FR2624855A1

FR2624855A1 - New process for producing aroylpyrrolecarboxylic acids

Info

Publication number: FR2624855A1
Application number: FR8717848A
Authority: FR
Inventors: Thierry Imbert; Gerard Moinet
Original assignee: Laboratoires Albert Rolland SA
Current assignee: Laboratoires Albert Rolland SA
Priority date: 1987-12-21
Filing date: 1987-12-21
Publication date: 1989-06-23
Anticipated expiration: 2007-12-21
Also published as: FR2624855B1

Abstract

The present invention relates to a new process for producing aroylpyrrolecarboxylic acids, their salts and their esters. The subject is more particularly a new process for producing naphthoylpyrrolecarboxylic acids of general formula I in which R1 is an alkyl or phenyl radical or hydrogen. X is hydrogen, a hydroxyl or a methylsulphinyl radical; Y is hydrogen or forms with A', a carbon-carbon double bond; A is hydrogen or a hydroxyl; A' is hydrogen or forms with Y, a carbon-carbon double bond; B is hydrogen or a hydroxyl; B' is hydrogen or forms, with C, a carbon-carbon double bond; C is hydrogen or forms, with B', a carbon-carbon double bond; C' is hydrogen, a hydroxyl or a methyl-sulphinyl; R is a hydroxyl, the monavalent cation of an inorganic or organic base, a lower alkyl radical or a mono- or polysubstituted lower alkyl radical, with the restriction that X, Y, A, A', B, B' C, C' are not all hydrogen at the same time. These compounds find a use in therapeutics as a medicament of the immune system.

Description

NOUVEAU PROCEDE D'OBTENTION D'ACIDES
ARDYLPYRROLE CARBOXYLIQUES
La présente invention se rapporte 3 un procédé pour obtenir des dérivés aroylés du pyrrole. et plus particulierement des acides aroylpyrrole carboxyliques.NEW PROCESS FOR OBTAINING ACIDS
CARBOXYLIC ARDYLPYRROLE
The present invention relates to a process for obtaining aroylated pyrrole derivatives. and more particularly aroylpyrrole carboxylic acids.

Elle a plus spécifiquement pour objet, l'obtention par un nouveau procédé des acides naphtoylpyrrole 2-carboxyliques de formule générale I

Un dans laquelle R1 est un radical alcoyle, phenyle cu hydro- gène.More specifically, it has for its object, the obtaining by a new process of naphthoylpyrrole 2-carboxylic acids of general formula I

One in which R1 is an alkyl, phenyl or hydrogen radical.

X est de l'hydrogène, un hydroxy ou un radical methylsulfinyle
Y est de l'hydrogène ou forme avec A' une double liaison carbone-carbone
A est de l'hydrogène ou un hydroxy
A' est de l'hydrogène ou forme avec Y une double liaison carbone-carbone
B est de l'hydrogène ou un hydroxy B' est de l'hydrogène ou forme avec C une double liaison carbone-carbone
C est de l'hydrogène ou forme avec 8' une double liaison carbone-carbone
C' est ie l'hydrogène, un hydroxy ou un méthylsulfinyle
R est un hydroxyle, location monovalent c'une base minérale ou organique, un racical alcoyle inférieur ou un radical alcoyle inférieur mono ou polysubstitulé avec la restriction que X, Y, A, A', B, C', C et C' ne sont pas tous en même temps de l'hydrogène.X is hydrogen, hydroxy or a methylsulfinyl radical
Y is hydrogen or forms with A 'a carbon-carbon double bond
A is hydrogen or hydroxy
A 'is hydrogen or forms with Y a carbon-carbon double bond
B is hydrogen or hydroxy B 'is hydrogen or forms with C a carbon-carbon double bond
C is hydrogen or forms with 8 'a carbon-carbon double bond
It is ie hydrogen, hydroxy or methylsulfinyl
R is a hydroxyl, monovalent location c a mineral or organic base, a lower alkyl racical or a lower alkyl radical mono or polysubstituted with the restriction that X, Y, A, A ', B, C', C and C ' are not all hydrogen at the same time.

Les composés de formule générale I dans laquelle X est un hydroxyle ou un radical methylsulfinyle et/ou, C' est un hydroxyle ou un méthylsulfinyle et C est de l'hydrogène, ont de 1 à 3 centres d'asymètrie. Les diastéreosomères et leurs isomères optiques sont inclus parmi les composés de formule générale 1.The compounds of general formula I in which X is a hydroxyl or a methylsulfinyl radical and / or, C 'is a hydroxyl or a methylsulfinyl and C is hydrogen, have from 1 to 3 centers of asymmetry. The diastereomers and their optical isomers are included among the compounds of general formula 1.

Les composés. de formule générale 1 sont oèja decrits aans la littérature, notamment dans la oemande de brevet européen publiée sous le nO 223.E9C. Ces produits se distinguent par a'intéressantes propriétés pharmacologiques. Ils manifestent en particulier des propriétés immunologiques et notamment, des propriétés immuno-suppressives. Cependant, certains de ces composés comme le dérivé (3-méthylsulfonyle naphtoyl-l) et les dérivés (3-hydroxy ou 5-hydroxynaphtoyl-l) pyrrolyl- 2 carboxyliques montrent, selon les doses des propriétés immuno-dépressives ou des propriétés immuno-stimulantes. En raison de leur très faible toxicité, ils trouvent un emploi en thérapeutique, humaine ou animale, notamment comme méci-. Compounds. of general formula 1 are already described in the literature, in particular in the European patent application published under the No. 223.E9C. These products are distinguished by interesting pharmacological properties. They manifest in particular immunological properties and in particular, immunosuppressive properties. However, some of these compounds, such as the derivative (3-methylsulfonyl naphthoyl-1) and the derivatives (3-hydroxy or 5-hydroxynaphtoyl-1) pyrrolyl-2 carboxyls show, according to the doses, immuno-depressive properties or immuno- stimulating. Due to their very low toxicity, they find use in therapeutics, human or animal, especially as a drug.

cament des troubles du système immunitaire.immune system disorders.

Selon cette demande de brevet, les composés de formule géne- rale I sont obtenus aisément par les procédés usuels de la chimie au départ des acides aroylpyrrolyl-2 carboxyliques oe formule générale If

décrits Gans le brevet français n 2.405.206 au nom ce la société cemanceresse. According to this patent application, the compounds of general formula I are easily obtained by the usual methods of chemistry starting from 2-aroylpyrrolyl carboxylic acids oe general formula If

described in French Patent No. 2,405,206 in the name of the company cemanceresse.

Ils peuvent également être isolés dans les liquioes biolcgiques comme, par exemple, l'urine de mammifères après ao- ministration des acides aroylpyrrolyl-2 carboxyliques de formule générale Il à des animaux et extraction de l'urine par les méthodes physiques usuelles.They can also be isolated in biological liquids such as, for example, the urine of mammals after administration of the 2-aroylpyrrolyl-carboxylic acids of general formula II to animals and extraction of the urine by the usual physical methods.

Ces ceux méthoces de preparation parfaitement efficaces pour l'obtention des divers composés de formule générale I à une petite échelle, s'avèrent inappropriées pour l'obtention de quantités plus importantes et surtout pour l'obtention de quantités industrielles nécessaires pour la mise en oeuvre des essais de toxicité et d'expérimentation clinique.These methoces of preparation which are perfectly effective for obtaining the various compounds of general formula I on a small scale, prove to be unsuitable for obtaining larger quantities and especially for obtaining industrial quantities necessary for the implementation. toxicity and clinical experimentation trials.

II a donc été nécessaire de trouver un nouveau procédé qui permette ce rdaliser la préparation des composés de formule générale I sur une échelle plus grande et qui utilise comme matières premières ce départ, des composés facilement accessibles et susceptibles d'être transformés en n'importe quel composé de formule générale I. It was therefore necessary to find a new process which allows this to be achieved by preparing the compounds of general formula I on a larger scale and which uses as starting materials this starting material, compounds which are easily accessible and capable of being transformed into any material. which compound of general formula I.

Le procéde selon l'invention, consiste donc en ce que pour préparer un composé de formule générale I, pour laquelle A et/ou X et/ou B et/ou C' sont un hydroxyle, on soumet un acide hydroxynaphtalène carboxylique de formule III

aans laquelle aL moins un des substituants A, X, b et C' est un hydroxyle et les autres substituants sont de l'hydrogène ou forment une double liaison carbone-carbone à l'action d'un réactif ae bloquage aisément clivable pour former un dérivé de formule IV

dans laquelle au moins un des substituants A, X, B et C' sont un groupement OZ dans laquelle, Z est un groupe aisément détachable et les autres sont un hydroxyle ou forment une double liaison et A',Y, B' et C sont ce l'hyorogène ou forment une couble liaison carbone-carbone, transforme ce 'composé en dérivé fonctionnel de la fonction carboxylique par action d'un agent déshydratant ou d'un agent d'activation pour obtenir un composé de la formule V

dans laquelle, T représente un atome d'halogène, un racical alcoxy ou aryloxy, ou le reste acyle d'un acide arylcarbo xyli que et X, , A, A', B, B', C et C' ont les définitions fournies antérieurement que l'on condense avec un dérivé d'acide pyrrolyl. ca rboxy - lique de formule générale VI

dans laquelle R est un radical alcoyle inférieur et R1 est de l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur ou phényle en présence d'un acide de Lewis pour former un acide Naphtoyl pyrrolyl-2 carboxylique oe formule générale I

dans laquelle R1 est défini comme précédemment que l'on soumet à une hydrolyse alcaline pour former un composé de formule énérale I

dans -laquelle au moins un des substituants A, X, B et/ou C' est un hycroxyle et les substituants R1, Y, A', B' et C ont les meme significations que précecemment que l'on peut, si désiré, réestérifier par action d'un axent alcoylant en milieu basique ou salifier par addition d'une base minérale ou organique, racémique ou optiquement active.The process according to the invention therefore consists in that to prepare a compound of general formula I, for which A and / or X and / or B and / or C 'are a hydroxyl, a hydroxynaphthalene carboxylic acid of formula III is subjected

in which aL minus one of the substituents A, X, b and C 'is a hydroxyl and the other substituents are hydrogen or form a carbon-carbon double bond to the action of an easily cleavable blocking reagent to form a derivative of formula IV

in which at least one of the substituents A, X, B and C 'are an OZ group in which, Z is an easily detachable group and the others are a hydroxyl or form a double bond and A', Y, B 'and C are this hyorogen or form a carbon-carbon bond layer, transforms this compound into a functional derivative of the carboxylic function by the action of a dehydrating agent or of an activating agent to obtain a compound of formula V

in which, T represents a halogen atom, an alkoxy or aryloxy radical, or the acyl residue of an arylcarbo xylic acid and X,, A, A ', B, B', C and C 'have the definitions provided previously condensed with a pyrrolyl acid derivative. ca rboxy - general formula VI

in which R is a lower alkyl radical and R1 is hydrogen, a lower alkyl or phenyl radical in the presence of a Lewis acid to form a Naphtoyl-2-pyrrolyl carboxylic acid or the general formula I

in which R1 is defined as above which is subjected to alkaline hydrolysis to form a compound of general formula I

in which at least one of the substituents A, X, B and / or C 'is a hydroxyl and the substituents R1, Y, A', B 'and C have the same meanings as previously as can be, if desired, re-esterify by the action of an alkylating ax in a basic medium or salify by adding a mineral or organic base, racemic or optically active.

L'invention se rapporte aussi à un procédé d'obtention des composés de formule générale I dans laquelle X et/ou C' sont un radical méthyl sulfinyl ou X un hydroxy et C' de l'hydrogène qui consiste au départ d'un dérivé de formule 'générale
VII

dans laquelle X ou C' sont un radical nitro et Y et A' forment ensemble une double liaison carbone-carbone ou C et
B' forment ensemble une aouble liaison carbone-carbone et A, B, C et Y ont les significations fournies antérieurement à effectuer une hydrogénation catalytique en présence o'un catalyseur d'hydrogénation pour obtenir un dérivé aminé de formule générale VIII

dans laquelle X ou C' sont un radical amino et w et A' et/ou
C et B' forment ensemble une double liaison carbone-carbone soumet ce dernier à un réactif de diazotation pour former le sel de diazonium corresponoant qui, par action d'un méthylmercaptan en présence d'un sel Ge cuivre ou d'acide sulfurique, fournit le dérivé de formule IX

dans laquel X est un radical hydroxyle, ou bien X ou C' est un radical méthylmercapto et Y et A' et/ou C et B' forment ensemble une double liaison carbone-carbone et les autres substituants sont de l'hydrogène fait réagir ce composé -lorsque X ou C' est un radical hydroxy- avec un réactif de bloquage labile pour former le dérivé de formule X

dans laquelle X est un groupe Ou dans lequel Z est un groupe aisément clivable et Y et A' et/ou C et B' forment ensemble une double liaison carbone-carbone condense le composé de formule IX ou ae formule X avec un réactif de deshydratation ou a'activation pour former un oérivé fonctionnel de la fonction carboxylique de formule générale XI

dans laquelle T et les substituants X, Y, A, A', B, B', C et
C' ont les céfinitions fournies ci-dessus condense celui-ci avec un ester d'aciae pyrrolyl carboxylique pour c tenir un composé de formule générale XII

dans laquelle X ou C' sont un groupe OZ ou un racical méthyl mercaptan fait réagir celui-ci avec un agent basique pour former un composé de formule générale I dans laquelle X est un hydroxyle ou X ou C' sont un radical méthylmercapto et R est de l'hydrogène traite dans ce dernier cas, le composé de formule XII par un agent oxydant pour former un composé de formule générale 1

dans laquelle X ou C' est un radical méthylsulfinyle et Y, A, B, 8' et C sont définis comme précédemment que l'on peut estérifier par un agent alcoylant ou salifier par addition d'une base minérale ou organique, racémique ou optiquement active.The invention also relates to a process for obtaining the compounds of general formula I in which X and / or C 'are a methyl sulfinyl radical or X a hydroxy and C' of hydrogen which consists in starting with a derivative of general formula
VII

in which X or C 'are a nitro radical and Y and A' together form a carbon-carbon double bond or C and
B 'together form a double carbon-carbon bond and A, B, C and Y have the meanings provided previously to effect a catalytic hydrogenation in the presence o'a hydrogenation catalyst to obtain an amino derivative of general formula VIII

in which X or C 'are an amino radical and w and A' and / or
C and B 'together form a carbon-carbon double bond subjects the latter to a diazotization reagent to form the corresponding diazonium salt which, by the action of a methyl mercaptan in the presence of a copper salt or sulfuric acid, provides the derivative of formula IX

in which X is a hydroxyl radical, or else X or C 'is a methyl mercapto radical and Y and A' and / or C and B 'together form a carbon-carbon double bond and the other substituents are hydrogen reacts this compound - when X or C 'is a hydroxy radical - with a labile blocking reagent to form the derivative of formula X

in which X is a group Or in which Z is an easily cleavable group and Y and A 'and / or C and B' together form a carbon-carbon double bond condenses the compound of formula IX or ae formula X with a dehydration reagent or activation to form a functional derivative of the carboxylic function of general formula XI

in which T and the substituents X, Y, A, A ', B, B', C and
These have the definitions provided above, condensing it with a pyrrolyl carboxylic acid ester to hold a compound of general formula XII.

in which X or C 'are an OZ group or a methyl mercaptan racial reacts this with a basic agent to form a compound of general formula I in which X is a hydroxyl or X or C' are a methyl mercapto radical and R is hydrogen treats in the latter case, the compound of formula XII with an oxidizing agent to form a compound of general formula 1

in which X or C 'is a methylsulfinyl radical and Y, A, B, 8' and C are defined as above which can be esterified with an alkylating agent or salified by the addition of a mineral or organic base, racemic or optically active.

L'invention concerne encore un procédé d'obtention des composés de formule générale I

dans laquelle X ou C' est un radical hydroxy ou methylsvl- finyle et les autres substituants Y, A, A', E, tri', C, R et R1 ont les définitions fournies précédemment qui consiste en ce que l'on transforme un acide nitré de formule générale XII

dans laquelle X est un groupe nitro et C' de lthyorogène ou X est de l'hydrogène et C' est un groupe nitro en dérivé fonctionnel de la fonction carboxylique par action d'un agent deshydratant ou activant condense le dérivé fonctionnel ainsi formé de formule X19

dans laquelle la définition des substituants demeure inchangée et T est un atome d'halogène, un radical alcoxy ou aryloxy ou le reste acyle d'un acide arylcarboxylique en présence d'un acide de Lewis, avec un ester d'alcoyle d'acide pyrrolyl-2 carboxylique pour obtenir un ester d'acide nitro naphtoyl pyrrolyl carboxylique de formule générale XV

dans laquelle A est un groupe nitro et L est de lwhydrogène ou X est de l'hydrogène et C' est un groupe nitro et les autres substituants sont définis comme précéaemment soumet celui-ci à l'hydrogénation en présence d'un catalyseur pour former un ester d'acide (amino naphtoyl) pyrrolyl carboxylique de formule générale XVI

dans laquelle X est un radical amino et C' est de 1 'hydrogène ou X est de l'hydrogène et C' est un radical amino transforme ce dérivé en sel de diazonium par action d'un réactif de nitrosation puis convertit ce dernier en dérivé ce formule générale XVII

dans laquelle X est un radical hydroxy ou méthylmercapto et
C' est de l'hydrogène ou X est de l'hydrogène et C' est un radical hydroxy ou méthylmercapto et les autres substituants gardent les significations anté rieurs saponifie celui-ci en milieu alcalin pour former un acice naphtoyl pyrrolyl-2 carboxylique de formule générale X\lIl

dans laquelle X est un hydroxyle ou un radical méthylmercapto et C' est de l'hydrogène ou bien X est de l'hydrogène et C' est un hydroxyle ou un méthylmercapto et les autres substituants ont les significations fournies antérieurement que dans le cas ou X ou C' est un radical méthylmercapto, l'on oxyde en dérivé methylsulfinyle par action d'un peroxyde pour bbtenir un composé ce formule générale I que l'on peut le cas échéant reestérifier par action d'un agent alcoylant en milieu basique ou salifier par addition d'une base minérale en organique, racémique ou optiquement active. The invention also relates to a process for obtaining the compounds of general formula I

in which X or C 'is a hydroxy or methylsvl-finyl radical and the other substituents Y, A, A', E, tri ', C, R and R1 have the definitions provided above which consists in transforming a nitro acid of general formula XII

in which X is a nitro group and C 'of the thyorogen or X is hydrogen and C' is a nitro group in functional derivative of the carboxylic function by action of a dehydrating or activating agent condenses the functional derivative thus formed of formula X19

in which the definition of the substituents remains unchanged and T is a halogen atom, an alkoxy or aryloxy radical or the acyl residue of an arylcarboxylic acid in the presence of a Lewis acid, with an alkyl ester of pyrrolyl acid -2 carboxylic to obtain a nitro naphthoyl pyrrolyl carboxylic acid ester of general formula XV

in which A is a nitro group and L is 1wh hydrogen or X is hydrogen and C 'is a nitro group and the other substituents are defined as previously submits the latter to hydrogenation in the presence of a catalyst to form an ester of (amino naphthoyl) pyrrolyl carboxylic acid of general formula XVI

in which X is an amino radical and C 'is hydrogen or X is hydrogen and C' is an amino radical transforms this derivative into diazonium salt by action of a nitrosation reagent and then converts the latter into derivative this general formula XVII

in which X is a hydroxy or methylmercapto radical and
C 'is hydrogen or X is hydrogen and C' is a hydroxy or methyl mercapto radical and the other substituents keep the previous meanings saponifies it in an alkaline medium to form a 2-naphthoyl pyrrolyl carboxylic acid of formula general X \ lIl

in which X is a hydroxyl or a methylmercapto radical and C 'is hydrogen or else X is hydrogen and C' is a hydroxyl or a methylmercapto and the other substituents have the meanings given above only in the case where X or It is a methyl mercapto radical, the methylsulfinyl derivative is oxidized by the action of a peroxide to obtain a compound of this general formula I which can be re-esterified if necessary by the action of an alkylating agent in basic medium or salified by addition of an organic, racemic or optically active mineral base.

L'invention a plus spécifiquement pour objet, un procédé d'obtention de l'acide 4-(3-méthylsulfinyl naphtoyl-l) N-mé- thyl pyrrolyl.2 carboxylique qui consiste en ce que l'on convertit l'acide 3-nitro naphtalène-l carboxylique en halogénure d'acide par action d'un agent d'halogénation puis condense l'halogénure d'acide avec un N-méthyl pyrrolyl-2 carboxylate d'alcoyle pour former un 4-(3-nitro naphtoyl-l)
N-méthylpyrrolyl-2 carboxylate d'alcoyle que l'on hydrogène sous atmosphère d'hydrogène en présence de noir palladié pour obtenir 4-(3-amino naphtoyl-l) N-méthyl pyrrolyl-2 carboxylate d'alcoyle, soumet celui-ci à l'action d'un agent de diazotation en milieu acide, fait réagir le sel de diazonium ainsi formée 9 l'action du dérivé cuprique du méthyl mercaptan et obtient 4-(3-méthylthio Naphtoyl-l) N-méthyl pyrrolyl -2 carboxylate d'alcoyle, oxyde ce dernier par action d'un acide perbenzolque pour former un 4-(3-méthyl sulfinyl
Naphtoyl-l) N-méthyl pyrrolyl-2 carboxylate d'alcoyle que l'on saponifie à l'aide d'un hydroxyde de métal al-calin, puis acidifie pour former l'acide 4-(3-méthyl sulfinyl Naphtoyl-l)
N-méthyl pyrrolyl-2 carboxylique.A more specific subject of the invention is a process for obtaining 4- (3-methylsulfinyl naphthoyl-1) N-methyl pyrrolyl.2 carboxylic acid which consists in converting the acid 3 -nitro naphthalene-l carboxylic acid halide by the action of a halogenating agent then condenses the acid halide with an N-methyl pyrrolyl-2 alkyl carboxylate to form a 4- (3-nitro naphthoyl -l)
N-methylpyrrolyl-2 alkyl carboxylate which is hydrogenated under a hydrogen atmosphere in the presence of palladium black to obtain 4- (3-amino naphthoyl-1) N-methyl pyrrolyl-2-alkyl carboxylate, submits this- ci to the action of a diazotization agent in an acid medium, reacts the diazonium salt thus formed 9 the action of the cupric derivative of methyl mercaptan and obtains 4- (3-methylthio Naphtoyl-1) N-methyl pyrrolyl - 2 alkyl carboxylate, oxidizes the latter by the action of a perbenzolic acid to form a 4- (3-methyl sulfinyl
Naphtoyl-l) N-methyl-pyrrolyl-2-alkyl carboxylate which is saponified using an alkali metal hydroxide, then acidified to form 4- (3-methyl sulfinyl Naphtoyl-l )
N-methyl-pyrrolyl-2-carboxylic.

L'invention concerne également un procédé d'obtention de l'acide 4-(3-hydroxy naphtoyl-l) N-méthyl pyrrolyl-2 carboxylique qui consiste en ce que l'on soumet l'acide 3-hydroxy naphtalène-l carboxylique à l'action d'un halogénure de tosyle en milieu basique pour former un acide 3-toxyloxy napthtalène-l carboxylique, convertit celui-ci en halogénure d'acide par action d'un agent d'halogénation, condense celui-ci dans les conditions de la réaction de Friedel-Craft avec un N-méthyl pyrrolyl carboxylate d'alcoyle pour obtenir un 4-(3-tosyloxy naphtoyl-l) N-méthyl pyrrolyl-2 carboxylate d'alcoyle que l'on saponifie par action d'un hydroxyde se métal alcalin et isole l'acide 4-(3-hydroxy naphtoyl-l)
N-méthyl pyrrolyl-2 carboxylique après acidification. The invention also relates to a process for obtaining 4- (3-hydroxy naphthoyl-1) N-methyl pyrrolyl-2 carboxylic acid which consists in subjecting 3-hydroxy naphthalene-1 carboxylic acid to the action of a tosyl halide in basic medium to form a 3-toxyloxy naphththalene-1 carboxylic acid, converts it into an acid halide by the action of a halogenating agent, condenses it in the conditions of the Friedel-Craft reaction with an alkyl N-methyl pyrrolyl carboxylate to obtain an alkyl 4- (3-tosyloxy naphthoyl-1) N-methyl pyrrolyl-2 carboxylate which is saponified by the action of an alkali metal hydroxide and isolates 4- (3-hydroxy naphthoyl-1) acid
N-methyl pyrrolyl-2-carboxylic acid after acidification.

L'invention concerne également un procédé d'obtention de l'acide 4-(6-méthyl sulfinyle naphtoyl-l) N-méthyl pyrrolyl-2 carboxylique qui consiste en ce que l'on soumet l'acide 6-nitro haphtalène-l carboxylique à l'action d'un agent d'halogé- nation pour former l'halogénure d'acide que l'on condense dans les conditions de la réaction de Friedel-Craft avec un
N-méthylpyrrolyl-2 carboxylate d'alcoyle pour obtenir un 4-(6-nitro naphtoyl-l) N-méthylpyrrolyl-2 carboxylate d'alcoyle réduit celui-ci par hydrogénation catalytique en présence de noir palladié pour former un 4-(6-amino naphtoyl-l)
N-méthyl pyrrolyl-2 carboxylate d'alcoyle, soumet celui-ci 9 l'action d'un réactif de diazotation en milieu acide puis fait réagir le sel de diazonium ainsi formé avec le dérivé cuprique du méthyl mercaptan pour obtenir un 4-(6-méthyl thio naphtoyl-l) N-méthyl pyrrolyl-2 carboxylate d'alcoyle que l'on saponifie en milieu alcalin et oxyde par action o 'un acide perbenzcique pour obtenir l'acide 4-(6-méthyl sulfinyl naphtoyl-l) h-éthyl pyrrolyl-2 carboxylique désiré.The invention also relates to a process for obtaining 4- (6-methyl sulfinyl naphthoyl-1) N-methyl pyrrolyl-2 carboxylic acid which consists in subjecting 6-nitro haphthalene-1 acid carboxylic to the action of a halogenating agent to form the acid halide which is condensed under the conditions of the Friedel-Craft reaction with a
N-methylpyrrolyl-2 alkyl carboxylate to obtain a 4- (6-nitro naphthoyl-1) N-methylpyrrolyl-2 alkyl carboxylate reduces this by catalytic hydrogenation in the presence of black palladium to form a 4- (6 -amino naphthoyl-l)
N-methyl-pyrrolyl-2-alkyl carboxylate, subjects it to the action of a diazotization reagent in an acid medium then reacts the diazonium salt thus formed with the cupric derivative of methyl mercaptan to obtain a 4- ( 6-methyl thio naphthoyl-1) N-methyl pyrrolyl-2 alkyl carboxylate which is saponified in an alkaline medium and oxidized by the action of a perbenzcic acid to obtain 4- (6-methyl sulfinyl naphthoyl-1 acid) ) desired h-ethyl pyrrolyl-2-carboxylic.

Parmi les sels des composés ae formule générale I, on citera plus particulièrement les sels de métaux alcalins, oe métaux alcalino-terreux, les sels de Magnésium, d'aluminium, ae métaux ferreux ; les sels d'alcoylamines, de dialcoylamines, de trialcoylamines, de phénylalcoylamines, ce cycloalcoylamines, de (dicycloalcoyl) alcoylamine ; les sels de dicycloalcoylamines, les sels d'arylamines, d'arylalcoylamines, ou d'(hétéroaryl)-alcoylamines, d'amino acides libres ou bloqués.Among the salts of the compounds of general formula I, there may be mentioned more particularly the salts of alkali metals, oe alkaline earth metals, salts of magnesium, aluminum, ae ferrous metals; the salts of alkylamines, dialkoylamines, trialkoylamines, phenylalkoylamines, this cycloalkoylamines, of (dicycloalkyl) alkylamine; the salts of dicycloalkylamines, the salts of arylamines, of arylalkoylamines, or of (heteroaryl) -alkylamines, of free or blocked amino acids.

Parmi les esters d'acides de formule générale I, on relèvera les esters d'alcoyle, d'alcoyle substitué par un ou plusieurs hydroxyles libres, estérifiés ou bloqués, un radical amino, alcoylamino ou oialcoylamino ou un ester d'amino alcoylene cyclique. Among the acid esters of general formula I, there will be mentioned alkyl esters, alkyl substituted by one or more free, esterified or blocked hydroxyls, an amino, alkylamino or oalkylamino radical or a cyclic aminoalkyl ester.

Dans ce qui précède, le terme alcoyle désigne une chaine hydrocarbonée ayant de 1 à 6 atomes de carbcne en chaine aroite ou ramifiée comme un radical méthyle, isopropryle, terbutyle, sec butyle ou n-hexyle.In the above, the term alkyl denotes a hydrocarbon chain having from 1 to 6 carbon atoms in an aroite or branched chain such as a methyl, isopropryl, terbutyl, dry butyl or n-hexyl radical.

Les procédés selon l'invention sont également définis par les modes d'exécution suivants, actuellement préférés
- l'hydrogénation catalytique est effectuée en présence
d'un métal de la famille du platine comme le platine ou
le palladium sur un support inerte comre le charbon ou
le carbonate de calcium ou la silice
le réactif de diazotation est un nitrite de métal
alcalin en milieu acide.The methods according to the invention are also defined by the following embodiments, currently preferred
- the catalytic hydrogenation is carried out in the presence
of a platinum family metal like platinum or
palladium on an inert support like coal or
calcium carbonate or silica
the diazotization reagent is a metal nitrite
alkaline in acidic medium.

- la conversion en dérivé méthylmercapto est effectue
par action sur le sel de diazonium du sel de cuivre ou
méthyl mercaptan.- conversion to methylmercapto derivative is carried out
by action on the diazonium salt of the copper salt or
methyl mercaptan.

- l'oxydation du dérivé méthylmercapto en dérivé méthyl
sulfinyle est effectuée par action d'un hydroperoxyde
comme l'eau oxygénée, le péroxyde de cumène ou le péro
xyde de terbutyle ou par action d'un péraciae comme
l'acide performique, l'acide peracétique, l'acide per
benzoïque, l'acide m.chloroperbenzoique, l'acide nitro
perbenzoique ou l'acide perphtalique.- the oxidation of the methyl mercapto derivative to the methyl derivative
sulfinyle is carried out by the action of a hydroperoxide
such as hydrogen peroxide, cumene peroxide or pero
terbutyl xyde or by the action of a peraciae such as
performic acid, peracetic acid, per acid
benzoic, m.chloroperbenzoic acid, nitro acid
perbenzoic or perphthalic acid.

- l'acide de Lewis utilisé pour l'acylation dans les
conditions de la réaction de Friedel-Craft est un halo
génure d'aluminium, le tri fluorure de Bore ou le chlo-
rure de Zinc dans un solvant halogène comme le chlorure
de méthylène ou le dichloroéthane. - Lewis acid used for acylation in
conditions of the Friedel-Craft reaction is a halo
aluminum genide, boron fluoride tri or chloro
zinc rure in a halogenated solvent such as chloride
methylene or dichloroethane.

Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter. The following examples illustrate the invention without, however, limiting it.

EXEMPLE 1. acide 4-(3-hydroxy naphtoyl-l) N-méthyl pyrrolyl-2
carboxylique
Stade A. Acide 3-tosyloxy naphtalène-l carboxylique
A 1E.5 g (0,1 mole) d'acide 3-hydroxy naphtalène-l car
boxylique obtenu selon M.J.S DEWAR, P.J GRISDALE - J.EXAMPLE 1. 4- (3-hydroxy naphthoyl-1) N-methyl pyrrolyl-2 acid
carboxylic
Stage A. 3-tosyloxy naphthalene-1 carboxylic acid
A 1E. 5 g (0.1 mole) of 3-hydroxy naphthalene-1 acid
boxylic obtained according to MJS DEWAR, PJ GRISDALE - J.

Am. Chem. Soc. (1962) 84, 3541 dissous dans 15C ml d'eau
avec 10 g de soude, on ajoute 24 g (,12 mole) de chlo
rure de tosyle. Après 3 heures d'agitation, on acidifie
par une solution 2 N d'acide chlorhydrique puis extrait
par de l'acétate d'éthyle, sèche, évapore le solvant.Am. Chem. Soc. (1962) 84, 3541 dissolved in 15C ml of water
with 10 g of sodium hydroxide, 24 g (, 12 mole) of chlo are added
tosyle rure. After 3 hours of stirring, it is acidified
with a 2 N solution of hydrochloric acid then extracted
with ethyl acetate, dry, evaporate the solvent.

On obtient 33,5 g du produit désiré soit un rendement de
68 %.33.5 g of the desired product are obtained, ie a yield of
68%.

Stade B. 4-(3-tosyl oxy naphtoyl-l) N-méthyl pyrrolyl-2
carboxylate de méthyle
24 g (L,C7 mole) d'acide du stade A sont placés dans 250
ml ae benzène avec -5G ml de chlorure de thionyle sous
agitation, puis chauffés à 7C0C pendant 3 heures. Après
évaporation, on cristallise le chlorure d'acide dans du
pentane (Pds= 22 g et Rdt= 86 ). A 5,3 g (L,C15 mole)
de ce chlorure d'acide dissous dans 100 ml de chlorure
de méthylène, on ajoute à -50C, 2,2 g (C,C16 mole) de
N-méthyl pyrrolyl-2 carboxylate de méthyle, puis lente
ment 4,5 g (C,C3 mole) de chlorure d'aluminium.Après
retour à température ordinaire et agitation 24 heures,
on hydrolyse dans de l'acide chlorhydrique et on extrait
par du chlorure de méthylène, sèche, évapore le solvant
pour obtenir 5,8 g d'ester, .cristallisé dans le pentane.Stage B. 4- (3-tosyl oxy naphthoyl-1) N-methyl pyrrolyl-2
methyl carboxylate
24 g (L, C7 mole) of stage A acid are placed in 250
ml benzene with -5G ml thionyl chloride under
stirring, then heated to 7C0C for 3 hours. After
evaporation, the acid chloride is crystallized from
pentane (Wt = 22 g and Yield = 86). A 5.3 g (L, C15 mole)
of this acid chloride dissolved in 100 ml of chloride
of methylene, 2.2 g (C, C16 mol) of
N-methyl-2-pyrrolyl methyl carboxylate, then slow
4.5 g (C, C3 mole) of aluminum chloride.
return to ordinary temperature and 24 hour shaking,
hydrolyzed in hydrochloric acid and extracted
with methylene chloride, dry, evaporate the solvent
to obtain 5.8 g of ester, crystallized from pentane.

F = 108 C Rendement = 65 %
Stade C. Acide 4-(3-hydroxy naphtoyl-l) k-méthyl pyrrolyl-2
carboxylique
19,8 g (L,C42 mole) d'ester obtenu au stade 8 sont sapo
nifiés 3 heures au reflux dans un mélange de 150 ml de
méthanol et 75 ml d'eau contenant 8,4 g de soude. On
évapore et précipite l'acide dans 400 ml d'une solution
normale d'acide chlorhydrique. On filtre, lave, sèche
pour obtenir 12 g d'acide qui sont purifiés par chroma
tographie sur silice et élués avec un mélange toluène/
t étrahydrofuran/acide acétique.F = 108 C Efficiency = 65%
Stage C. 4- (3-hydroxy naphthoyl-1) k-methyl pyrrolyl-2 acid
carboxylic
19.8 g (L, C42 mole) of ester obtained in stage 8 are sapo
nified 3 hours at reflux in a mixture of 150 ml of
methanol and 75 ml of water containing 8.4 g of sodium hydroxide. We
evaporates and precipitates the acid in 400 ml of a solution
normal hydrochloric acid. We filter, wash, dry
to obtain 12 g of acid which are purified by chroma
tography on silica and eluted with a toluene /
t etrahydrofuran / acetic acid.

F = 260 C Rendement 90 %
Analyse centésimale : C % H % N %
Calculée ........ 69,14 4,43 4,74
Trouvée ......... 69,12 4,56 4,73 R.M.k (CMSO) = 3,9 ppm s(3h -N-CH3) 7,1 è 7,9 ppm massif (8 h aromatiques) le produit est identique à celui décrit dans la demande européenne 223.89
EXEMPLE 2 : Acide 4-(3-méthylsulfinyl naphtoyl-l) N-méthyl
pyrrolyl-2 carboxylique
Stade A : 4-(3-Nitro naphtoyl-l) N-méthyl pyrrolyl-2
carboxylate de méthyle.F = 260 C Efficiency 90%
Centesimal analysis: C% H% N%
Calculated ........ 69.14 4.43 4.74
Found ......... 69.12 4.56 4.73 RMk (CMSO) = 3.9 ppm s (3h -N-CH3) 7.1 to 7.9 ppm solid (8 h aromatic) the product is identical to that described in European application 223.89
EXAMPLE 2 Acid 4- (3-methylsulfinyl naphthoyl-1) N-methyl
2-pyrrolyl carboxylic
Stage A: 4- (3-Nitro naphthoyl-1) N-methyl pyrrolyl-2
methyl carboxylate.

On porte au reflux 4b heures, 16,5 g (,C75 mole)
d'aciGe 3-nitro naphtalène-l carboxylique obtenu selon
C.J LEUCK, R.P PERKINS, F. C WHITMGRE, J. Am. Chem. Soc.Bring to reflux 4b hours, 16.5 g (, C75 mole)
3-nitro naphthalene-1 carboxylic acid obtained according to
CJ LEUCK, RP PERKINS, F. C WHITMGRE, J. Am. Chem. Soc.

(1929) 51, 1833 dans 250 nil de chlorure de thionyle. (1929) 51, 1833 in 250 nile of thionyl chloride.

Après évaporation le résidu est cristallisé canes l'éther
de pétrole (Pds= 17 g et Rdt= 95 %). Ce chlorure d'acide
est dissous dans 400 ml de chlorure de méthylène avec
1L,4 g de N-méthyl pyrrolyl-2 carboxylate de méthyle,
puis on ajoute à -50C 23,1 g (L,17 mole) de chlorure
d'aluminium. On revient à température ordinaire et agite
pendant 3 heures. On hydrolyse dans 2,5 1 d'une solution
normale d'acide chlorhydrique et extrait par le chlorure
de méthylène, sèche, évapore le solvant. Le résidu est
cristallisé dans l'heptane.After evaporation the residue is crystallized canes ether
petroleum (Wt = 17 g and Yield = 95%). This acid chloride
is dissolved in 400 ml of methylene chloride with
1L, 4 g of methyl N-methyl pyrrolyl-2 carboxylate,
then 23.1 g (L, 17 mole) of chloride are added at -50C
aluminum. We return to ordinary temperature and stir
during 3 hours. Hydrolyzed in 2.5 l of a solution
hydrochloric acid and extracted with chloride
of methylene, dries, evaporates the solvent. The residue is
crystallized from heptane.

F = 196 C Poids = 23 g Rendement = 97 %
Stade B : 4-(3-amino naphtoyl-l) N-méthyl pyrrolyl-2
carboxylate de méthyle (sous forme de sulfate)
11,5 g (C,C34 mole) du dérivé nitré du stace A sont
hydrogénés sous atmosphère d'hydrogène et agitation avec
1 g de charbon palladié à 10 % dans 800 ml de méthanol
et 25 ml d'éther contenant de l'acide sulfurique (3,2k). F = 196 C Weight = 23 g Yield = 97%
Stage B: 4- (3-amino naphthoyl-1) N-methyl pyrrolyl-2
methyl carboxylate (as sulfate)
11.5 g (C, C34 mole) of the nitro derivative of stace A are
hydrogenated under hydrogen atmosphere and stirring with
1 g of 10% palladium on carbon in 800 ml of methanol
and 25 ml of ether containing sulfuric acid (3.2k).

Le catalyseur est filtré, la solution évaporée et le
résidu est cristallisé dans l'acétate d'éthyle.The catalyst is filtered, the solution evaporated and the
residue is crystallized from ethyl acetate.

F = 216 C Poids = 11,8 g Rendement = 97,5 %
Stade C : 4-(3-méthyl thio naphtoyl-l) N-méthyl pyrrolyl-2
carboxylate de méthyle
9 g (L,C25 mole) de sulfate du stance B sont dissous dans
700 ml d'eau contenant 25 ml d'acide sulfurique à -5 C
et diazotés par addition d'une solution de 2,5 g (0,036
mole) de nitrite de sodium dissous dans 2L ml d'eau.F = 216 C Weight = 11.8 g Yield = 97.5%
Stage C: 4- (3-methyl thio naphthoyl-1) N-methyl pyrrolyl-2
methyl carboxylate
9 g (L, C25 mole) of stance B sulfate are dissolved in
700 ml of water containing 25 ml of sulfuric acid at -5 C
and diazotized by adding a 2.5 g solution (0.036
mole) of sodium nitrite dissolved in 2L ml of water.

Après 3 heures d'agitation à cette température, on addi-
tionne cette solution à une suspension de 39 g de sel ae
cuivre au méthyl mercaptan à 0 C sous agitation penoant
2 heures. On laisse revenir à température ambiante une
nuit. La solution est extraite par l'éther,
on sèche, évapore le solvant pour obtenir 6 g de 4-(3-
méthyl thio naphtoyl-l) N-méthyl pyrroLyl-2 carboxylate
de méthyle.After 3 hours of stirring at this temperature, addi-
tion this solution in a suspension of 39 g of salt ae
copper with methyl mercaptan at 0 C with vigorous stirring
2 hours. Leave to return to room temperature for
night. The solution is extracted with ether,
dry, evaporate the solvent to obtain 6 g of 4- (3-
methyl thio naphthoyl-1) N-methyl pyrroLyl-2 carboxylate
methyl.

Stade D : Acice 4-(3-méthyl sul-finyl naphtoyl-l) N-méthyl
pyrrolyl-2 carboxylique
8 g (0,024 mole) de dérivé méthyl thio précécent scnt
dissous cans 360 ml de chlorure de méthylène. Après
refroidissement à -25 C on ajoute une solution ce 4,5 g
(L,L26 mole) d'acide méta-chloroperbenzoique dans 200 ml
dc chlorure de méthylène. Après agitation 3L mn avec
retour à température ordinaire, on lave, extrait, évapo
re et chromatographie le résidu sur alumine en éluant
par l'acétate d'éthyle. On recueille 5,1 g (Rct=52 %) ce
dérivé méthyl sulfinyle.Stage D: Acice 4- (3-methyl sul-finyl naphthoyl-1) N-methyl
2-pyrrolyl carboxylic
8 g (0.024 mole) of methyl thio derivative scnt
dissolved in 360 ml of methylene chloride. After
cooling to -25 C a 4.5 g solution is added
(L, L26 mole) meta-chloroperbenzoic acid in 200 ml
dc methylene chloride. After stirring 3L min with
return to ordinary temperature, wash, extract, evaporate
re and chromatograph the residue on alumina, eluting
with ethyl acetate. We collect 5.1 g (Rct = 52%) this
methyl sulfinyl derivative.

Stade E : Acice 4-(3-méthyl sulfinyl naphtoyl-l) N-méthyl
pyrrolyl-2 carboxylique
2 9 (L,CL6 mole) d'ester de l'étape précécente sont
saponifiés dans 100 ml de méthanol et 12 ml de solution
2N de souce au reflux 2 heures. On évapore, reprend à
l'eau, lave à l'éther et acidifie la phase aqueuse avec
une sclution normale d'acice chlorhydrique. On filtre le
précipité obtenu, le lave et le sèche.Stage E: Acice 4- (3-methyl sulfinyl naphthoyl-1) N-methyl
2-pyrrolyl carboxylic
2 9 (L, CL6 mole) of ester from the previous step are
saponified in 100 ml of methanol and 12 ml of solution
2N of souce at reflux 2 hours. We evaporate, resume at
water, wash with ether and acidify the aqueous phase with
a normal sclution of hydrochloric acid. We filter the
precipitate obtained, washed and dried.

Poids = 1,7 g Rendement : 85 % F = 251 C
Analyse centésimale : C% H% N%
Calculée ............ 63,33 4,42 4,1
Trouvée ............. 63,41 4,51 4,17
RNN (DMSC) = 2,9 ppm s (3H, méthyl sultinyl) 3,9 ppm s (3H,N-0H3) 7,15 ppm d (1@, H e@ 3 du pyrrole) 7,6 à 8,5 ppm multiplet (7H aromatiques). Weight = 1.7 g Yield: 85% F = 251 C
Centesimal analysis: C% H% N%
Calculated ............ 63.33 4.42 4.1
Found ............. 63.41 4.51 4.17
RNN (DMSC) = 2.9 ppm s (3H, methyl sultinyl) 3.9 ppm s (3H, N-0H3) 7.15 ppm d (1 @, H e @ 3 of pyrrole) 7.6 to 8, 5 ppm multiplet (7H aromatic).

Le produit est identique à celui oécrit dans la demande de brevet européen 223.890
EXEMPLE 3 : Acide 4-(5-hydroxy naphtoyl-1) N-méthyl
pyrrolyl-2 carboxylique
Stade A : Acide 5-tosyloxy naphtalène-l carboxyliquE
15,3 g (C,CE mole) d'acide 5-hydroxy naphtalène-l
carboxylique obtenu selon A. GIRARCET et N. LO RUSSO,
Helv. Chim. Acta (1966) 49, 471 sont dissous dans 5C ml
d'eau avec 8 g de soude. On ajoute 19,1 g (C,1 mole) de
chlorure de tosyle et laisse sous agitation 4 heures à
température crdinaire. Après addition de 100 ml d'une
solution 2h d'acide chlorhydrique, on extrait par ce
l'acétate d'éthyle, lave, sèche, évapore le solvant. Le
résidu est cristallisé dans le pentane.The product is identical to that written in European patent application 223.890
EXAMPLE 3 Acid 4- (5-hydroxy naphthoyl-1) N-methyl
2-pyrrolyl carboxylic
Stage A: 5-tosyloxy naphthalene-1 carboxylic acid
15.3 g (C, CE mole) of 5-hydroxy naphthalene-1 acid
carboxylic obtained according to A. GIRARCET and N. LO RUSSO,
Helv. Chim. Acta (1966) 49, 471 are dissolved in 5C ml
of water with 8 g of soda. 19.1 g (C, 1 mole) of
tosyl chloride and left stirring for 4 hours at
primary temperature. After adding 100 ml of a
2h hydrochloric acid solution, extracted with this
ethyl acetate, wash, dry, evaporate the solvent. The
residue is crystallized from pentane.

Poids = 26,1 S Rendement = 95 S F = 190 C. Weight = 26.1 S Efficiency = 95 S F = 190 C.

Stade B : 4-(5-tosyloxy naphtoyl-l) h-méthyl pyrrolyl-2
carboxylate de méthyl
26 g (C,C76 mole) de l'acide précédent sont traités 4
heures au reflux dans 25C ml de benzène avec 55 ml de
chlorure de thionyle. Après évaporation, on cristallise
le chlorure d'acide dans du pentane.Stage B: 4- (5-tosyloxy naphthoyl-1) h-methyl pyrrolyl-2
methyl carboxylate
26 g (C, C76 mole) of the above acid are treated 4
hours at reflux in 25C ml of benzene with 55 ml of
thionyl chloride. After evaporation, we crystallize
acid chloride in pentane.

Poids = 26 g Rendement = 94 %
Ce chlorure d'acide (0,07 mole) est dissous dans 400 ml
de chlorure de méthylène et on ajoute à température
ambiante 9,9 g (0,07 mole) de N-méthyl pyrrolyl-2 carbo
xylate de méthyle, puis à -5 C on y introduit lentement
21,5 g de chlorure d'aluminium. On agite 12 heures à
température ordinaire. Cn hydrolyse dans 1 1 d'une solu
tion G,5h d'acide chlorhydrique et extrait par chlorure
de méthylène, neutralise, sèche, évapore le solvant. Le
résidu est cristallisé dans le pentane et recristallisé
dans l'isopropanol.Weight = 26 g Yield = 94%
This acid chloride (0.07 mole) is dissolved in 400 ml
methylene chloride and added at temperature
ambient 9.9 g (0.07 mole) N-methyl pyrrolyl-2 carbo
methyl xylate, then at -5 C it is introduced slowly
21.5 g of aluminum chloride. Shake for 12 hours at
ordinary temperature. Cn hydrolysis in 1 1 of a solu
tion G, 5h hydrochloric acid and chloride extract
methylene, neutralizes, dries, evaporates the solvent. The
residue is crystallized from pentane and recrystallized
in isopropanol.

Poids = 28,7 g Rendement = 8E ç F = 16100
Stade C : Acide 4-(5-hydroxy naphtoyl-l) N-méthyl pyrrolyl-2
carboxylique
5,5 g (C,L12 mole) d'ester méthylique de l'étape precé-
dente sont portés au reflux 2C heures dans 40 ml de
méthanol et 2C ml d'eau contenant 2,4 g de soude Après
évaporation, reprise à l'eau, lavage à l'éther, la phase
aqueuse est acidifiée par une solution 2k d'acide chlo
rhydrique. L'acide précipité obtenu est filtré, lavé,
séché et recristallisé dans l'acétonitrile. Weight = 28.7 g Yield = 8E ç F = 16100
Stage C: Acid 4- (5-hydroxy naphthoyl-1) N-methyl pyrrolyl-2
carboxylic
5.5 g (C, L12 mole) of methyl ester from the previous step
are brought to reflux for 2 hours in 40 ml of
methanol and 2C ml of water containing 2.4 g of sodium hydroxide After
evaporation, recovery with water, washing with ether, the phase
aqueous is acidified with a 2k solution of chlo acid
hydric. The precipitated acid obtained is filtered, washed,
dried and recrystallized from acetonitrile.

Poids = 3,3 g Rendement = 96 % F = 256 C
Analyse centésimale : 0% H%
Calculée ........... 69,14 4,43 4,74
Trouvée ............ 68,50 4,76 4,73 RMN (DMSO) = 4,9 ppm s (3H - N-CH3) 6,9 à 7,4 ppm massif (8H - 7 protons aromatiques, OH) 6,35 ppm (1H - H en 8) l,2 ppm (1H - C02H).Weight = 3.3 g Yield = 96% F = 256 C
Centesimal analysis: 0% H%
Calculated ........... 69.14 4.43 4.74
Found ............ 68.50 4.76 4.73 NMR (DMSO) = 4.9 ppm s (3H - N-CH3) 6.9 to 7.4 ppm solid (8H - 7 aromatic protons, OH) 6.35 ppm (1H - H in 8) 1.2 ppm (1H - C02H).

Cet acide est identique à celui décrit dans la demande de brevet européen n 223.890
EXEMPLE 4 : Acide 4-(6-méthylsulfinyl naphtoyl-l) N-méthyl
pyrro'lyl-2 carboxylique
Stade A : 4-(6-nitro naphtoyl-l) N-méthyl pyrrolyl-2
carboxylate de méthyle
22,3 g (L,1 mole) de l'acide 6-nitro naphtalène-l
carboxylique obtenu selon R.P PERKIkS, F.C WHITMORE, J.This acid is identical to that described in European patent application No. 223,890
EXAMPLE 4 Acid 4- (6-methylsulfinyl naphthoyl-1) N-methyl
pyrro'lyl-2 carboxylic
Stage A: 4- (6-nitro naphthoyl-1) N-methyl pyrrolyl-2
methyl carboxylate
22.3 g (L, 1 mole) of 6-nitro naphthalene-1 acid
carboxylic obtained according to RP PERKIkS, FC WHITMORE, J.

Am. Chem. Soc. (1929) 51, 1833, sont portés au reflux
dans 23C ml de chlorure de thionyle. Après évaporation
du solvant, on cristallise le chlorure d'acide dans
l'éther de pétrole.Am. Chem. Soc. (1929) 51, 1833, are brought to reflux
in 23C ml of thionyl chloride. After evaporation
solvent, the acid chloride is crystallized from
petroleum ether.

Poids = 23 g Rendement = 96 %
2,3 g (L,Ll mole)de ce chlorure d'acide est refroioit à
-8 C dans 1CL ml de chlorure de méthylène en présence de
1,3 g (L,1 mole) de N-méthyl pyrrole carboxylate de
méthyle et on y ajoute lentement 3,3 g (0,025 mole) de
chlorure d'aluminium. On laisse revenir à température
ordinaire et après 3 heures d'agitation on hydrolyse
avec l ml d'une solution normale d'acide chlorhydrique
et extrait par du chlorure de méthylène pour obtenir
2,bg d'ester.Weight = 23 g Yield = 96%
2.3 g (L, L mole) of this acid chloride is cooled to
-8 C in 1CL ml of methylene chloride in the presence of
1.3 g (L, 1 mole) of N-methyl pyrrole carboxylate
methyl and slowly added 3.3 g (0.025 mole) of
aluminum chloride. Let cool
ordinary and after 3 hours of stirring it is hydrolyzed
with l ml of a normal hydrochloric acid solution
and extracted with methylene chloride to obtain
2, bg of ester.

Rendement = 84 % F = 195 C
Stade B : 4-(6-Amino naphtoyl-l) N-méthyl pyrrolyl-2
carboxylate de méthyle sous forme de sulfate
2,8 g (L,L8 mole) de dérivé nitré précédent sont hydro
génés sous atmosphère d'hydrogène à pression atmosphe-
rique par agitation avec 500 mg de charbon Palladié dans
300 ml de méthanol et 2,3 ml d'une solution d'éther
éthylique contenant une solution 3,2h d'acide sulfuri
que. Après filtration du catalyseur et évaporation, on
cristallise le résidu dans l'acétate d'éthyle.Efficiency = 84% F = 195 C
Stage B: 4- (6-Amino naphthoyl-1) N-methyl pyrrolyl-2
methyl carboxylate as sulfate
2.8 g (L, L8 mole) of the above nitro derivative are hydro
generated under a hydrogen atmosphere at atmospheric pressure
risk by stirring with 500 mg of Palladie charcoal in
300 ml of methanol and 2.3 ml of an ether solution
ethyl containing a 3.2h solution of sulfuri acid
than. After filtration of the catalyst and evaporation,
crystallizes the residue from ethyl acetate.

Poids = 2,8 g - Rendement : lCC S
Stade C : 4-(6-méthyl thio naphtoyl-l) N-méthyl pyrrolyl-2
carboxylate de méthyle
6,4 g (G,L24 mole) de sulfate du dérivé aminé du stade B
sont dissous dans 75C ml d'eau et 24 ml d'H2504. A -5 C
on introduit goutte à goutte, une solution de 3,6 g
(C,C44 mole) de nitrite de sodium dans 16 ml d'eau.Weight = 2.8 g - Yield: lCC S
Stage C: 4- (6-methyl thio naphthoyl-1) N-methyl pyrrolyl-2
methyl carboxylate
6.4 g (G, L24 mole) of sulfate of the stage B amino derivative
are dissolved in 75C ml of water and 24 ml of H2504. A -5 C
a solution of 3.6 g is added dropwise
(C, C44 mole) sodium nitrite in 16 ml of water.

Après 3 heures d'agitation à cette température, on addi
tionne cette solution à une suspension de 32 g de sel de
cuivre du méthyl mercaptan à CC sous agitation. On
laisse revenir à température ordinaire pendant 12
heures, la solution est alors extraite par l'éther, on
sèche et évapore le solvant pour obtenir 7 g (Rdt = 86%)
d'ester méthylthio brut, utilisé sans autre purification
dans l'étape ultérieure.After 3 hours of stirring at this temperature, addi
tion this solution in a suspension of 32 g of salt
methyl mercaptan copper at CC with stirring. We
let return to room temperature for 12
hours, the solution is then extracted with ether, we
dries and evaporates the solvent to obtain 7 g (Yield = 86%)
crude methylthio ester, used without further purification
in the next step.

Stade D : Acide 4-(6-méthyl thio naphtoyl-l) N-méthyl
pyrrolyl-2 carboxylique
14 g (C,L4 mole) d'ester précédent sont saponifiés 2
heures au reflux dans 16C ml de méthanol et 5C ml o'eau
contenant 3,7 g de soude. Après évaporation, on lave la
phase aqueuse à l'éther puis on acidifie par une solu
tion normale d'acide chlorhydrique. Le précipité est
filtré, lavé, séché.Stage D: 4- (6-methyl thio naphthoyl-1) N-methyl acid
2-pyrrolyl carboxylic
14 g (C, L4 mole) of the preceding ester are saponified 2
hours at reflux in 16C ml of methanol and 5C ml of water
containing 3.7 g of soda. After evaporation, the
aqueous phase with ether then acidified with a solu
normal hydrochloric acid. The precipitate is
filtered, washed, dried.

Poins = 12 g Rendement = 92 t
Stade E : Acide 4-(6-méthylsulfinyl naphtoyl-l) N-méthyl
pyrrolyl-2 carboxylique
2,6 g (0,008 mole) dc l'acide brut précédent sont oxydes
à -5 C dans 125 ml de chlorure de méthylène avec 1,3 g
(L,L6 mole) d'acide m.chloro perbenzoïque sous agitation
pendant 3 minutes. La solution est évaporée puis chro
matographiée sur SiL2. Par élution avec un mélange chlo
rure de méthylène/acétate d'éthyle/acide acétique
(5L-4L-1), on isole 1,6 g du dérivé recherché qui cris
tallise dans un mélange tetrahydrofuranne/pentane.Poins = 12 g Yield = 92 t
Stage E: 4- (6-methylsulfinyl naphthoyl-1) N-methyl acid
2-pyrrolyl carboxylic
2.6 g (0.008 mole) of the above crude acid are oxides
at -5 C in 125 ml of methylene chloride with 1.3 g
(L, L6 mole) of m.chloro perbenzoic acid with stirring
for 3 minutes. The solution is evaporated and then chro
printed on SiL2. By elution with a chlo mixture
methylene rure / ethyl acetate / acetic acid
(5L-4L-1), 1.6 g of the desired derivative which cries are isolated
tallises in a tetrahydrofuran / pentane mixture.

Rendement = 59 % F = 190 C
Anal-yse centésimale : C% H% N%
Calculée ........ 63,33 4,43 4,1
Trouvée ......... 63,26 4,74 4,16
RMN (DOMSO) = 2,9 ppm s (3H-méthyl sulfinyl) 4,9 ppm s (3H - N-CH3) 7,1 ppm d (1H - H en 3 du pyrrole) 7,5 à 8,3 ppm multiplet (7H aromatiques).Efficiency = 59% F = 190 C
Centesimal analysis: C% H% N%
Calculated ........ 63.33 4.43 4.1
Found ......... 63.26 4.74 4.16
NMR (DOMSO) = 2.9 ppm s (3H-methyl sulfinyl) 4.9 ppm s (3H - N-CH3) 7.1 ppm d (1H - H in 3 of pyrrole) 7.5 to 8.3 ppm multiplet (7H aromatic).

Le produit est identique à celui décrit dans la demande de brevet européen 223.890. The product is identical to that described in European patent application 223,890.

Claims

CLAIMS The invention relates to 10- A process for obtaining aroyl pyrrolyl carbo xylic acids which consists in that to prepare a compound of general formula I, for which A and / or C and / or B and / or C ' are a hydroxyl, a hydroxynaphthalene carboxylic acid of formula II1 is subjected in which at least one of the substituents A, X, B, and C 'is a hydroxyl and the other substituents are oe hydrogen or form a carbon double bond- carbon to the action of an easily cleavable blocking reagent to form a derivative of formula IV in which at least one of the substituents A, X, e and C 'are an OZ group (in which, Z is an easily detachable group) and the others are hydroxyl or form a double bond and A ', Y, B' and .C are hydrogen or form a carbon-carbon double bond, transform this compound into a functional derivative of the carboxylic function by the action of a dehydrating agent or an activating agent to obtain a compound of formula V in which, T represents a halogen atom, an alkoxy or aryloxy radical, or the acyl residue of an arylcarboxylic acid and X, Y, A, A ', e, B', C and C 'have the definitions provided previously which are condensed with a pyrrolyl carboxylic acid derivative of general formula VI in which R is a lower alkyl radical and R1 is hydrogen, a lower alkyl or phenyl radical in the presence of an acid of Lewis to form a Naphtol-2-pyrrolyl carboxylic acid of general formula I in which R1 is defined as above and R is a lower alkyl radical which is subjected to alkaline hydrolysis to form a compound of general formula I in which at least one substituents A, X, B and / or C 'is a hydroxyl and the substituents R1, Y, A', B 'and C have the same meanings as previously and R is a hydroxyl which can be re-esterified if desired by the action of an alkylating agent in basic medium or salifying by the accumulation of a mineral or organic base, racemic or optically active. 20- A process for obtaining the compounds of general formula 1 in which X and / or C 'are a methyl sulfinyl radical or X a hydroxy and C' of hydrogen which consists in starting with a derivative of general formula VII in which X or C 'are a nitro radical and Y and A' together form a carbon-carbon double bond or C and B 'together form a carbon-carbon double bond and A, B, C and Y have the meanings given above to be carried out a catalytic hydrogenation in the presence of a hydrogenation catalyst to obtain an amino derivative ae general formula VIII in which X or C 'are an amino radical and Y and A' and / or C and B 'together form a carbon double bond -carbon subjects the latter to the action of a diazotization reagent to form the corresponding diazonium salt which, by the action of a methyl mercaptan in the presence of a copper or sulfuric acid salt, provides the derivative of formula IX in which X is a hydroxyl radical, or else X or C 'is a methylmercapto radical and Y and A 'and / or C and B' together form a carbon-carbon double bond and the other substituents are hydrogen react this compound - when X or C 'is a hydroxy radical - with a reactant blockage labeled to form the derivative of formula X in which X is an OZ group in which Z is an easily cleavable group and Y and A 'and / or C and B' together form a carbon-carbon double bond condenses the compound of formula IX or of formula X with a dehydration or activation reagent to form a functional derivative of the carboxylic function of general formula X1 in which T and the substituents X, Y, A, A ', B, B', C and C ' have the definitions provided above condenses this with a pyrrolyl carboxylic acid ester to obtain a compound of general formula XII in which X or C ′ are a DZ group or a methyl-mercapto radical reacts this with a basic agent for forming a compound of general formula I in which X is a hydroxyl and R is ae hydrogen or X or C 'are a methyl mercapto radical treated in the latter case, the compound of formula XII with an oxidizing agent to form a compound of general formula I in which X or C' is a methylsulfinyl radical and Y, A, 6, 6 ′ and C are defined as previously that it is possible to esterify with an alkylating agent or to salify by addition of a mineral or organic, racemic or optically active base. 30- A process for obtaining the compounds of general formula I in which X or C 'is a hydroxy or methyl sulfinyl radical and the other substituents Y, A, A', B, 6 ', C, R and h1 have the definitions provided previously, which consists in transforming a nitro acid of general formula XII in which X is a nitro group and C 'is hydrogen or X is hydrogen and C' is a nitrc group into a functional derivative of the carboxylic function by the action of a dehydrating or activating agent condenses the functional cerivate thus formed of formula XIV in which the definition of the substituents remains unchanged and T is a halogen atom, an alkoxy or aryloxy radical or the acyl residue of an arylcarboxylic acid in the presence of a Lewis acid with an alkyl ester of 2-pyrrolyl carboxylic acid to obtain an ester of nitro naphthoyl pyrrolyl carboxylic acid of general formula XV in which X is a nitro group and C 'is ae the hydrogen or X is hydrogen and It is a nitro group and the other aubstituants are defined as previously submits this to hydrogenation in the presence of a catalyst to form an acid ester (amino naphthoyl) pyrrolyl carboxylic of general formula XV1 in which X is an amino radical and C 'is this hydrogen or X is hydrogen and C' is an amino radical transforms this derivative into diazonium salt by action of a nitrosation reagent then converts the latter into derivative of general formula XV1I in which X is a hydroxy or methylmercapto radical and C 'is hydrogen or X is hydrogen and C' is a hydroxy or methylmercapto radical and the other substituents retain the previous meanings saponify in an alkaline medium to form a naphthoyl-pyrrolyl-2-carboxylic acid of general formula XVIII in which X is a hydroxyl or a methyl mercapto radical and C 'is hydrogen or X is hydrogen and C' is a hydroxyl or a methylmercapto and the others substituents have the meanings provided previously that in the case where X or C 'is a methyl mercapto radical, the methylsulfinyl derivative is oxidized by the action of a peroxide to obtain a compound of general formula 1 which can be re-esterified if necessary action it an alkylating agent in basic medium or salifying by addition of an organic mineral base, racemic or optically active. 40- A method according to claim 3 for obtaining the acid

4- (3-methylsulfinyl naphthoyl-1) N-methyl pyrrolyl.3

carboxylic which consists in converting the acid

of 3-nitro naphthoyl-l carboxylic acid halide

by the action of a halogenating agent then condenses the ha

acid logure with an N-methyl pyrrolyl-2 carboxylate

alkyl to form a 4- (3-nitro naphthoyl-1) N-methyl

2-pyrrolyl alkyl carboxylate which is hydrogenated under

hydrogen atmosphere in the presence of palladium black for

obtain a 4- (3-amino naphthoyl-1) N-methyl pyrrolyl-2

alkyl carboxylate, subjects it to the action of a

diazotization agent in acidic medium, reacts salt

of diazonium thus formed by the action of the cupric derivative

methyl mercaptan and obtains 4- (3-mbthylthio kaphtoyl-

-1) N-methyl-pyrrolyl-2 alkyl carboxylate, ce oxide

last by the action of a perbenzolic acid to form a

4- (3-methyl sulfinyl Naphtoyl-1) N-methyl pyrrolyl-2 because

alkyl boxylate which is saponified using a

alkali metal hydroxide, then acidifies to form

4- (3-methyl sulfinyl Naphtoyl-1) N-mSthyl acid

2-pyrrolyl carboxylic acid.

50- A method according to claim 10 for obtaining

4- (3-hydroxy naphthoyl-1) N-methyl pyrrolyl-2 acid

carboxylic which consists of submitting the acid

3-hydroxy naphthalene-1 carboxylic to the action of a

tosyl halide in basic medium to form a

3-tosyloxy naphththalene-1 carboxylic acid, converts

this in acid halide by action of an agent

halogenation, condenses it in the conoitions of

the Friedel-Craft reaction with an N-methyl pyrrolyl

alkyl carboxylate to obtain a 4- (3-tosyloxy

naphthoyl-1) N-methyl-2-pyrrolyl carboxylate as

it is saponified by the action of an alkali metal hydroxide

and isolates 4- (3-hydroxy naphthoyl-1) N-methyl pyrro acid

2-carboxylic acid after acidification.

60- A method according to claim for obtaining acid

4- (6-methyl sulfinyl naphthoyl-1) N-methyl pyrrolyl-2

carboxylic which consists of submitting the acid

6-nitro Naphthalene-1 carboxylic to the action of an agent

halogenation to form the acid halide that we

condenses under the conditions of the Friedel reaction

Craft with an N-methylpyrrolyl-2 alkyl carboxylate

to obtain a 4- (6-nitro naphthoyl-1) N-methylpyrrolyl-2

alkyl carboxylate reduces this by hydrogenation

catalytic in the presence of palladium black to form a

4- (6-amino naphthoyl-1) N-methyl pyrroyl-2 carboxylate

of alkyl, subjects it to the action of a reagent of

diazotization in active medium then reacts the salt of

diazonium thus formed with the cupric derivative of methyl

mercaptan to obtain a 4- (6-methyl thio naphthoyl-l)

N-methyl-pyrrolyl-2 alkyl carboxylate which is sapo

nifies in an alkaline medium and oxidizes by the action of an acid

perbenzolque to obtain 4- (6-methyl sulfinyl acid

naphthoyl-1) N-methyl pyrrolyl-2 carboxylic desired.

70- A method according to one of claims 1 to 6 in

which the catalytic hydrogenation of the nitro derivative of

formula VII is carried out in the presence of a metal of the

platinum family on an inert support.

80- A process according to one of claims 1 to 6 in the

which conversion of the amino derivative of formula V1II or XV

in methylmercapto derivative is carried out by action on the

diazonium salt, copper salt of methyl mercaptan.

9 - A method according to one of claims 1 to 6 in the

which oxidation of the methylmercapto derivative to derivative

methylsulfinyl is carried out by the action of a hydro

peroxide or peracid.