FR2641783A1 - New benzo[1,8]naphthyridine derivatives, their preparation and the compositions which contain them - Google Patents

New benzo[1,8]naphthyridine derivatives, their preparation and the compositions which contain them Download PDF

Info

Publication number
FR2641783A1
FR2641783A1 FR8900430A FR8900430A FR2641783A1 FR 2641783 A1 FR2641783 A1 FR 2641783A1 FR 8900430 A FR8900430 A FR 8900430A FR 8900430 A FR8900430 A FR 8900430A FR 2641783 A1 FR2641783 A1 FR 2641783A1
Authority
FR
France
Prior art keywords
benzo
fluoro
dihydro
oxo
naphthyridine
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
FR8900430A
Other languages
French (fr)
Other versions
FR2641783B1 (en
Inventor
Michel Antoine
Michel Barreau
Jean-Francois Desconclois
Philippe Girard
Guy Picaut
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Laboratoire Roger Bellon SA
Original Assignee
Laboratoire Roger Bellon SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Laboratoire Roger Bellon SA filed Critical Laboratoire Roger Bellon SA
Priority to FR898900430A priority Critical patent/FR2641783B1/en
Priority to FR898908445A priority patent/FR2642070B1/en
Priority to FR898908446A priority patent/FR2642071B1/en
Priority to AU47947/90A priority patent/AU623474B2/en
Priority to ZA90225A priority patent/ZA90225B/en
Priority to NZ232091A priority patent/NZ232091A/en
Priority to DD90337075A priority patent/DD291558A5/en
Priority to DD90337074A priority patent/DD291557A5/en
Priority to DD90337072A priority patent/DD291556A5/en
Priority to ZA90226A priority patent/ZA90226B/en
Priority to AU47946/90A priority patent/AU623473B2/en
Priority to AU47948/90A priority patent/AU623475B2/en
Priority to NZ232092A priority patent/NZ232092A/en
Priority to NZ232090A priority patent/NZ232090A/en
Priority to ZA90227A priority patent/ZA90227B/en
Priority to IL9306290A priority patent/IL93062A/en
Priority to DK90400105.4T priority patent/DK0379413T3/en
Priority to IE16090A priority patent/IE63066B1/en
Priority to AT90400104T priority patent/ATE97899T1/en
Priority to CA002007759A priority patent/CA2007759A1/en
Priority to EP90400105A priority patent/EP0379413B1/en
Priority to ES90400104T priority patent/ES2060970T3/en
Priority to KR1019900000525A priority patent/KR100187304B1/en
Priority to EP90400104A priority patent/EP0379412B1/en
Priority to HU90142A priority patent/HU206501B/en
Priority to HU90140A priority patent/HU205114B/en
Priority to IE15990A priority patent/IE63065B1/en
Priority to SU904742812A priority patent/SU1748646A3/en
Priority to DE90400105T priority patent/DE69005318T2/en
Priority to DK90400104.7T priority patent/DK0379412T3/en
Priority to IL9306390A priority patent/IL93063A/en
Priority to ES90400105T priority patent/ES2062426T3/en
Priority to ES90400106T priority patent/ES2062427T3/en
Priority to DE90400104T priority patent/DE69004815T2/en
Priority to IE15890A priority patent/IE63064B1/en
Priority to AT90400106T priority patent/ATE98961T1/en
Priority to DE90400106T priority patent/DE69005319T2/en
Priority to IL9306190A priority patent/IL93061A/en
Priority to KR1019900000523A priority patent/KR0145181B1/en
Priority to AT90400105T priority patent/ATE98960T1/en
Priority to CA002007760A priority patent/CA2007760C/en
Priority to KR1019900000524A priority patent/KR900011770A/en
Priority to HU90141A priority patent/HU205115B/en
Priority to CA002007761A priority patent/CA2007761C/en
Priority to SU904742811A priority patent/SU1746883A3/en
Priority to SU904742889A priority patent/RU1836370C/en
Priority to DK90400106.2T priority patent/DK0379414T3/en
Priority to EP90400106A priority patent/EP0379414B1/en
Priority to PT92878A priority patent/PT92878B/en
Priority to JP2006983A priority patent/JPH02247176A/en
Priority to US07/465,316 priority patent/US4990515A/en
Priority to US07/465,483 priority patent/US5004745A/en
Priority to JP2006984A priority patent/JP2865761B2/en
Priority to JP02006985A priority patent/JP3080629B2/en
Priority to PT92877A priority patent/PT92877B/en
Priority to US07/465,329 priority patent/US4970213A/en
Priority to PT92876A priority patent/PT92876B/en
Publication of FR2641783A1 publication Critical patent/FR2641783A1/en
Priority to SU914894280A priority patent/RU1811530C/en
Application granted granted Critical
Publication of FR2641783B1 publication Critical patent/FR2641783B1/en
Priority to SU925011907A priority patent/RU2042677C1/en
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

New benzo[b][1,8]naphthyridine derivatives of general formula I in which R1 is a hydrogen atom or an alkyl or hydroxyalkyl radical, R2 is a hydrogen atom or an alkyl, 3 to 6 C cycloalkyl or alkylamino radical and R3 is a hydrogen atom or an alkyl radical, their salts, their preparation and the compositions which contain them. These new products are useful as antimicrobial agents.

Description

La présente invention concerne de nouveaux dérivés de la benzolbXnapbtyridine-t,8 de formule générale

Figure img00010001

leurs sels, leur préparation et les compositions qui les contiennent.The present invention relates to new benzolbXnapbtyridine-t, 8 derivatives of general formula
Figure img00010001

their salts, their preparation and the compositions containing them.

Dans les brevets US 4 229 456 et 4 133 885 ont été décrits des dérivés de n phtyridine de structure

Figure img00010002

dans laquelle X peut être l'oxygène et deux des radicaux R1 â R5 adjacents peuvent former un cycle benzénique.In US patents 4,229,456 and 4,133,885 have been described derivatives of n phtyridine structure
Figure img00010002

in which X can be oxygen and two of the adjacent radicals R1 to R5 can form a benzene ring.

Ces produits sont utiles comme inhibiteurs des sécrétions gastriques acides. These products are useful as inhibitors of acidic gastric secretions.

La demande de brevet DE 3 302 126 décrit des hypotenseurs de formule générale

Figure img00010003

dans laquelle les radicaux X, Y et Z peuvent être O ou un radical NR4 ou CR5tCR5 dans lequel les R peuvent former un cycle benzénique. Patent application DE 3 302 126 describes hypotensors of general formula
Figure img00010003

in which the radicals X, Y and Z can be O or a radical NR4 or CR5tCR5 in which the R can form a benzene ring.

Il a été trouvé que les produits de formule générale (I) dans laquelle : - R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle ou hydroxyalcoyle, - R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle, cycloalcoyle contenant 3 & 6 atomes de carbone ou alcoylamino et, - R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle, et dont les radicaux alcoyle sont droits ou ramifiés et contiennent 1 à 4 atomes de carbone, ainsi que leurs sels, et le cas échéant leurs isomères, manifestent une activité antibactérienne particulièrement intéressante. It has been found that the products of general formula (I) in which: - R1 represents a hydrogen atom or an alkyl or hydroxyalkyl radical, - R2 represents a hydrogen atom or an alkyl, cycloalkyl radical containing 3 & 6 atoms of carbon or alkylamino and, - R3 represents a hydrogen atom or an alkyl radical, and in which the alkyl radicals are straight or branched and contain 1 to 4 carbon atoms, as well as their salts, and where appropriate their isomers, manifest a particularly interesting antibacterial activity.

Les produits de formule générale (I) peuvent exister à l'état de forme hydratée, il est entendu que ces hydrates entrent aussi dans le cadre de la présente invention. The products of general formula (I) can exist in the hydrated form, it is understood that these hydrates also come within the scope of the present invention.

Selon l'invention, les produits de formule générale (I) peuvent être obtenus par substitution d'une pipérazine de formule générale

Figure img00020001

dans laquelle R1 et R3 sont définis comme précédemment, sur une benzo[b]naphtyridine-1,8 de formule générale
Figure img00020002

dans laquelle R2 est défini couve prècédeuent et Hal est un atome de chlore ou de brome, suivie éventuellement, si R1 est un atome d'hydrogène et si l'on veut obtenir un dérivé de benzotb]naphtyridine-1,8 dans laquelle R1 est méthyle, de la transformation du produit obtenu en une (aéthyl-4 pipérazinyl-1)-8 benzo!b]naphtyridine. According to the invention, the products of general formula (I) can be obtained by substitution of a piperazine of general formula
Figure img00020001

in which R1 and R3 are defined as above, on a benzo [b] naphthyridin-1,8 of general formula
Figure img00020002

in which R2 is defined above and Hal is a chlorine or bromine atom, possibly followed, if R1 is a hydrogen atom and if one wants to obtain a benzotb] naphthyridine-1,8 derivative in which R1 is methyl, from the transformation of the product obtained into a (4-aethyl-1-piperazinyl) -8 benzo! b] naphthyridine.

L'action du dérivé de la pipérazine de formule générale (Il) s'effectue généralement en présence d'un excès de ce dérivé comme accepteur d'acide dans différents solvants organiques (pyridine notamment). Il est possible d'opérer avec ou sans solvant, à une tem rature comprise entre 80 et 1150C. Lorsque l'on opère en présence d'un solvant, la réaction s'effectue avantageusenent dans des solvants tels que la pyridine, le diméthylformamide, le diméthylsulfo oxyde ou l'acétonitrile. The action of the piperazine derivative of general formula (II) is generally carried out in the presence of an excess of this derivative as an acid acceptor in various organic solvents (in particular pyridine). It is possible to operate with or without solvent, at a temperature between 80 and 1150C. When operating in the presence of a solvent, the reaction is advantageously carried out in solvents such as pyridine, dimethylformamide, dimethylsulfooxide or acetonitrile.

I1 est entendu que, dans le cas où le symbole R2 du produit de formule générale (III) est un atome d'hydrogène, il est préférable de protéger préalablement ce produit. La protection et l'élimination du radical protecteur après la réaction, s'effectuent selon les né- thodes habituelles. It is understood that, in the case where the symbol R2 of the product of general formula (III) is a hydrogen atom, it is preferable to protect this product beforehand. The protection and removal of the protective radical after the reaction is carried out according to the usual methods.

A titre d'exemple, les groupements protecteurs peuvent être choisis parmi les radicaux triméthylsilyle, benzhydryle, tétrahydro- pyrannyle, formule, acétyle, chloracètyle, trichloracétyle, trifluo racétyle, éthoxycarbonyle, t.butoxycarbonyle, trichloréthoxycarbo nyle.  By way of example, the protective groups can be chosen from the trimethylsilyl, benzhydryl, tetrahydropyrannyl radicals, formula, acetyl, chloroacetyl, trichloroacetyl, trifluoro racetyl, ethoxycarbonyl, t.butoxycarbonyl, trichlorethoxycarbo nyl.

La protection s'effectue par tout groupement compatible et dont la mise en oeuvre et l'élimination n'altère pas le reste de la molécule. Notamment, on opère selon les méthodes décrites par T.W. The protection is carried out by any compatible group and the implementation and elimination of which does not alter the rest of the molecule. In particular, one operates according to the methods described by T.W.

GREENS, Protective Groups in Organic Synthesis, A. Wiley-Interscience
Publication (1981), ou par Mc OMIE, Protective Groups in Organic Chemistrv, Plenul Press (1973).GREENS, Protective Groups in Organic Synthesis, A. Wiley-Interscience
Publication (1981), or by Mc OMIE, Protective Groups in Organic Chemistrv, Plenul Press (1973).

Le cas échéant, l'opération subséquente de méthylation du radical pipérazinyle s'effectue avantageusement par action du formol en présence d'acide formique. On opère généralement en milieu aqueux, un température comprise entre 90 et 1000C. Where appropriate, the subsequent methylation operation of the piperazinyl radical is advantageously carried out by the action of formalin in the presence of formic acid. It is generally carried out in an aqueous medium, a temperature between 90 and 1000 C.

Selon l'invention, les dérivés de benzo[bZnaphtyridine-1,8 de formule générale (I) peuvent être aussi obtenus a partir de l'ester correspondant de formule générale :

Figure img00030001

dans laquelle R1, R2 et R3 sont définis comme précédemment et Alk représente un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone en chaine droite ou ramifie, par toute méthode connue pour obtenir un acide à partir d'un ester sans toucher au reste de la molécule, suivie le cas échéant, si l'on a obtenu un produit de formule (I) dans lequel R1 est un atome d'hydrogène et si l'on veut obtenir le produit correspondant pour lequel R1 est méthyle, de la transformation du produit obtenu en une (méthyl-4 pipérazinyl-1)-8 ben zo[b]naphtyridine. According to the invention, the benzo [bZnaphthyridine-1,8 derivatives of general formula (I) can also be obtained from the corresponding ester of general formula:
Figure img00030001

in which R1, R2 and R3 are defined as above and Alk represents an alkyl radical containing 1 to 4 carbon atoms in a straight or branched chain, by any known method for obtaining an acid from an ester without touching the rest of the molecule, followed if necessary, if a product of formula (I) in which R1 is a hydrogen atom has been obtained and if the corresponding product for which R1 is methyl is to be obtained, the transformation of the product obtained in a (methyl-4 piperazinyl-1) -8 ben zo [b] naphthyridine.

La préparation de l'acide a partir de l'ester s'effectue généralement par hydrolyse acide. On opère avantageusement dans un mélange acide acétique - acide chlorhydrique, dans l'acide sulfurique ou dans l'acide méthane sulfonique à une température comprise entre 60 et 1000C. Il est également possible d'opérer par saponification en présence de potasse ou de soude, en milieu hydro-alcoolique. The preparation of the acid from the ester is generally carried out by acid hydrolysis. It is advantageously carried out in a mixture of acetic acid - hydrochloric acid, in sulfuric acid or in methane sulfonic acid at a temperature between 60 and 1000 C. It is also possible to operate by saponification in the presence of potash or soda, in a hydro-alcoholic medium.

La méthylation du radical pipérazinyle s'effectue, le cas échéant, comme décrit précédemment. The methylation of the piperazinyl radical is carried out, if necessary, as described above.

Le dérivé de la benzo[b]napthyridine-1,8 de formule générale (III) peut être obtenu à partir de l'ester correspondant de formule générale

Figure img00040001

dans laquelle R2, Mal et Alk sont définis comme précédemment, par toute méthode connue pour obtenir un acide à partir d'un ester, sans toucher au reste de la molécule.The benzo [b] naphthyridine-1,8 derivative of general formula (III) can be obtained from the corresponding ester of general formula
Figure img00040001

in which R2, Mal and Alk are defined as above, by any known method for obtaining an acid from an ester, without affecting the rest of the molecule.

On opère notamment dans les conditions décrites précédem- ment pour obtenir un produit de formule générale (I) à partir d'un ester de formule générale (in).  The procedure is carried out in particular under the conditions described above to obtain a product of general formula (I) from an ester of general formula (in).

L'ester dérivé de la benzo[b]naphtyridine-1,8 de formule générale (V) peut être préparé par action de l'amino-3 triazine-1,2,4 pour obtenir un produit pour lequel R2 est un atome d'hydrogène ou par action d'un produit de formule générale
R2- NH2 (VI) dans laquelle R2 est alcoyle, cycloalcoyle ou alcoylamino sur un dérivé de la quinoléine de formule générale

Figure img00050001

dans laquelle Alk et Hal sont définis comme précédemment, suivie de l'action d'un agent accepteur d'acide.The benzo [b] naphthyridin-1,8 ester of general formula (V) can be prepared by the action of 3-amino-triazine-1,2,4 to obtain a product for which R2 is a d atom hydrogen or by the action of a product of general formula
R2- NH2 (VI) in which R2 is alkyl, cycloalkyl or alkylamino on a quinoline derivative of general formula
Figure img00050001

in which Alk and Hal are defined as above, followed by the action of an acid acceptor.

Généralement, la réaction de l'amino-3 triazine-1,2,4 ou du produit de formule générale (VI) est mise en oeuvre dans un solvant organique corme un alcool (éthanol, méthanol par exemple) ou un solvant chloré (trichlorométhane par exemple), à une température comprise entre 10 et 250C. Generally, the reaction of 3-amino-triazine-1,2,4 or of the product of general formula (VI) is carried out in an organic solvent such as an alcohol (ethanol, methanol for example) or a chlorinated solvent (trichloromethane for example), at a temperature between 10 and 250C.

La cyclisation s'effectue dans un alcool à chaine droite ou ramifiée contenant 1 à 4 atomes de carbone, à une température compri- me entre 200C et la température de reflux du mélange réactionnel. The cyclization is carried out in a straight or branched chain alcohol containing 1 to 4 carbon atoms, at a temperature between 200C and the reflux temperature of the reaction mixture.

Le dérivé de la quinoléine de formule générale (VII) peut être obtenu à partir du cétoester de formule générale

Figure img00050002

dans laquelle Alk et Hal sont définis colle précédemment, par action d'un NN-diméthylformuide acétal de formule générale
(CH3)2N - CH(OAlk1)2 (Ix) dans laquelle Alk1 est un radical alcoyle contenant 1 a 4 atomes de carbone en chaine droite ou ramifiée.The quinoline derivative of general formula (VII) can be obtained from the ketoester of general formula
Figure img00050002

in which Alk and Hal are defined above, glue, by the action of an acetal NN-dimethylformuide of general formula
(CH3) 2N - CH (OAlk1) 2 (Ix) in which Alk1 is an alkyl radical containing 1 to 4 carbon atoms in a straight or branched chain.

La réaction s'effectue généralement dans un solvant organique tel qu'un ester (acétate d'éthyle par exemple) à une tempéra- ture comprise entre 60 et 75 Oc.  The reaction is generally carried out in an organic solvent such as an ester (ethyl acetate for example) at a temperature between 60 and 75 ° C.

Le cétoester de formule générale (VIII) peut être obtenu à partir de l'acide dichloro-2,7 fluoro-6 quinoléine carboxylique-3 comme décrit ci-après à l'exemple 1 ou à partir de l'acide bromo-7 chloro-2 fluoro-6 quinoléine carboxylique-3 par analogie avec cette méthode. Dans ce cas, la bromo-3 fluoro-4 aniline utilisée comme produit de départ, peut être préparée selon la méthode décrite par
W.B. Austin et coll., J. Org. Chem., 46(11), 2280 (1981).The ketoester of general formula (VIII) can be obtained from 2,7-dichloro-6 fluoro-quinoline carboxylic-3 acid as described below in Example 1 or from 7-bromo chloro acid. -2 fluoro-6 quinoline carboxylic-3 by analogy with this method. In this case, the bromo-3 fluoro-4 aniline used as starting material, can be prepared according to the method described by
WB Austin et al., J. Org. Chem., 46 (11), 2280 (1981).

Le dérivé de benzo[blnaphtyridine-1,8 de formule générale (IV) peut être obtenu à partir de la benzo(b)naphtyridine de formule générale (V), par substitution d'un dérivé de la pipèrazine de formule générale (II).  The benzo [blnaphtyridine-1,8 derivative of general formula (IV) can be obtained from benzo (b) naphthyridine of general formula (V), by substitution of a piperrazine derivative of general formula (II) .

On opère avantageusement dans les conditions décrites pré cédemment pour obtenir un produit de formule générale (I) à partir d'une pipérazine de formule générale (Il) et d'une benzo[b]naphtyri- dine-1,8 de formule générale (III). The operation is advantageously carried out under the conditions described above to obtain a product of general formula (I) from a piperazine of general formula (II) and of a benzo [b] naphthyridin-1,8 of general formula ( III).

Les nouveaux produits selon la présente invention ainsi que leurs intermidiaires de synthèse peuvent être éventuellement purifiés par des méthodes physiques telles que la cristallisation ou la chro matographie.  The new products according to the present invention as well as their synthesis intermediates can be optionally purified by physical methods such as crystallization or chromatography.

Les produits selon la présente invention ainsi que leurs intermédiaires de formule générale (III), peuvent être transformés en sels métalliques ou en sels d'addition avec les bases azotées selon les méthodes connues en soi. Ces sels peuvent être obtenus par action d'une base.métallique (par exemple alcaline ou alcalino-terreuse), de l'ammoniac ou d'une amine sur un produit selon l'invention dans un solvant approprié tel qu'un alcool, un éther ou l'eau ou par réaction d'échange avec un sel d'un acide organique. Le sel formé précipite après concentration éventuelle de sa solution, il est séparé par filtration, décantation ou lyophilisation.  The products according to the present invention, as well as their intermediates of general formula (III), can be converted into metal salts or into addition salts with nitrogenous bases according to the methods known per se. These salts can be obtained by the action of a metallic base (for example alkaline or alkaline-earth), ammonia or an amine on a product according to the invention in a suitable solvent such as an alcohol, a ether or water or by exchange reaction with a salt of an organic acid. The salt formed precipitates after optional concentration of its solution, it is separated by filtration, decantation or lyophilization.

Les nouveaux produits selon l'invention peuvent être également transformés en sels d'addition avec les acides. Les produits de formule générale (I) obtenus sous forme de ces sels, peuvent être libérés et transformés en sels d'autres acides selon les méthodes habituelles. The new products according to the invention can also be transformed into addition salts with acids. The products of general formula (I) obtained in the form of these salts can be released and transformed into salts of other acids according to the usual methods.

Comme exemples de sels pharmaceutiquement acceptables, peuvent être cités les sels avec les métaux alcalins (sodium, potassium, lithium) ou avec les métaux alcalino-terreux (magnésium, cal sium), le sel d'ammonium, les sels de bases azotées (éthanolamine, diéthanolamine, triméthylasine, triéthylamine, méthylamine, propylamine, diisopropylamine, NN-dimêthyléthanolamine, benzylamine, dicyclohexylamine, N-benzyl-p-phénéthylamine, NN' -dibenzyléthylènediami- ne, diphénylènediamine, benzhydrylamine, quinine, choline, arginine, lysine, leucine, dibenzylamine), ainsi que les sels d'addition avec des acides minéraux (chlorhydrates, bromhydrates, sulfates, nitrates, phosphates) ou organiques (succinates, fumarates, maléates, p.toluènesulfonates). As examples of pharmaceutically acceptable salts, there may be mentioned the salts with alkali metals (sodium, potassium, lithium) or with alkaline earth metals (magnesium, cal sium), ammonium salt, salts of nitrogenous bases (ethanolamine , diethanolamine, trimethylasine, triethylamine, methylamine, propylamine, diisopropylamine, NN-dimethylethanolamine, benzylamine, dicyclohexylamine, N-benzyl-p-phenethylamine, NN '-dibenzylethylenediamine, diphenylenediamine, benzhydrylamine, arginine, choline, quinine, quinine dibenzylamine), as well as addition salts with mineral acids (hydrochlorides, hydrobromides, sulfates, nitrates, phosphates) or organic acids (succinates, fumarates, maleates, p.toluenesulfonates).

Les nouveaux dérivés de benzo[b]naphtyridine-1,8 de formule générale (I) selon la présente invention et leurs sels pharmaceutiquement acceptables présentent des propriétés antibactériennes parti culièrement intéressantes. Ils manifestent une activité remarquable in vitro et in vivo sur les germes gram-positifs et d'une manière générale sur les germes responsables de la plupart des infections des voies aériennes hautes et basses. The new benzo [b] naphthyridine-1,8 derivatives of general formula (I) according to the present invention and their pharmaceutically acceptable salts have particularly advantageous antibacterial properties. They show remarkable activity in vitro and in vivo on gram-positive germs and in general on the germs responsible for most infections of the upper and lower airways.

In vitro, les produits de formule générale (I) se sont montrés actifs å une concentration comprise entre 0,12 et 4 pg/ca3 sur staphylococcus aureus IP 8203. In vitro, the products of general formula (I) have been shown to be active at a concentration of between 0.12 and 4 pg / ca3 on staphylococcus aureus IP 8203.

In vivo, les produits de formule générale (I) se sont montrés actifs sur les infections expérimentales de la souris a staphylococcus aureus IP 8203 å des doses comprises entre 2 et 100 g/kg par voie sous cutanée. In vivo, the products of general formula (I) have been shown to be active against experimental infections of the mouse with staphylococcus aureus IP 8203 at doses of between 2 and 100 g / kg subcutaneously.

Un autre intérêt des produits selon l'invention est leur faible toxicité. Leur DL50 est généralement supérieure a 500 mg/kg par voie sous cutanée chez la souris.  Another advantage of the products according to the invention is their low toxicity. Their LD50 is generally greater than 500 mg / kg subcutaneously in mice.

Par ailleurs, les produits de formule générale (III) ainsi que leurs sels présentent également des propriétés antibactériennes in vitro et peuvent hêtre, de ce fait, particulièrement intéressants pour un usage local dans le cas d'infections cutanées à staphylocoques. Furthermore, the products of general formula (III) as well as their salts also have antibacterial properties in vitro and can be beech, therefore, particularly advantageous for local use in the case of skin infections with staphylococci.

Les dérivés de la benzo[blnaphtyridine-1,8 de formule générale (III) se sont, en effet, montrés actifs in vitro à des concentrations comprises entre 0,2 et 500 pg/cn3 sur staphylococcus aureus IP 8203. The benzo [blnaphthyridine-1,8 derivatives of general formula (III) have, in fact, been shown to be active in vitro at concentrations of between 0.2 and 500 μg / cn3 on staphylococcus aureus IP 8203.

Leur DL50 est également supérieure à 500 mg/kg par voie sous cutanée chez la souris. Their LD50 is also greater than 500 mg / kg subcutaneously in mice.

Les exemples suivants donnés à titre non limitatif illustrent la présente invention. The following examples, given without limitation, illustrate the present invention.

EXEMPLE 1
Une suspension de 3,5 g d'acide chloro-6 fluoro-7 séthyl-l oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1,8 carboxylique-3 et de 4,6 g de méthvl-2 pipérazine dans 40 cm3 de pyridine est chauffée à température voisine de 115 C sous agitation pendant 13 heures. Le mélange réactionnel est concentré à sec sous pression réduite (20 kPa) à 600C. Le résidu est repris 2 fois par 30 cm3 d'éthanol et concentré sous pression réduite dans les conditions ci-dessus. Le solide obtenu est repris par 60 cm3 d'eau et 10 cm3 de potasse aqueuse à 30 t. La phase aqueuse est lavée par 2 fois 100 cm3 de trichlorométhane, additionnée de 10,28 g d'acide méthanesulfonique lavée de nouveau par 2 fois 100 cm3 de trichlorométhane. On ajoute 10 cm3 de potasse aqueuse à 30 t. Le précipité formé est essoré, lavé par 3 fois 10 cm3 d'eau et 2 fois 10 cm3 d'éthanol. On obtient 2,7 g d'acide fluoro-7 méthyl-1 éthyl-3 pipérazinyl-1)-8 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1,8 carboxylique-3 sous forme de solide jaune fondant & 360-3630C. EXAMPLE 1
A suspension of 3.5 g of chloro-6 fluoro-7 sethyl-l oxo-4 1,4-dihydro-1,4 benzo [b] naphthyridine-1,8 carboxylic-3 and of 4.6 g of methvl-2 piperazine in 40 cm3 of pyridine is heated to a temperature in the region of 115 C with stirring for 13 hours. The reaction mixture is concentrated to dryness under reduced pressure (20 kPa) at 600C. The residue is taken up twice with 30 cm3 of ethanol and concentrated under reduced pressure under the above conditions. The solid obtained is taken up in 60 cm3 of water and 10 cm3 of 30 t aqueous potassium hydroxide. The aqueous phase is washed with 2 times 100 cm 3 of trichloromethane, supplemented with 10.28 g of methanesulfonic acid washed again with 2 times 100 cm 3 of trichloromethane. 10 cm 3 of aqueous potassium hydroxide at 30 t are added. The precipitate formed is drained, washed with 3 times 10 cm3 of water and 2 times 10 cm3 of ethanol. 2.7 g of fluoro-7 methyl-1 ethyl-3 piperazinyl-1) -8 4-oxo-1,4-dihydro-benzo [b] naphthyridin-1,8-carboxylic-3 are obtained in the form of a melting yellow solid. & 360-3630C.

L'acide chloro-8 fluoro-7 méthyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 ben zotblnaphtyridine-1,8 carboxylique-3 peut être préparé de la manière suivante:
Une suspension de 15 g de chloro-8 éthoxycarbonyl-3 fluoro-7 méthyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1,8 dans 150 cm3 d'acide acétique et 150 cm3 d'acide chlorhydrique en solution aqueuse a 17,5 est chauffée à une température voisine de 1000C sous agitation pendant 4 heures. Après refroidissement à température voisine de 200C, le produit est essoré, lavé par 2 fois 150 cm3 d'éthanol puis 2 fois 100 cm3 d'éther éthylique.On obtient 12,7 g d'acide chloro-8 fluoro-7 mêthyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1,8 carboxylique-3 sous forme d'un solide beige se sublimant à 400-4050C qui est utilisé sans autre purification pour les étapes ultérieures.Chloro-8 fluoro-7 methyl-1 oxo-4 1,4-dihydro-1,4 ben zotblnaphtyridine-1,8 carboxylic-3 acid can be prepared as follows:
A suspension of 15 g of 8-chloro-3-ethoxycarbonyl-7-fluoro-methyl-4-oxo-1,4-dihydro-benzo [b] naphthyridine-1,8 in 150 cm3 of acetic acid and 150 cm3 of hydrochloric acid 17.5 aqueous solution is heated to a temperature in the region of 1000C with stirring for 4 hours. After cooling to a temperature in the region of 200C, the product is drained, washed with 2 times 150 cm3 of ethanol and then 2 times 100 cm3 of ethyl ether. 12.7 g of 8-chloro-7-methyl-1 acid are obtained oxo-4 dihydro-1,4 benzo [b] naphthyridine-1,8 carboxylic-3 in the form of a beige solid sublimating at 400-4050C which is used without further purification for the subsequent steps.

La chloro-8 éthoxycarbonyl-3 fluoro-7 méthyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzotblnaphtyridine-1,8 est préparée de la marnière suivante :
Dans une suspension sous agitation de 19,3 g de (dichloro-2,7 ;fluoro-6 quinoléinecarbonyle-3)-2 diméthylamino-3 acrylate d'éthyle dans 250 cm3 d'éthanol, maintenue entre 10 et 150C, on fait barbotér de la méthylamine jusqu'à absorption de 16 g de gaz. On laisse la température remonter à environ 200C, ajoute 0,8 g de diaza-1,8-bicyclo[5.4.0.]undécène-7 (DBU) et chauffe à une tenpEra- ture voisine de 750C pendant 2 heures. Après refroidissement à environ 200C, le produit est essoré, lavé par 2 fois 150 cm3 d'éthanol et 2 fois 100 cm3 d'éther éthylique.On obtient 15 g de chloro-8 ethoxy- carbonyl-3 fluoro-7 mêthyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridi- n -1,8 sous forme d'un solide jaune fondant à 360-3620C qui est utilisé ans autre purification pour les étapes ultérieures.Chloro-8 ethoxycarbonyl-3 fluoro-7 methyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzotblnaphtyridine-1,8 is prepared in the following manner:
In a suspension with stirring of 19.3 g of (2,7-dichloro; 6-fluoro-6 quinolinecarbonyl-3) -2 dimethylamino-3 ethyl acrylate in 250 cm3 of ethanol, maintained between 10 and 150C, bubbled methylamine until 16 g of gas has been absorbed. The temperature is allowed to rise to around 200C, 0.8 g of diaza-1,8-bicyclo [5.4.0.] Undecene-7 (DBU) is added and the mixture is heated to a temperature close to 750C for 2 hours. After cooling to around 200C, the product is drained, washed with 2 times 150 cm3 of ethanol and 2 times 100 cm3 of ethyl ether. 15 g of 8-chloro-3-ethoxycarbonyl-7-fluoro-1-methyl-1o are obtained. -4 dihydro-1,4 benzo [b] naphthyridin -1,8 in the form of a yellow solid melting at 360-3620C which is used in other purification for the subsequent steps.

Le (dichloro-2,7 fluoro-6 quinoléinecarbonyle-3)-2 cané- thylamino-3 acrylate d'éthyle est préparé de la manière suivante
Une suspension de 16,5 g de (dichloro-2,7 fluoro-6 quinolyl-3)-3 oxo-3 propionate d'éthyle dans 160 cm3 d'acétate d'éthyle et 19 cm3 de N,N-diméthylformamide diméthylacétal est chauffée à une température voisine de 750C, sous agitation, pendant 2 heures. Le mélange réactionnel est concentré à sec sous pression réduite (20 kPa) à 500C. L'extrait sec est repris par 50 cm3 d'éther isopropylique, essoré, lavé par 2 fois 10 cm3 d'éther isopropylique. On obtient 16,57 g de (dichloro-2,7 fluoro-6 quinoléinecarbonyle-3)-2 diméthylamino-3 acrylate d'éthyle sous forme d'un solide orangé fondant à 1220C.Ce produit est utilisé sans autre purification pour les étapes ultérieures.(2,7-Dichloro-6 fluoro-quinoline-3-carbonyl) -2-3-methylethylamino acrylate is prepared in the following manner
A suspension of 16.5 g of (2,7-dichloro-6 fluoro-quinolyl-3) -3 ethyl oxo-propionate in 160 cm3 of ethyl acetate and 19 cm3 of N, N-dimethylformamide dimethylacetal is heated to a temperature close to 750C, with stirring, for 2 hours. The reaction mixture is concentrated to dryness under reduced pressure (20 kPa) at 500C. The dry extract is taken up in 50 cm3 of isopropyl ether, drained, washed with 2 times 10 cm3 of isopropyl ether. 16.57 g of (2,7-dichloro-6 fluoro-quinolinecarbonyl-3) -2 dimethylamino-3 acrylate are obtained in the form of an orange solid melting at 1220 C. This product is used without further purification for the stages later.

Le (dichloro-2,7 fluoro-6 quinolyl-3)-3 oxo-3 propionate d'éthyle est préparé de la manière suivante
Une suspension de 38,75 g d'acide dichloro-2,7 fluoro-6 quinoléine carboxylique-3 dans 410 cm3 de trichlorométhane et 24 cm3 de chlorure de thionyle est chauffée à une température voisine de 600C, sous agitation, pendant 6 heures. La solution obtenue est con centréesà sec sous pression réduite (20 kPa) à 500C. L'extrait sec est repris 2 fois par au total 200 cm3 de toluène et concentré de nouveau sous pression réduite dans les mêmes conditions que précédemment. Le solide jaune obtenu fondant a 1240C est dissous dans 230 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre.La solution obtenue est introduite, goutte à goutte, sous agitation, en 30 minutes, entre 5 et iOOC, dans 200 cm3 d'une solution de chélate de magnésium dans le tétrahydrofuranne dont la préparation est décrite ci-après. On laisse la température remonter à 200C et agite 1 heure et demie à cette tempé- rature. La solution obtenue est introduite, goutte à goutte, sous forte agitation à une température voisine de 50C, dans 1 litre d'acide sulfurique 0,5N. On laisse la température de la suspension obtenue remonter à 200C et agite encore 2 heures à cette température. Ethyl (2,7-dichloro-6 fluoro-quinolyl-3) -3-oxo-3-propionate is prepared in the following manner
A suspension of 38.75 g of 2,7-dichloro-6 fluoro-6 quinoline carboxylic-3 in 410 cm3 of trichloromethane and 24 cm3 of thionyl chloride is heated to a temperature close to 600C, with stirring, for 6 hours. The solution obtained is concentrated to dryness under reduced pressure (20 kPa) at 500C. The dry extract is taken up twice with a total of 200 cm3 of toluene and concentrated again under reduced pressure under the same conditions as above. The yellow solid obtained, melting at 1240C, is dissolved in 230 cm3 of anhydrous tetrahydrofuran. The solution obtained is introduced, drop by drop, with stirring, in 30 minutes, between 5 and 10 OC, in 200 cm3 of a solution of magnesium chelate in tetrahydrofuran, the preparation of which is described below. The temperature is allowed to rise to 200C and stirred for 1 hour and a half at this temperature. The solution obtained is introduced, drop by drop, with vigorous stirring at a temperature in the region of 50C, in 1 liter of 0.5N sulfuric acid. The temperature of the suspension obtained is allowed to rise to 200C and the mixture is stirred for another 2 hours at this temperature.

On extrait par 1 litre d'acétate d'éthyle, filtre les phases organique et aqueuse sur silice diatomée pour filtration ce qui permet d'éliminer un léger insoluble, extrait la phase aqueuse encore 2 fois par 500 cm3 d'acétate d'éthyle. Les extraits organiques réunis sont lavés par 2 fois 500 cm3 d'eau, séchés sur sulfate de magnésium, filtrés et concentrés à sec sous pression réduite (20 kPa) à 400C. Le résidu est repris par 100 cm3 d'éther isopropylique à 200C, essoré et lavé par 2 fois 30 cm3 d'éther isopropylique. On obtient 40,55 g de (dichloro-2,7 fluoro-6 quinolyl-3)-3 oxo-3 propionate d'éthyle sous forme d'un solide beige fondant à 112-1140C. Ce produit est utilisé sans autre purification pour les étapes ultérieures.Extraction is carried out with 1 liter of ethyl acetate, the organic and aqueous phases are filtered on diatomaceous silica for filtration, which makes it possible to remove a slight insoluble material, the aqueous phase is extracted twice more with 500 cm 3 of ethyl acetate. The combined organic extracts are washed with 2 times 500 cm3 of water, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated to dryness under reduced pressure (20 kPa) at 400C. The residue is taken up in 100 cm3 of isopropyl ether at 200C, drained and washed with 2 times 30 cm3 of isopropyl ether. 40.55 g of (2,7-dichloro-fluoro-3-quinolyl-3) -3-3-oxo-propionate are obtained in the form of a beige solid melting at 112-1140C. This product is used without further purification for the subsequent steps.

Préparation du chélate de magnésium du monomalonate d'éthyle
A 6,9 g de magnésium en tournure on ajoute progressivement 5 cm3 d'éthanol absolu, 0,2 cm3 de tétrachlorométhane et 2 g de mono malonate d'éthyle. Après échauffement, on ajoute, en 15 minutes, une solution de 23,8 g de monomalonate d'éthyle dans 450 cm3 d'éthanol.Preparation of magnesium chelate of ethyl monomalonate
To 6.9 g of magnesium in turn, 5 cm 3 of absolute ethanol, 0.2 cm 3 of tetrachloromethane and 2 g of ethyl mono malonate are gradually added. After heating, a solution of 23.8 g of ethyl monomalonate in 450 cm3 of ethanol is added over 15 minutes.

La mélange est chauffé 20 heures à une température voisine de 780C, concentré sous pression réduite (20 kPa) à 500C. Le résidu est repris par 2 fois 100 cm3 de toluène et concentré sous pression réduite dans les mêmes conditions que précédemment. La poudre grise obtenue est mise en solution par addition de tétrahydrofuranne anhydre de façon à obtenir un volume total de 200 cm3.The mixture is heated for 20 hours to a temperature in the region of 780C, concentrated under reduced pressure (20 kPa) to 500C. The residue is taken up in 2 times 100 cm3 of toluene and concentrated under reduced pressure under the same conditions as above. The gray powder obtained is dissolved by adding anhydrous tetrahydrofuran so as to obtain a total volume of 200 cm3.

Le monomalonate d'éthyle a été préparé selon la méthode décrite par D.S. Breslow, E. Baumgarten, C.R. Hauser., J. Am. Chez. The ethyl monomalonate was prepared according to the method described by D.S. Breslow, E. Baumgarten, C.R. Hauser., J. Am. Chez.

Soc., 66, 1287 (1944) et distillé sous pression réduite (point d'ébullition=1320C/2,7 kPa).Soc., 66, 1287 (1944) and distilled under reduced pressure (boiling point = 1320C / 2.7 kPa).

L'acide dichloro-2,7 fluoro-6 quinoléine carboxylique-3 est préparé de la manière suivante
A une suspension, sous agitation, refroidie à 100C, de 69,5 g de dichloro-2,7 fluoro-6 formyl-3 dihydro-1,4 quinoléine dans 282 cm3 de potasse aqueuse 2N et 282 cm3 d'eau, on ajoute en 1 heure en maintenant la température entre 10 et 140C, une solution de 89,3 g de permangasate de potassium dans 1,4 litre d'eau. On laisse la tem rature remonter a environ 200C et agite encore 30 minutes à cette température.On ajoute 26 g de dithionite de sodium, agite 10 minutes à température voisine de 200C, filtre sur silice diatomée pour filtration, lave par 2 fois 250 cm3 d'eau. Le filtrat et les phases aqueuses de lavage sont réunis et additionnés de 90 cm3 d'acide chlorhydrique en solution aqueuse a 35 t. Le précipité formé est extrait par 4 fois 500 cm3 d'acétate d'éthyle. Les extraits organiques réunis sont lavés par 3 fois 500 cm3 d'eau, séchés sur sulfate de magnésium, filtrés et concentrés sous pression réduite (2,7 kPa) à 500C. Le résidu est repris par 350 cm3 d'éther éthylique, essoré, lavé par 2 fois 200 cm3 d'éther éthylique. On obtient 45 g d'acide dichloro-2,7 fluoro-6 quinoléine carboxylique-3 sous forme d'un solide beige fondant à 2300C qui est utilisé sans autre purification pour les étapes ultérieures.2,7-dichloro-6 fluoro-quinoline carboxylic acid-3 is prepared in the following manner
To a suspension, with stirring, cooled to 100C, of 69.5 g of 2,7-dichloro-6 fluoro-6-3-formyl-1,4-dihydro-quinoline in 282 cm3 of 2N aqueous potassium hydroxide and 282 cm3 of water, in 1 hour maintaining the temperature between 10 and 140C, a solution of 89.3 g of potassium permangasate in 1.4 liters of water. The temperature is allowed to rise to around 200C and stirred for another 30 minutes at this temperature. 26 g of sodium dithionite are added, stirred for 10 minutes at a temperature close to 200C, filter on diatomaceous silica for filtration, washed twice with 250 cm3 of 'water. The filtrate and the aqueous washing phases are combined and added with 90 cm 3 of hydrochloric acid in aqueous solution at 35 t. The precipitate formed is extracted with 4 times 500 cm 3 of ethyl acetate. The combined organic extracts are washed with 3 times 500 cm3 of water, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure (2.7 kPa) at 500C. The residue is taken up in 350 cm3 of ethyl ether, drained, washed with 2 times 200 cm3 of ethyl ether. 45 g of dichloro-2,7 fluoro-6 quinoline carboxylic-3 are obtained in the form of a beige solid melting at 2300C which is used without further purification for the subsequent steps.

La dichloro-2,7 fluoro-6 formyl-3 dihydro-1,4 quinoléine a été préparée de la manière suivante
A un mélange de 250 cm3 de trichlorométhane et de 54 cm3 de diméthylformamide, on ajoute en 30 minutes, sous agitation, entre 20 et 25 C. 55,6 cm3 3 de chlorure de phosphoryle et agite 1 heure & tem- pérature voisine de 200c. A la solution obtenue, on ajoute en 10 minutes, à environ 20 C, progressivement, sous forte agitation, 52 g de chloro-7 fluoro-6 dihydro-3,4 carbostyrile. La suspension obtenue est chauffée à une température voisine de 600c et maintenue encore 2 heures, sous agitation à cette température. Le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite (2,7 kPa) à 500C jusqu'à obtention d'un mélange péteux. Sous forte agitation, on ajoute un mélange de 250 cm3 d'eau et 250 g de glace pilée.Le solide obtenu est essoré à environ 50C et lavé par 4 fois 125 cm3 3 d'eau à 50C. Le produit humide obtenu et 58 g d'acétate de sodium sont ajoutés simultanément, en 1 heure, à 500 cm3 d'eau à 900C de manière à maintenir le pH à environ 6. On agite encore 15 minutes à 900C, laisse la température redescendre à environ 500C, essore à cette température et lave par 3 fois 250 cm d'eau à environ 200C. On obtient 54,3 g de dichloro-2,7 fluoro-6 formyl-3 dihydro-1,4 quinoléine sous forme d'un solide jaune fondant à 2600C qui est utilisé tel quel pour les étapes ultérieures. The 2,7-dichloro-6 fluoro-3-formyl-1,4-dihydro-1,4-quinoline was prepared in the following manner
To a mixture of 250 cm3 of trichloromethane and 54 cm3 of dimethylformamide, between 20 and 25 ° C. are added over 30 minutes, with stirring. 55.6 cm3 of phosphoryl chloride and stirred for 1 hour at a temperature close to 200c. . To the solution obtained, 52 g of chloro-7 fluoro-6 dihydro-3,4 carbostyrile are added over 10 minutes at around 20 ° C., with vigorous stirring. The suspension obtained is heated to a temperature in the region of 600 ° C. and kept for another 2 hours, with stirring at this temperature. The reaction mixture is concentrated under reduced pressure (2.7 kPa) at 500C until a petous mixture is obtained. With vigorous stirring, a mixture of 250 cm3 of water and 250 g of crushed ice is added. The solid obtained is drained at around 50C and washed with 4 times 125 cm3 of water at 50C. The wet product obtained and 58 g of sodium acetate are added simultaneously, over 1 hour, to 500 cm3 of water at 900C so as to maintain the pH at around 6. Stirring is continued for 15 minutes at 900C, the temperature drops again at around 500C, spin at this temperature and wash with 3 times 250 cm of water at around 200C. 54.3 g of 2,7-dichloro-6 fluoro-3-formyl-1,4-dihydro-1,4-quinoline are obtained in the form of a yellow solid melting at 2600C which is used as it is for the subsequent stages.

Le chloro-7 fluoro-6 dihydro-3,4 carbostyrile est préparé de la manière suivante
A 174,4 g de chloro-3' fluoro-41 N-chloro-3 propionanilide, on ajoute sous forte agitation en 5 minutes, 350 g de chlorure d'aluminium. Le mélange solide est chauffé en 30 minutes à environ 600C.Chloro-7 fluoro-6 dihydro-3,4 carbostyril is prepared as follows
To 174.4 g of 3-chloro-fluoro-41 N-3-chloro-propionanilide, 350 g of aluminum chloride are added with vigorous stirring. The solid mixture is heated in 30 minutes to about 600C.

La température monte d'elle-même à environ 800C et le mélange réactionnel devient liquide. On chauffe alors à 110 C en 15 minutes et maintien entre 110 et 1200c pendant 3 heures. Le mélange réactionnel (à environ 1100C) est versé, en 10 minutes, sous forte agitation, dans un mélange de 550 cm3 d'acide chlorhydrique à 35 t et de 500 g de glace pilée. On laisse la température remonter à 200C, essore, lave par 6 fois 500 cm3 d'eau.The temperature rises by itself to around 800C and the reaction mixture becomes liquid. Then heated to 110 C in 15 minutes and maintained between 110 and 1200c for 3 hours. The reaction mixture (at about 1100C) is poured, over 10 minutes, with vigorous stirring, into a mixture of 550 cm3 of 35 t hydrochloric acid and 500 g of crushed ice. The temperature is allowed to rise to 200C, wrung, washed with 6 times 500 cm3 of water.

Le produit humide est recristallisé dans 1,2 litre d'éthamol. On obtient 108 g de chloro-7 fluoro-6 dihydro-3,4 carbostyrile sous forme d'un solide beige fondant à 2150C. The wet product is recrystallized from 1.2 liters of ethamol. 108 g of chloro-7 fluoro-6 dihydro-3,4 carbostyril are obtained in the form of a beige solid melting at 2150C.

La chloro-3' fluoro-4' N-chloro-3 propionanilide a été préparée de la manière suivante A A une solution, à température voisine de 550C, de 291 g de chloro-3 fluoro-4 aniline dans 500 cm3 d'acétone, on ajoute, sous agitation, en 35 minutes, une solution de 127 g de chlorure de l'acide chloro-3 propionique dans 200 cm3 d'acétone et maintient à cette tespérature pendant 2 heures. Après refroidissement à environ 200C, l'insoluble est éliminé par filtration et lavé par 2 fois 200 cm3 d'acétone. Le filtrat et les lavages réunis sont versés sous agitation dans 2 litres d'eau et 1 kg de glace.On laisse la tempé- rature remonter à environ 200C, extrait par 4 fois 500 cm3 de dichlo rcléthane. Les extraits organiques réunis sont lavés par 3 fois 500 ca3 d'eau, séchés sur sufate de magnésium, agités 15 minutes avec 6 g de charbon végétal Norit, filtrés sur silice diatomée pour filtration et concentrés sous pression réduite (2,7 kPa) à 50 C. Le solide obtenu est recristallisé dans un mélange de 133 cm3 de cyclohexane et de 67 cm3 d'éther isopropylique.On obtient 176 g de chloro-3'fluoro-4' N-chloro-3 propionanilide sous forme d'un solide beige fondant a 940C qui est utilisé tel quel pour les étapes ulte- rieurs
EXEMPLE 2
L'acide fluoro-7 méthyl-1 oxo-4 (pipérazinyl-l)-8 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1,8 carboxylique-3 est préparé dans les conditions de l'exemple 1 mais à partir de 10 g de chloro-8 fluoro-7 méthyl-1 oxo-4 dihydro-1 ,4 benzo[b]naphtyridine-1,8 carboxylique-3 et de 28 g de pipérazine, dans 100 cm3 de pyridine. On obtient 5,5 g d'hémihydrate de l'acide fluoro-7 méthyl-1 oxo-4 (pipérazinyl-1)-8 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1,8 carboxylique-3 sous forme d'un solide jaune fondant à 370-3750C.The chloro-3 'fluoro-4' N-chloro-3 propionanilide was prepared in the following manner AA a solution, at a temperature close to 550C, of 291 g of chloro-3 fluoro-4 aniline in 500 cm3 of acetone, a solution of 127 g of 3-chloro-propionic acid chloride in 200 cm 3 of acetone is added, with stirring, over 35 minutes and maintained at this temperature for 2 hours. After cooling to around 200C, the insoluble material is removed by filtration and washed with 2 times 200 cm3 of acetone. The combined filtrate and washings are poured with stirring into 2 liters of water and 1 kg of ice. The temperature is allowed to rise to around 200C, extracted with 4 times 500 cm3 of dichlo rcléthane. The combined organic extracts are washed with 3 times 500 ca3 of water, dried over magnesium sufate, stirred for 15 minutes with 6 g of Norit vegetable charcoal, filtered through diatomaceous silica for filtration and concentrated under reduced pressure (2.7 kPa) at 50 C. The solid obtained is recrystallized from a mixture of 133 cm3 of cyclohexane and 67 cm3 of isopropyl ether. 176 g of chloro-3'fluoro-4 'N-chloro-3 propionanilide are obtained in the form of a solid. beige fondant at 940C which is used as it is for the subsequent steps
EXAMPLE 2
Fluoro-7-methyl-1 oxo-4 (piperazinyl-1) -8 dihydro-1,4 benzo [b] naphthyridin-1,8 carboxylic-3-acid is prepared under the conditions of Example 1 but starting from 10 g of chloro-8 fluoro-7 methyl-1 oxo-4 dihydro-1,4, benzo [b] naphthyridine-1,8 carboxylic-3 and 28 g of piperazine, in 100 cm3 of pyridine. 5.5 g of 7-fluoro-methyl-1 oxo-4 (piperazinyl-1) -8 dihydro-1,4 benzo [b] naphthyridin-1,8 carboxylic-3-3 hemihydrate are obtained in the form of a yellow solid melting at 370-3750C.

EXEMPLE 3
L'acide fluoro-7 méthyl-1 (méthyl-4 pipérazinyl-1)-8 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1,8 carboxylique-3 est préparé dans des conditions analogues à l'exemple 1 mais à partir de 5 g d'acide chloro-8 fluoro-7 méthyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1,8 carboxylique-3 et de 16 g de méthyl-1 pipérazine dans 50 cm3 de pyridine. Après concentration du mélange réactionnel sous pression réduite le résidu mis en suspension dans 100 cm3 d'eau est additionné de 25 cm3 d'acide acétique. On élimine un très léger insoluble par filtration sur silice diatomée pour filtration. On ajoute au filtrat 200 cm3 de potasse aqueuse 3N, élimine de nouveau un très léger insoluble par filtration sur silice diatomée pour filtration. On ajoute au filtrat 5 cm3 d'acide acétique. Le précipité formé est essoré, lavé par 3 fois 50 cn3 d'eau. Après 2 recristallisations dans 17 cm3 de diméthylformaside & chaque fois, on obtient 3,2 g d'acide fluoro-7 méthyl-1 (néthyl-4 pipérazinyl-1)-8 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1,8 carboxylique-3 sous forme d'un solide jaune fondant à 3560C. EXAMPLE 3
Fluoro-7-methyl-1 (4-methyl-piperazinyl-1) -8-4-oxo-1,4-dihydro-benzo [b] naphthyridin-1,8-carboxylic-3-acid is prepared under conditions analogous to Example 1 but from 5 g of 8-chloro-7 fluoro-methyl-1 oxo-4 1,4-dihydro-benzo [b] naphthyridine-1,8 carboxylic-3 acid and from 16 g of 1-methyl-piperazine in 50 cm3 of pyridine. After concentration of the reaction mixture under reduced pressure, the residue suspended in 100 cm3 of water is supplemented with 25 cm3 of acetic acid. A very light insoluble material is removed by filtration on diatomaceous silica for filtration. 200 cm3 of 3N aqueous potassium hydroxide are added to the filtrate, a very light insoluble material is again removed by filtration on diatomaceous silica for filtration. 5 cm3 of acetic acid are added to the filtrate. The precipitate formed is drained, washed with 3 times 50 cc of water. After 2 recrystallizations from 17 cm3 of dimethylformaside & each time, 3.2 g of fluoro-7 methyl-1 (4-methyl-4 piperazinyl-1) -8 oxo-4 dihydro-1,4 benzo [b] naphthyridin are obtained. -1.8 carboxylic-3 in the form of a yellow solid melting at 3560C.

EXEMPLE 4
L'acide (éthyl-4 pipérazinyl-1)-8 fluoro-7 méthyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1,8 carboxylique-3 est préparé dans les conditions décrites ci-après à l'exemple 5, mais à partir de 1,85 g d'acide chloro-8 fluoro-7 uéthyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1,8 carboxylique-3 et de 2,75 g d'éthyl-1 pipéraaine, dans 20 cm3 de pyridine. On obtient 1,3 g d'acide (éthyl-4 pipérazinyl-1)-8 fluoro-7 méthyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1,8 carboxylique-3 sous forme d'un solide jaune fondant à 285-2860C. EXAMPLE 4
The acid (4-ethyl-piperazinyl-1) -8 fluoro-7 methyl-1 oxo-4 1,4-dihydro-benzo [b] naphthyridine-1,8 carboxylic-3 is prepared under the conditions described below in 1 Example 5, but from 1.85 g of 8-chloro-7 fluoro-7 uethyl-1 oxo-4 1,4-dihydro benzo [b] naphthyridin-1,8 carboxylic-3 and 2.75 g 1-ethyl piperaine, in 20 cm3 of pyridine. 1.3 g of (4-ethyl-1-piperazinyl) -8-fluoro-7 methyl-1-oxo-4-1,4-dihydro-1,4-benzo [b] naphthyridin-1,8-carboxylic-3-carboxylic acid are obtained. yellow solid melting at 285-2860C.

EXEMPLE 5
L'acide fluoro-7 [lhydroxy-2 éthyl)-4 pipérazinyl-1]-8 méthyl-1 oxo-4 dihydro-1 , 4 benzo[b]naphtyridine-1 ,8 carboxylique-3 est préparé dans les conditions de l'exemple 1 mais à partir de 1,6 g d'acide chloro-8 fluoro-7 méthyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphty- ridine-1,8 carboxylique-3 et de 6,8 g d'(hydroxy-2 éthy;)-1 pipérazine dans 16 cm3 de pyridine. Après concentration à sec du mélange réactionnel sous pression réduite, le résidu est repris par 50 cm3 d'eau. Le mélange est amené à pH 6,9 par addition de 0,4 cm3 d'acide acétique. Le précipité obtenu est essoré, lavé par 2 fois 10 cm3 d'eau, recristallisé 2 fois dans 10 cm3 de diméthylformamide.On obtient 1,1 g d'acide fluoro-7 [(hydroxy-2 éthyl)-4 pipérazinyl-1]-8 mêthyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b)napbtyridine-1,8 carboxylique-3 sous forme d'un solide jaune fondant à 275-2760C. EXAMPLE 5
Fluoro-7 acid (2-hydroxy-ethyl) -4 piperazinyl-1] -8 methyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo [b] naphthyridine-1,8 carboxylic-3 is prepared under the conditions of l Example 1 but from 1.6 g of 8-chloro-7 fluoro-methyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo [b] naphthyridin-1,8 carboxylic-3 and 6.8 g of (2-hydroxy hydroxy;) - 1 piperazine in 16 cm3 of pyridine. After concentrating the reaction mixture to dryness under reduced pressure, the residue is taken up in 50 cm3 of water. The mixture is brought to pH 6.9 by adding 0.4 cm3 of acetic acid. The precipitate obtained is drained, washed with 2 times 10 cm3 of water, recrystallized 2 times from 10 cm3 of dimethylformamide. 1.1 g of fluoro-7 [(2-hydroxyethyl) -4 piperazinyl-1] acid are obtained. -8 methyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo [b) napbtyridine-1,8 carboxylic-3 in the form of a yellow solid melting at 275-2760C.

EXEMPLE 6
L'acide (diméthyl-3,5 pipérazinyl-1)-8 fluoro-7 méthyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1,8 carboxylique-3 est préparé dans les conditions de l'exemple 3 mais à partir de 1,7 g d'acide chloro-8 fluoro-7 méthyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1,8 carboxylique-3 et de 2,5 g de diméthyl-2,6 pipérazine, dans 20 cm3 de pyridine. On obtient 1,1 g d'hémihydrate de l'acide (diméthyl-3,5 pipérazinyl-1)-8 fluoro-7 méthyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1,8 carboxylique-3 sous forme d'un solide jaune fondant à 294-2950C.EXAMPLE 6
The acid (3,5-dimethyl-piperazinyl-1) -8 fluoro-7 methyl-1 oxo-4 1,4-dihydro-benzo [b] naphthyridine-1,8 carboxylic-3 is prepared under the conditions of the example 3 but from 1.7 g of 8-chloro-7 fluoro-methyl-1 oxo-4 1,4-dihydro-benzo [b] naphthyridin-1,8 carboxylic-3 and 2.5 g of dimethyl- 2.6 piperazine, in 20 cm3 of pyridine. 1.1 g of hemihydrate of acid (3,5-dimethyl-piperazinyl-1) -8 fluoro-7 methyl-1 oxo-4-1,4-dihydro-1,4-benzo [b] naphthyridin-1,8 carboxylic- are obtained. 3 in the form of a yellow solid melting at 294-2950C.

EXEMPLE 7
L'acide éthyl-1 fluoro-7 (pipérazinyl-1)-8 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1,8 carboxylique-3 est préparé dans les conditions de l'exemple 5 mais à partir de 1,6 g d'acide chloro-8 éthyl-1 fluoro-7 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1,8 carboxylique-3 et de 4,3 g de pipérazine dans 20 cm3 de pyridine. Après 3 recristqllisations dans, au total, 300 cm3 de diméthylformamide, on obtient 0,94 g de trihydrate de l'acide éthyl-1 fluoro-7 (pipérazinyl-1)-8 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1,8 carboxylique-3 sous forme d'un solide jaune fondant à 320-3220C.EXAMPLE 7
1-Fluoro-7 (piperazinyl-1) -8-4-oxo-1,4-dihydro-1,4-benzo [b] naphthyridin-1,8-carboxylic-3-acid is prepared under the conditions of Example 5 but starting from 1.6 g of chloro-8 ethyl-1 fluoro-7 oxo-4 dihydro-1,4 benzo [b] naphthyridine-1,8 carboxylic-3 and 4.3 g of piperazine in 20 cm3 of pyridine. After 3 recrystallizations in a total of 300 cm3 of dimethylformamide, 0.94 g of 1-ethyl-fluoro-7 (piperazinyl-1) -8 oxo-4 dihydro-1,4-benzo [3] is obtained. naphthyridine-1,8 carboxylic-3 as a yellow solid melting at 320-3220C.

L'acide chloro-8 éthyl-1 fluoro-7 oxo-4 dihydro-1,4 ben zo[b]naphtyridine-1,8 carboxylique-3 est préparé dans les conditions de l'exemple 1, mais à partir de 10,5 g de chloro-8 fluoro-7 éthoxycarbonyl-3 éthyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzotblnaphtyridine-1,8. On obtient 9,3 g d'acide chloro-8 éthyl-1 fluoro-7 oxo-4 dihydro-1,4 benzo(b]naphtyridine-1,8 carboxylique-3 sous forme d'un solide beige fondant à 3800C qui est utilisé sans autre purification pour les étapes ultérieures. The chloro-8-ethyl-1 fluoro-7 oxo-4-1,4-dihydro-1,4 ben zo [b] naphthyridine-1,8 carboxylic-3-acid is prepared under the conditions of Example 1, but starting from 10, 5 g of chloro-8 fluoro-7 ethoxycarbonyl-3 ethyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzotblnaphtyridine-1,8. 9.3 g of 8-chloro-1 ethyl-fluoro-7-oxo-4 dihydro-1,4 benzo (b) naphthyridine-1,8 carboxylic-3-3 acid are obtained in the form of a beige solid melting at 3800C which is used without further purification for the subsequent steps.

La chloro-8 éthoxycarbonyl-3 éthyl-1 fluoro-7 oxo-4 dihydro-1,4 benzo!b]naphtyridine-1,S est préparée de la manière suivante :
Dans une suspension sous agitation de 13,5 g de (dichloro-2,7 fluoro-6 quinoléinecarbonyle-3)-2 diméthylamino-3 acrylate d'éthyle dans 135 cm3 d'éthanol, on ajoute, en 5 minutes, entre 10 et 150C, 16 g d'éthylamine, laisse la température remonter à environ 200 C, ajoute 0,5 g de DBU et chauffe sous agitation, pendant 2 heures, à une température voisine de 750C. Après refroidissenent à une température voisine de 200C, le précipité est essoré, lavé par 2 fois 100 cm d'éthanol, 2 fois 100 cm3 d'éther éthylique.On obtient 10,4 g de chloro-8 éthoxycarbonyl-3 éthyl-1 fluoro-7 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1,8 sous forme d'un solide jaune fondant à 300-301eC, qui est utilisé sans autre purification pour les étapes ultérieures.Chloro-8 ethoxycarbonyl-3 ethyl-1 fluoro-7 oxo-4 dihydro-1,4 benzo! B] naphthyridin-1, S is prepared as follows:
In a suspension with stirring of 13.5 g of (2,7-dichloro-6 fluoro-6 quinolinecarbonyl-3) -2 dimethylamino-3 ethyl acrylate in 135 cm3 of ethanol, between 10 and 150C, 16 g of ethylamine, lets the temperature rise to around 200 C, adds 0.5 g of DBU and heats with stirring, for 2 hours, at a temperature close to 750C. After cooling to a temperature in the region of 200C, the precipitate is drained, washed with 2 times 100 cm of ethanol, 2 times 100 cm3 of ethyl ether. 10.4 g of 8-chloro-3-ethoxycarbonyl-1 ethyl-fluoro are obtained. -7 oxo-4 dihydro-1,4 benzo [b] naphthyridine-1,8 in the form of a yellow solid melting at 300-301eC, which is used without further purification for the subsequent steps.

EXEMPLE 8
L'acide éthyl-1 fluoro-7 (méthyl-4 pipérazinyl-1)-8 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1,8 carboxylique-3 est préparé dans les conditions de l'exemple 5 mais à partir de 1,6 g d'acide chloro-8 éthyl-1 ;fluoro-7 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1,8 carboxylique-3 et de 4,5 g de méthyl-4 pipérazine dans 16 cm3 de pyridine.EXAMPLE 8
1-Ethoro-fluoro-7 (4-methyl-piperazinyl-1) -8-4-oxo-1,4-dihydro-benzo [b] naphthyridin-1,8-carboxylic-3-acid is prepared under the conditions of Example 5 but from 1.6 g of 8-chloro-ethyl acid; 7-fluoro-4 oxo-1,4-dihydro-1,4 benzo [b] naphthyridine-1,8 carboxylic-3 and 4.5 g of methyl-4 piperazine in 16 cm3 of pyridine.

Après 4 recristallisations dans, au total, 120 cm3 de diméthylforma- mixe, on obtient 1,2 g d'acide éthyl-1 fluoro-7 (mêthyl-4 pipérazi nyl-1 )-8 oxo-4 dihydro-1 ,4 benzo[b]naphtyridine-1,8 carboxylique-3 sous forme d'un solide jaune fondant à 285-2860C solvaté par 1 t d'eau. After 4 recrystallizations from a total of 120 cm3 of dimethylforma- mix, 1.2 g of 1-ethyl-fluoro-7 (4-methylpiperazi nyl-1) -8 oxo-4 dihydro-1,4 1,4 benzo is obtained. [b] naphthyridine-1,8 carboxylic-3 in the form of a yellow solid melting at 285-2860C solvated with 1 t of water.

EXEMPLE 9
L'acide éthyl-1 fluoro-7 (méthyl-3 pipérazinyl-1)-8 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]aphtyridine-1,8 carboxylique-3 est préparé dans les conditions de l'exemple 1 mais à partir de 2,1 g d'acide chlcro-8 éthyl-1 fluoro-7 oxo-4 dihydroî,4 benzo!b]naphtyridine-1,8 carboxylique-3, de 20 cm3 de pyridine, et de 2,4 g de méthyl-2 pipérazine. EXAMPLE 9
1-ethyl-fluoro-7 (3-methyl-piperazinyl-1) -8-oxo-1,4-dihydro-1,4-benzo [b] aphthyridin-1,8-carboxylic-3-acid is prepared under the conditions of Example 1 but from 2.1 g of 8-chlcro-1 ethyl-fluoro-7 oxo-4 dihydroï acid, 4 benzo! b] naphthyridine-1,8 carboxylic-3, 20 cm3 of pyridine, and 2.4 g 2-methyl piperazine.

Après reprise par l'méthanol et concentration å sec sous pression réduite (2,7 kPa à 500C), le résidu solide est repris par 20 cm3 d'eau et 10 cm3 de potasse 2N. La solution aqueuse obtenue est lavée par 2 fois 20 cm3 de trichlorométhane, additionnée de 10 cm3 d'acide acétique, lavée de nouveau par 2 fois 40 cm3 de trichlorométhane. On ajoute 23 cm3 de potasse 4,5 N, chauffe la suspension obtenue & une température voisine de 900C.Après refroidissement à une température voisine de 200C, le précipité est essoré, lavé par 3 fois 10 cm3 d'eau, 2 fois 10 cm3 d'éthanol. Après 2 recristallisations dans 120 cm3 de diméthylformamide à chaque fois, on obtient 1,7 g d'acide éthyle fluoro-7 (méthyl-3 pipérazinyl-1)-8 oxo-4 dihydro-1,4 ben zo[b]naphtyridine-1,8 carboxylique-3 sous forme d'un solide jaune fondant à 310-3120C.After taking up in methanol and concentration to dryness under reduced pressure (2.7 kPa at 500C), the solid residue is taken up in 20 cm3 of water and 10 cm3 of 2N potassium hydroxide. The aqueous solution obtained is washed with 2 times 20 cm3 of trichloromethane, supplemented with 10 cm3 of acetic acid, washed again with 2 times 40 cm3 of trichloromethane. 23 cm3 of 4.5 N potassium hydroxide are added, the suspension obtained is heated to a temperature in the region of 900C. After cooling to a temperature in the region of 200C, the precipitate is drained, washed with 3 times 10 cm3 of water, 2 times 10 cm3 ethanol. After 2 recrystallizations from 120 cm3 of dimethylformamide each time, 1.7 g of fluoro-7 (3-methyl-piperazinyl-1) -8 oxo-4 dihydro-1,4 ben zo [b] naphthyridin- are obtained. 1,8 carboxylic-3 in the form of a yellow solid melting at 310-3120C.

EXEMPLE 10
L'acide éthyl-1 (éthyl-4 pipérazinyl-1)-8 fluoro-7 oxo-4 dihydro-1,4 benzotb]naphtyridine-1,8 carboxylique-3 est préparé dans les conditions de l'exemple 5, mais à partir de 1,6 g d'acide chloro-8 éthyl-1 fluoro-7 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1,8 carboxylique-3 et de 2,3 g d'éthyl-1 pipérazine dans 16 cm3 de pyridine. On obtient 1,4 g d'acide éthyl-1 (éthyl-4 pipérazinyl-1)-8 fluoro-7 oxo-4 dihydro-1,4 benzotb]naphtyridine-1,8 carboxylique-3 sous forme d'un solide jaune fondant à 287-2880C, solvaté par 1,6 t d'eau.EXAMPLE 10
The acid ethyl-1 (4-ethyl piperazinyl-1) -8 fluoro-7 oxo-4 1,4-dihydro-1,4-benzotb] naphthyridine-1,8 carboxylic-3 is prepared under the conditions of Example 5, but at from 1.6 g of 8-chloro-1 ethyl-fluoro-7 oxo-4-1,4-dihydro-benzo [b] naphthyridine-1,8 carboxylic-3 acid and from 2.3 g of 1-ethyl-piperazine in 16 cm3 of pyridine. 1.4 g of ethyl-1 (4-ethyl piperazinyl-1) -8 fluoro-7 4-oxo-1,4 dihydro-1,4-benzotb] naphthyridin-1,8 carboxylic-3 are obtained in the form of a yellow solid melting at 287-2880C, solvated with 1.6 t of water.

EXEMPLE il
L'acide éthyle fluoro-7 [(hydroxy-2 éthyl)-4 pipérazinyl-1]-8 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1,8 carboxylique-3 est préparé dans les conditions de l'exemple 5, mais à partir de 1,6 g de l'acide chlore8 éthyl-1 fluoro-7 oxo-4 dihydro-1,4 ben zo[bZnaphtyridine-1,8 carboxylique-3 et de 2,6 g de (hydroxy-2 êthyl)-1 pipérazine dans 16 cm3 de pyridine. On obtient 1,3 g d'acide èthyl-1 fluoro-7 ((hydroxy-2 éthyl)-4 pipérazinyl-1]-8 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1,8 carboxylique-3 sous forme d'un solide jaune fondant a 264-2650C. EXAMPLE it
Ethyl acid fluoro-7 [(2-hydroxyethyl) -4 piperazinyl-1] -8 oxo-4 1,4-dihydro-1,4 benzo [b] naphthyridine-1,8 carboxylic-3 is prepared under the conditions of Example 5, but starting with 1.6 g of chlorine8 ethyl-1 fluoro-7 oxo-4 dihydro-1,4 ben zo [bZnaphtyridine-1,8 carboxylic-3 acid and 2.6 g of (hydroxy -2 ethyl) -1 piperazine in 16 cm3 of pyridine. 1.3 g of 1-fluoro-7 ((2-hydroxyethyl) -4 piperazinyl-1] -8 oxo-4 dihydro-1,4 benzo [b] naphthyridin-1,8 carboxylic-3-3 acid are obtained. as a yellow solid melting at 264-2650C.

EXEMPLE 12
L'acide fluoro-7 méthylamino-1 oxo-4 (pipérazinyl-1)-8 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1,8 carboxylique-3 est préparé dans les conditions de l'exemple 5 mais à partir de 2,25 g d'acide chloro-8 fluoro-7 thylamino-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1,8 carboxylique-3 et de 2,4 g de pipérazine dans 30 cm3 de pyridine. Après 3 recristallisations dans, au total, 400 cm3 de diméthylformamide, on obtient 0,82 g d'acide fluoro-7 méthylamino-1 oxo-4 (pipérazinyl-1)-8 dihydro-1 ,4 benzo[b]naphtyridine-1,8 carboxylique-3 sous forme d'un solide jaune foncé fondant à 322-3240C solvaté par 13,6 t de diméthylforma;ide. EXAMPLE 12
Fluoro-7-methylamino-1 oxo-4 (piperazinyl-1) -8 dihydro-1,4 benzo [b] naphthyridine-1,8 carboxylic-3-acid is prepared under the conditions of Example 5 but starting from 2.25 g of chloro-8 fluoro-7 thylamino-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo [b] naphthrididine-1,8 carboxylic-3 and 2.4 g of piperazine in 30 cm3 of pyridine. After 3 recrystallizations from a total of 400 cm3 of dimethylformamide, 0.82 g of fluoro-7 methylamino-1 oxo-4 (piperazinyl-1) -8 dihydro-1,4, benzo [b] naphthyridin-1 is obtained. , 8 carboxylic-3 in the form of a dark yellow solid melting at 322-3240C solvated with 13.6 t of dimethylforma; ide.

L'acide chloro-8 fluoro-7 méthylamino-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1,8 carboxylique-3 peut etre préparé dans les conditions suivantes
Une suspension de 16,4 g de chloro-8 éthoxycarbonyl-3 fluoro-7 formylméthylamino-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1,8 dans 164 cm3 d'acide acétique et 164 cm3 d'acide chlorhydrique qn solution aqueuse å 17,5 t est chauffée à une température voisine de 1000C, sous agitation pendant 4 heures.Après refroidisserment à température voisine de 100c, on ajoute entre 10 et 200C, 165 cm3 de lessive de soude à 30 t. Le produit est essoré, lavé par 3 fois 150 cm3 d'eau, 3 fois 150 cm3 d'éthanol et 3 fois 150 cm3 d'éther éthylique. On obtient 13,64 g d'acide chloro-8 fluoro-7 méthylamino-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1,8 carboxylique-3 sous forme d'un solide jaune fondant à 354-3560C, qui est utilisé sans autre purification pour les étapes ultérieures.Chloro-8 fluoro-7 methylamino-1 oxo-4 1,4-dihydro-1,4 benzo [b] naphthyridine-1,8 carboxylic-3 acid can be prepared under the following conditions
A suspension of 16.4 g of chloro-8 ethoxycarbonyl-3 fluoro-7 formylmethylamino-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo [b] naphthyridine-1,8 in 164 cm3 of acetic acid and 164 cm3 of acid hydrochloric qn aqueous solution å 17.5 t is heated to a temperature close to 1000C, with stirring for 4 hours. After cooling to a temperature close to 100c, between 10 and 200C, 165 cm3 of sodium hydroxide solution at 30 t are added. The product is drained, washed with 3 times 150 cm3 of water, 3 times 150 cm3 of ethanol and 3 times 150 cm3 of ethyl ether. 13.64 g of 8-chloro-fluoro-7 methylamino-1 oxo-4-1,4-dihydro-benzo [b] naphthyridin-1,8-carboxylic-3 are obtained in the form of a yellow solid melting at 354-3560C , which is used without further purification for the subsequent steps.

La chlore-8 éthoxycarbonyl-3 fluoro-7 (formylméthylamino)-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo(b)naphtyridine-1,8 est préparée dans les conditions de l'exemple 1 Mis à partir de 19,25 g de (dichloro-2,7 fluoro-6 quinollinecarbonyle-3)-2 diméthylamino-3 acrylate d'éthyle, de 4,05 q de N-formyl-N-méthl hydrazine et de 1,6 g de DBU, dans 200 cm3 d'éthanol. On obtient 16,4 g de chloro-8 éthoxycarbonyl-3 fluoro-7 (formylméthylamino)-1 oxo-4 dihydro-1, 4 benzo[b)naphtyri- dine- 1,8 sous forme de solide incolore fondant à 296-2980C, qui est utilisé sans autre purification pour les étapes ultérieures.  Chlor-8-ethoxycarbonyl-3 fluoro-7 (formylmethylamino) -1 oxo-4-1,4-dihydro-benzo (b) naphthyridin-1,8 is prepared under the conditions of Example 1 Put from 19.25 g (2,7-dichloro-6 fluoro-quinollinecarbonyl-3) -2 ethyl dimethylamino-acrylate, 4.05 q of N-formyl-N-methl hydrazine and 1.6 g of DBU, in 200 cm3 ethanol. 16.4 g of chloro-8 ethoxycarbonyl-3 fluoro-7 (formylmethylamino) -1 oxo-4 dihydro-1,4, benzo [b) naphthyridin- 1,8 are obtained in the form of a colorless solid melting at 296-2980C , which is used without further purification for the subsequent steps.

La N-formyl-N-méthylhydrazine peut être préparée selon la méthode décrite par Carl Th. Pedersen, Acta Chem. Scand., 18(9), 2199 (1964). N-formyl-N-methylhydrazine can be prepared according to the method described by Carl Th. Pedersen, Acta Chem. Scand., 18 (9), 2199 (1964).

EXEMPLE 13
L'acide fluoro-7 methylamino-1 (méthyl-4 pipérazinyl-1)-8 oxo-4 dihydro-1,4 benzotb]naphtyridine-1,8 carboxylique-3 est préparé dans des conditions analogues à l'exemple 1 mais å partir de 1,93 g d'acide chloro-8 fluoro-7 méthylamino-1 oxo-4 dihydro-1,4 ben zob]naphtyridine-1,8 carboxylique-3, de 2,4 g de méthyl-1 pipérazine, de 20 cm3 de pyridine. Après 2 recristallisations dans 15 cm3 de diméthylformamide à chaque fois, on obtient 0,9 g d'acide fluoro-7 méthylamino-1 (méthyl-4 pipérazinyl-1)-8 oxo-4 dihydro-1,4 ben zo[b]naphtyridine-1,8 carboxylique-3 sous forme d'un solide jaune fondant à 263-2640c. EXAMPLE 13
Fluoro-7 methylamino-1 (4-methyl-piperazinyl-1) -8 oxo-4 dihydro-1,4-benzotb] naphthyridin-1,8 carboxylic-3-acid is prepared under conditions analogous to Example 1 but å from 1.93 g of 8-chloro-fluoro-7 methylamino-1 oxo-4 1,4-dihydro-1,4 ben zob] naphthyridine-1,8 carboxylic-3, of 2.4 g of methyl-1 piperazine, 20 cm3 of pyridine. After 2 recrystallizations from 15 cm 3 of dimethylformamide each time, 0.9 g of 7-fluoro-methylamino-1 (4-methyl-piperazinyl-1) -8 oxo-4-1,4-dihydro-1,4 ben zo is obtained [b] naphthyridine-1,8 carboxylic-3 as a yellow solid melting at 263-2640c.

EXEMPLE 14
L'acide fluoro-7 méthylamino-1 (méthyl-3 pipérazinyl-1)-8 oxo-4 dihydro-1,4 benzotb]naphtyridine-1,8 carboxylique-3 est préparé dans les conditions de l'exemple 5 mais à partir de 3,2 g d'acide chloro-8 fluoro-7 méthylamino-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzotb]naphtyri- dine-1,8 carboxylique-3 et de 4 g de méthyl-2 pipérazine dans 40 cm3 de pyridine. Le produit brut obtenu est repris par 30 cm3 d'eau et 7 cm3 de potasse aqueuse 2N. On élimine un très léger insoluble par filtration sur silice diatomée. Le filtrat est lavé par 2 fois 20 cm3 d'éther éthylique puis précipité par addition de 3,5 cm3 d'acide méthanesulfonique 4N.Le précipité obtenu est essoré, lavé par 3 fois 20 cm3 d'eau,3 fois 20 cm3 d'éthanol. On obtient 2,2 g d'acide fluoro-7 méthylamino-1 (méthyl-3 pipérazinyl-1)-8 oxo-4 dihydro-1,4 benzo(binaphtyridine-1,8 carboxylique-3 sous forme d'un solide jaune foncé fondant à 343-3450C, solvaté par 3,7 t d'eau. EXAMPLE 14
Fluoro-7-methylamino-1 (3-methyl-piperazinyl-1) -8-4-oxo-1,4-dihydro-benzotb] naphthyridin-1,8-carboxylic-3-acid is prepared under the conditions of Example 5 but starting from 3.2 g of 8-chloro-fluoro-7 methylamino-1 oxo-4 1,4-dihydro-1,4-benzotb] naphthyridin-1,8 carboxylic-3 and 4 g of 2-methyl piperazine in 40 cm3 of pyridine. The crude product obtained is taken up in 30 cm3 of water and 7 cm3 of 2N aqueous potassium hydroxide. A very light insoluble material is eliminated by filtration on diatomaceous silica. The filtrate is washed with 2 times 20 cm 3 of ethyl ether and then precipitated by adding 3.5 cm 3 of 4N methanesulfonic acid. The precipitate obtained is drained, washed with 3 times 20 cm 3 of water, 3 times 20 cm 3 of ethanol. 2.2 g of fluoro-7 methylamino-1 (3-methyl-piperazinyl-1) -8 oxo-4 dihydro-1,4 benzo (binaphthyrin-1,8 carboxylic-3) are obtained in the form of a yellow solid dark melting at 343-3450C, solvated with 3.7 t of water.

EXEMPLE 15
L'acide cyclopropyl-1 fluoro-7 oxo-4 (pipérazinyl-1)-8 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1,8 carboxylique-3 est préparé dans les conditions de 11 exemple 5, mais å partir de 1 g d'acide chloro-8 cyclopropyl-1 fluoro-7 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1,8 carboxylique-3 et de 2,6 g de pipérazine, dans 10 cm3 de pyridine. On obtient 0,6 g de dihydrate de l'acide cyclopropyl-1 fluoro-7 oxo-4 (pipérazinyl-1 )-8 dihydro-1,4 benzotb]naphtyridine-1 ,8 carboxylique-3 sous forme d'un solide jaune fondant à 342-3430C.EXAMPLE 15
Cyclopropyl-1 fluoro-7 oxo-4 (pipérazinyl-1) -8 dihydro-1,4 benzo [b] naphthrididine-1,8 carboxylic-3-acid is prepared under the conditions of Example 5, but starting from 1 g of chloro-8 cyclopropyl-1 fluoro-7 oxo-4 1,4-dihydro-1,4 benzo [b] naphthyridine-1,8 carboxylic-3 and 2.6 g of piperazine, in 10 cm3 of pyridine. 0.6 g of 1-cyclopropyl-7-fluoro-oxo-4 (piperazinyl-1) -8 dihydro-1,4-benzotb] naphthyridin-1, 8-carboxylic-3-3 dihydrate is obtained in the form of a yellow solid melting at 342-3430C.

L'acide chloro-8 cyclopropyl-1 fluoro-7 oxo-4 benzoXb]naph- tyridine-1,8 carboxylique-3 est préparé dans les conditions de l'exemple 1, mais à partir de 6,1 g de chloro-8 cyclopropyl-1 éthoxycarbonyl-3 fluoro-7 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b)naphtyridine-1,8. On obtient 4,85 g d'acide chloro-8 cyclopropyl-1 fluoro-7 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1,8 carboxylique-3 sous forme d'un solide jaune fondant à 3300C qui est utilisé sans autre purification pour les étapes ultérieures. Chloro-8 cyclopropyl-1 fluoro-7 oxo-4 benzoXb] naphtyridine-1,8 carboxylic-3 acid is prepared under the conditions of Example 1, but starting from 6.1 g of chloro-8 cyclopropyl-1 ethoxycarbonyl-3 fluoro-7 oxo-4 dihydro-1,4 benzo [b) naphthyridine-1,8. 4.85 g of 8-chloro-cyclopropyl-1 fluoro-7-4-oxo-1,4-dihydro-1,4-benzo [b] naphthyridin-1,8-carboxylic-3-3 are obtained in the form of a yellow solid melting at 3300C which is used without further purification for the subsequent steps.

La chloro-8 cyclopropyl-1 éthoxycarbonyl-3 fluoro-7 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1,8 est préparée dans les conditions suivantes
Une solution de 20,6 g de (dichloro-2,7 fluoro-6 quinoléine necarbonyle-3)-2 dinéthylanino-3 acrylate d'éthyle et de 6 g de cyclopropylamine dans 100 cm3 de trichloromêthane est agitée à une température voisine de 200C pendant 24 heures. Le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite (2,7 kPa) à 50 C. Le résidu est repris par 189 cm3 d'méthanol et 10 g de DBU et la solution obtenue chaux fée à une température voisine de 780C pendant 4 heures. Après refroidlssenent à une température voisine de 200C, le précipité obtenu est essoré et lavé par 2 fois 60 cm3 d'éthanol. On obtent 13,65 g de chloro-8 cyclopropyl-1 éthoxycarbonyl-3 fluoro-7 oxo-4 dihydro-1,4 benzolblnaphtyridine-1,8 sous forme d'un solide jaune pale fondant a 2560C qui est utilisé sans autre purification pour les étapes ultérieures. Chloro-8 cyclopropyl-1 ethoxycarbonyl-3 fluoro-7 oxo-4 dihydro-1,4 benzo [b] naphthyridine-1,8 is prepared under the following conditions
A solution of 20.6 g of (2,7-dichloro-6 fluoro-quinoline necarbonyl-3) -2 dinethylanino-3 acrylate and 6 g of cyclopropylamine in 100 cm3 of trichloromethane is stirred at a temperature in the region of 200C for 24 hours. The reaction mixture is concentrated under reduced pressure (2.7 kPa) at 50 C. The residue is taken up in 189 cm3 of methanol and 10 g of DBU and the solution obtained lime fairy at a temperature in the region of 780C for 4 hours. After cooling to a temperature in the region of 200 ° C., the precipitate obtained is drained and washed with 2 times 60 cm 3 of ethanol. 13.65 g of chloro-8 cyclopropyl-1 ethoxycarbonyl-3 fluoro-7 oxo-4 dihydro-1,4 benzolblnaphtyridine-1,8 are obtained in the form of a pale yellow solid melting at 2560C which is used without further purification for the next steps.

EXEMPLE 16
L'acide cyclopropyl-1 fluoro-7 (méthyl-4 pipérazinyl-1)-8 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1,8 carboxylique-3 est préparé dans les conditions de l'exemple 5 mais à partir de 1 g d'acide chloro-8 cyclopropyl-1 fluoro-7 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1,8 carboxylique-3, de 3 g de méthyl-1 pipérazine dans 10 cm3 de pyridine. Après une recristallisation dans 10 cm3 de diméthylforua- mide, on obtient 0,63 g d'acide cyclopropyl-1 fluoro-7 (méthyl-4 pipérazinyl-1)-8 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1,8 carboxylique-3 sous forme d'un solide jaune fondant a 2500C.EXAMPLE 16
Cyclopropyl-1-fluoro-7 (4-methyl-piperazinyl-1) -8-4-oxo-1,4-dihydro-benzo [b] naphthyridin-1,8-carboxylic-3-acid is prepared under the conditions of Example 5 but from 1 g of 8-chloro-1-cyclopropyl-7-fluoro-4-oxo-1,4-dihydro-benzo [b] naphthyridin-1,8 carboxylic-3-acid, from 3 g of 1-methyl-piperazine in 10 cm 3 of pyridine. After recrystallization from 10 cm3 of dimethylforuamide, 0.63 g of cyclopropyl-1 fluoro-7 (4-methyl-piperazinyl-1) -8 oxo-4 dihydro-1,4 benzo [b] naphthyridine is obtained. 1,8 carboxylic-3 in the form of a yellow solid melting at 2500C.

EXEMPLE 17
L'acide cyclopropyl-1 fluoro-7 (méthyl-3 pipérazinyl-1)-8 oxo-4 dihydro-1,4 benzo [b] naphtyridine-1,8 carboxyique-3 est préparé dans les conditions de l'exemple 1 mais à partir de 1 g d'acide chloro-8 cyclopropyl-1 fluoro-7 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1,8 carboxylique-3, de 3 g de méthyl-2 pipérazine, dans 10 cm3 de pyridine. Le produit pur est obtenu après une purification supplémentaire par recristallisation dans 200 cm3 de diméthylformamide.EXAMPLE 17
Cyclopropyl-1-fluoro-7 (3-methyl-piperazinyl-1) -8-oxo-1,4-dihydro-1,4-benzo [b] naphthyridin-1,8-carboxy-3-acid is prepared under the conditions of Example 1 but from 1 g of 8-chloro-1-cyclopropyl-7-fluoro-4-oxo-1,4-dihydro-benzo [b] naphthyridine-1,8 carboxylic-3-acid, from 3 g of 2-methyl piperazine, in 10 cm3 of pyridine. The pure product is obtained after further purification by recrystallization from 200 cm3 of dimethylformamide.

On obtient 0,5 g d'hémihydrate de l'acide cyclopropyl-1 fluoro-7 (méthyl-3 pipérazinyl-1 )-8 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1,8 carboxylique-3 sous forme d'un solide jaune fondant à 3430C.0.5 g of 1-cyclopropyl-fluoro-7 (3-methyl-piperazinyl-1) -8 oxo-4 dihydro-1,4 benzo [b] naphthyridin-1,8 carboxylic-3-hemihydrate is obtained. form of a yellow solid melting at 3430C.

EXEMPLE 18
L'acide cyclopropyl-1 (éthyl-4 pipérazinyl-1)-8 fluoro-7 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1,8 carboxylique-3 est préparé dans les conditions de l'exemple 5, mais à partir de 2 g d'acide chloro-8 cyclopropyl-1 fluoro-7 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1,8 carboxylique-3 et de 2,74 g d'éthyl-1 pipérazine dans 20 cm3 de pyridine.Le produit pur est isolé après une première recristallisation dans 105 cm3 d'êthanol & 25 t de diméthylformaside suivie d'une seconde recristallisation dans 75 cm3 d'éthanol à 50 t de dimèthylformaside. On obtient 0,67 g d'acide cyclopropyl-1 (éthyl-4 pipérazinyl-1 )-8 fluoro-7 oxo-4 dihydro-1 , 4 benzo[b]naphtyridine-1,8 carboxylique-3 sous forme d'un solide jaune vert fondant à 2540C. EXAMPLE 18
Cyclopropyl-1 (4-ethyl-piperazinyl-1) -8-fluoro-7 4-oxo-1,4-dihydro-1,4-benzo-1,8-naphthyridin-1,8-carboxylic-3-acid is prepared under the conditions of Example 5, but from 2 g of 8-chloro-1-cyclopropyl-7-fluoro-4-oxo-1,4-dihydro-benzo [b] naphthyridin-1,8 carboxylic-3 acid and 2.74 g of 1-ethyl piperazine in 20 cm3 of pyridine. The pure product is isolated after a first recrystallization in 105 cm3 of ethanol & 25 t of dimethylformaside followed by a second recrystallization in 75 cm3 of ethanol with 50 t of dimethylformaside. 0.67 g of cyclopropyl-1 (4-ethyl-piperazinyl-1) -8 fluoro-7 oxo-4 dihydro-1,4, benzo [b] naphthyridin-1,8 carboxylic-3-3 is obtained. solid yellow green melting at 2540C.

EXEMPLE 19
L'acide cyclopropyl-1 fluoro-7 [(hydroxy-2 éthyl)-4 pipéra zinyl-1]-8 oxo-4 dihydro-1 ,4 benzo[b]naphtyridine-1,8 carboxylique-3 est préparé dans des conditions analogues à l'exemple 5, mais à partir de 4 g d'acide chloro-8 cyclopropyl-1 fluoro-7 oxo-4 dihydro-1,4 ben:[b]naphtyridine-1,8 carboxylique-3 et de 6,2 g d'(hydroxy-2 ethyl)-1 pipérazine dans 40 cm3 de pyridine. Le mélange réactionnel est chauffé pendant 22 heures à une température voisine de 1150C. Le produit pur est isolé après 3 recristallisations dans 3 fois 200 cm3 d'éthanol a 102 de diméthylformamide à chaque fois.On obtient 0,94 g d'acide cyclopropyl-1 fluoro-7 [(hydroxy-2 bthyl)-4 pipérazinyl-1]-8 oxo-4 dihydro-1,4 benzolb]naphtyridine-1,8 carboxylique-3 sous forme d'un solide jaune fondant à 2550C.EXAMPLE 19
Cyclopropyl-1 fluoro-7 [(2-hydroxy-ethyl) -4 pipera zinyl-1] -8 oxo-4 dihydro-1,4, benzo [b] naphthyridine-1,8 carboxylic-3-acid is prepared under conditions analogous to Example 5, but starting with 4 g of 8-chloro-1-cyclopropyl-7-fluoro-4-oxo-1,4-dihydro-acid ben: [b] naphthyridin-1,8 carboxylic-3 and 6, 2 g of (2-hydroxyethyl) -1 piperazine in 40 cm3 of pyridine. The reaction mixture is heated for 22 hours at a temperature in the region of 1150C. The pure product is isolated after 3 recrystallizations from 3 times 200 cm 3 of ethanol to 102 of dimethylformamide each time. 0.94 g of cyclopropyl-1 fluoro-7 [(2-hydroxy-bthyl) -4 piperazinyl- is obtained. 1] -8 oxo-4 1,4-dihydro-benzolb] naphthyridine-1,8 carboxylic-3 in the form of a yellow solid melting at 2550C.

EXEMPLE 20
L'acide fluoro-7 oxo-4 (pipérazinyl-1)-8 tertiobutyl-1 dihydro-1,4 benzotbinaphtyridine-1,8 carboxylique-3 est préparé dans les conditions de l'exemple 5, mais à partir de 1,7 g d'acide chloro-8 fluoro-7 oxo-4 tertiobutyl-1 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridi- n -1,8 carboxylique-3 et de 4,3 g de pipérazine, dans 20 cm3 de pyridine.Le produit pur est obtenu après une seule recristallisation dans 20 cm3 de diméthylformamide. On isole 1,25 g d'acide fluoro-7 oxo-4 (pipérazinyl-1 )-8 tertiobutyl-1 dihydro-1,4 benzo[blnaphtyri- dine-1,8 carboxylique-3 sous forme d'un solide jaune fondant a 2900C, solvaté par 4,5 t d'eau.EXAMPLE 20
Fluoro-7 oxo-4 (piperazinyl-1) -8 tert-butyl-1, 1,4-dihydro-benzotbinaphtyridine-1,8 carboxylic-3-acid is prepared under the conditions of Example 5, but starting from 1.7 g of chloro-8 fluoro-7 oxo-4 tert-butyl-1 dihydro-1,4 benzo [b] naphthyridin -1,8 carboxylic-3 and 4.3 g of piperazine, in 20 cm3 of pyridine. The pure product is obtained after a single recrystallization from 20 cm3 of dimethylformamide. 1.25 g of fluoro-7 oxo-4 (piperazinyl-1) -8 tert-butyl-1,4-dihydro-1,4-benzo [blnaphthyridin-1,8-carboxylic-3-3-acid are isolated in the form of a melting yellow solid at 2900C, solvated with 4.5 t of water.

L'acide chloro-8 fluoro-7 oxo-4 tertiobutyl-1 dihydro-1,4 benzo[b)maphtyridine-1,8 carboxylique-3 peut être préparé de la manière suivante
Une suspension de 1,88 g de chloro-8 éthoxycarbonyl-3 fluoro-7 oxo-4 tertiobutyl-1 dihydro-1 ,4 benzo[b]naphtyridine-1,8 dans 10 cm3 d'éthanol, 5 cm3 d'eau et 15 cm3 de potasse aqueuse 2N est chauffée à une température voisine de 750C, sous agitation pendant une heure. La solution obtenue est additionnée de 2 cm3 d'acide acétique. Le précipité formé est essoré, lavé par 3 fois 10 cm3 d'eau, 3 fois 10 cm3 d'éthanol.Après une recristallisation dans 50 cm3 de diméthylformamide, on obtient 1,7 g d'acide chloro-8 fluoro-7 oxo-4 tertiobutyl-1 dihydro-1 ,4 benzo[b]naphtyridine-1,8 carboxylique-3 sous forme d'un solide jaune fondant à 3980C.Chloro-8 fluoro-7 oxo-4 tertiobutyl-1 1,4-dihydro-benzo [b) maphtyridine-1,8 carboxylic-3 can be prepared as follows
A suspension of 1.88 g of chloro-8 ethoxycarbonyl-3 fluoro-7 oxo-4 tertiobutyl-1 dihydro-1,4, benzo [b] naphthyridine-1,8 in 10 cm3 of ethanol, 5 cm3 of water and 15 cm3 of 2N aqueous potassium hydroxide is heated to a temperature in the region of 750C, with stirring for one hour. 2 cm 3 of acetic acid are added to the solution obtained. The precipitate formed is drained, washed with 3 times 10 cm3 of water, 3 times 10 cm3 of ethanol. After recrystallization from 50 cm3 of dimethylformamide, 1.7 g of 8-chloro-7 fluoro oxo-acid are obtained. 4 tertiobutyl-1 dihydro-1, 4 benzo [b] naphthyridine-1,8 carboxylic-3 in the form of a yellow solid melting at 3980C.

La chloro-8 éthoxycarbonyl-3 fluoro-7 oxo-4 tertiobutyl-1 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1,8 est préparée dans les conditions de l'exemple 17, mais a partir de 8,86 g (dichloro-2,7 fluoro-6 quinoléinecarbonyle-3)-2 diméthylamino-3 acrylate d'éthyle, de 4,03 g de tertiobutylamine dans 45 cm3 de trichlorométhane, puis dans 4,53 g de
DBU et 45 cm3 d'éthanol. On obtient 5 g de chloro-8 éthoxycarbonyl-3 fluoro-7 oxo-4 tertiobutyl-1 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1,8 sous forme d'un solide jaune fondant & 2390C. Chloro-8 ethoxycarbonyl-3 fluoro-7 oxo-4 tertiobutyl-1 dihydro-1,4 benzo [b] naphthyridine-1,8 is prepared under the conditions of Example 17, but starting from 8.86 g ( 2,7-dichloro-6 fluoro-quinoline carbonaryl-3) -2 dimethylamino-3 ethyl acrylate, 4.03 g of tert-butylamine in 45 cm3 of trichloromethane, then in 4.53 g of
DBU and 45 cm3 of ethanol. 5 g of 8-chloro-3-ethoxycarbonyl-7 fluoro-4 oxo-4 tert-butyl-1,4-dihydro-benzo [b] naphthyridin-1,8 are obtained in the form of a melting yellow solid at 2390C.

EXEMPLE 21
Une solution de 1,15 g d'acide fluoro-7 méthyl-1 (méthyl-3 pipérazinyl-1 )-8 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1,8 carboxylique-3 dans 1,35 cm3 d'acide formique à 98 t et 3,25cri3 de formaldéhyde en solution aqueuse à 30 t est chauffée à une température voisine de 1000C pendant 2 heures. Le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite (2,7 kPa) & 500C puis additionné de 5 cm3 d'eau, la solution obtenue est amenée à pH 7 par addition de 0,5 cm3 de potasse aqueuse 2 N et chauffée à une température voisine de 1000C pendant 2 minutes. Le produit qui cristallise est essoré à 200C, lavé par 2 fois 10 cm3 d'eau. Le produit brut obtenu est recristallisé 2 fois dans 10 n3 de diméthylformamide à chaque fois. On obtient 0,55 g d'acide (diméthyl-3,4 pipérazinyl-1)-8 fluoro-7 méthyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzotb]naphtyridine-1,8 carboxylique-3 sous forme d'un solide jaune fondant à 306-3080C. EXAMPLE 21
A solution of 1.15 g of fluoro-7 methyl-1 (3-methyl-piperazinyl-1) -8 oxo-4 dihydro-1,4 benzo [b] naphthyridin-1,8 carboxylic-3 in 1.35 cm3 of formic acid at 98 t and 3.25cri3 of formaldehyde in aqueous solution at 30 t is heated to a temperature in the region of 1000C for 2 hours. The reaction mixture is concentrated under reduced pressure (2.7 kPa) & 500C then added with 5 cm3 of water, the solution obtained is brought to pH 7 by addition of 0.5 cm3 of 2N aqueous potassium hydroxide and heated to a temperature close to 1000C for 2 minutes. The product which crystallizes is drained at 200C, washed with 2 times 10 cm3 of water. The crude product obtained is recrystallized twice from 10 n3 of dimethylformamide each time. 0.55 g of (3,4-dimethylpiperazinyl-1) -8 fluoro-7 methyl-1 oxo-4-1,4-dihydro-1,4-benzotb] naphthyridin-1,8-carboxylic-3 is obtained in the form of a yellow solid melting at 306-3080C.

EXEMPLE 22
L'acide (diméthyl-3,4 pipérazinyl-1)-8 éthyl-1 fluoro-7 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b)naphtyridine-1,8 carboxylique-3 est préparé dans les conditions de l'exemple 23, mais d partir de 2,3 g d'acide éthyl-1 fluoro-7 (néthyl-3 pipérazinyl-1)-8 oxo-4 dihydro-1,4 ben zolb]naphtyridine-1,8 carboxylique-3, de 2,26 cm3 d'acide formique à 98 t et de 5,6 cm3 de formaldéhyde en solution aqueuse à 30 t. On obtient 1,75 g d'acide (diméthyl-3,4 pipérazinyl-1)-8 éthyl-1 fluoro-7 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1,8 carboxylique-3 sous forme d'un solide jaune fondant à 293-2940C.EXAMPLE 22
The acid (3,4-dimethyl-piperazinyl-1) -8 ethyl-1 fluoro-7 oxo-4 1,4-dihydro-benzo [b) naphthyridine-1,8 carboxylic-3 is prepared under the conditions of the example 23, but from 2.3 g of 1-fluoro-7 (3-methyl-3 piperazinyl-1) -8 oxo-4 dihydro-1,4 ben zolb] naphthyridin-1,8 carboxylic-3 acid, 2.26 cm3 of formic acid at 98 t and 5.6 cm3 of formaldehyde in aqueous solution at 30 t. 1.75 g of (3,4-dimethylpiperazinyl-1) -8 ethyl-1 fluoro-7-4-oxo-1,4-dihydro-1,4-benzo [b] naphthyridin-1,8-carboxylic-3-d are obtained. '' a yellow solid melting at 293-2940C.

EXEMPLE 23
L'acide cyclopropyl-1 (diméthyl-3,4 pipérazinyl-1 )-8 fluoro-7 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1,8 carboxylique-3 est préparé dans les conditions de l'exemple 23, mais à partir de 1,9 g d'acide cyclopropyl-1 fluoro-7 (méthyl-3 pipérazinyl-1)-8 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1,8 carboxylique-3, de 1,38 cm3 d'acide;formique et de 3,30 cm3 de formaldéhyde an solution aqueuse à 302. Après une recristallisation du produit brut dans 50 cm3 d'etha- nol, on obtient 1,3 g d'acide cyclopropyl-1 (diméthyl-3,4 pipérazinyl-1)-8 fluoro-7 oxo-4 dihydro-1 , 4 benzo[b]naphtyridine-1,8 carboxylique-3 sous forme d'un solide jaune fondant à 2190C.EXAMPLE 23
Cyclopropyl-1 acid (3,4-dimethyl-piperazinyl-1) -8 fluoro-7 oxo-4 1,4-dihydro-benzo [b] naphthyridine-1,8 carboxylic-3 is prepared under the conditions of the example 23, but starting from 1.9 g of 1-cyclopropyl-7-fluoro (3-methyl-piperazinyl-1) -8 oxo-4 dihydro-1,4 benzo [b] naphthyridine-1,8 carboxylic-3 acid, 1.38 cm3 of formic acid and 3.30 cm3 of formaldehyde in a 302 aqueous solution. After recrystallization of the crude product from 50 cm3 of ethanol, 1.3 g of cyclopropyl- acid are obtained. 1 (3,4-dimethyl piperazinyl-1) -8 fluoro-7 oxo-4 dihydro-1,4, benzo [b] naphthyridine-1,8 carboxylic-3 in the form of a yellow solid melting at 2190C.

La présente invention concerne également les compositions pharmaceutiques utilisables en médecine humaine ou vétérinsire qui contiennent comme produit actif au moins un produit de formule gêné- rale (I) a l'état pur (sous forme libre ou sous forme de sel) ou sous forme d'un association avec un ou plusieurs diluants ou adjuvants compatibles et pharmaceutiquement acceptables. Ces compositlons peuvent être utilisés par voie orale, parentérale ou rectale.  The present invention also relates to pharmaceutical compositions which can be used in human or veterinary medicine which contain as active product at least one product of general formula (I) in the pure state (in free form or in the form of salt) or in the form of 'a combination with one or more diluents or compatible and pharmaceutically acceptable adjuvants. These compositions can be used orally, parenterally or rectally.

Comme compositions solides pour administration orale, peuvent être utilisés des comprimés, des pilules, des poudres ou des granulés. Dans ces compositions, le produit actif selon l'invention est mélangé à un ou plusieurs diluants ou adjuvants inertes, tels que saccharose, lactose ou amidon. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un lubrifiant tel que le stéarate de magnésium. As solid compositions for oral administration, tablets, pills, powders or granules can be used. In these compositions, the active product according to the invention is mixed with one or more inert diluents or adjuvants, such as sucrose, lactose or starch. These compositions can also include substances other than diluents, for example a lubricant such as magnesium stearate.

Comme compositions liquides pour administration orale, on peut utiliser des émulsions pharmaceutiquement acceptables, des solutions, des suspensions, des sirops et des élixirs contenant des diluants inertes tels que l'eau ou l'huile de paraffine. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants ou aromatisants. As liquid compositions for oral administration, pharmaceutically acceptable emulsions, solutions, suspensions, syrups and elixirs containing inert diluents such as water or paraffin oil can be used. These compositions can also include substances other than diluents, for example wetting, sweetening or flavoring products.

Les compositions pour administration parentérale, peuvent être des solutions stériles aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des émulsions. Comme solvant ou véhicule, on peut employer le propyléneglycol, un polyéthylèneglycol, des huiles végétales, en particulier l'huile d'olive, et des esters organiques injectables, par exemple l'oléate d'éthyle. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, émulsifiants ou dispersants. La sterilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple à l'aide d'un filtre bactériologique, en incorporant à la composition des agents stérilisants, par irradiation ou par chauffage. Elles peuvent également être préparées sous forme de compositions solides stériles qui seront dissoutes au moment de l'emploi dans de l'eau stérile ou tout autre milieu stérile injectable. The compositions for parenteral administration can be sterile aqueous or non-aqueous solutions, suspensions or emulsions. As solvent or vehicle, propylene glycol, a polyethylene glycol, vegetable oils, in particular olive oil, and injectable organic esters, for example ethyl oleate, can be used. These compositions can also contain adjuvants, in particular wetting agents, emulsifiers or dispersants. Sterilization can be done in several ways, for example using a bacteriological filter, by incorporating sterilizing agents into the composition, by irradiation or by heating. They can also be prepared in the form of sterile solid compositions which will be dissolved at the time of use in sterile water or any other sterile injectable medium.

Les compositions pour administration rectale sont les suppositoires ou les capsules rectales qui peuvent contenir, outre le produit actif, des excipients tels que le beurre de cacao ou la suppo-cire. The compositions for rectal administration are suppositories or rectal capsules which may contain, in addition to the active product, excipients such as cocoa butter or suppo-wax.

En thérapeutique humaine ou vétérinaire, les compositions selon l'invention sont particulièrement utiles dans le traitement des infections d'origine bactérienne.  In human or veterinary therapy, the compositions according to the invention are particularly useful in the treatment of infections of bacterial origin.

D'une façon générale, le médecin déterminera la posologie qu'il estime la plus appropriée en fonction de l' & e, du poids, du degré de l'infection et des autres facteurs propres au sujet a traiter. Généralement, les doses sont comprises entre 0,2 et 1 g de produit actif deux fois par jour, par voie orale ou parentérale pour un adulte. In general, the doctor will determine the dosage which he considers most appropriate according to the age, weight, degree of infection and other factors specific to the subject to be treated. Generally, the doses are between 0.2 and 1 g of active product twice a day, orally or parenterally for an adult.

L'exemple suivant, donné å titre non limitatif, illustre une composition selon l'invention Kxemole
On prépare selon les techniques habituelles des comprimés dosés à 250 mg de produit actif, ayant la composition suivante.The following example, given without limitation, illustrates a composition according to the invention Kxemole
Tablets containing 250 mg of active product, having the following composition, are prepared according to the usual techniques.

- acide fluoro-7 méthyl-1 (méthyl-4 pipérazinyl-1)-8 oxo-4
dihydro-1,4 benzotb]naphtyridine-1,8 carboxylique-3 ..... 250 mg - amidon ........................................ 50 mg - lactose ........................................ 35 mg - talc ........................................ 15 mg
Les produits de formule générale-(I) sont également intéressants dans le domaine de l'agrochimie pour les traitements antibactériens des plantes et des végétaux. Il est entendu que les compositions à usage agrochimique renfermant un produit de formule générale (I) entrent aussi dans le cadre de la présente invention.- 7-fluoro-methyl-1 acid (4-methyl-piperazinyl-1) -8 oxo-4
1,4-dihydro-benzotb] naphthyridine-1,8 carboxylic-3 ..... 250 mg - starch .......................... .............. 50 mg - lactose ................................ ........ 35 mg - talc ...................................... .. 15 mg
The products of general formula- (I) are also of interest in the field of agrochemistry for the antibacterial treatments of plants and plants. It is understood that the compositions for agrochemical use containing a product of general formula (I) also fall within the scope of the present invention.

Par ailleurs, les produits de formule générale (I) peuvent également être utilisés comme agents de conservation ou de désinfection des matières organiques ou minérales. Notamment dans l'industrie des colorants, de matières grasses, du papier, du bois, des polymères ou encore dans l'industrie textile, l'industrie alimentaire o. le traitement des eaux.Il est également entendu que les compositions renfermant un produit de formule générale (I) à l'état pur ou sous forme d'association avec des diluants ou adjuvants compatibles, entrent aussi dans le cadre de la présente invention
D'autre part, les compositions qui peuvent contenir un produit de formule générale (III), sont des compositions contenant le produit à l'état pur ou sous forme d'association avec un ou plusieurs diluants ou adjuvants compatibles et pharmaceutiquement acceptables pour un usage local.Furthermore, the products of general formula (I) can also be used as preservatives or disinfectants for organic or mineral materials. In particular in the dyes, fats, paper, wood, polymers industry or in the textile industry, the food industry o. water treatment. It is also understood that the compositions containing a product of general formula (I) in the pure state or in the form of association with compatible diluents or adjuvants, also come within the scope of the present invention.
On the other hand, the compositions which may contain a product of general formula (III), are compositions containing the product in the pure state or in the form of association with one or more diluents or adjuvants compatible and pharmaceutically acceptable for use. local.

Comme compositions solides a usage local peuvent être utilisées des poudres, des crèmes, des pommades, des gels. Dans ces compositions, le produit actif de formule générale (III) est mélangé å un ou plusieurs diluants ou adjuvants inertes tels que le lactose, les dérivés de la cellulose ou le talc par exemple. Ces compositions peuvent également comprendre d'autres substances comme par exemple des acides gras et leurs dérivés ou des corps gras d'origine animale, végétale ou synthétique. As solid compositions for local use can be used powders, creams, ointments, gels. In these compositions, the active product of general formula (III) is mixed with one or more inert diluents or adjuvants such as lactose, cellulose derivatives or talc for example. These compositions can also comprise other substances such as for example fatty acids and their derivatives or fatty substances of animal, vegetable or synthetic origin.

Comme compositions liquides peuvent être utilisées les émulsions pharmaceutiquement acceptables pour l'usage local, des solutions, des suspensions contenant des diluants inertes tels que l'eau, des huiles (huile de paraffine, huile de vaseline, huile d'olive; ...) des esters organiques ... Ces compositions peuvent, en outre, contenir des adjuvants tels que des agents mouillants, émulsifiants; dispersants ou stabilisants. As liquid compositions can be used pharmaceutically acceptable emulsions for local use, solutions, suspensions containing inert diluents such as water, oils (paraffin oil, petrolatum oil, olive oil; ... ) organic esters ... These compositions may, in addition, contain adjuvants such as wetting agents, emulsifiers; dispersants or stabilizers.

Les compositions peuvent également être préparées sous forme de compositions solides qui peuvent être dissoutes au moment de l'emploi. The compositions can also be prepared in the form of solid compositions which can be dissolved at the time of use.

Les compositions contenant un produit de formule générale (III) sont particulièrement utiles dans le traitement des infections cutanées à staphylocoques. The compositions containing a product of general formula (III) are particularly useful in the treatment of skin infections with staphylococci.

D'une manière générale, les compositions contiennent des concentrations de 0,1 /OO à 1 0/c.  In general, the compositions contain concentrations of 0.1 / OO to 1 0 / c.

L'exemple suivant illustre une composition à usage local contenant un produit de formule générale (III).  The following example illustrates a composition for local use containing a product of general formula (III).

Exounl e - acide chloro-8 êthyl-1 fluoro-7 oxo-4 dihydro-1,4
benzo[blnaphtyridine-1,8 carboxylique-3 ............. 1 g - oxyde de zinc ........................................ 1,5 g - talc ........................................ q.s.p. 100 g
Enfin, les produits de formule générale (III) peuvent aussi être utilisés comme agents de conservation ou de désinfection comme décrit précédemment pour les produits de formule générale (I). Example - 8-chloro-1-ethyl fluoro-7-oxo-4 dihydro-1,4 acid
benzo [blnaphthyridine-1,8 carboxylic-3 ............. 1 g - zinc oxide ..................... ................... 1.5 g - talc ......................... ............... qs 100 g
Finally, the products of general formula (III) can also be used as preserving or disinfecting agents as described above for the products of general formula (I).

Claims (6)

REVENDICATIONS 1 - Un nouveau dérivé de la benzo[binaphtyridine-1,8 caractérisé en ce qu'il répond & la formule générale 1 - A new benzo derivative [binaphthyridine-1,8 characterized in that it responds to the general formula
Figure img00300001
Figure img00300001
 dans laquelle in which - R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle ou hydroxyalcoyle, - R1 represents a hydrogen atom or an alkyl or hydroxyalkyl radical, - R2 représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle, cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone ou alcoylamino et, R2 represents a hydrogen atom, an alkyl or cycloalkyl radical containing 3 to 6 carbon atoms or alkylamino and, - R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle, les radicaux alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone en chaine droite ou ramifiée, ses sels métalliques, ses sels d'addition avec les bases azotées et ses sels d'addition avec les acides ainsi que ses formes hydratées et, le cas échéant, ses isomères et leurs mélanges. - R3 represents a hydrogen atom or an alkyl radical, the alkyl radicals containing 1 to 4 carbon atoms in a straight or branched chain, its metal salts, its addition salts with nitrogenous bases and its addition salts with acids as well as its hydrated forms and, where appropriate, its isomers and their mixtures. dans laquelle R2 est défini comme dans la revendication 1 et Hal est un atome de chlore ou de brome, puis, le cas échéant, lorsque l'on veut obtenir un produit selon la revendication 1 pour lequel R1 est méthyle et lorsque l'on a obtenu le produit correspondant pour lequel R1 est un atome d'hydrogène, transforme le produit obtenu en un dérivé de (méthyl-4 pipérazinyl-1)-8 benzo[b]naphtyridine puis éventuellement transforme le produit obtenu en un sel. in which R2 is defined as in claim 1 and Hal is a chlorine or bromine atom, then, if necessary, when it is desired to obtain a product according to claim 1 for which R1 is methyl and when obtained the corresponding product for which R1 is a hydrogen atom, transforms the product obtained into a derivative of (methyl-4 piperazinyl-1) -8 benzo [b] naphthyridine then optionally converts the product obtained into a salt.
Figure img00310001
Figure img00310001
 dans laquelle R1 et R3 sont définis comme dans la revendication 1, sur une benzo[b]naphtyridine-1,8 de formule générale  in which R1 and R3 are defined as in claim 1, on a benzo [b] naphthyridine-1,8 of general formula
Figure img00300002
Figure img00300002
 2 i Procédé de préparation d'un dérivé de la benzo[b]naph- tyridine-1,8 selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir un dérivé de la pipérazine de formule générale 2 i Process for the preparation of a derivative of benzo [b] naphthyridine-1,8 according to claim 1, characterized in that a piperazine derivative of general formula is reacted 3 - Procédé de préparation d'un dérivé de la benzo[b]naphtyridine-1,8 selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on transforme l'ester de formule générale 3 - Process for the preparation of a benzo [b] naphthyridine-1,8 derivative according to claim 1, characterized in that the ester of general formula is transformed
Figure img00310002
Figure img00310002
 dans laquelle R1, R2 et R3 sont définis comme dans la revendication 1, et Alk est un radical alcoyle droit ou ramifié contenant 1 à 4 atomes de carbone, par toute méthode connue pour obtenir un acide à partir d'un ester, sans toucher au reste de la molécule, puis, le cas échéant, lorsque l'on veut préparer un produit selon la r.vendication 1, pour lequel R1 est méthyle et lorsque l'on a obtenu le produit correspondant pour lequel R est un atone d'hydrogène, transforme le produit obtenu en un dérivé de (méthyl-4 pipérazi nyl-l)-6 benzo[b]naphtyridine puis, éventuellement, prépare le sel du dérivé de benzob)napbtyridine obtenu.  in which R1, R2 and R3 are defined as in claim 1, and Alk is a straight or branched alkyl radical containing 1 to 4 carbon atoms, by any known method for obtaining an acid from an ester, without affecting the rest of the molecule, then, if necessary, when it is desired to prepare a product according to claim 1, for which R1 is methyl and when the corresponding product has been obtained for which R is a hydrogen atom , transforms the product obtained into a derivative of (4-methylpiperazyl nyl-1) -6 benzo [b] naphthyridine then, optionally, prepares the salt of the derivative of benzob) napbtyridine obtained. 4 - A titre de produit intermédiaire nouveau, un dérivé de la benzo[b]naphtyridine caractérisé en ce qu'il répond à la formule générale  4 - As a new intermediate product, a benzo [b] naphthyridine derivative characterized in that it corresponds to the general formula
Figure img00320001
Figure img00320001
 dans laquelle Hal est un atome de chlore ou de brome et R2 représente un atome d'hydrogène, un radical protecteur d'amine, un radical alcoyle, cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone ou alcoylamino, les radicaux alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, ainsi que ses sels métalliques et ses sels d'addition avec les bases azotées. in which Hal is a chlorine or bromine atom and R2 represents a hydrogen atom, an amine protecting radical, an alkyl or cycloalkyl radical containing 3 to 6 carbon atoms or alkylamino, the alkyl radicals containing 1 to 4 atoms carbon, as well as its metal salts and its addition salts with nitrogenous bases. 5 - A titre de produit intermédiaire nouveau, un dérivé de la benz9!bnapthyridine caractérisé en ce qu'il répond à la formule générale 5 - As a new intermediate product, a benz9! Bnapthyridine derivative characterized in that it corresponds to the general formula
Figure img00320002
Figure img00320002
 dans laquelle Hal est un atome de chlore ou de brome, R2 est défini comme dans la revendication 1 et Alk représente un radical alcoyle contenant 1à 4 atomes de carbone en chaine droite ou ramifiée. in which Hal is a chlorine or bromine atom, R2 is defined as in claim 1 and Alk represents an alkyl radical containing 1 to 4 carbon atoms in a straight or branched chain. 6 - Composition caractérisée en ce qu'elle contient au moins un dérivé selon la revendication 1, à l'état pur ou en association avec un ou plusieurs diluants ou adjuvants compatibles.  6 - Composition characterized in that it contains at least one derivative according to claim 1, in the pure state or in combination with one or more compatible diluents or adjuvants.
FR898900430A 1989-01-16 1989-01-16 NOVEL BENZONAPHTYRIDINE-1,8 DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND THE COMPOSITIONS CONTAINING THEM Expired - Fee Related FR2641783B1 (en)

Priority Applications (59)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR898900430A FR2641783B1 (en) 1989-01-16 1989-01-16 NOVEL BENZONAPHTYRIDINE-1,8 DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND THE COMPOSITIONS CONTAINING THEM
FR898908445A FR2642070B1 (en) 1989-01-16 1989-06-26 NOVEL BENZONAPHTYRIDINE-1,8 DERIVATIVES AND THEIR PREPARATION
FR898908446A FR2642071B1 (en) 1989-01-16 1989-06-26 NOVEL BENZONAPHTYRIDINE-1,8 DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND THE COMPOSITIONS CONTAINING THEM
AU47947/90A AU623474B2 (en) 1989-01-16 1990-01-12 New benzo(1,8)naphthyridine derivatives, their preparation and compositions containing them
ZA90225A ZA90225B (en) 1989-01-16 1990-01-12 New benzo(1,8)naphthyridine derivatives,their preparation and composition containing them
NZ232091A NZ232091A (en) 1989-01-16 1990-01-12 7-fluoro-8-(piperazin-1-yl)-4-oxo-1,4-dihydro-benzo(b)(1,8)naphthyridine-3-carboxylic acid derivatives, preparation and pharmaceutical compositions thereof
DD90337075A DD291558A5 (en) 1989-01-16 1990-01-12 PROCESS FOR PREPARING A NEW 1,8-BENZONAPHTHYRIDINE DERIVATIVE
DD90337074A DD291557A5 (en) 1989-01-16 1990-01-12 PROCESS FOR THE PREPARATION OF NEW 1,8-BENZO / B / NAPHTHYRIDINE DERIVATIVES
DD90337072A DD291556A5 (en) 1989-01-16 1990-01-12 METHOD FOR PRODUCING NEW 1,8-BENZONAPHTYRIDINE DERIVATIVES
ZA90226A ZA90226B (en) 1989-01-16 1990-01-12 New benzo(1,8)naphthydridine derivatives and their preparation
AU47946/90A AU623473B2 (en) 1989-01-16 1990-01-12 New benzo(1,8)naphthyridine derivatives and their preparation
AU47948/90A AU623475B2 (en) 1989-01-16 1990-01-12 New benzo(1,8)naphthyridine derivatives, their preparation and compositions containing them
NZ232092A NZ232092A (en) 1989-01-16 1990-01-12 8-halo-7-fluoro-4-oxo-1,4-dihydro-benzo(b)(1,8) naphthyridine-3-carboxylic acid esters and preparation thereof
NZ232090A NZ232090A (en) 1989-01-16 1990-01-12 Halogen-containing 1-substituted-4-oxo-1,4-dihydro-benzo(b)(1,8)naphthyridine-3-carboxylic acid derivatives, preparation and pharmaceutical compositions thereof
ZA90227A ZA90227B (en) 1989-01-16 1990-01-12 New benzo(1,8)naphthyridine derivatives,their preparation and compositions containing them
IL9306290A IL93062A (en) 1989-01-16 1990-01-15 7,8-dihalo-4-oxo-1,4-dihydrobenzo [b] [1,8] naphthyridine-3-carboxylic acids, their preparation, pharmaceutical and agrochemical compositions containing them and some intermediates therefor
DK90400105.4T DK0379413T3 (en) 1989-01-16 1990-01-15 1,8-Benzpnaphthyridine derivatives, their preparation and agents containing the derivatives
IE16090A IE63066B1 (en) 1989-01-16 1990-01-15 New benzo[1,8]naphthyridine derivatives, their preparation and compositions containing them
AT90400104T ATE97899T1 (en) 1989-01-16 1990-01-15 1,8-BENZONAPHTHYRIDE DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND COMPOSITIONS CONTAINING THEM.
CA002007759A CA2007759A1 (en) 1989-01-16 1990-01-15 Benzo[b][1,8]naphtyridine derivatives; process for preparing the same and compositions containing them
EP90400105A EP0379413B1 (en) 1989-01-16 1990-01-15 1,8-Benzonaphthyridine derivatives, their production and compositions containing them
ES90400104T ES2060970T3 (en) 1989-01-16 1990-01-15 NEW DERIVATIVES OF BENZONAFTIRIDINA-1,8, ITS PREPARATION AND THE COMPOSITIONS THAT CONTAIN THEM.
KR1019900000525A KR100187304B1 (en) 1989-01-16 1990-01-15 1,8-benzonaphthyridine derivatives, their preparation and compositions containing them
EP90400104A EP0379412B1 (en) 1989-01-16 1990-01-15 1,8-Benzonaphthyridine derivatives, their preparation and compositions containing them
HU90142A HU206501B (en) 1989-01-16 1990-01-15 Process for producing new 1,8-benzonaphtiridine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
HU90140A HU205114B (en) 1989-01-16 1990-01-15 Process for producing 1,8-benzonaphthyridine derivatives
IE15990A IE63065B1 (en) 1989-01-16 1990-01-15 New benzo[1,8]naphthyridine derivatives and their preparation
SU904742812A SU1748646A3 (en) 1989-01-16 1990-01-15 Method of 1,8-benzo(b)naphthyridine derivatives synthesis
DE90400105T DE69005318T2 (en) 1989-01-16 1990-01-15 1,8-Benzonaphthyridine derivatives, their preparation and compositions containing them.
DK90400104.7T DK0379412T3 (en) 1989-01-16 1990-01-15 Derivatives of 1,8-benzonaphthyridine, preparation of these compounds and agents containing the compounds
IL9306390A IL93063A (en) 1989-01-16 1990-01-15 Alkyl 7,8-dihalo-4-oxo 1,4-dihydrobenzo (b)(1,8) naphthyridine-3-carboxylates and their preparation
ES90400105T ES2062426T3 (en) 1989-01-16 1990-01-15 DERIVATIVES OF BENZONAFTIRIDINA-1,8, ITS PREPARATION AND THE COMPOSITIONS THAT CONTAIN THEM.
ES90400106T ES2062427T3 (en) 1989-01-16 1990-01-15 NEW DERIVATIVES OF BENZONAFTIRIDINA-1,8 AND ITS PREPARATION.
DE90400104T DE69004815T2 (en) 1989-01-16 1990-01-15 1,8-Benzonaphthyridine derivatives, their preparation and compositions containing them.
IE15890A IE63064B1 (en) 1989-01-16 1990-01-15 New benzo[1,8]Naphthyridine derivatives, their preparation and compositions containing them
AT90400106T ATE98961T1 (en) 1989-01-16 1990-01-15 1,8-BENZONAPHTHYRIDE DERIVATIVES AND THEIR PRODUCTION.
DE90400106T DE69005319T2 (en) 1989-01-16 1990-01-15 1,8-Benzonaphthyridine derivatives and their preparation.
IL9306190A IL93061A (en) 1989-01-16 1990-01-15 7-fluoro-8- (homo) piperazin-1-yl -4-oxo-1,4- dihydrobenzo (b)(1,8) naphthyridine- 3-carboxylic acids, their preparation and pharmaceutical and agrochemical compositions containing them
KR1019900000523A KR0145181B1 (en) 1989-01-16 1990-01-15 1,8-benzonaphthyridine derivatives their preparation
AT90400105T ATE98960T1 (en) 1989-01-16 1990-01-15 1,8-BENZONAPHTHYRIDE DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND COMPOSITIONS CONTAINING THEM.
CA002007760A CA2007760C (en) 1989-01-16 1990-01-15 Novel benzo[b][1,8]naphtyridine derivatives; process for preparing the same and compositions containing them
KR1019900000524A KR900011770A (en) 1989-01-16 1990-01-15 Novel benzo [1,8] naphthyridine derivatives, preparation methods thereof and compositions containing the derivatives
HU90141A HU205115B (en) 1989-01-16 1990-01-15 Process for producing 1,8-benzonaphthyridine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
CA002007761A CA2007761C (en) 1989-01-16 1990-01-15 Novel benzo[b][1,8]naphtyridine derivatives and process for preparing the same
SU904742811A SU1746883A3 (en) 1989-01-16 1990-01-15 Process for preparing 1,8-benzo(b)naphthiridine derivatives
SU904742889A RU1836370C (en) 1989-01-16 1990-01-15 Method for obtaining 1,8-benzo - naphthiridine derivatives or their salts
DK90400106.2T DK0379414T3 (en) 1989-01-16 1990-01-15 Derivatives of 1,8-benzonaphthyridine and their preparation
EP90400106A EP0379414B1 (en) 1989-01-16 1990-01-15 1,8-Benzonaphthyridine derivatives and their preparation
PT92878A PT92878B (en) 1989-01-16 1990-01-16 PREPARATION PROCESS OF BENZONEFTIRIDINE DERIVATIVES- (1,8)
JP2006983A JPH02247176A (en) 1989-01-16 1990-01-16 Benzo(b)(1,8)naphthyridine derivative, preparation thereof, and composition containing same
US07/465,316 US4990515A (en) 1989-01-16 1990-01-16 Benzo[1,8]naphthyridine derivatives as antimicrobials
US07/465,483 US5004745A (en) 1989-01-16 1990-01-16 Benzo[1,8]naphthyridine derivatives, their preparation and the compositions which contain them
JP2006984A JP2865761B2 (en) 1989-01-16 1990-01-16 Benzo [b] [1,8] naphthyridine derivatives and their preparation
JP02006985A JP3080629B2 (en) 1989-01-16 1990-01-16 Benzo [b] [1,8] naphthyridine derivatives, their preparation and compositions containing them
PT92877A PT92877B (en) 1989-01-16 1990-01-16 PREPARATION PROCESS OF BENZONEFTIRIDINE DERIVATIVES- (1,8)
US07/465,329 US4970213A (en) 1989-01-16 1990-01-16 Benzo(1,8)naphthyridine derivatives as intermediates
PT92876A PT92876B (en) 1989-01-16 1990-01-16 PREPARATION PROCESS OF BENZONEFTIRIDINE DERIVATIVES- (1,8)
SU914894280A RU1811530C (en) 1989-01-16 1991-01-20 Method of 1,8-benzo(b)naphthiridine derivatives synthesis
SU925011907A RU2042677C1 (en) 1989-01-16 1992-07-07 Derivatives of 1,8-benzo-[b]-naphthiridine or their salts with metals, nitrogen bases or acids, or their hydrates showing antibacterial activity

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR898900430A FR2641783B1 (en) 1989-01-16 1989-01-16 NOVEL BENZONAPHTYRIDINE-1,8 DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND THE COMPOSITIONS CONTAINING THEM

Publications (2)

Publication Number Publication Date
FR2641783A1 true FR2641783A1 (en) 1990-07-20
FR2641783B1 FR2641783B1 (en) 1991-04-05

Family

ID=9377733

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FR898900430A Expired - Fee Related FR2641783B1 (en) 1989-01-16 1989-01-16 NOVEL BENZONAPHTYRIDINE-1,8 DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND THE COMPOSITIONS CONTAINING THEM
FR898908445A Expired - Fee Related FR2642070B1 (en) 1989-01-16 1989-06-26 NOVEL BENZONAPHTYRIDINE-1,8 DERIVATIVES AND THEIR PREPARATION
FR898908446A Expired - Fee Related FR2642071B1 (en) 1989-01-16 1989-06-26 NOVEL BENZONAPHTYRIDINE-1,8 DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND THE COMPOSITIONS CONTAINING THEM

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FR898908445A Expired - Fee Related FR2642070B1 (en) 1989-01-16 1989-06-26 NOVEL BENZONAPHTYRIDINE-1,8 DERIVATIVES AND THEIR PREPARATION
FR898908446A Expired - Fee Related FR2642071B1 (en) 1989-01-16 1989-06-26 NOVEL BENZONAPHTYRIDINE-1,8 DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND THE COMPOSITIONS CONTAINING THEM

Country Status (3)

Country Link
DD (3) DD291557A5 (en)
FR (3) FR2641783B1 (en)
ZA (3) ZA90226B (en)

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0009425A1 (en) * 1978-08-25 1980-04-02 Société anonyme dite: LABORATOIRE ROGER BELLON Novel naphtyridine derivatives and pharmaceutical compositions containing them

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CS274601B2 (en) * 1983-07-27 1991-09-15 Dainippon Pharmaceutical Co Method of 1,8-naphthyridine derivative production

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0009425A1 (en) * 1978-08-25 1980-04-02 Société anonyme dite: LABORATOIRE ROGER BELLON Novel naphtyridine derivatives and pharmaceutical compositions containing them

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CHEMICAL ABSTRACTS, vol. 61, no. 9, 26 octobre 1964, colonne de droite, résumé no. 10666g, Columbus, Ohio, US; A.K. MALLAMS: "New synthesis of dibenzoÄb,gÜ[1,8Ünaphthyridines", & ANGEW. CHEM. 76(14), 646(1964) *

Also Published As

Publication number Publication date
ZA90226B (en) 1990-10-31
FR2642071A1 (en) 1990-07-27
FR2642070A1 (en) 1990-07-27
ZA90227B (en) 1990-10-31
DD291556A5 (en) 1991-07-04
ZA90225B (en) 1990-10-31
FR2642070B1 (en) 1991-04-12
FR2641783B1 (en) 1991-04-05
DD291557A5 (en) 1991-07-04
FR2642071B1 (en) 1991-04-12
DD291558A5 (en) 1991-07-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0635003B1 (en) Perhydroisoindole derivatives as p substance antagonists
EP0463945B1 (en) Chalcone derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP0379412B1 (en) 1,8-Benzonaphthyridine derivatives, their preparation and compositions containing them
WO1998025612A1 (en) Novel therapeutic application of pyrrole derivatives
EP0431991B1 (en) 1,8-Benzonaphthyridine derivatives, their preparation and compositions containing them
FR2663331A1 (en) NEW OXAZOLE DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND THE PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM.
EP0606382B1 (en) 1,8-benzonaphthyridine derivatives and antimicrobial compositions
EP0379413B1 (en) 1,8-Benzonaphthyridine derivatives, their production and compositions containing them
EP0379414B1 (en) 1,8-Benzonaphthyridine derivatives and their preparation
WO2001002396A1 (en) Novel benzo[f]naphthyridine, preparation and compositions containing them
FR2641783A1 (en) New benzo[1,8]naphthyridine derivatives, their preparation and the compositions which contain them
EP0119896B1 (en) 5-amino-1,2-dithiol-3-one derivatives, their preparation and medicinal compositions containing them
FR2677355A1 (en) NOVEL OXAZOLE DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND THE PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM.
EP0538100B1 (en) Process for the preparation of fluoro-quinolin-3-carboxylic acid derivatives
FR2664595A1 (en) New 1,8-benzonaphthyridine derivatives, their preparation and the compositions which contain them
CA2158663A1 (en) Perhydroisoindole derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
WO1992021665A1 (en) Novel oxazole derivatives and preparation thereof
FR2650279A1 (en) New 1,8-benzonaphthyridine derivatives, their preparation and the compositions which contain them
FR2653663A1 (en) Novel benzo[1,8]naphthyridine derivatives, their preparation and compositions containing them
EP0161235A2 (en) Thienopyridinone derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP0233801A1 (en) Substituted amides, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP0030198B1 (en) Isoquinoline derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
FR2650276A1 (en) New 1,8-benzonaphthyridine derivatives, their preparation and the compositions which contain them
FR2695389A1 (en) New derivative of isoindolinone, its preparation and the pharmaceutical compositions which contain it.
FR2650277A1 (en) New 1,8-benzonaphthyridine derivatives and their preparation

Legal Events

Date Code Title Description
ST Notification of lapse