3 <SEP> C8 <SEP> 208 <SEP> 4,5 <SEP> 3,6 <SEP> 4,7 <SEP> - <SEP> # <SEP> 7,0-7,2 <SEP> #
<tb> 14 <SEP> H <SEP> H <SEP> OMe <SEP> OMe <SEP> H <SEP> A <SEP> 75 <SEP> % <SEP> MeCN <SEP> C7 <SEP> 217 <SEP> 4,5 <SEP> 3,7 <SEP> 3,0 <SEP> 6,7 <SEP> - <SEP> - <SEP> 6,6
<tb> 15 <SEP> H <SEP> NHAc <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> B <SEP> 30 <SEP> % <SEP> DMF <SEP> 9 <SEP> > 260 <SEP> 4,5 <SEP> 3,6 <SEP> 2,8 <SEP> - <SEP> # <SEP> 6,8-7,4 <SEP> #
<tb> 16 <SEP> H <SEP> NMeAc <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> B <SEP> 87 <SEP> % <SEP> CHCl3 <SEP> 11 <SEP> > 260 <SEP> 4,5 <SEP> 3,7 <SEP> 2,8 <SEP> - <SEP> # <SEP> 7,1-7,4 <SEP> #
<tb> 17 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> NHAc <SEP> H <SEP> B <SEP> 20 <SEP> % <SEP> MeCN <SEP> 3 <SEP> > 260 <SEP> 4,5 <SEP> 3,6 <SEP> 2,9 <SEP> 7,1 <SEP> 7,3 <SEP> - <SEP> 7,4
<tb>
TABLEAU II
Figure img00140001
Figure img00140002
<tb> I <SEP> I <SEP> I <SEP> t <SEP> t <SEP> I <SEP> I <SEP> IProcedeIProduit <SEP> 1 <SEP> PF <SEP> I <SEP> l
<tb> | <SEP> N <SEP> | <SEP> Z2 <SEP> i <SEP> Z4 <SEP> | <SEP> Z5 <SEP> | <SEP> 6 <SEP> | <SEP> z8 <SEP> 8 <SEP> Ide <SEP> départ <SEP> c <SEP> i <SEP> RN <SEP> I
<tb> I <SEP> I <SEP> I <SEP> I <SEP> I <SEP> I <SEP> I <SEP> I <SEP> I <SEP> I <SEP> I
<tb> j <SEP> Cl <SEP> I <SEP> H <SEP> j <SEP> H <SEP> j <SEP> H <SEP> | <SEP> H <SEP> | <SEP> H <SEP> | <SEP> H <SEP> | <SEP> H <SEP> | <SEP> H <SEP> | <SEP> H <SEP> | <SEP> | <SEP> X <SEP> j <SEP> I <SEP> I <SEP> 91-21-4
<tb> j <SEP> C2 <SEP> j <SEP> H <SEP> j <SEP> H <SEP> j <SEP> H <SEP> j <SEP> fi <SEP> H <SEP> | <SEP> H <SEP> | <SEP> N02 <SEP> j <SEP> H <SEP> j <SEP> j <SEP> I <SEP> I <SEP> 42923-79-5 <SEP> l
<tb> j <SEP> C3 <SEP> H <SEP> j <SEP> H <SEP> j <SEP> H <SEP> j <SEP> H <SEP> j <SEP> NH2 <SEP> j <SEP> H <SEP> j <SEP> j <SEP> I <SEP> I <SEP> 1 <SEP> 72299-68-4 <SEP> I
<tb> j <SEP> c4 <SEP> j <SEP> H <SEP> C4 <SEP> | <SEP> H <SEP> | <SEP> H <SEP> | <SEP> NO2 <SEP> j <SEP> H <SEP> j <SEP> H <SEP> H <SEP> | <SEP> H <SEP> | <SEP> H <SEP> | <SEP> l <SEP> l <SEP> 1 <SEP> 41959-45-9 <SEP> I
<tb> I <SEP> as <SEP> j <SEP> H <SEP> j <SEP> H <SEP> j <SEP> ci <SEP> IN <SEP> H <SEP> | <SEP> H <SEP> | <SEP> C1 <SEP> | <SEP> H <SEP> | <SEP> H <SEP> | <SEP> H <SEP> | <SEP> j <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> I <SEP> 73075-43-1 <SEP> l
<tb> I <SEP> c6 <SEP> I <SEP> H <SEP> I <SEP> OH <SEP> j <SEP> | <SEP> H <SEP> | <SEP> OH <SEP> j <SEP> H <SEP> | <SEP> H <SEP> | <SEP> H <SEP> | <SEP> H <SEP> | <SEP> l <SEP> l <SEP> j <SEP> 51641-23-7 <SEP> l
<tb> i <SEP> C7 <SEP> j <SEP> H <SEP> j <SEP> H <SEP> j <SEP> H <SEP> jc <SEP> j <SEP> j <SEP> H <SEP> |OMe <SEP> I <SEP> OMe <SEP> | <SEP> H <SEP> | <SEP> l <SEP> l <SEP> 1 <SEP> 1745-07-9 <SEP> I
<tb> | <SEP> C8 <SEP> | <SEP> H <SEP> | <SEP> H <SEP> | <SEP> H <SEP> | <SEP> H <SEP> e' <SEP> 0Me <SEP> | <SEP> H <SEP> | <SEP> H <SEP> l <SEP> 1 <SEP> I <SEP> I <SEP> 43207-78-9 <SEP> l
<tb> j <SEP> C9 <SEP> j <SEP> Ac <SEP> C9 <SEP> | <SEP> HI <SEP> | <SEP> H <SEP> | <SEP> H <SEP> | <SEP> H <SEP> | <SEP> NH2 <SEP> 1H <SEP> I <SEP> I, <SEP> I <SEP> | <SEP> t <SEP> | <SEP> | <SEP> 81885-67-8 <SEP> l
<tb> j <SEP> ClO <SEP> j <SEP> H <SEP> H <SEP> | <SEP> HI <SEP> | <SEP> NH2 <SEP> | <SEP> H <SEP> -| <SEP> H <SEP> IH <SEP> j <SEP> I <SEP> | <SEP> I <SEP> l <SEP> | <SEP> 115955-90-3 <SEP> l
<tb> j <SEP> Cll <SEP> I <SEP> Ac <SEP> t <SEP> H <SEP> j <SEP> NH2 <SEP> j <SEP> H <SEP> j <SEP> H <SEP> IN <SEP> H <SEP> | <SEP> H <SEP> | <SEP> j <SEP> | <SEP> j <SEP> 1.<SEP> 1 <SEP> 115955-91-4 <SEP> l
<tb> I <SEP> C12 <SEP> j <SEP> H <SEP> C12 <SEP> | <SEP> H <SEP> I <SEP> H <SEP> H <SEP> | <SEP> OH <SEP> t <SEP> OH <SEP> | <SEP> H <SEP> | <SEP> H <SEP> l <SEP> 1 <SEP> j <SEP> j <SEP> 34827-33-3 <SEP> l
<tb> j <SEP> C13 <SEP> I <SEP> Acil <SEP> Hj <SEP> | <SEP> H <SEP> | <SEP> H <SEP> | <SEP> H <SEP> | <SEP> N02 <SEP> 1H <SEP> I <SEP> I <SEP> I <SEP> i <SEP> 99365-63-6 <SEP> I
<tb> I <SEP> C14 <SEP> j <SEP> Ad <SEP> j <SEP> HINHAc <SEP> H <SEP> | <SEP> H <SEP> |NHAC <SEP> | <SEP> H <SEP> IN <SEP> H <SEP> | <SEP> H <SEP> | <SEP> I <SEP> I <SEP> | <SEP> CA48-7014e <SEP> I
<tb> I <SEP> I <SEP> I.<SEP> I <SEP> I <SEP> I <SEP> I <SEP> I <SEP> I <SEP> I <SEP> I
<tb> I <SEP> III <SEP> Il <SEP> Il <SEP> I <SEP> I <SEP> I
<tb> I <SEP> I <SEP> I <SEP> I <SEP> I <SEP> I <SEP> I <SEP> I <SEP> I <SEP> I
<tb> j <SEP> 20 <SEP> I <SEP> AC <SEP> t <SEP> H-j <SEP> H <SEP> j <SEP> H <SEP> jN()2j <SEP> HI <SEP> C <SEP> C <SEP> | <SEP> C9 <SEP> huile <SEP> I
<tb> I <SEP> 21 <SEP> j <SEP> Ad <SEP> j <SEP> H <SEP> INC)2j <SEP> H <SEP> j <SEP> H <SEP> I <SEP> H <SEP> | <SEP> HI <SEP> | <SEP> C <SEP> | <SEP> C <SEP> | <SEP> Cll <SEP> |h <SEP> e <SEP> Ihujie <SEP> l
<tb> I <SEP> 22 <SEP> j <SEP> Ad <SEP> t <SEP> | <SEP> H <SEP> j- <SEP> H <SEP> |- <SEP> H <SEP> | <SEP> H <SEP> | <SEP> NHAc <SEP> j <SEP> H <SEP> H <SEP> | <SEP> I <SEP> c9 <SEP> 1 <SEP> 167 <SEP> 1 <SEP> I
<tb> j <SEP> I <SEP> I <SEP> I <SEP> I <SEP> I <SEP> -I <SEP> I <SEP> I <SEP> I <SEP> I
<tb> j <SEP> 23 <SEP> j <SEP> Ad <SEP> j <SEP> H <SEP> IAd <SEP> | <SEP> 'I <SEP> H <SEP> I <SEP> H <SEP> |NMeAc <SEP> | <SEP> H <SEP> | <SEP> H <SEP> | <SEP> H <SEP> | <SEP> D <SEP> j <SEP> C14 <SEP> Huile <SEP> I
<tb> j <SEP> 24 <SEP> j <SEP> Ad <SEP> j <SEP> H <SEP> 24 <SEP> | <SEP> H <SEP> | <SEP> H <SEP> | <SEP> H <SEP> jAd <SEP> j <SEP> H <SEP> |N <SEP> j <SEP> | <SEP> D <SEP> | <SEP> D <SEP> | <SEP> 22 <SEP> Huile <SEP> I
<tb> 1 <SEP> 25 <SEP> 1 <SEP> Ad <SEP> | <SEP> j <SEP> | <SEP> H <SEP> | <SEP> H <SEP> | <SEP> H <SEP> j <SEP> H <SEP> jNÇ\ <SEP> j <SEP> H <SEP> j <SEP> H <SEP> | <SEP> E <SEP> | <SEP> C9 <SEP> | <SEP> 9696 <SEP> l
<tb> I <SEP> 26 <SEP> j <SEP> H <SEP> 26 <SEP> | <SEP> H <SEP> | <SEP> H <SEP> | <SEP> H <SEP> t <SEP> H <SEP> IN(t'e)2I <SEP> H <SEP> I <SEP> F <SEP> 1 <SEP> ZQ <SEP> 1 <SEP> 20 <SEP> j <SEP> SO <SEP> I
<tb> j <SEP> 27 <SEP> j <SEP> H <SEP> j <SEP> 'H <SEP> jN()2j <SEP> H <SEP> j <SEP> H <SEP> | <SEP> H <SEP> [N(Me)2| <SEP> H <SEP> | <SEP> H <SEP> | <SEP> F <SEP> | <SEP> F <SEP> | <SEP> 21 <SEP> jhui1e' <SEP> j
<tb> I <SEP> 28 <SEP> j <SEP> H <SEP> j <SEP> H <SEP> j <SEP> H <SEP> | <SEP> H <SEP> | <SEP> H <SEP> | <SEP> H <SEP> |NX <SEP> 9 <SEP> | <SEP> H <SEP> | <SEP> F <SEP> F <SEP> j <SEP> 25 <SEP> j <SEP> 110 <SEP> 25
<tb> i <SEP> 29 <SEP> 1 <SEP> H <SEP> 29 <SEP> | <SEP> H <SEP> | <SEP> H <SEP> | <SEP> NHMe <SEP> | <SEP> H <SEP> | <SEP> H <SEP> j <SEP> j <SEP> H <SEP> | <SEP> H <SEP> | <SEP> F <SEP> | <SEP> j <SEP> 23 <SEP> huile <SEP> I
<tb> t <SEP> 30 <SEP> j <SEP> H <SEP> j <SEP> H <SEP> j <SEP> H <SEP> j <SEP> H <SEP> j <SEP> NHHe <SEP> | <SEP> H <SEP> i <SEP> F <SEP> 1 <SEP> 24 <SEP> huile <SEP> (
<tb> I <SEP> I <SEP> I <SEP> I <SEP> I <SEP> 1 <SEP> I <SEP> I <SEP> I <SEP> I <SEP> I <SEP> I
<tb> I <SEP> I <SEP> I.<SEP> I <SEP> I <SEP> I <SEP> I <SEP> I <SEP> I <SEP> I <SEP> ~~~~~~~~~~~~~~
<tb>
TABLEAU II
Concentrations minimales inhibitrices
Figure img00150001
<tb> I <SEP> I
<tb> <SEP> Produit <SEP> de <SEP> l'exemple <SEP> 3
<tb> <SEP> SOUCHES <SEP> Acide <SEP> éthyl-1 <SEP> difluoro- <SEP> REFERENCES
<tb> 6,8 <SEP> dihydro-1,4 <SEP> oxo-4
<tb> (amino-7 <SEP> dihydro-3,4 <SEP> 1H- <SEP> PS <SEP> AN
<tb> <SEP> isquinolyl-2)-7 <SEP> quino
<tb> <SEP> léinecarboxylique-3)
<tb> Staphylococcus <SEP> aureus <SEP> 511 <SEP> 0,98 <SEP> 0,78 <SEP> 50 <SEP>
<tb> Streptococcus <SEP> pyogenes <SEP> A <SEP> 77 <SEP> 0,78 <SEP> 125,00 <SEP> 100,000
<tb> Escherichia <SEP> coli <SEP> 978 <SEP> 0,78 <SEP> 0,098 <SEP> 1,56
<tb> Klebsiella <SEP> spec <SEP> 1082 <SEP> E <SEP> 0,78 <SEP> 0,05 <SEP> 1,56
<tb> Salmonella <SEP> typhimurium <SEP> 0,78 <SEP> 0,19 <SEP> 6,25
<tb> Pseudomonas <SEP> aeruginosa <SEP> 9027 <SEP> 6,25 <SEP> 3,13 <SEP> > 100,00
<tb> Pseudomonas <SEP> aueruginosa <SEP> 1771 <SEP> m <SEP> j <SEP> <SEP> 0,78 <SEP> 1 <SEP> 0,39 <SEP> 1 <SEP> 25,0001
<tb> Bacteroides <SEP> fragilis <SEP> 312 <SEP> t <SEP> 0,78 <SEP> i <SEP> 6,25 <SEP> > 100,000 <SEP>
<tb> <SEP> Bacteroides <SEP> fragilis <SEP> 1313 <SEP> 0,78 <SEP> 6,25 <SEP> > 100,000
<tb> Fusobacterium <SEP> varium <SEP> 5262 <SEP> 1,56 <SEP> > 100,000 <SEP> > 100,000
<tb> Peptostreptococcus <SEP> anaerobius <SEP> 932 <SEP> 0,19 <SEP> 6,25 <SEP> > 100,000
<tb> Clostridium <SEP> perfringens <SEP> 0,39 <SEP> 0,19 <SEP> > 100,000
<tb>

Claims (23)

  1. Figure img00160001
    REVENDICATIONS 1. Produits de formule générale (I)
    dans laquelle R représente un groupement éthyle, cyclopropyle ou parafluorophényle, R1 et Rz, soit identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un groupement alkyle, alcoxyle, nitro, amino, monoalkylamino, dialkylamino, acétamido, N-alkyle acétamido, hydroxyle ou pyrrolidinyl-l, soit forment ensemble un groupement méthylènedioxyle et R3 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un groupement hydroxyle, X représente un atome d'hydrogène ou un atome de fluor, ainsi que leurs sels d'amine ou de métal alcalin ou alcalino-terreux.
  2. 2. L'acide éthyl-l difluoro-6,8 dihydro-1,4 oxo-4 (dihydro-3,4 1H-isoquinolyl-2)-7 quinoléinecarboxylique-3 et ses sels.
  3. 3. L'acide éthyl-l difluoro-6,8 dihydro-1,4 oxo-4 (dihydro-3,4 nitro-7 lH-isoquinolyl-2)-7 quinoléinecarboxylique-3 et ses sels.
  4. 4. L'acide éthyle difluoro-6,8 dihydro-1,4 oxo-4 (amino-7 dihydro-3,4 lH-isoquinolyl-2)-7 quinoléinecarboxylique-3 et ses sels.
  5. 5. L'acide éthyl-l difluoro-6,8 dihydro-1,4 oxo-4 (acétamido-7 dihydro-3,4 1H-isoquinolyl-2)-7 quinoléinecarboxylique-3 et ses sels.
  6. 6. L'acide éthyl-l difluoro-6,8 dihydro-1,4 oxo-4 (dihydro-3,4 méthylamino-7 1H-isoquinolyl-2)-7 quinoléinecarboxylique-3 et ses sels.
  7. 7. L'acide éthyl-l difluoro-6,8 dlhydro-1,4 oxo-4 (dihydro-3,4 diméthylamino-7 lH-isoquinolyl-2)-7 quinoléinecarboxylique-3 et ses sels.
  8. 8. L'acide éthyl-l difluoro-6,8 dihydro-1,4 oxo-4 (dihydro-3,4 (pyrrolidinyl-1 > -7 1H-isoquinolyl-2)-7 quinoléinecarboxylique-3 et ses sels.
  9. 9. L'acide éthyl-l difluoro-6,8 dihydro-1,4 oxo-4 (dihydro-3,4 nitro-5 lH-isoquinolyl-2)-7 quinoléinecarboxylique-3 et ses sels.
  10. 10. L'acide éthyl-l difluoro-6,8 dlhydro-114 oxo-4 (amino-5 dihydro-3,4 lH-isoquinolyl-2)-7 quinoléinecarboxylique-3 et ses sels.
  11. 11. L'acide éthyle difluoro-6,8 dihydro-1,4 oxo-4 (acétamido-5 dihydro-3,4 1H-isoquinolyl-2)-7 quinoléinecarboxylique-3 et ses sels.
  12. 12. L'acide éthyl-l difluoro-6,8 dihydro-1,4 oxo-4 (dihydro-3,4 (N-méthyl-acétamido)-5 -5 lH-isoquinolyl- 2)-7 quinoléinecarboxylique-3 et ses sels.
  13. 13. L'acide éthyl-l difluoro-6,8 dihydro-1,4 oxo-4 (dihydro-3,4 méthylamino-5 lH-isoquinolyl-2)-7 quinoléinecarboxylique-3 et ses sels.
  14. 14. L'acide éthyl-l difluoro-6,8 dihydro-1,4 oxo-4 (dihydro-3,4 diméthylamino-5 1H-isoquinolyl-2)-7 quinoléinecarboxylique-3 et ses sels.
  15. 15. L'acide éthyl-l difluoro-6,8 dihydro-1,4 oxo-4 (dihydro-3,4 hydroxy-4 1H-isoquinolyl-2)-7 quinoléinecarboxylique-3 et ses sels.
  16. 16. L'acide éthyl-l difluoro-6,8 dihydro-1,4 oxo-4 (dihydro-3,4 diméthoxy-6,7 lH-isoquinolyl-2)-7 quinoléinecarboxylique-3 et ses sels.
  17. 17. L'acide cyclopropyl-l fluoro-6 dihydro-1,4 oxo-4 (amino-7 dihydro-3,4 1H-isoquinolyl-2)-7 quinoléinecarboxylique-3 et ses sels.
  18. 18. L'acide parafluorophényl-1 fluoro-6 dihydro-1,4 oxo-4 (amino-7 dihydro-3,4 1H-isoquinolyl-2)-7 quinoléinecarboxylique-3 et ses sels.
  19. 19. Procédé de préparation des produits de formule générale I telle que définie à la revendication 1 ainsi que des sels de métal alcalin ou alcalino-terreux et d'amines desdits produits de formule générale I, caractérisé en ce que l'on fait réagir un produit de formule générale (
    Figure img00180001
    Figure img00180002
    dans laquelle X et R ont la signification indiquée à la revendication 1 avec un produit de formule générale (III)
    dans laquelle R1, R et R3 ont la signification indiquée à la revendication 1 pour obtenir le produit de formule générale (I) correspondant que, si désiré, l'on salifie selon les méthodes usuelles.
  20. 20. Médicaments, caractérisés en ce qu'ils sont constitués par les produits tels que définis à la revendication 1 ainsi que par leurs sels d'amines ou de métal alcalin ou alcalino-terreux pharmaceutiquement acceptables.
  21. 21. Médicaments, caractérisés en ce qu'ils sont constitués par les produits tels que définis à I'une des revendications 2 à 15, ainsi que par leurs sels d'amines ou de métal alcalin ou alcalino-terreux pharmaceutiquement acceptables.
  22. 22. Compositions pharmaceutiques, caractérisées en ce qu'elles renferment à titre de produit actif, l'un au moins des médicaments définis à l'une des revendications 20 ou 21.
  23. 23. Utilisation d'un produit de formule générale (I) définie à la revendication 1 ou de l'un de ses sels pour l'obtention d'un médicament antibactérien.
FR9000049A 1990-01-04 1990-01-04 Nouvelles quinolones, leurs sels, utiles comme agents antimicrobiens, procede de preparation et leur application a titre de medicaments et compositions les renfermant. Expired - Lifetime FR2656611B1 (fr)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9000049A FR2656611B1 (fr) 1990-01-04 1990-01-04 Nouvelles quinolones, leurs sels, utiles comme agents antimicrobiens, procede de preparation et leur application a titre de medicaments et compositions les renfermant.

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9000049A FR2656611B1 (fr) 1990-01-04 1990-01-04 Nouvelles quinolones, leurs sels, utiles comme agents antimicrobiens, procede de preparation et leur application a titre de medicaments et compositions les renfermant.

Publications (2)

Publication Number Publication Date
FR2656611A1 true FR2656611A1 (fr) 1991-07-05
FR2656611B1 FR2656611B1 (fr) 1992-05-07

Family

ID=9392513

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FR9000049A Expired - Lifetime FR2656611B1 (fr) 1990-01-04 1990-01-04 Nouvelles quinolones, leurs sels, utiles comme agents antimicrobiens, procede de preparation et leur application a titre de medicaments et compositions les renfermant.

Country Status (1)

Country Link
FR (1) FR2656611B1 (fr)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6509349B1 (en) 2000-12-14 2003-01-21 The Procter & Gamble Company Antimicrobial 2-pyridones, their compositions and uses
WO2005026145A2 (fr) * 2003-09-12 2005-03-24 Warner-Lambert Company Llc Agents antibacteriens a base de quinolone

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE887574R (fr) * 1979-08-22 1981-06-15 Kyorin Seiyaku Kk Derives de l'acide quinoleine-carboxylique et procede pour leur preparation
EP0113091A1 (fr) * 1982-12-29 1984-07-11 Bayer Ag Agents microbiocides à base d'acides quinolone-carboxyliques
EP0230274A2 (fr) * 1986-01-21 1987-07-29 Bayer Ag Dérivés des acides 7-(azabicycloalkyl)-quinolonecarboxylique et -naphthyridonecarboxylique
EP0342675A2 (fr) * 1988-05-19 1989-11-23 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Dérivés de l'acide quinolonecarboxylique

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE887574R (fr) * 1979-08-22 1981-06-15 Kyorin Seiyaku Kk Derives de l'acide quinoleine-carboxylique et procede pour leur preparation
EP0113091A1 (fr) * 1982-12-29 1984-07-11 Bayer Ag Agents microbiocides à base d'acides quinolone-carboxyliques
EP0230274A2 (fr) * 1986-01-21 1987-07-29 Bayer Ag Dérivés des acides 7-(azabicycloalkyl)-quinolonecarboxylique et -naphthyridonecarboxylique
EP0342675A2 (fr) * 1988-05-19 1989-11-23 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Dérivés de l'acide quinolonecarboxylique

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6509349B1 (en) 2000-12-14 2003-01-21 The Procter & Gamble Company Antimicrobial 2-pyridones, their compositions and uses
WO2005026145A2 (fr) * 2003-09-12 2005-03-24 Warner-Lambert Company Llc Agents antibacteriens a base de quinolone
WO2005026145A3 (fr) * 2003-09-12 2005-06-16 Warner Lambert Co Agents antibacteriens a base de quinolone

Also Published As

Publication number Publication date
FR2656611B1 (fr) 1992-05-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0324298B1 (fr) Dérivés des acides 7-(1-azétidinyl)-1,4-dihydro-4-oxoquinoléine-3-carboxyliques, leur préparation et leur application en tant que médicaments
BE851310A (fr) Nouveaux derives de la tetrahydro-equinocandine b
FR2598709A1 (fr) Derives de l&#39;acide quinoleinecarboxylique
FR2501204A1 (fr) Derives d&#39;un acide quinoleine-carboxylique, procede pour les preparer et medicament en contenant
EP0253711A1 (fr) Nouveaux dérivés du 1H,3H-Pyrrolo [1,2-c] thiazole, leur préparation et les Compositions pharmaceutiques qui les contiennent
EP0040573B1 (fr) Dérivés de l&#39;acide 4-hydroxy 3-quinoléine carboxylique substitués en 2, leur préparation, leur application comme médicament, les compositions les renfermant et les intermédiaires nouveaux obtenus
EP0134165B1 (fr) Dérivés 7-(pyrrol-1-yl) des acides 1-éthyl-1,4-dihydro-4-oxoquinoléine-3-carboxyliques et 1-éthyl-1,4-dihydro-4-oxo-(1,8-naphtyridine)-3-carboxyliques substitués, leur préparation et leur application en tant que médicaments
EP0379412B1 (fr) Dérivés de benzonaphtyridine-1,8 leur préparation et les compositions qui les contiennent
FR2495153A1 (fr) Nouvelles dibenzazepines, leur preparation et leur application comme medicaments
EP0187085B1 (fr) Dérivés 1-substitués de l&#39;acide 6-fluoro-7-(pyrrol-1-yl)-1,4-dihydro-4-oxoquinoléine-3-carboxylique, leur préparation et leur application en tant que médicaments
FR2623808A1 (fr) Nouveaux derives flavonoides (benzyl-4 piperazinyl-1)-2 oxo-2 ethylene substitues, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2467205A1 (fr) Derives d&#39;acide benzo(ij)quinolizine carboxylique-2, utiles notamment comme medicaments antimicrobiens, procede de leur preparation et compositions therapeutiques et formes pharmaceutiques les contenant
EP0388298B1 (fr) Dérivés d&#39;acides pyridone carboxyliques azétidinyl substitues, leur préparation et leur application en tant que médicaments
CA2127374C (fr) Nouveau derive de l&#39;isoindolinone, sa preparation et les compositions pharmaceutiques qui le contiennent
BE891046A (fr) Composes benzoheterocycliques utiles comme medicaments antimicrobiens et procedes de leur preparation
FR2663331A1 (fr) Nouveaux derives de l&#39;oxazole, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
FR2656611A1 (fr) Nouvelles quinolones, leurs sels, utiles comme agents antimicrobiens, procede de preparation et leur application a titre de medicaments et compositions les renfermant.
FR2530633A1 (fr) Nouveaux derives de l&#39;acide 4-hydroxy 3-quinoleine carboxylique substitues en 2, leur preparation, leur application comme medicament, et les compositions les renfermant
EP0394120A1 (fr) Dérivés d&#39;isothiazolo-pyrydone azétidinyl substitués, leur préparation et leur application en tant que médicaments
FR2681865A1 (fr) Nouveaux derives de la benzonaphtyridine-1,8 leur preparation et les compositions qui les contiennent.
US4791118A (en) Quinolonecarboxylic acid derivatives and their preparation
EP0379413B1 (fr) Dérivés de benzonaphtyridine-1,8, leur préparation et les compositions qui les contiennent
FR2675144A1 (fr) Nouvelles quinolones difluorees - leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en renfermant.
EP0517590A1 (fr) Nouveaux dérivés de l&#39;oxazole, leur préparation et les compositions qui les contiennent
CH620678A5 (en) Process for the preparation of a derivative of piperidine

Legal Events

Date Code Title Description
ST Notification of lapse